專利名稱：包含n-乙酰葡糖胺-6-磷酸的化妝和藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化妝品和治療劑的領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
D-葡糖胺(葡糖胺)是一種氨基糖并且是糖基化蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的生化合成中的一種重要前體。它通常用于治療骨關(guān)節(jié)炎，盡管其治療有效性還沒有被普遍接受。葡糖胺被認(rèn)為促進(jìn)軟骨形成和修復(fù)。2001年出版的在212位患有骨關(guān)節(jié)炎的患者的三年雙盲臨床試驗(yàn)(Reginster et al.，2001，Lancet, 357，251-6),報(bào)道了相對(duì)于安慰劑組的稍微惡化，葡糖胺組中癥狀的20-25%改善。膝蓋的X光照片顯示對(duì)于服用葡糖胺的一半患者的顯著關(guān)節(jié)間隙變窄(疾病進(jìn)展的征兆)。D-N-乙酰基葡糖胺(N-乙?；咸前?是具有更好穩(wěn)定性的葡糖胺衍生物。葡糖·胺和N-乙?；咸前肥巧^程中的關(guān)鍵代謝物并且存在于人和動(dòng)物的結(jié)構(gòu)聚合物中。在所述聚合物中，葡糖氨基聚糖是由重復(fù)二糖單元構(gòu)成的長(zhǎng)未分支多糖。該重復(fù)單元是己糖(六碳糖)或己糖醛酸，連接于己糖胺(含有氮的六碳糖如N-乙?；咸前?。葡糖氨基聚糖的實(shí)例是硫酸軟骨素(彈性軟骨，透明軟骨，骨，真皮，角質(zhì)層)、硫酸皮膚素(真皮，腱，韌帶，纖維軟骨)、硫酸角質(zhì)素(軟骨，角質(zhì)層)、硫酸肝素/類肝素(肝，肺，主動(dòng)脈)和透明質(zhì)酸(皮膚)。葡糖氨基聚糖形成結(jié)締組織的重要成分并且可以占據(jù)高達(dá)30%的有機(jī)質(zhì)。葡糖氨基聚糖鏈可以共價(jià)連接于蛋白質(zhì)以形成蛋白聚糖。由于糖亞單元的密度和它們的吸電陰離子，所以水粘附至葡糖氨基聚糖，由此向組織提供對(duì)壓力的增大抵抗力。使用的葡糖氨基聚糖的實(shí)例包括作為抗凝劑的肝素，可在結(jié)締組織、軟骨和腱中發(fā)現(xiàn)的軟骨素，以及是皮膚和關(guān)節(jié)中的滑液潤(rùn)滑劑的胞外結(jié)構(gòu)的成分。由于它們的機(jī)械、結(jié)構(gòu)和生理學(xué)功能，葡糖氨基聚糖是生命的重要聚合物并且它們的代謝的調(diào)節(jié)是人和動(dòng)物健康的重要因素。因此，對(duì)于允許調(diào)節(jié)葡糖氨基聚糖產(chǎn)生的組合物存在持續(xù)需要。以有趣的方式，N-乙酰基葡糖胺由于其刺激透明質(zhì)酸合成的能力而已被用于健康和化妝品領(lǐng)域中的不同應(yīng)用。N-乙酰基葡糖胺通過蝦和蟹殼中包含的殼多糖的酸水解或者通過發(fā)酵(至少對(duì)于葡糖胺，其然后可以被乙?；?而產(chǎn)生。專利申請(qǐng)US2008/0020997公開了 N-乙?；咸前返木植恐苿?。N-乙酰葡糖胺-6-磷酸是N-乙?；咸前返腃6-磷酸化形式。N-乙酰葡糖胺-6-磷酸已被證實(shí)是葡糖氨基聚糖如透明質(zhì)酸合成中的中間體。在這種特定路徑中，N-乙酰葡糖胺-6-磷酸被異構(gòu)化為N-乙?；?葡糖胺-I-磷酸，然后被活化為UDP-N-乙?；咸前凡⒉⑷氲骄酆衔镏?