專利名稱：用于動物乳房內(nèi)施用的含抗生素的納米顆粒組合物的制作方法
用于動物乳房內(nèi)施用的含抗生素的納米顆粒組合物本發(fā)明涉及兩種包封青霉素的抗微生物藥衍生物(諸如芐星氯唑西林)的聚合物納米載體(Ne)的制劑的開發(fā)。更具體而言，本發(fā)明涉及用于治療干乳期家畜(牛、山羊、綿羊、水牛、馬和駱駝科動物)的乳腺炎的新的組合物。本發(fā)明描述了制備兩種能包封多種具有抗菌活性的藥物(特別是藥物芐星氯唑西林)的貯庫類型的納米載體制劑的技術，所述藥物廣泛用于治療牛乳腺炎。本發(fā)明目標在于提供用于乳牛乳腺炎的新的療法、避免施用多次劑量的不便、用于傳統(tǒng)制劑的藥物的高劑量使用、乳頭內(nèi)藥物的低保留，對改善牛奶生產(chǎn)做出貢獻。通過使用該制劑，可以增加藥物的功效，這是由于本文提及的納米載體對于動物乳房上部的腺組織的高附著力。此外，如在商品化制劑中使用的游離形式的所述藥物可從施用部位到達血液，且因此可以到達遭受弓I起乳腺炎的微生物侵襲的組織之外的其他組織。由于本文所述的納米結構化的制劑的制備方法和制劑的組分的特異性，納米包囊形式的藥物被更嚴格地限制于被引起微生物乳腺炎的因子感染的組織和靶細胞中的作用位點。包封的抗微生物藥因此可以到達特定的靶點，并在作用位點緩慢地和主要地釋放，避免藥物在其它組織損失或失活。因此可以減少劑量并增加藥效。在巴西在眾多特性中牛乳腺炎仍然是牛奶生產(chǎn)中的限制因素，成為了造成牛奶生產(chǎn)商的利潤損失的最常見原因。治療被限制于臨床急救情況，這時損失已經(jīng)無法避免?？股睾涂寡姿幨怯糜谥委熑橄傺椎淖畛Ｓ玫乃幬?Gruet等人，2001)。乳牛的乳腺炎常發(fā)生于干乳期或泌乳早期。引起乳腺炎的主要細菌，金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)可以在乳腺的上部形成包裹性的病灶,發(fā)展為亞臨床形式，這妨礙泌乳期間的細菌學治療，這是因為由于擠奶期間，用于泌乳期的抗生素為短-注射(即在作用靶點中半衰期短)，不足以長時間保持在治療水平以確保完全消除囊狀的細菌。在這種情況下，如果在干乳期沒有治療，這些細菌可以抵抗整個干乳期，并在下一次泌乳時復發(fā)。在干乳期期間已經(jīng)分離了其它的細菌，諸如乳房鏈球菌(Streptococcus uberis)、無乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae)和化胺棒狀桿菌(Corynebacterium pyo genes),也屬于引起微生物乳腺炎的因子。干乳期期間對動物治療降低了這一時期的感染的數(shù)量，以及泌乳期開始時的新的感染的數(shù)量。在干乳期進行治療平均可消除90%的由無乳鏈球菌引起的感染以及70%的由金黃色葡萄球菌引起的感染(Naztke，1971)。然而，如果藥物在感染部位的保留也增加，則藥效可以增加。巴西銷售的大多數(shù)用于治療牛乳腺炎的制劑屬于乳房內(nèi)-混懸劑類型，如在Orbenin Extra Dry Cow的情況中。還存在抗生素聯(lián)用形式,如Bovamast (拜耳),其為抗生素芐星氯唑西林和氨芐西林的混懸劑。有若干中可用的療法，其中包括預防所述疾病和治療疾病的那些。因此，美國專利US5，211，961中有用于清潔乳頭的組合物，在其中將其用作抗菌劑。

EP1104233和EP799047中出現(xiàn)的另一個可選擇項涉及能形成可以施用于動物的乳頭的薄膜(以形成細菌屏障)的組合物。如GB1441747中所述，另一種形式涉及在乳頭管中形成物理屏障以阻止病原體進入。GB2273443描述了抗菌制劑和屏障在治療奶牛乳腺炎中的應用。例如，在GB2273441中該屏障由凝膠和無毒性重金屬鹽形成。與預期相反，如GB2296424所公開，基于油的產(chǎn)物與含重金屬鹽的堵塞乳頭管的制劑的共同施用導致屏障功效的改善。使用幾種類型的油，諸如礦物油、硅油和植物油。然而，存在動物器官中有累積重金屬及在之后的泌乳期間污染乳汁的風險。上文引用的大多數(shù)制劑都有不能消除囊狀細菌的病灶的缺點，這導致動物中感染的復發(fā)。用作屏障的制劑(GB1441747，GB2296424)具有預防性質，且在已經(jīng)感染的動物中無效。在巴西銷售的用于治療牛乳腺炎的產(chǎn)品具有通過乳房內(nèi)途徑藥物使用劑量高(通常每個乳頭500-600mg)的缺點。這些治療具有多次輸注(在干乳期I至4次)的缺點，由于混懸劑滲入乳房需要借助插管，這可引起動物乳頭管的潰瘍，增加給藥期間新病原體污染腺體的風險。所使用的傳統(tǒng)制劑不能使藥物進入靶細胞。更易溶的游離藥物不太可能以高濃度進入感染的嗜中性粒細胞中，不能消除胞內(nèi)感染的病灶，發(fā)生治療后的遠期復發(fā)。本發(fā)明提出的制劑由于其結構在乳腺細胞(吞噬細胞和腺泡表面細胞，導管和腺乳池)有吸附和穿透細胞的能力，所述乳腺細胞通過吞噬作用、非特異性胞吞作用和細胞表面的物理吸附而穿透(Mosqueira等人1999),通過納米載體與細胞膜的靜電相互作用以及與蛋白質和糖蛋白的疏水作用這兩種機制發(fā)生。這些制劑的巨大的差別是由于它們留在和附著在腺體內(nèi)的能力的增加，這增加了消除感染的機會(藥效)和潛在地減少了復發(fā)，這主要是因為乳腺具有高濃度的嗜中性粒細胞(Oliveira等人，2009)。使用不具備高的穿入細胞內(nèi)的能力、因此在細胞隔室內(nèi)不能達到最低抑菌濃度(MIC)的傳統(tǒng)制劑經(jīng)常發(fā)生復發(fā)。游離藥物通過其它較慢的和運輸依賴的單分子機理穿入細胞，而在納米顆粒形式中，更多數(shù)量的分子立即穿入細胞，所述分子包封于納米載體中充當“特洛伊木馬”。另一種形式是成千上萬的納米囊在細胞表面的非特異性的吸附，這促進了更大量的藥物被靶細胞吞并。納米包囊還防 止施用后細胞對藥物的快速代謝，并防止藥物從作用部位的快速消除，當藥物以游離或非包囊形式施用時發(fā)生所述快速消除。本發(fā)明提出的制劑所使用的賦形劑是無害的、可生物降解的、生物相容的、天然來源的且不危害腺體功能，不產(chǎn)生任何類型的細胞損傷或細胞毒性(Mosqueira等人，2000和2001)。在這種情況下，通過乳房內(nèi)途徑施用納米顆粒制劑是有效治療乳牛乳腺炎的有希望的備選方案。其應用具有在受微生物、尤其是金黃色葡萄球菌感染的細胞中增加藥物保留的可能性。本發(fā)明制劑的一個重要性質是在動物干乳期期間(在兩次泌乳期間的過渡時期)保留在作用部位的能力。所述納米結構可以包封藥物諸如抗細菌藥、抗真菌藥、抗寄生蟲藥、維生素、非甾體抗炎藥、留體類抗炎藥、抗病毒藥、抗腫瘤藥、麻醉劑、激素或其組合，且可通過不同的施用途徑施用，諸如口服、關節(jié)內(nèi)、胃腸外、眼、乳房、局部、鼻、耳、直腸、陰道和/或這些途徑的組合。本發(fā)明目標在于提供用于在非人類的動物治療和預防疾病的新的療法，所述療法避免施用多個劑量的不便和使用在傳統(tǒng)制劑所用藥物的高劑量，其減少動物應激和在動物產(chǎn)品中發(fā)生殘留(藥物殘留)。獸醫(yī)應用的藥物的納米顆粒組合物還減少與游離形式藥物相關的副作用的發(fā)生，因為本文提出的納米結構使藥物在動物體內(nèi)指向期望作用靶點，減少游離藥物的不穩(wěn)定分布。由于納米載體具有主動靶向性、附著性，和納米載體在血管通透性增加的組織中累積的能力(被動靶向)，通過使用這些制劑，可以增加藥物功效。除了通常具有強吞噬活性的器官諸如脾、肝、淋巴結、肺、骨髓和粘膜之外，還可以是納米粒在其中累積的組織，例如，發(fā)炎的組織和腫瘤組織。此外，當游離形式的藥物以市售制劑施用時需要多次施用以在不同的組織中達到高濃度，引起血漿濃度的變化，所述變化引起毒性和/或微生物耐藥性發(fā)展。由于所述制劑組分的特異性和它們的物理化學特性，納米囊形式的藥物顯示釋放延長，并更嚴格限制在作用部位和靶細胞。因此，包囊藥物可以到達特定靶點，且在作用位點緩慢地和集中地釋放，避免藥物在其它組織的損失和失活。因此可以減少劑量，增加藥效，并降低毒性，減少抑制(containment)的需求和對動物的過度處理。在操作中抑制和變化是妨礙動物適當治療的因素。這些情況是應激的主要原因，導致腎上腺素、去甲腎上腺素和皮質留類的內(nèi)源性釋放，這導致活性增加(戰(zhàn)斗或逃跑反應(fight-or-flight response))和免疫降低。當需要更頻繁施用藥物時,該狀況惡化。由于這些困難，藥物干預可能無效或延遲。此外，多次施用以保持治療濃度的需求能導致藥物毒性閾的變換，引起不良作用和畜產(chǎn)品中藥物殘留的增加(Vandamme，2010)。