參見圖I)。因此，N-乙酰葡糖胺-6-磷酸是一種中間代謝物，其在細(xì)胞中產(chǎn)生(內(nèi)源化合物)并且其不被合成以在細(xì)胞外周空間中分泌。它還看起來N-乙酰葡糖胺-6-磷酸不是直接通過哺乳動(dòng)物細(xì)胞從N-乙?；咸前樊a(chǎn)生。磷酸化糖是熟知的在多種代謝路徑的交叉處由細(xì)胞利用的高能化合物。大多數(shù)磷酸化糖是連續(xù)被細(xì)胞再循環(huán)的瞬間化合物，如葡萄糖-6-磷酸和果糖-6-磷酸。作為細(xì)胞中的中間代謝物，磷酸化糖很難以合理成本以足夠允許它們被檢測(cè)的量分離。此外，磷酸化糖是不穩(wěn)定的并且通過細(xì)胞和細(xì)菌磷酸酶快速水解成它們對(duì)應(yīng)的非磷酸化糖，從而阻止它們的直接使用。盡管從1962年的單個(gè)文獻(xiàn)GB 896940提及使用N-乙?；咸前返难苌镏械腘-乙酰葡糖胺-6-磷酸來促進(jìn)傷口愈合(沒有提供關(guān)于這種化合物的任何實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù))，據(jù)我們所知，對(duì)于這些潛在治療或化妝作用，在公知領(lǐng)域還沒有文獻(xiàn)或接近描述N-乙酰葡糖胺-6-磷酸的評(píng)價(jià)的科學(xué)團(tuán)體。因此，仍然存在持續(xù)需要去開發(fā)調(diào)節(jié)葡糖氨基聚糖的產(chǎn)生的化妝和藥物組合物并且它們的用途范圍十分廣闊。發(fā)明概述本發(fā)明的發(fā)明人公開了 N-乙酰葡糖胺-6-磷酸作為外源化合物對(duì)于人細(xì)胞的令 人驚訝且出乎意料的屬性，特別是對(duì)于葡糖氨基聚糖生產(chǎn)，由此證實(shí)其在藥物、獸用和化妝組合物中的用途，單獨(dú)地或聯(lián)合其他化合物，尤其是維生素A族化合物，以促進(jìn)對(duì)于健康和美容的有益效果。本發(fā)明的發(fā)明人還證實(shí)了 N-乙酰葡糖胺-6-磷酸和維生素A族化合物的組合的協(xié)同效應(yīng)。因此，本發(fā)明涉及包含N-乙酰葡糖胺-6-磷酸或其化妝用鹽和可選的維生素A族化合物的化妝組合物的用途，用于處理干性皮膚或者用于處理或防止皮膚或附屬物(appendages)的老化，尤其是用于處理或防止皺紋，尤其是深皺紋和/或細(xì)紋，用于改善皮膚彈性和/或影調(diào)，用于繃緊皮膚，和/或用于再生/增強(qiáng)真皮表皮結(jié)合部和/或用于增強(qiáng)皮膚細(xì)胞增殖(尤其是角蛋白細(xì)胞和成纖維細(xì)胞)和/或用于增強(qiáng)結(jié)構(gòu)大分子(尤其是透明質(zhì)酸和/或骨膠原)的合成。更具體地，本發(fā)明涉及一種包含N-乙酰葡糖胺-6-磷酸或其化妝用鹽的化妝組合物。它可以另外包含維生素A族化合物，優(yōu)選選自由以下組成的組視黃醇，維生素A醛或視黃醛(順式或反式)，類維生素A，異維a酸，阿達(dá)帕林，維甲酸，其鹽和衍生物及其混合物。在一個(gè)仍更優(yōu)選的實(shí)施方式中，該維生素A族化合物是視黃醇，其鹽、醇或酯。所述組合物可以適用于通過局部、口腔或注射路線(尤其是適用于表皮內(nèi)和/或真皮內(nèi)和/或經(jīng)皮和/或皮下注射和/或微量注射)給藥.