根據(jù)Franga-Filho等人(2006)，在主要的與肉牛有關的經(jīng)濟損失中包括由操作引起的應激，其能導致多至Ikg重量/操作的損失，以及由于使用油性介質的獸藥的應用而導致的膿腫形成。但在獸藥中使用控釋遞藥系統(tǒng)可減少藥物施用的頻率，減少治療持續(xù)時間，并減少動物的應激(Sautter, 2006)。特別地本發(fā)明允許在水性介質中的疏水性藥物和兩親性藥物以納米分散形式遞送。因此，本發(fā)明使得通過包括靜脈內(nèi)途徑在內(nèi)的多種施用途徑施用不溶于水的藥物成為可能。多數(shù)市售制劑包含半衰期短的藥物，為了降低施用的次數(shù)，工業(yè)上使用在水性和油性介質中的其難溶鹽，如在Terramycin 的情況中。第二種策略是增加制劑中有效成分的濃度，如在IvomecC 〕Gold的情況中，與單一的Ivomec 湘比該藥物中伊維菌素的濃度高3.15倍。在這兩種情況中均有限制。在第一種情況中，由于不正確的施用可以發(fā)生組織壞死，還有應用于相同部位的容量的限制，除此之外，藥物施用部位還可能變得極其疼痛。在第二種情況中藥物濃度的增加在更敏感的個體中可導致毒性。而本發(fā)明納米載體能夠使得在水性介質中的難溶鹽類變得媒介化，同時保持持續(xù)的且通常是受控的釋放。所述條件還允許其靜脈內(nèi)應用，且與油性介質相比，通過使用水性介質最小化應用后的疼痛。用于滿足藥物多次施用需求的另一個策略是使用插入物和植入物。Baeyens等人(2000)描述了使用插入物在治療動物眼部感染的應用；然而，所述裝置引起患者非常不適，除此之外還需要顯微外科學手術和具有感染的風險。本發(fā)明權利要求中描述的納米載體的大小是納米級的，所以不會被動物注意到，還由于涂覆脫乙酰殼多糖(Ilium等人，2001)的納米載體賦予了粘膜粘著特性而具有保持附著于眼粘膜的優(yōu)勢。所述納米載體的粘膜粘著特性還使它們可通過其它的存在粘膜以支持粘著的施用途徑使用，即口、鼻、肛門和陰道途徑。而Rathbone等人(2000)報道了用于激素的控制釋放的陰道內(nèi)和皮下裝置的應用，其旨在控制動物的發(fā)情周期。然而，所述裝置需要至少兩次抑制動物，且根據(jù)植入物的類型/部位，需要可以是外科的、更具侵入性的介入。為促進藥物的控制釋放而不需要除去植入物，文獻US4，938， 763公開了用于順鉬的控制釋放的生物可分解的植入物的應用；然而，與本發(fā)明相比，它們需要更具侵入性的行動，在本發(fā)明中施用可以借助于針頭和注射器進行。盡管在文獻中有眾多文章提及用于獸用藥物的控制釋放或靶向的聚合物納米粒的應用，但它們均沒有定義哪一組藥物可以被包囊，必須使用哪一種藥物施用途徑，或使用所述納米結構可以治療哪種疾病(Rather等人“Nanotechnology:A NovelTool for Aquaculture and Fisheries Development”.Fisheries and AquacultureJournal,2011 卷:FAJ-16;Ramirez-Mella and Hernandez-Mendo ^Nanotechnologyon Animal Production”，Tropical and Subtropical Agroecosystems, 12(2010):423-429;Chakravarthi 和 Balaji “Applications of Nanotechnology in VeterinaryMedicine^eterinary World, 2010，第3卷(10):477_480;Narducci,“An Introduction toNanotechnologies:What’s in it for Us ，^Veterinary Research Communications，31 (增刊 I) (2007) 131-137;Scott “Nanotechnology and animal health” Rev.sc1.tech.0ff.1nt.Epiz., 2005, 24(I), 425-432).在“Low-energy nanoemulsification to designveterinary controlled drug delivery devices，，中 Vandamne 和 Anton(InternationalJournal of Nanomedicine, 2010:5867-873)描述了用于治療牛、豬和家禽的納米乳劑的制備，其中酮基布洛芬、磺胺二甲嘧啶和維生素D被包囊；然而，他們沒有描述可以治療什么疾病。當將Anton和Vandamme生產(chǎn)的納米乳劑與本發(fā)明的納米忙庫進行比較時，后者在富含蛋白質的生理性介質中更穩(wěn)定，這基本上是由于存在剛性的聚合物包衣。此外，所描述的納米乳劑不能祀向有效成分。市場上可購買的納米結構化的產(chǎn)品有Paeea丨 Vet (紫杉醇)、Doxophos Vet(多柔比星)、Carbi>meix 0 Vet(卡鉬)、DoeeeaI Vet(多西他賽),其基于Oasmia的納米級源自XR-17( 具有羥基官能團的丙烯酸酯)的膠束生產(chǎn)平臺。制藥公司報道了當應用于狗和貓時制劑中使用的化學治療藥的毒性的降低，但沒有報道該系統(tǒng)的靶向或生物粘著特性。此外，膠束系統(tǒng)在生物培養(yǎng)基中穩(wěn)定性有限，這是由于缺乏硬聚合物包衣及在水中稀釋后其結構被破壞。如US7850990中所述，脂質體還可以用于促進控制釋放和抗癌化學治療藥和其它獸藥的靶向；然而，它們在生物學環(huán)境中存在與膠束系統(tǒng)一樣的穩(wěn)定性限制，并有高成本和物理化學穩(wěn)定方面的困難。在專利文件US20100150832中，作者描述了使用聚縮酮聚合物能促進藥物的控制釋放和靶向的納米粒的制備。然而，這些納米粒如本文所述那些一樣不具有粘膜粘著能力，它們在水中容易地被水解，且該文件沒有描述使用該文件提出的所述系統(tǒng)可治療的感染。專利文件US7767656描述了來自甲基纖維素聚合物和透明質酸的混合物的納米粒的制備。由于這些聚合物的親水性，與本發(fā)明相比這些系統(tǒng)在包封的疏水劑中有效性較低。另外，在所述文件沒有提及納米粒的表面電荷，這是由于靜電相互作用與所述納米粒的靶向和粘膜粘著有關的因素。US7713573中提出了藥物進入納米孔的機制和它們其后作為控釋系統(tǒng)的應用；然而，納米孔的高的多分散性妨礙了其通過靜脈內(nèi)途徑的應用。而且，升高溫度和壓力以使藥物進入納米孔的需要，限制了多種治療化合物。文件US7585521提出了用于包括獸藥的藥物的控制釋放的陶瓷納米粒的應用。與本發(fā)明的納米粒不同，該顆粒不是生物可降解的，且形成它們的組合物如二氧化硅納米粒的一些物質導致動物的矽肺。此外，這些專利文件(即US7585521 ；US7713573 ；US7767656 ；US7767656 ；US7767656 ；US20100150832 ；US7850990)均沒有將待治療的疾病限定為非人類的動物的疾病，而本發(fā)明中在權利要求55中要求了該內(nèi)容。在這種情況下，通過口服、胃腸外、眼、乳房、局部、關節(jié)內(nèi)、鼻、耳、直腸、陰道和/或這些途徑的組合的施用的含抗細菌藥、抗真菌藥、抗寄生蟲藥、維生素、非留體抗炎藥、甾體類抗炎藥、抗病毒藥、抗腫瘤藥、麻醉劑和/或激素的納米顆粒制劑的應用是用于在非人類的動物中治療和有效預防疾病的有希望的備選方案。