本發(fā)明還涉及一種包含N-乙酰葡糖胺-6-磷酸或其藥用鹽的藥物或獸用組合物，用于治療銀屑病、特應(yīng)性皮炎、濕疹、關(guān)節(jié)紊亂、與軟骨缺損有關(guān)的紊亂、滑液溢出，用于調(diào)節(jié)炎性應(yīng)答，用于粘度補(bǔ)充，以及用于與手術(shù)相關(guān)的治療或術(shù)后干預(yù)，尤其是眼、皮膚和腹部的手術(shù)，優(yōu)選眼的手術(shù)。優(yōu)選地，它可以另外包含維生素A族化合物，優(yōu)選選自由以下組成的組視黃醇，維生素A醛或視黃醛(順式或反式)，類維生素A，異維a酸，阿達(dá)帕林，維甲酸，其鹽和衍生物及其混合物。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方式中，該維生素A族化合物是視黃醇、其鹽或醇或酯。所述組合物可以適用于局部、口腔或注射路線(尤其是適用于表皮內(nèi)和/或真皮內(nèi)和/或經(jīng)皮和/或皮下和/或肌內(nèi)和/或靜脈內(nèi)和/或微量注射和/或動(dòng)脈內(nèi)注射)給藥。本發(fā)明還涉及一種藥物或獸用組合物，該組合物包含N-乙酰葡糖胺-6-磷酸或其藥用鹽和維生素A族化合物，優(yōu)選選自由以下組成的組視黃醇，維生素A醛或視黃醛(順式或反式)，類維生素A，異維a酸，阿達(dá)帕林，維甲酸，其鹽和衍生物及其混合物。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方式中，該維生素A族化合物是視黃醇、其鹽或醇或酯。本發(fā)明還涉及根據(jù)這個(gè)實(shí)施方式的組合物用于修復(fù)和/或再生受損組織。本發(fā)明涉及N-乙酰葡糖胺-6-磷酸或其藥用鹽、可選地聯(lián)合維生素A族化合物的用途，用來制備用于以下的藥物或獸用組合物或藥物用于治療銀屑病、特應(yīng)性皮炎、濕疹、關(guān)節(jié)紊亂、與軟骨缺損有關(guān)的紊亂、滑液溢出，用于調(diào)節(jié)炎性應(yīng)答，用于粘度補(bǔ)充，以及用于與手術(shù)相關(guān)的治療，尤其是鹽和腹部的手術(shù)，優(yōu)選是眼的手術(shù)。當(dāng)N-乙酰葡糖胺-6-磷酸或其鹽在組合物或藥物中沒有組合維生素A族化合物時(shí)，則所述用途可以聯(lián)合維生素A族化合物發(fā)生。本發(fā)明還涉及一種產(chǎn)品，該產(chǎn)品包含N-乙酰葡糖胺-6-磷酸或其藥用鹽和維生素A族化合物作為組合產(chǎn)品，用于同時(shí)、單獨(dú)或隨時(shí)間展開地治療銀屑病、特應(yīng)性皮炎、濕疹、關(guān)節(jié)紊亂、與軟骨缺損有關(guān)的紊亂、滑液溢出，用于調(diào)節(jié)炎性應(yīng)答，用于粘度補(bǔ)充，以及用于與手術(shù)相關(guān)的治療，尤其是眼和腹部的手術(shù)。最后，本發(fā)明涉及一種裝置，其包括根據(jù)本發(fā)明的藥物、獸用或化妝組合物，優(yōu)選包含N-乙酰葡糖胺-6-磷酸或其藥用鹽和維生素A族化合物的組合物，該裝置適用于注射 (優(yōu)選表皮內(nèi)和/或真皮內(nèi)和/或經(jīng)皮和/或皮下和/或微量注射和/或動(dòng)脈內(nèi)注射)或用于局部給藥。附圖