含一種或多種作為本發(fā)明的有效成分的抗細菌藥、抗真菌藥、抗寄生蟲藥、維生素、非留體或留體類抗炎藥、抗病毒藥、抗腫瘤藥、麻醉劑或激素的納米載體選自磺胺類藥、硝基呋喃(nitrofuran)、喹諾酮類、氟喹諾酮類、第一至第五代頭孢菌素類、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、林可酰胺類抗生素、氯霉素、四環(huán)素類、多粘菌素類、內(nèi)酰胺、全身性抗真菌藥、局部抗真菌藥、脂溶性維生素、神經(jīng)氨酸酶抑制劑、逆轉錄酶抑制劑、逆轉錄酶的非苷類抑制劑、蛋白酶抑制劑、核苷類似物逆轉錄酶抑制劑、苯并咪唑類、咪唑并噻唑類(imidathiazoles)、四氫嘧啶類、有機磷酸酯類、阿弗菌素類、米爾倍霉素、雜環(huán)化合物、含砷制劑、硝硫氰酯、苯并咪唑類、雷復尼特、亞脒類(imidines)、亞氨基噻唑類(imidothiazoles)、氯硝柳胺類、氨基甲酸酯類、擬除蟲菊酯類、批蟲啉類、抗原蟲藥、水楊酰胺類(salicylanides) 、批蟲啉類、皮質留類、非留體類抗炎藥、水楊酸鹽類、鄰氨基苯甲酸衍生物、芐達明類、芳基烷酸衍生物、丙酸衍生物、吡唑啉酮衍生物、麥角生物堿類、蛋白質激素類、促性腺激素釋放激素類似物、留類激素烷化劑、抗代謝藥、天然或合成抗癌藥和/或它們與其他活性成分的組合；有效成分的實例為磺胺二甲嘧啶、磺胺甲嘧啶、磺胺喹噁啉、磺胺氯達嗪、磺胺嘧啶、對氨基苯磺酰胺、磺胺噻唑、磺胺異噁唑、磺胺甲二唑、磺胺醋酰、磺胺甲n惡唑、磺胺苯卩比唑、磺胺n惡唑、磺胺多辛、磺胺托卩密唳(s u I f am e t ο n i d i n e)、磺胺多辛、磺胺林、磺胺地索辛、磺胺脒、酞磺胺噻唑、琥珀磺胺噻唑、酞磺醋胺(phtalylsulfacetamide)、硝磺胺噻唑、磺胺醋酰、磺胺米隆、磺胺喃唳及其鹽、磺胺氯達嗪、磺胺二甲嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺乙氧噠嗪、磺胺異噁唑、磺胺對甲氧嘧啶、磺胺甲吡P定、sulfameth、磺胺林、磺胺對甲氧卩密唳、磺胺甲氧卩密唳(sulfamethoxydine)、磺胺甲氧嗪、磺胺對甲氧嘧啶、磺胺二甲嘧啶制劑、磺胺胍、磺胺類二甲基嘧啶、磺胺間甲氧嘧啶、硫烷基乙酰胺(sulfanylacetamida)、磺胺卩密唳、硫燒基氨噻唑(sulfanilaminothiazole)、磺胺胍(sulfaniIguanidine)、磺胺批唳、磺胺喃唳、柳氮磺批唳、酞磺胺噻唑、呋喃他酮、呋喃妥因、呋喃唑酮、痢特靈、呋喃西林、氨苯砜、萘啶酸、奧索利酸、吡哌酸、環(huán)丙沙星、恩氟沙星、洛美沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、甲氟哌酸、羅索沙星、左氧氟沙星、羅索沙星、西諾沙星、貝西沙星、青霉素、netacilina、他甲西林(tameticilina)、多西環(huán)素、青霉素類(青霉素V、苯氧甲基青霉素和青霉素G鈉、青霉素G鉀、普魯卡因青霉素或芐星青霉素)、氨基青霉素類(氨芐西林、阿莫西林、海他西林和羧芐西林)、海他西林、異噁唑基青霉素類(苯唑西林、氯唑西林和雙氯西林)和抗單假胞菌青霉素(替卡西林、哌拉西林、阿洛西林和美洛西林(meziocilina))、頭孢噻呋、頭孢輕氨節(jié)、頭孢氨節(jié)、頭孢噻唳、cefatotina、頭孢匹林、頭孢洛寧、頭孢唑林、頭孢拉定、頭孢乙腈、頭孢克洛、頭孢孟多、頭霉素、頭孢尼西、頭孢雷特、頭孢西丁、頭孢呋辛、頭孢喹肟、頭孢克肟、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢唑肟、頭孢噁唑、頭孢曲松、拉氧頭孢(moxalactan)、萬古霉素、甲氧節(jié)唳、aminocidine、利福昔明、硫姆林、大觀霉素、巴龍霉素、鏈霉素、雙氣鏈霉素、慶大霉素、新霉素、短桿囷素、卡那霉素、地貝卡星、奈替米星、妥布霉素、新霉素B、克拉維酸、利福霉素、卡西地酸、竹桃霉素、噴沙西林、阿米卡星、桿圃妝、克林霉素、紅霉素、螺旋霉素、林可霉素、新生霉素、批利霉素、泰洛星、金霉素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素、土霉素、四環(huán)素、多粘菌素B或多粘菌素(多粘菌素E)、制霉菌素、灰黃霉素、兩性霉素B、酮康唑、伊曲康唑、特比萘芬、托西拉酯、噻康唑、克霉唑、異康唑、咪康唑、環(huán)批酮胺、氟康唑、甲苯達唑、氟苯達唑、芬苯達唑、坎苯達唑、阿苯達唑、奧苯達唑、奧芬達唑、帕苯達唑(parbendazol)、噻苯咕唑、苯硫脲酯(thiophonate)、阿米曲士、四米唑、左旋咪唑、非班太爾、氯硝柳胺、吡喹酮、噻嘧啶雙羥萘酸鹽、恩波吡維銨、酒石酸莫侖太爾、敵百蟲(美曲膦酯)、敵敵畏、毒死蜱、馬拉硫磷、二嗪農(nóng)、樂果、倍硫磷、阿巴克丁、伊維菌素、莫昔克丁、多拉克丁、奈馬克丁、米爾倍霉素肟化物d、吩噻嗪、哌嗪、硝碘酚腈、二碘硝酹、硫胂胺(砷酰胺)、美拉索明二鹽酸鹽(melarsomine dihydrochloride)、甲苯達唑、芬苯達唑、阿苯達唑、坎苯達唑、噻苯噠唑、帕苯達唑、氟苯達唑、奧芬達唑、三氯苯達唑、非班太爾、苯硫脲酯、奈托比胺、氧化亞砷、美拉胂醇、四咪唑、左旋咪唑、氨基甲酸甲酯類、帕苯達唑、甲苯達唑、氟苯達唑、氟苯氟菊酯、撲滅司林、氯氰菊酯、溴氰菊酯、氯生太爾、雷復尼特、舒非侖(tetraetiuran monosulfide)、氯煙堿、硝基胍、芬普尼、氯芬奴隆、烯唳蟲胺、甲硝唑、乙胺喃唳、安普羅銨、氯卩比多、莫能星(monenzin)、硝卡巴嗪、托曲珠利、馬度米星、甲基鹽霉素(narazin)、呋喃西林、乙酰甘氨酸重氮氨苯脒(diaminazen aceturate)、咪多卡、喹啉服(diquinolilurea)、伯氨喹(primaquina)、氫化可的松(hidrocortisona)、可的松、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、曲安西龍、帕拉米松、倍他米松、地塞米松、氟米松、dipirone、保泰松、氨基比林、萘普生、氟尼辛葡甲胺、普拉洛芬、surofeno、氟比洛芬、雙氯芬酸鈉、乙酰水楊酸、水楊酸、paraminofenol、碘苷、阿昔洛韋、更昔洛韋、金剛燒胺、金剛乙胺、奧塞米韋、扎那米韋、奈韋拉平、地拉韋啶、依法韋侖、齊多夫定、去羥肌苷、扎西他濱、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韋、恩曲他濱、安普那韋、呋山那韋、茚地那韋、利托那韋、沙奎那韋、奈非那韋、替諾福韋、阿德福韋、維生素K、維生素A、維生素D、維生素E、丁卡因、丙美卡因、利多卡因、賽拉嗪、氯胺酮、順丁烯二酸麥角新鹼、馬來酸甲麥角新堿、溴隱亭、氮芥、環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、亞乙基胺類(三亞乙基硫代磷酰胺)、烷基磺酸鹽類(白消安)、亞硝基脲類、三氮烯類(達卡巴嗪)、葉酸類似物(甲氨蝶呤)、嘧啶類似物(氟尿嘧啶、阿糖胞苷)、嘌呤類似物(巰嘌呤)、順 鉬、1-天冬酰胺酶、羥基脲、長春堿、長春新堿、多柔比星、更生霉素、博來霉素、己烯雌酚；環(huán)戊丙酸雌二醇、烯丙基群勃龍、醋酸甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮、黃體酮、氯前列醇鈉、地諾前列素氨丁三醇、烯丙孕素、氟前列醇、噻前列素、前列腺素F-2-α、美拉通寧、人絨毛膜促性腺激素、促卵泡激素、馬絨毛膜促性腺激素、黃體生成素、孕三烯酮、戈那瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林、亮丙立德、達那唑、地洛瑞林、生長激素、丙酸睪酮、環(huán)戊丙酸睪酮或縮宮素，其不限于這些有效成分、其衍生物，它們的鹽和/或其組合，值得強調(diào)的是要摻入所述納米系統(tǒng)中的活性成分可以屬于任何以上所述的類型。因此，本發(fā)明的目的是獲得用于乳腺炎治療的產(chǎn)品，所述產(chǎn)品特征為通過乳房內(nèi)施用或甚至通過胃腸外局部注射施用，其不需要多次輸注(單劑量和延時釋放)，且其具有粘著和穿透動物乳腺的受感染細胞的能力(活性成分的取向)，本發(fā)明提出了包封于脂質和聚合特性的納米載體中的抗生素的新的制劑。
盡管已有用于治療乳腺炎的含抗生素的微粒的文獻，例如以下文獻:Ziv和Linder.“Encapsulated forms of slow-release dry cow products of rapidlyabsorbed antibiotics，，.Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics6 (2008) 33-40;Henry-Michelland ecols.Attachment of antibiotics tonanoparticles:preparation，drug release and antimicrobial activity invitro，，.1nternational Journal of Pharmaceutics35 (1987) 121-127;Fattal E.ecols.uAmpicillin loaded liposomes and nanoparticles:comparison of drugloading, drug release and in vitro antimicrobial activity.Journal of Microencapsulation8 (1991) 29-36; Anderson J C.e cols.，，.“The effect of incorporation ofcloxacillin in liposomes on treatment of experimental staphylococcal mastitisin mice，，.Journal of veterinary pharmacology and therapeutics9 (1986) 303-9 及專利文件EP0260854和W09531180 (Al)，但本發(fā)明解決的是將抗生素包封于具有粘著動物乳腺能力的納米載體中。在文獻中和專利數(shù)據(jù)庫中進行的調(diào)查中，沒有發(fā)現(xiàn)有關在乳腺炎中具有增加的抗菌藥藥效的納米結構化形式的抗生 素芐星氯唑西林和納米載體的記錄。此外,這些文獻均沒有提及在乳房內(nèi)施用后能使納米載體粘著于乳頭上部的細胞的物質的應用，所述應用增加了與所售賣的和被專利所保護的產(chǎn)品相關的用于獸醫(yī)學應用的所述新制劑藥效的機會。這些文獻中也沒有提及穿透受感染細胞并以延長形式釋放藥物的可能性很高的含芐星氯唑西林的聚合物納米粒。專利W09531180描述了用于乳腺炎的治療，其包括施用由微?；钠S星氯唑西林的水性混懸劑組成的制劑，然后施用含重金屬鹽的凝膠以屏蔽乳頭，其可以引起哺乳期的可能的由重金屬鹽造成的乳污染。此外，在該文獻中沒有公開涉及抗生素釋放速度的結果。專利EP0260854描述了用于治療乳腺炎的芐星氯唑西林和三水氨芐青霉素的混合物的微囊化，但其顯示所述微粒多分散性非常大，這使得其難于或不可能預測藥物從該微結構中的釋放速度。而微囊由于其重量較大對乳頭細胞上部的粘著能力較低，這能導致乳溝管附近的沉淀(由于密度差異)，而納米顆粒形式由于其膠體特性不發(fā)生沉淀。專利RU2350332描述了用于在干乳期治療奶牛乳腺炎的含多西環(huán)素的乳劑，其缺點在于在生理環(huán)境(主要在存在酪蛋白的乳中)中不穩(wěn)定。此外，其既不具有控制釋放，也不能靶向藥物。所述乳劑在生物環(huán)境中較不穩(wěn)定是由于與脂蛋白相互作用，釋放藥物較快(Mosqueira等人，2007)。另一方面,納米載體具有控制藥物釋放的更耐受降解的聚合物壁。專利CN101439044描述了用于治療乳腺炎的含聚乙烯吡咯烷酮(PVP-1)的凝膠，但有能在動物乳房引起炎癥反應的不便(該治療的副作用)，有發(fā)生由所釋放的碘的刺激效應誘導的化學乳腺炎的潛在可能。專利KR20080083499和KR20070059787使用用于治療乳腺炎的膠體狀的銀納米
粒，但有乳中存在銀殘留的不便，或甚至銀可穿透血-腺屏障進入體循環(huán)。在乳房內(nèi)泌乳期間使用含鈉形式的氯唑西林治療乳腺炎。根據(jù)Anderson等人(1986)使用包封于脂質體中的氯唑西林針對泌乳期的乳腺炎的治療，然而，由于藥物的釋放時間增加，在該時期使用持續(xù)的釋放系統(tǒng)增加了乳流出。與聚合物納米載體相比脂質體在生理環(huán)境中穩(wěn)定性較低。所述治療在鼠模型中進行，這與本申請不直接相關。相比于本發(fā)明制備的納米囊，脂質體配制非常不穩(wěn)定、昂貴且難以穩(wěn)定和制備。在制藥領域中現(xiàn)代載體藥物系統(tǒng)已成為眾多研究的目標以控制藥物在生物體中的釋放速度，降低所需劑量并增加有關祀點的選擇性(Schaffazick等人，2003 ；Chacon等人，1999 ；De Chasteigner 等人，1996 ；Santos- Maga丨h(huán)iles等人，2000)。忙庫類型的聚合物納米載體由被高分子膜包裹的油性核心構成(Legrand等人，1999)，所選擇的載體用于施用在水中溶解度的低的物質如芐星氯唑西，因為它們包含低毒性的穩(wěn)定的聚合物，所述聚合物包含生物相容的和可生物降解材料，其在體內(nèi)被降解為容易排出的較小部分，如二氧化碳和水。對于納米載體的制備，使用范圍為0.2至2%(p/p)的聚合物。通?？梢允褂镁埘ヮ?、聚酰胺類、聚腈基丙烯酸酯類、聚碳酸酯類、聚氨酯類、脫乙酰殼多糖、殼多糖、明膠、甲基丙烯酸酯類、丙烯酸和丙烯酸酯的共聚物、聚烷基丙烯酸酯類、聚甲基丙烯酸酯類、乙烯醇聚合物或這些物質的組合或化合物。然而就其降解度而言最適合的是羥基酸聚酯:乳酸的聚酯、乙醇酸的聚酯和它們的共聚物和它們的不同的組合和分子量范圍為2000至100000的部分，S卩:聚(0，1^-乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚-ε-己內(nèi)酯、聚_β -羥基丁酸酯、β_聚(羥基丁酸酯-共-戊酸酯)和聚(羥基鏈烷酸酯)。還通常使用0.2至2%(w/w)的親水性表面活性劑(諸如聚山梨酯20、21、40、60、61、65、80、81、85和120 ;聚氧乙烯-聚氧乙烯丙烯共聚物，諸如泊洛沙姆124、188、237、338和407)和親脂性表面活性劑(脫水山梨糖醇酯，諸如脫水山梨醇單月桂酸酯、脫水山梨醇三月桂酸酯、脫水山梨醇單棕櫚酸酯、脫水山梨醇單硬脂酸酯、三硬脂山梨坦、脫水山梨醇單油酸酯、三油酸山梨坦、卵磷脂；聚甘油_6 ( 二油酸酯)。所使用的油類可以是 植物油(大豆油、玉米油、棉子油、橄欖油、杏仁油、向日葵油、葡萄籽油)或礦物油(液體石蠟、輕質液體石蠟)或脂肪酸酯(聚甘油_6 二油酸酯、聚乙二醇-6橄欖油、花生油和玉米油)和中鏈甘油三酯類(諸如辛酸/癸酸的甘油三酯)，其應當不存在毒性，不能降解或溶解聚合物且能高度溶解所述藥物(Legrand等人，1999)?？梢酝ㄟ^使用脫乙酰殼多糖包衣改進納米載體的表面。本文提出的納米載體來自聚-ε-己內(nèi)酯，例如，包囊藥物在單核吞噬細胞系統(tǒng)(MPS)的細胞中集中。常規(guī)的涂覆有脫乙酰殼多糖的納米載體具有生物多樣性的特性，其可增加保留在作用部位、例如乳房的上部的含有藥物的顆粒。關于這一方面，最近的對貯庫類型的納米載體的研究已顯示該結構相比脂質體有特別的優(yōu)勢，因為它們在生物環(huán)境中具有更好的物理穩(wěn)定性、低遺傳毒性、對在其油性核心中的親脂性物質的高的包囊性能(Legrand等人，1999，Mosqueira等人，2001和2006)。此外，它們可以通過簡單、快速、高效和低成本的方法制備。根據(jù)專利US6，171，796 ；US6, 632，671和US7, 060, 689和ΡΙ0605102-2Α，與脂質體相似，由于測定部位的血管通透性增加，大小相同的聚合物納米粒還可以被炎癥性病灶捕獲(Barratt, 2000)。脫乙酰殼多糖是親水性多糖，為昆蟲和甲殼動物形成殼的殼多糖脫乙酰過程的胺衍生物。作為天然和生物可降解聚合物，脫乙酰殼多糖已被列為有多種用途的有吸引力的物質，尤其是在工程、生物技術和醫(yī)藥(Hirano，1999)領域。脫乙酰殼多糖不溶于水，可將其表征為陽離子聚電解質。其在弱有機酸中可溶或將其稀釋為3%乙酸的粘稠溶液。為解決不溶于水這一限制其在藥物載體中的應用的問題(尤其是用于媒介的肽類和基因)，已有多篇提出了獲得溶于水中的脫乙酰殼多糖的不同方法論的論文發(fā)表(Signini和Campana, 2001 ;Garcia_Fuentes等人，2005),在論文中有從孵育直至摻入脫乙酰殼多糖，至生成預制備的納米粒的方法。例如，脫乙酰殼多糖在環(huán)境中孵育時，使用負表面電荷覆蓋脂質納米粒使其電荷變換(Garcia Fuentes等人，2005)。由此得到的顆粒具有表面特性和與原顆粒不同的穩(wěn)定性。根據(jù)專利US5，843，509，為摻入脫乙酰殼多糖而對現(xiàn)有制備方法的改進可以基于Calvo等人(1997)的工作進行評價，其中將脫乙酰殼多糖加入酸性水相中使得微乳和脫乙酰殼多糖納米囊的脫乙酰殼多糖可吸附于壁的磷脂。在本發(fā)明中，在中性水相中使用鹽形式的脫乙酰殼多糖。氯唑西林由于其對革蘭陽性和革蘭陰性細菌的活性是獸醫(yī)在實踐中使用的β -內(nèi)酰胺抗生素，該藥物用于治療和預防由葡萄球菌(Staphylococcus)引起的牛乳腺炎(Perez 等人,1997)。本發(fā)明的優(yōu)勢在于創(chuàng)造了通過將藥物芐星氯唑西林在納米載體中包囊通過乳房內(nèi)途徑在干乳期在乳牛中治療乳腺炎的新的可能性，所述納米載體被乳腺內(nèi)部的受感染部分中的細胞強烈地吞噬。如專利P10605102-2A中所述，所述納米載體在存在炎癥的區(qū)域有更好的穿透性。使用在所述制劑的構成和溶劑的各相的比例方面(其對于所使用的藥物而言是特定的)不同于Fessi等人(1989)所述的方法制備用于本發(fā)明的在其內(nèi)部含芐星氯唑西林的貯庫類型的納米載體制劑。
·