簡(jiǎn)述圖I示出了哺乳動(dòng)物細(xì)胞中透明質(zhì)酸合成的路徑。圖2呈現(xiàn)了在用N-乙酰葡糖胺-6-磷酸處理后皮膚形態(tài)的分析。圖3呈現(xiàn)了在用N-乙酰葡糖胺-6-磷酸處理后皮膚中的葡糖氨基聚糖產(chǎn)生的分析。圖4呈現(xiàn)了在用N-乙酰葡糖胺-6-磷酸處理后皮膚中⑶44受體表達(dá)的分析。發(fā)明詳述本發(fā)明的發(fā)明人第一次檢測(cè)和鑒定了 N-乙酰葡糖胺-6-磷酸作為外源化合物(也就是說，通過不涉及人體的任何成分的技術(shù)方法獲得的)對(duì)人細(xì)胞的作用。他們以令人驚訝的方式證實(shí)，這種化學(xué)實(shí)體可以用于藥物、皮膚用、獸用和化妝組合，單獨(dú)或聯(lián)合其他化合物，尤其是維生素A族的那些化合物，以促進(jìn)對(duì)健康和美容的有益效果，這通過不同機(jī)制，包括-刺激人體的結(jié)構(gòu)大分子的合成，包括葡糖氨基聚糖如透明質(zhì)酸和骨膠原，尤其是前膠原I ;-增加⑶44、透明質(zhì)酸受體的產(chǎn)生；-刺激細(xì)胞分化，尤其是角蛋白細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的分化；和-加強(qiáng)真皮表皮結(jié)合部。 更具體地，本發(fā)明的發(fā)明人已證實(shí)N-乙酰葡糖胺-6-磷酸增加通過角蛋白細(xì)胞或通過成纖維細(xì)胞的透明質(zhì)酸產(chǎn)生的能力。此外，他們證實(shí)了 N-乙酰葡糖胺-6-磷酸刺激成纖維細(xì)胞分化的能力。N-乙酰葡糖胺-6-磷酸還增強(qiáng)通過成纖維細(xì)胞的骨膠原，尤其是原膠原I的合成，特別是當(dāng)它們用N-乙酰葡糖胺-6-磷酸和維生素A族化合物的組合處理的角蛋白細(xì)胞的上清液處理時(shí)。最后，在人皮膚模型中，本發(fā)明的發(fā)明人已證實(shí)用N-乙酰葡糖胺-6-磷酸的處理以在整個(gè)真皮上良好分布的方式刺激葡糖氨基聚糖合成，刺激真皮表皮結(jié)合部以及刺激真皮和表皮中的CD44受體的表達(dá)。
本發(fā)明的發(fā)明人進(jìn)一步證實(shí)N-乙酰葡糖胺-6-磷酸和維生素A族化合物(尤其是視黃醇)的組合的協(xié)同或增強(qiáng)效應(yīng)。相反，N-乙?；咸前罚瑔为?dú)或聯(lián)合維生素A族化合物，具有不利效果，或沒有效果，或者具有與N-乙酰葡糖胺-6-磷酸不可比的效果。骨膠原還代表人體中的 極大組的結(jié)構(gòu)聚合物。骨膠原是身體中最豐富的蛋白質(zhì)，構(gòu)成整個(gè)身體蛋白質(zhì)含量的25-35%。它由結(jié)締組織細(xì)胞產(chǎn)生。原骨膠原I尤其存在于腱、皮膚、動(dòng)脈壁、紋狀肌原纖維的肌內(nèi)膜、纖維軟骨以及骨和牙齒的有機(jī)部分中。它是真皮的胞外基質(zhì)的主要成分，起著結(jié)構(gòu)支撐的作用。皮膚老化是由于表皮萎縮導(dǎo)致的，其是角質(zhì)形成細(xì)胞增生減緩的結(jié)果。它還導(dǎo)致骨膠原減少并因此導(dǎo)致真皮變薄，這通過太陽和UV暴露以及吸煙而加重。骨膠原和透明質(zhì)酸是已知對(duì)抗皺紋和細(xì)紋的試劑。真皮表皮結(jié)合部對(duì)于表皮的適當(dāng)營(yíng)養(yǎng)和皮膚的彈性也是關(guān)鍵的。這是為什么N-乙酰葡糖胺-6-磷酸，可選地聯(lián)合維生素A族化合物在預(yù)計(jì)用于防止或減少皮膚和附屬物，尤其是頭發(fā)的老化作用的化妝組合物中很感興趣的原因。因此這樣的組合物可用于防止或減少皺紋，尤其是深皺紋和/或細(xì)紋、改善皮膚彈性、繃緊皮膚。