用于制備本文提出的納米載體中的聚合物為聚-ε -己內(nèi)酯(PCL)和脫乙酰殼多糖(QUIT)，均為生物相容和生物可降解的，易于被生物體排瀉。因此，所述納米結構是令人感興趣的載體，這是由于其在生物環(huán)境中的穩(wěn)定性和取決于生物可降解聚合物的使用的低毒性。綜合考慮所有這些方面，制備本發(fā)明來實現(xiàn)使用獸醫(yī)學藥物作為通過乳房內(nèi)途徑在干乳期治療牛乳腺炎的新方式，其具有以下主要優(yōu)勢:在使用時易于操作、制備簡便和便于售賣的耐久性。除所述新的可能性之外，所述納米載體還可以用于治療此類疾病和其它疾病，條件是藥物和油性核心的親和力。本發(fā)明基于以下事實:所述納米結構化載體被單核巨噬細胞系統(tǒng)捕獲且通過脫乙酰殼多糖改進的表面具有生物粘著性。因此，這兩種制劑均有在乳腺炎治療中成功的潛在可能，這是由于對受感染組織的更好的穿透性。貯庫類型的納米載體通過以下方法制備:預形成的聚合物的界面沉積，隨后進行與水的可混溶劑以及與油和與疏水性聚合物的不互溶溶劑的置換。初步的臨床研究顯示所提出的制劑具有改善的藥效。
實施例: 實驗實施例闡述本發(fā)明而不限制其應用。實施例1:含獸用抗生素的涂覆有脫乙酰殼多糖的貯庫類型的納米載體(NC PCLQUIT)的制備。根據(jù)以下組分制備芐星氯唑西林的納米載體(%w/w):
權利要求
1.制備用于獸用的尺寸范圍為100至800mm的膠體混懸劑的方法，所述膠體混懸劑能攜帶芐星氯唑西林以用于在干乳期期間通過乳房內(nèi)施用治療或預防動物乳腺炎，其特征在于所述方法包括含被聚合物膜包覆的亞微米級的油性或糊狀核心的納米載體，生成了分散于外部水性介質中的納米儲庫、納米殼層和納米載體；所述方法包括: 一含不溶于水、油和表面活化劑的疏水性聚合物的溶液，所述疏水性聚合物溶于可與水混溶的有機溶劑中； 一中性水溶液，可包含表面活性劑和/或水溶性鹽形式的陽離子型聚合物； 一同時組合水相和油相形成涂覆有聚合物膜的納米液滴；對于涂覆的納米儲庫，通過疏水性聚合物和陽離子型聚合物之間的靜電引力，發(fā)生陽離子型聚合物對顆粒的吸附以遞送具有陽性表面電荷的顆粒。
2.根據(jù)權利要求1的常規(guī)納米儲庫，所述儲庫由被聚合物膜包覆的油性核心構成，其特征在于它們構成用于在干乳期期間治療和預防動物的乳腺炎癥性和感染病灶的抗菌藥的載體，所述抗菌藥優(yōu)選芐星氯唑西林。
3.根據(jù)權利要求1的常規(guī)納米儲庫，所述儲庫涂覆有脫乙酰殼多糖、其鹽和中性水溶性衍生物，由被聚合物膜包覆的油性核心構成,其特征為對于動物乳房內(nèi)部的細胞的生物粘著能力，及構成用于在干乳期期間治療和預防動物的乳腺炎癥性和感染病灶的抗菌藥的載體，所述抗菌藥優(yōu)選節(jié)星氯唑西林。
4.根據(jù)權利要求1的納米儲庫的制備，其特征在于所述油性核心在室溫可以為液體、半固體或固體，所述油性核心含內(nèi)酰胺抗生素，被聚合物膜包覆。
5.根據(jù)權利要求1至4的方法，其特征在于所述油的％范圍相對于水性介質的最終體積為 0.25 至 5%w/V ο
6.根據(jù)權利要求5的組合物，其特征在于所述油性核心由以下成分構成:中鏈甘油三酯，諸如辛酸/癸酸的甘油三酯，或6至18個碳原子的脂肪酸酯，或植物來源的油，諸如豆油、玉米油、棉子油、橄欖油、杏仁油、向日葵油、葡萄籽油，或礦物油，諸如液體石臘，或聚甘油-6- 二油酸酯或聚乙二醇_6橄欖油或花生油或玉米油。
7.根據(jù)權利要求1的納米載體，其特征為在它們的組合物中包含疏水性聚合物，所述聚合物在乳腺中穩(wěn)定，為生物相容和生物可降解的，諸如:乳酸的聚酯、乙醇酸的聚酯和它們的共聚物和它們不同的組合和分子量范圍為2000至100000的部分，即:聚-ε -己內(nèi)酯(PCL)、衍生自聚(乳酸)聚合物(PLA)的兩嵌段和多嵌段聚合物、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、聚乙醇酸(PGA)、聚羥基鏈烷酸酯(PHA)、聚-β-羥基丁酸酯、聚-β-(羥基丁酸酯-共-戊酸酯)。
8.根據(jù)權利要求7的方法，其特征在于所述疏水性聚合物的％范圍相對于水性介質的最終體積為0.1至3%w/v。
9.根據(jù)權利要求3的方法，其特征在于低分子量的脫乙酰殼多糖的％范圍相對于水性介質的最終體積為0.05至2%w/v。
10.根據(jù)權利要求1、2和3的組合物，其特征在于親水性表面活性劑的％范圍相對于水性介質的最終體積為O至2%w/v，所述表面活性劑可以為吐溫20或21或40或60或61或65或80或81或85或120，或者可以是聚環(huán)氧乙烷-環(huán)氧丙烷共聚物的衍生物，諸如泊洛沙姆124或188或237或338或407。
11.根據(jù)權利要求1、2和3的組合物，其特征在于親脂性表面活性劑的％范圍相對于水性介質的最終體積為0.2至2%w/v，所述親脂性表面活性劑可以是脫水山梨糖醇酯的衍生物諸如脫水山梨醇單月桂酸酯、脫水山梨醇三月桂酸酯、脫水山梨醇單棕櫚酸酯、脫水山梨醇單硬脂酸酯、三硬脂山梨坦、脫水山梨醇單油酸酯、三油酸山梨坦；或卵磷脂的衍生物，諸如大豆卵磷脂。
12.根據(jù)權利要求1至11的聚合物納米儲庫，其特征為包含抗生素芐星氯唑西林(和/或其衍生物)，所述納米儲庫可通過口服、胃腸外、眼途徑和/或其組合施用。
13.根據(jù)權利要求12的納米載體，其特征為包含一種或多種作為活性成分的抗生素，所述活性成分選自dos β -內(nèi)酰胺和/或其與其它抗生素的組合；抗生素的實例有青霉素及其衍生物組的抗生素，諸如青霉素、芐星青霉素、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林、芐星氯唑西林、氨芐西林、阿莫西林、海他西林，頭孢菌素組和第一代至第五代的衍生物及其組合，應注意到摻入納米系統(tǒng)的抗生素可同時屬于這兩組。
14.根據(jù)權利要求1、2和3的方法，其特征在于疏水性納米載體具有范圍為-45至-25mV的負表面電荷，且對于涂覆有脫乙酰殼多糖的納米載體則為范圍為+30至+IOmv的正電荷。
15.根據(jù)權利要求1至4的納米儲庫，其特征在于它們能以受控的速度釋放藥物。
16.根據(jù)權利要求1至15的納米載體的膠體混懸劑，其特征在于所述混懸劑可以在可藥用水性載體中施用，所述水性載體可以是緩沖液、凝膠或噴霧。
17.根據(jù)權利要求1的方法，其特征在于所述獸用組合物為含相對于總的聚合物的5至50%(p/p)的抗生素的單一劑量，制劑中的抗生素的總劑量少于或等于IOOOmg芐星氯唑西林。
18.根據(jù)權利要求1的方法，其特征在于所述納米載體通過使用了兩種其中存在用于獸用的抗生素的可與水混溶的有機溶劑的方法制備。`
19.根據(jù)權利要求18的方法，其特征在于所述有機相與可包含表面活性劑的中性水相混合，以便于在所述方法的末期將總溶劑蒸發(fā)至低于該混合物的總體積的三分之一。
20.根據(jù)權利要求19的方法，其特征在于所述水相還可包含中性反應的聚合物鹽，所述聚合物鹽可以吸附于氯唑西林的陰離子或與氯唑西林的陰離子反應，所述聚合物鹽可以是一組具有不同分子量的脫乙酰殼多糖的氨基多糖的鹽。
21.根據(jù)權利要求7、8、9、10、12、13、14、15、16、17、18、19和20的方法，所述方法用于制備獸用的膠體混懸劑，其特征在于它們的尺寸范圍為50至800mm，所述混懸劑能攜帶芐星氯唑西林用于在干乳期期間通過乳房內(nèi)施用來治療或預防動物乳腺炎，所述方法包括亞微米大小的聚合物基質，所述基質可涂覆有表面活性劑和/或陽離子型聚合物，所述聚合物包括脫乙酰殼多糖源的納米微球；所述制劑包括: -含不溶于水的疏水性聚合物的溶液，所述疏水性聚合物溶于兩種可與水混溶的溶劑的有機溶液中； -中性水溶液，可包含表面活性劑和/或水溶性鹽形式的陽離子型聚合物，所述聚合物可從脫乙酰殼多糖獲得； -同時組合水相和油相形成納米微球；對于涂覆的納米儲庫，通過疏水性聚合物和陽離子型聚合物之間的靜電引力，發(fā)生陽離子型聚合物對顆粒的吸附，形成具有正表面電荷的顆粒。
22.根據(jù)權利要求1、2、3和21的方法，其特征在于使所述含芐星氯唑西林或其它抗生素的納米粒通過直徑0.2至0.8 μ m的滅菌過濾器進行滅菌。
23.凍干系統(tǒng)，其特征在于通過權利要求1至21定義。
24.根據(jù)權利要求23的方法，其特征在于使用不同的溫度冷凍樣品，優(yōu)選-20至-196° C。
25.根據(jù)權利要求23和24的方法，其特征在于使用不同類型的冷凍保護劑，諸如葡萄糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、果糖、麥芽糖、聚葡萄糖、甘油、山梨醇、脫乙酰殼多糖及其衍生物、明膠、膠態(tài)二氧化硅和/或上述成分的混合物。
26.根據(jù)權利要求25的方法，其特征在于向待凍干的制品中加入濃度高至80%(w/w)的冷凍保護劑以得到適合的保持物理化學性質的小球。
27.任何比例的如權利要求1至26中所述的納米載體制劑彼此之間的及與芐星氯唑西林的混合物，其特征在于它們?yōu)橛糜谌榉績?nèi)施用的非結構化形式。
28.根據(jù)權利要求1的制備用于獸用的尺寸范圍為100至800mm的膠體混懸劑的方法，其特征在于它們能攜帶用于治療或預防非人類的動物的疾病的抗細菌藥、抗真菌藥、抗寄生蟲藥、維生素、非留體類抗炎藥、留體類抗炎藥、抗病毒藥、抗癌藥、麻醉劑和激素，所述藥物經(jīng)口、胃腸外、眼、乳房、局部、鼻、耳、直腸、陰道途徑或其組合施用；該系統(tǒng)包括涂覆有聚合物膜的含亞微米大小的油性或糊狀核心的納米載體，所述聚合物膜形成分散于外部水性介質中的納米儲庫、納米殼層和納米載體，且所述方法包括: -含不溶于水、油和表面活化劑的疏水性聚合物的溶液，所述疏水性聚合物溶于可與水混溶的有機溶劑中； -中性水溶液，可包含表面活性劑和/或水溶性鹽形式的陽離子型聚合物； -同時組合水相和油相形成涂覆有聚合物膜的納米液滴，且對于涂覆的納米儲庫，通過疏水性聚合物和陽離子型聚合物之間的靜電引力，發(fā)生陽離子型聚合物對顆粒的吸附以遞送具有陽性表面電荷的顆粒。
29.根據(jù)權利要求1、2和28的常規(guī)的納米儲庫，由被聚合物膜包覆的油性核心構成，其特征為構成用于治療或預防非人類的動物的疾病的抗細菌藥、抗真菌藥、抗寄生蟲藥、維生素、非留體類抗炎藥、留體類抗炎藥、抗病毒藥、抗癌藥、麻醉劑和激素的載體。
30.根據(jù)權利要求1、3和28的常規(guī)的納米儲庫，涂覆有脫乙酰殼多糖、其鹽和中性、水溶性衍生物，其特征在于所述納米儲庫由被聚合物膜包覆的油性核心構成，所述聚合物膜特征為對表面含負電荷的蛋白聚糖類的細胞的生物粘著能力，以及用于構成用于治療或預防非人類的動物的疾病的抗細菌藥、抗真菌藥、抗寄生蟲藥、維生素、非留體類抗炎藥、甾體類抗炎藥、抗病毒藥、抗癌藥、麻醉劑和激素的載體。
31.根據(jù)權利要求1、4和28的納米儲庫的制備，其特征在于所述油性核心在室溫可以為液體、半固體或固體，所述油性核心含內(nèi)酰胺抗生素，被聚合物膜包覆。
32.根據(jù)權利要求1、2、3、4、5、28、29、30和31的方法，其特征在于所述油的％范圍相對于水性介質的最終體積為0.25至5%w/v。
33.根據(jù)權利要求5、6和32的組合物，其特征在于所述油性核心由以下成分構成:中鏈甘油三酯，諸如辛酸/癸酸的甘油三酯，或6至18個碳原子的脂肪酸酯，或植物來源的油，諸如豆油、玉米油、棉子油、橄欖油、杏仁油、向日葵油、葡萄籽油，或礦物油，諸如液體石臘，或橄欖油或花生油或玉米油的聚甘油基-6- 二油酸酯或聚乙二醇_6。
34.根據(jù)權利要求1、7和28的納米載體，其特征為在它們的組合物中包含疏水性聚合物，所述聚合物在乳腺中穩(wěn)定，為生物相容和生物可降解的，諸如:乳酸的聚酯，乙醇酸的聚酯和它們的共聚物和它們不同的組合和分子量范圍為2000至100000的部分，即:聚-ε-己內(nèi)酯(PCL)、衍生自聚(乳酸)(PLA)的兩嵌段和多嵌段聚合物、聚(乳酸_共-乙醇酸)(PLGA)、聚乙醇酸(PGA)、聚羥基鏈烷酸酯(PHA)、聚_β_羥基丁酸酯、聚_ β _ (羥基丁酸酯-共-戊酸酯)。
35.根據(jù)權利要求7、8和34的方法，其特征在于所述疏水性聚合物的％范圍相對于水性介質的最終體積為0.1至3%w/v。
36.根據(jù)權利要求3、9和30的方法，其特征在于低分子量的脫乙酰殼多糖的％范圍相對于水性介質的最終體積為0.05至2%w/v。
37.根據(jù)權利要求1、2、3、10、28、29和30的組合物，其特征在于親水性表面活性劑的％范圍相對于水性介質的最終體積為O至2%w/v，所述表面活性劑可以為吐溫20或21或40或60或61或65或80或81或85或120，或者可以是聚環(huán)氧乙烷-環(huán)氧丙烷共聚物的衍生物，諸如泊洛沙姆124或188或237或338或407。
38.根據(jù)權利要求1、2、3、11、28、29和30的組合物，其特征在于親脂性表面活性劑的％范圍相對于水性介質的最終體積為0.2至2%w/v，所述親脂性表面活性劑可以是脫水山梨糖醇酯的衍生物諸如脫水山梨醇單月桂酸酯、脫水山梨醇三月桂酸酯、脫水山梨醇單棕櫚酸酯、脫水山梨醇單硬脂酸酯、三硬脂山梨坦、脫水山梨醇單油酸酯、三油酸山梨坦；或卵磷脂的衍生物，諸如大豆卵磷脂。
39.根據(jù)權利要求1至12和28至38的聚合物納米儲庫，其特征在于所述聚合物納米儲庫包含抗細菌藥、抗真菌藥、抗寄生蟲藥、維生素、非留體或留體類抗炎藥、抗病毒藥、抗癌藥、麻醉劑和激素，可通過口`服、胃腸外、眼、乳房、局部、鼻、耳、直腸、陰道途徑和/或其組合施用。
40.根據(jù)權利要求12、13和39的納米載體，其特征在于作為活性成分的一種或多種抗細菌藥、抗真菌藥、抗寄生蟲藥、維生素、非留體或留體類抗炎藥、抗病毒藥、抗癌藥、麻醉劑或激素選自磺胺類藥(sultonamides)、硝基呋喃類、喹諾酮類、氟喹諾酮類、第一代至第五代頭孢菌素類、氨基糖甙類、大環(huán)內(nèi)酯類、林可酰胺類抗生素、氯霉素、四環(huán)素類、多粘菌素類、β_內(nèi)酰胺抗生素、全身性抗真菌藥、局部抗真菌藥、脂溶性維生素、神經(jīng)氨酸酶抑制劑、逆轉錄酶抑制劑、逆轉錄酶的非苷類抑制劑、蛋白酶抑制劑、核苷類似物逆轉錄酶抑制劑、苯并咪唑類、咪唑并噻唑類、四氫嘧啶類、有機磷酸酯類、阿弗菌素類、米爾倍霉素、雜環(huán)化合物、含砷制劑、硝硫氰酯、苯并咪唑類、雷復尼特(rafoxamides)、亞脒類、亞氨基噻唑類(imidothiazoles)、氯硝柳胺類、氨基甲酸酯類、擬除蟲菊酯類、批蟲啉類、抗原蟲藥、水楊苯胺類、吡蟲啉類、皮質留類、非留體類抗炎藥、水楊酸鹽類、鄰氨基苯甲酸衍生物、芐達明類、芳基烷酸衍生物、丙酸衍生物、吡唑啉酮衍生物、麥角生物堿類、蛋白質激素類、促性腺激素釋放激素類似物、留類激素烷化劑、抗代謝藥、天然或合成抗癌藥和/或它們與其他活性成分的組合、諸如磺胺二甲嘧啶、磺胺甲嘧啶、磺胺喹噁啉、磺胺氯達嗪、磺胺嘧啶、磺胺、磺胺噻唑、磺胺異噁唑、磺胺甲二唑、磺胺醋酰、磺胺甲噁唑、磺胺苯批唑、磺胺n惡唑、磺胺多辛、磺胺托喃唳(SUIfamethonidine)、磺胺多辛、磺胺林、磺胺地索辛、磺胺脒、酞磺胺噻唑、琥拍磺胺噻唑、酞磺醋胺(ftaliIsulfacetamide)、硝磺胺噻唑、磺胺醋酰、磺胺米隆、磺胺嘧啶及其鹽、磺胺氯達嗪、磺胺二甲嘧啶、磺胺二甲喃唳、磺胺甲氧嗪(sulfatoxipyridazine)、磺胺氯咕嗪、磺胺喃唳、磺胺、磺胺對甲氧喃唳、磺胺甲卩比唳、磺胺二甲基異喃唳(sulfamethine)、磺胺甲氧卩比嗪、磺胺對甲氧喃唳、磺胺甲氧喃唳(sulfamethoxydine)、磺胺甲氧嗪、磺胺對甲氧喃唳、磺胺甲喃唳(sulfamezatine)、橫胺狐、橫胺二甲基卩密唳(sulfamidodimethylpyrimidine)、橫胺間甲氧喃唳(sulfamonomethoxyne)、巰基乙酰胺、磺胺卩密唳、sulfanilaminethiazole、磺胺胍、磺胺卩比唳、磺胺卩比唳(sulfapyrinidine)、柳氮磺卩比唳、酞磺胺噻唑(sulfatalidine)、呋喃他酮、呋喃妥因、呋喃唑酮、痢特靈、呋喃西林、氨苯砜、萘唳酸(alidixic acid)、奧索利酸、吡哌酸、環(huán)丙沙星、恩氟沙星、洛美沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、甲氟哌酸、羅索沙星、左氧氟沙星、羅索沙星、西諾沙星、貝西沙星、青霉素、甲氧西林(metacillin)、他甲西林、多西環(huán)素、芐青霉素類(青霉素V、苯氧甲基青霉素和青霉素G鈉、青霉素G鉀、普魯卡因青霉素或芐星青霉素)、氨基青霉素類(氨芐西林、阿莫西林、海他西林(netacillin)和羧芐西林)、海他西林、異噁唑基青霉素類(苯唑西林、氯唑西林和雙氯西林)和抗單假胞菌青霉素(替卡西林、哌拉西林、阿洛西林(aziocillin)和美洛西林(meziocillin))、頭孢噻呋(ceftiotur)、頭孢羥氨芐、頭孢氨芐、頭孢噻啶、頭孢噻吩、頭孢匹林、頭孢洛寧、頭孢唑林、頭孢拉定、頭孢乙腈、頭孢克洛、頭孢孟多、頭霉素、頭孢尼西、頭孢雷特、頭孢西丁、頭孢呋辛、頭孢喹廂、頭孢克廂、頭孢哌酮、頭孢噻廂、頭孢他啶、頭孢唑廂、頭孢噁唑、頭孢曲松、拉氧頭孢、萬古霉素、甲氧節(jié)唳、aminocidine、利福昔明、硫姆林、大觀霉素、巴龍霉素、鏈霉素、雙龜!