在一個(gè)其中注射(尤其是通過微量注射)本發(fā)明的組合物的實(shí)施方式中，它可以用于填充皺紋和細(xì)紋以及用于增強(qiáng)唇體積。在這個(gè)實(shí)施方式中，它可以另外地包含或與填料產(chǎn)品組合使用，特別是可再吸收產(chǎn)品如透明質(zhì)酸、脂肪、骨膠原或蛋白質(zhì)，或者非可再吸收試劑如聚丙烯酰胺凝膠或硅樹脂。它還可以用來再生或加強(qiáng)真皮表皮結(jié)合部。它可以用來刺激皮膚細(xì)胞(尤其是黑素細(xì)胞，角蛋白細(xì)胞和/或成纖維細(xì)胞)，例如通過增加它們的增生和/或細(xì)胞遷移和/或結(jié)構(gòu)大分子，尤其是骨膠原和透明質(zhì)酸的合成。這樣的組合物因此使得有可能維持和/或加強(qiáng)真皮和/或表皮，維持和/或增強(qiáng)其厚度，維持和/或加強(qiáng)皮膚的影調(diào)和彈性。這樣的組合物適用于身體和/或面部和/或頸部和/或頭發(fā)護(hù)理。在第一具體實(shí)施方式
中，N-乙酰葡糖胺-6-磷酸可以是組合物的僅有活性成分或試劑。在第二具體實(shí)施方式
中，N-乙酰葡糖胺-6-磷酸和維生素A族化合物可以是組合物的僅有活性成分或試劑。在另一個(gè)具體實(shí)施方式
中，組合物包含其他活性成分或試劑。這些其他活性成分或試劑的實(shí)例在以下描述?；钚猿煞只蛟噭?yīng)被理解為具有生物學(xué)效果的化合物。在本申請(qǐng)中，化妝組合物可以配制為適用于通過經(jīng)口途徑，通過在皮膚、頭皮或頭發(fā)上的局部途徑，或通過表皮內(nèi)和/或真皮內(nèi)和/或經(jīng)皮和/或皮下注射和/或微量注射進(jìn)行給藥。用于局部非要的根據(jù)本發(fā)明的化妝組合物可以配制為水溶液、水醇溶液、乳液[水包油(0/W)，油包水(W/0)或多重(例如三重0/W/0或W/0/W)]，納米乳液，水凝膠或水相中的脂肪相分散液。它可以配制為或多或少的流體霜?jiǎng)?、凝膠、水凝膠、成膜產(chǎn)品(尤其是含有高分子量透明質(zhì)酸，其在展開時(shí)具有捕獲水和形成凝膠的性質(zhì))，洗劑，面膜，乳劑，油，油膏，臘，泡沫劑，糊劑，血清，香膏，氣溶膠，藥卷(stick),肥阜或香波。適用于局部給藥的化妝組合物可以與機(jī)械組分如具有機(jī)械和摩擦作用的按摩輥裝置聯(lián)合使用，以有利于產(chǎn)品的滲透和產(chǎn)品的活化循環(huán)或發(fā)射波系統(tǒng)(光，低頻率，紅外頻率等)，其激活皮膚的響應(yīng)或直接增強(qiáng)產(chǎn)品效果。用于經(jīng)口給藥的根據(jù)本發(fā)明的化妝組合物可以為囊劑、丸劑、膠囊、糖漿或片劑形式。用于注射遞送的根據(jù)本發(fā)明的化妝組合物優(yōu)選配制為無菌的。它還可以為粉劑的形式，在即將使用之前加入溶劑?；瘖y組合物的組分及其比例可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員基于他的常識(shí)容易選擇。例如，所述組合物可以包括但不限于去離子水、硅酸鎂、硅酸鋁、黃原膠、尼龍-12、PCA鈉、丙二醇、氧化鐵紅、滑石、氧化鐵黃、氧化鐵黑、二氧化鈦、硬脂酸甘油酯、硬脂酸、DEA-鯨蠟基磷酸酯、尼泊金甲酯、尼泊金丁酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金異丙酯、尼泊金異丁酯、新戊酸已硬脂基酯、棕櫚酸異丙酯、乙烯/丙烯/苯乙烯共聚物、丁烯/丙烯/苯乙烯共聚物、苯氧基乙醇、生育酚醋酸酯、丙三醇、三乙胺、硬脂酸、硬脂酸丙二醇酯、礦物油、重氮烷基脲、氫化聚異丁烯、棕櫚酸辛酯、新戊酸十三烷基酯、新戊酸辛基十二烷基酯、香味劑、甲氧基肉桂酸辛酯苯甲酮、水楊酸辛酯、異硬脂酸異丙酯、異鯨蠟醇聚醚-3乙酸酯(isoceteth-3 actetate)及其組合物。 