鏈霉素、慶大霉素、新霉素、短桿圃素、卡那霉素、地貝卡星、奈替米星、妥布霉素、新霉素B、克拉維酸、利福霉素、夫西地酸、竹桃霉素、噴沙西林、阿米卡星、桿菌肽、克林霉素、紅霉素、螺旋霉素、林可霉素、新生霉素、吡利霉素、泰洛星、金霉素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素、土霉素、四環(huán)素、多粘菌素3或多粘菌素(多粘菌素E)、制霉菌素、灰黃霉素、兩性霉素B、酮康唑、伊曲康唑、特比萘芬、托西拉酯、噻康唑、克霉唑、異康唑、咪康唑、環(huán)批酮胺、氟康唑、甲苯達唑、氟苯達唑、芬苯達唑、坎苯達唑、阿苯達唑、奧苯達唑、奧芬達唑、帕苯達唑、噻苯咕唑、苯硫脲酯、阿米曲士、四米唑、左旋咪唑、非班太爾、氯硝柳胺、批喹酮、噻嘧啶雙羥萘酸鹽、恩波吡維 銨、酒石酸莫侖太爾、敵百蟲(美曲膦酯)、敵敵畏、毒死蜱、馬拉硫磷、二嗪農(nóng)、倍硫磷、阿巴克丁、伊維菌素、莫昔克丁、多拉克丁、奈馬克丁、米爾倍霉素肟化物、吩噻嗪、哌嗪、硝碘酚腈、二碘硝酚、硫胂胺(砷酰胺)、美拉索明二鹽酸鹽(melarsomine dihydrochloride)、美拉索明、甲苯達唑、芬苯達唑(fembendazole)、阿苯達唑、坎苯達唑、噻苯噠唑、帕苯達唑、氟苯達唑、奧芬達唑、三氯苯達唑、非班太爾、苯硫脲酯、奈托比胺、氧化亞砷、美拉胂醇、四米唑、左旋咪唑、氨基甲酸甲酯類、帕苯達唑、甲苯達唑、氟苯達唑、氟苯氟菊酯、撲滅司林、氯氰菊酯、溴氰菊酯、氯生太爾(closanthel)、雷復尼特、一硫化四甲基秋蘭姆(tetramethylthiuram monosulfide)、氯煙堿、硝基胍、芬普尼、氯芬奴隆、烯唳蟲胺、甲硝唑、乙胺喃唳(pyrimethamide)、安普羅銨、氯卩比多、莫能星、硝卡巴嗪、托曲珠利、馬度米星、甲基鹽霉素(narazin)、呋喃西林、乙酰甘氨酸重氮氨苯脒(diaminazen aceturate)、咪多卡、喹啉脲、伯氨喹、氫化可的松、可的松、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、曲安西龍、帕拉米松、倍他米松、地塞米松、氟米松、dipirone、保泰松、氨基比林、萘普生、氟尼辛葡甲胺、普拉洛芬、surofeno、氟比洛芬、雙氯芬酸鈉、乙酰水楊酸、水楊酸、paraminofenol、碘苷、阿昔洛韋、更昔洛韋、金剛烷胺、金剛乙胺、奧塞米韋、扎那米韋、奈韋拉平、地拉韋啶、依法韋侖、齊多夫定、去羥肌苷、扎西他濱、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韋、恩曲他濱、安普那韋、呋山那韋、茚地那韋、利托那韋、沙奎那韋、奈非那韋、替諾福韋、阿德福韋、維生素K、維生素A、維生素D、維生素E、丁卡因、丙美卡因、利多卡因、賽拉嗪、氯胺酮、順丁烯二酸麥角新堿、馬來酸甲基麥角新堿、溴隱亭、氮芥、環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、亞乙基胺類(三亞乙基硫代磷酰胺)、烷基磺酸鹽類(白消安)、亞硝基脲類、三氮烯類(達卡巴嗪)、葉酸類似物(甲氨蝶呤)、嘧啶類似物(氟尿嘧啶、阿糖胞苷)、嘌呤類似物(巰嘌呤)、順鉬、1-天冬酰胺酶、羥基脲、長春堿、長春新堿、多柔比星、更生霉素、博來霉素、己烯雌酚；環(huán)戊丙酸雌二醇、烯丙基群勃龍、醋酸甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮、黃體酮、氯前列醇鈉、地諾前列素氨丁三醇、烯丙孕素、氟前列醇、噻前列素、前列腺素F-2-α、美拉通寧、人絨毛膜促性腺激素、促卵泡激素、馬絨毛膜促性腺激素、黃體生成素、孕三烯酮、戈那瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林、亮丙立德、達那唑、地洛瑞林、生長激素、丙酸睪酮、環(huán)戊丙酸睪酮或縮宮素，其不限于這些有效成分、其衍生物，它們的鹽和/或其組合，值得強調(diào)的是要摻入所述納米系統(tǒng)中的活性成分可以屬于任何以上所述的類型。
41.根據(jù)權利要求1、2、3、14、28、29和30的方法，其特征在于疏水性納米載體具有范圍為-45至-25mV的負表面電荷，且對于涂覆有脫乙酰殼多糖的納米載體則為范圍為+30至+IOmv的正電荷。
42.根據(jù)權利 要求1至15和28至41的納米儲庫，其特征在于它們能以受控的速度釋放藥物。
43.根據(jù)權利要求1至16和28至42的納米載體的膠體混懸劑，其特征在于所述混懸劑可以在可藥用水性載體中施用，所述水性載體可以是緩沖液、凝膠或噴霧。
44.根據(jù)權利要求1、17和28的方法，其特征在于所述獸用組合物為含相對于總的聚合物的5至50%(p/p)的抗生素的單一劑量，制劑中的抗生素的總劑量少于或等于20000mg的組合的或未組合的抗細菌藥、抗真菌藥、抗寄生蟲藥、維生素、留體或非留體抗炎藥、抗病毒藥、抗癌藥、麻醉劑或激素。
45.根據(jù)權利要求1、28和18的方法，其特征在于所述納米載體通過使用了兩種其中存在用于獸用的活性成分的可與水混溶的有機溶劑的方法制備。
46.根據(jù)權利要求18、19和45的方法，其特征在于所述有機相與可包含表面活性劑的中性水相混合，以便于在所述方法的末期將總溶劑蒸發(fā)至低于該混合物的總體積的三分之一。
47.根據(jù)權利要求19、20和46的方法，其特征在于所述水相還可包含中性反應的聚合物鹽，所述聚合物鹽可以吸附于氯唑西林的陰離子或與氯唑西林的陰離子反應，所述聚合物鹽可以是一組具有不同分子量的脫乙酰殼多糖的氨基多糖的鹽。
48.根據(jù)權利要求7、8、9、10、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、34、35、36、37、39、40、.41、42、43、44、45、46和47的方法，所述方法用于制備用于獸用的膠體混懸劑，其特征在于它們的尺寸范圍為50至800mm,所述混懸劑能攜帶抗細菌藥、抗真菌藥、抗寄生蟲藥、維生素、甾體或非留體抗炎藥、抗病毒藥、抗癌藥、麻醉劑和激素，用于通過口服、胃腸外、眼、乳房、局部、鼻、耳、直腸、陰道途徑和/或其組合治療或預防非人類的動物的疾病；該系統(tǒng)包含亞微米大小的聚合物基質，所述基質可具有表面活性劑和/或陽離子型聚合物，所述聚合物包括脫乙酰殼多糖源的納米微球；所述制劑包括: -含不溶于水的疏水性聚合物的溶液，所述疏水性聚合物溶于兩種可與水混溶的溶劑的有機溶液中； -中性水溶液，可包含表面活性劑和/或水溶性鹽形式的陽離子型聚合物，所述聚合物可從脫乙酰殼多糖獲得； -同時組合水相和油相形成納米液滴；對于涂覆的納米微球，通過疏水性聚合物和陽離子型聚合物之間的靜電引力，發(fā)生陽離子型聚合物對顆粒的吸附以遞送具有陽性表面電荷的顆粒。
49.根據(jù)權利要求1、2、3、21、22、28、29、30和48的方法，其特征在于使所述含芐星氯唑西林或其它抗生素的納米粒通過直徑0.2至0.8 μ m的滅菌過濾器進行滅菌。
50.凍干系統(tǒng)，其特征在于通過權利要求1至49定義。
51.根據(jù)權利要求23、24和50的方法，其特征在于使用不同的溫度冷凍樣品，優(yōu)選-20至-196° C。
52.根據(jù)權利要求23、24、25、50和51的方法，其特征在于使用不同類型的冷凍保護劑，諸如葡萄糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、果糖、麥芽糖、聚葡萄糖、甘油、山梨醇、脫乙酰殼多糖及其衍生物、明膠、膠態(tài)二氧化硅和/或上述成分的混合物。
53.根據(jù)權利要求25、26和52的方法，其特征在于向待凍干的制品中加入濃度高至.80%(w/w)的冷凍保護劑以得到適合的保持物理化學性質的小球。
54.任何比例的如權利要求1至53中所述的納米載體制劑彼此之間的及與活性成分的混合物，其特征在于所述成分(成分自身或任何其他成分)為用于在非人類的動物中通過口服、胃腸外、眼、乳房、局部、鼻、耳、直腸、陰道途徑和/或其組合施用的非結構化形式。
55.根據(jù)權利要求2、3、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、28、29、30、.34、35、36、37、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48和54的獸用的膠體混懸劑和納米儲庫的應用，其特征在所述混懸劑和納米儲庫用于治療和預防非人類的動物的疾病，以及用于畜牧學操作的藥理學支持；所述疾病和畜牧學操作的實例有細菌性流產(chǎn)、綿羊和山羊的地方流行性流產(chǎn)、牛流行性流產(chǎn)、班戈病、杏(apricot)、淚囊膿腫形成、馬駒中的馬紅球菌肺膿腫形成、膿腫、由巴斯德氏菌屬引起的膿腫形成、黑棘皮病、螨、代謝性酸中毒、呼吸性酸中毒、瘤胃酸中毒、acinetobacteriose、corynebacteriose、放線桿菌病、放射菌病、艾迪生病、腺癌、腺瘤、肺腺瘤病、腺病毒、aerobacteriose、黃曲霉毒素中毒、閹割、去角、夕卜科手術、接觸傳染性無乳、貓粒細胞缺乏、阿卡斑病、代謝性堿中毒、皮膚真菌病、阿米巴病、淀粉樣變、無形體病、鉤蟲病、貧血、馬傳染性貧血、貓傳染性貧血、動情間期、血管肉瘤、血管圓線蟲蝴移行癥、食欲缺乏、馬病毒性動脈炎、關節(jié)炎、病毒引起的山羊關節(jié)炎和腦炎、支原體病、關節(jié)病、蛔蟲病、蛔蟲病(ascaridose)、曲霉病、atoxoplasmose、奧耶斯基病、巴貝蟲病、龜頭包皮炎、巴爾通體病、basidiobolomicose、膚蜆侵染、球孢子蟲病、蛆、芽生菌病、瞼緣炎、蜱感染、鼓脹、bordeteloses、疥瘡、疏螺旋體病、禽痘、鰓霉病、bronchiolite、支氣管炎、布氏菌病、嵌杯樣病毒(calciviruses)、彎曲桿菌病、念珠菌病、毛細線蟲病、炭疽、癌、carpite、腐蹄病、考德里氏體病、馬病毒性關節(jié)炎、壞死性皮炎、組織病理學、角膜結膜炎、絳蟲病(cestodiase)、酮體癥、痕熱、豬囊尾蝴病(cysticercosis)、膀胱炎、腎盂腎炎、卵巢囊腫、citazoonose、朽1檬菌病(citrobacteriosis)、衣原體病、跋行、棍狀桿菌病(clavibacteriosis)、梭菌病、球孢子菌病、球蟲病、肉孢子蟲病、弓形體病、錐蠅侵染、霍亂、流行性感冒、霍亂(cholera short)、大腸桿菌病、馬_痛、大腸桿菌敗血癥、結腸炎、乳腺炎、子宮炎、乳泌缺乏、耳霉病、結膜炎、古柏線蟲感染、淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎、脈絡膜視網(wǎng)膜炎、火雞鼻炎、壞疽性感冒、雞流行性感冒、corinebacteriosis、口絲蟲病、髖關節(jié)炎、隱球菌病、隱孢子蟲病、著色真菌病、隱球菌病、隱孢子蟲病、庫欣病、豬囊尾蝴病、蠕螨病(demidicosis)、皮炎、人皮蠅侵染、結節(jié)性皮膚纖維變性、嗜皮菌病、皮膚真菌病、錢癬、犬惡絲蟲、細菌性腹瀉、病毒性腹瀉、白喉、犬復孔絳蟲侵染、犬惡絲蟲、格拉瑟病、古姆博羅病、約內(nèi)病、克拉伯病、狼病(Wolf’s disease)、萊姆病、馬雷克病、強毒型親內(nèi)臟型新城病、立克次體屬、錐蟲病、咽炎、食管炎、自身免疫反應、十二指腸炎、空腸炎、體外寄生蟲病(ectoparasitosis)、接觸性深膿皰瘡、包蟲病、子癇、缺肢畸形、濕疫、紅斑狼瘡、水腫、egiptianelosis、埃利希菌病、艾美球蟲屬、嘔吐、積膿、腦炎、腦脊髓炎、病毒性腦心肌炎、心內(nèi)膜炎、阿米巴感染、痢疾、傳染性腸肝炎(infectious enterohepatichepatitis)、傳染性肝炎、腸桿菌病(enterobacteriosis)、腸毒血病(enterotoxemy)、腸道病毒、蟲霉病、附紅細胞體病、滲出性皮炎、附睪炎、上皮瘤、麥角中毒、丹毒、埃利希菌病、擠瘡、食管炎(esotagitis)、螺旋體病、孢子絲菌病、血吸蟲病、食道炎(stafilococosis)、滑石、冠絲蟲病、豬腎蟲病(st印hanurosis)、口炎、鏈球菌病、鏈絲菌病、外陰陰道炎、類圓線蟲病、eubacteriniosis、疫、肝片吸蟲病、hypertermy、克里米亞-剛果出血熱、斑疫熱、Q熱、傷寒、傷口、纖維肉瘤、絲蟲病、黃桿菌病(fIavobacteriosis)、光致敏、鐮刀菌病、癤病、梭桿菌病(fusobacteriosis)、蓋格線蟲感染、哮吼、胃炎、胃腸炎、動物流行性卡他性胃腸炎、出血性胃腸炎、地絲菌病、賈第蟲病、腎小球腎炎、舌炎、流感(influenzashort)、傳染性粘液囊病、皮膚麗線蟲蝴病、擾血蠅侵染、虱病、血矛線蟲侵染、嗜血桿菌感染、螺蟲病、hemobartonelosis、嗜血桿菌病(hemophilosis)、出血、肝炎、皰疫病毒、六鞭蟲病、棘球蝴病、甲狀旁腺功能減退、甲狀腺功能減退、多毛癥、組織滴蟲病、組織胞漿菌病、豬流行性感冒、同期化發(fā)情排卵誘導、傳染性肝炎、耶爾森菌雞蛔蟲病(yersiniosisascaridiosis)、螨侵染、風寄生、馬流感、約內(nèi)氏病、克雷伯菌病(klebsielosis)、蹄葉炎、喉炎、利什曼病、鉤端螺旋體病、白血病、造白細胞組織增生、淋巴結炎、淋巴管炎、淋巴瘤、淋巴肉瘤、藍舌、脂肉瘤、利斯特菌病、真菌毒性羽扇豆中毒(mycotoxiclupinosis)、萊姆病、梅迪-維斯納病、牛潰瘍性乳頭`炎、馬雷克病、肥大細胞瘤、細菌性腦膜炎、病毒性腦膜炎、腦膜腦炎、metarhisiosis、后圓線蟲病、子宮炎、分支桿菌病、支原體病、真菌病、微球菌病(micrococosis)、微絲蝴病(microfilariosis)、micronemosis、微抱子蟲病、原蟲性脊髓炎、蠅蛆病、miroteciotoxicosis、傳染性粘液瘤病、念珠菌病、莫拉菌感染、鼻疽、角蠅侵染、毛霉病、壞死桿菌病、傳染性延髓性壞死、傳染性成血性壞死、傳染性胰腺壞死、間質性腎炎、奈瑟氏球菌感染、線蟲感染、新孢子蟲病、諾卡菌病、小孢子蟲病、狂蠅(oestrosis)、傳染性眼炎、盤尾絲蟲病、臍炎、耳真菌病(oomycosis)、骨炎、骨關節(jié)炎、骨髓炎、胃線蟲侵染、耳蜱病、細菌性耳炎、真菌性耳炎、耳螨病、oxiuriosis、腭炎、胰腺炎、乳頭狀瘤病(papi1matosis)、副絲蟲病(parafilariosis)、并殖吸蟲病、副流感病毒感染、副粘液病毒(paramixoviruses)、寄生蟲病、parelafostrongylosis、豬良性地方性輕癱、微小病毒屬、巴斯德菌病、擬青霉病(pecilomycosis)、風病、消化球病(peptococosis)、消化鏈球菌病(peptostreptococosis)、結節(jié)性動脈外膜炎、牙周炎、骨膜炎、腹膜炎、家禽疫、牛疫、鴨瘟(duck’ s pest)、小反芻動物瘟疫、腎盂腎炎、子宮積膿、豬玫瑰糠疹、pitomycotoxicosis、衆(zhòng)細胞增多癥、痕原蟲感染(plasrriodium infections)、胸膜炎、貓傳染性腹膜炎、胸膜肺炎、鳥類新城病、肺真菌病、細菌性肺炎、病毒性肺炎、寄生蟲引起的肺炎、pneumostrongylosis、蹄皮炎、多關節(jié)炎、貓腦脊髓灰質炎、脊髓灰質炎、postite、腦炎、痘病毒、前列腺炎、貉假單胞菌病、假結核病、偽牛痘、鸚鵡熱、雛雞白痢病、唇炎、唇纖毛蟲病(chilodoneliasis)、棒狀病毒(rabdoviruses)、絳蟲病、網(wǎng)狀腹膜炎、逆轉錄病毒、小桿線蟲侵染、紅球菌病(rhodococosis)、立克次體病、鼻炎、豬萎縮性鼻炎、病毒性馬鼻肺炎、鼻孢子菌病、真菌性鼻竇炎、火雞鼻氣管炎、牛傳染性鼻氣管炎、博德特菌鼻氣管炎、皰疹病毒引起的貓鼻氣管炎、輪狀病毒、沙門菌病、念珠菌病、肉孢子蟲病、肉瘤、住肉孢子蟲病、疥瘡、細菌性敗血病、傳染性漿膜炎、沙雷氏菌感染、絲蟲病、志賀菌感染、馬梅毒、雛雞傳染性滑膜炎、孢子絲菌病、葡萄狀穗霉中毒、腎蟲病、sternumstomosis、廄螫蠅侵染、圓線蟲病、蘇拉病、絳蟲侵染、泰勒爾梨漿蟲病、泰勒爾梨漿蟲病、吸吮線蟲病、肌腱炎、破傷風、泰勒爾梨漿蟲病、無黃疸型犬鉤端螺旋體病、馬斑疹傷寒癥、癬、披膜病毒、弓蛔線蟲病、弓形體病、狗的傳染性氣管支氣管炎、吸蟲病、密螺旋體病、鞭蟲病、旋毛蟲病、tricostrongylosis、牛毛滴蟲病、錐蟲病、結核、土拉菌病、犬可傳染性性病瘤、日本小鼠肝炎、水腫、充血、潰瘍形成、尿道膀胱炎、眼色素層炎、陰道炎、外陰炎、水痘、牛痘、脈管炎、弧菌病、牛病毒性腹瀉、肝炎、阿卡班病毒、韋塞爾斯布朗病毒、裂谷熱、馬流產(chǎn)病毒、牛呼吸道合胞體病毒、小腸炎、外陰陰道炎`、耶爾森菌病，其不限于這些疾病和畜牧業(yè)的操作。
全文摘要
本發(fā)明涉及兩類包封抗微生物藥物芐星氯唑西林的聚合物納米囊的開發(fā)。更具體而言，本發(fā)明涉及用于治療乳牛的乳腺炎的新的形式。本發(fā)明已經(jīng)開發(fā)了兩種納米囊制劑，且所述納米囊制劑可以用于包封芐星氯唑西林，還可以用于包封各種藥物，提供用于乳牛乳腺炎的新的療法、避免用于傳統(tǒng)制劑的藥物的高劑量使用的不便，從而對改善牛奶生產(chǎn)做出貢獻。
文檔編號A61K47/36GK103118670SQ201180037401
公開日2013年5月22日 申請日期2011年6月1日 優(yōu)先權日2010年6月1日
發(fā)明者V·C·F·穆斯蓋依拉, R·S·阿拉烏喬, H·D·M·布蘭道 申請人:歐魯普雷圖聯(lián)邦大學, 巴西農(nóng)業(yè)研究公司, 米納斯吉拉斯州科研資助基金會