化妝組合物也可以包含在適用于期望給藥方法的裝置中。這樣的裝置可以適用于局部給藥。這些包括尤其是藥貼、封閉敷料、封閉小室等。藥貼應(yīng)理解為是指本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何類型藥貼，并且尤其是當(dāng)附著于皮膚時(shí)在其上產(chǎn)生弱電流的那些，由此促進(jìn)產(chǎn)品在皮膚中的滲透。封閉小室應(yīng)理解為是指小袋狀裝置，其粘附至皮膚，用化妝組合物填充，并且其允許大量所述組合物被維持與皮膚接觸以增大在其中擴(kuò)散的產(chǎn)品的量。其他裝置將適用于注射，尤其是用于表皮內(nèi)和/或真皮內(nèi)和/或經(jīng)皮和/或皮下注射和/或微量注射。這樣的裝置可以包括針頭、微型針或無針頭注射裝置。這樣的裝置在中胚層療法(mesotherapy)中是熟知的。本發(fā)明涉及包括根據(jù)本發(fā)明的組合物和注射器或注射裝置的試劑盒。包含N-乙酰葡糖胺-6-磷酸的組合物，可選地聯(lián)合維生素A族化合物，也可以用于在體外或離體生產(chǎn)人組織，尤其是合成皮膚，例如在組織工程背景中。因此，本發(fā)明涉及一種用于生產(chǎn)人組織，優(yōu)選皮膚或結(jié)締組織的方法，包括使組織或能夠形成組織的細(xì)胞與包含N-乙酰葡糖胺-6-磷酸的組合物接觸，可選地聯(lián)合維生素A族化合物。優(yōu)選地，所述細(xì)胞包括角蛋白細(xì)胞和/或成纖維細(xì)胞。利用N-乙酰葡糖胺-6-磷酸，可選地聯(lián)合維生素A族化合物，對(duì)合成葡糖氨基聚糖，尤其是透明質(zhì)酸的作用，包含這樣的(多個(gè))活性成分的藥物或獸用組合物可以用于治療或預(yù)防人或動(dòng)物中的關(guān)節(jié)紊亂，或與軟骨缺陷相關(guān)的那些紊亂，例如關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)病、骨關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)病，用于刺激天然潤(rùn)滑劑的合成，用于粘度補(bǔ)充和/或用于治療滑液溢出(synovial effusion)。在本申請(qǐng)中，述及的動(dòng)物優(yōu)選是哺乳動(dòng)物,例如馬或伴侶動(dòng)物如狗和貓。因此本發(fā)明涉及N-乙酰葡糖胺-6-磷酸，可選地聯(lián)合維生素A族化合物用于制備藥物或獸用組合物的用途，該藥物或獸用組合物用來治療或預(yù)防人或動(dòng)物中的關(guān)節(jié)紊亂，或與軟骨缺陷相關(guān)的那些紊亂，例如關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)病、骨關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)病，用于刺激天然潤(rùn)滑劑的合成，用于粘度補(bǔ)充和/或用于治療滑液溢出(synovial effusion)?？商鎿Q地,本發(fā)明還公開了 N-乙酰葡糖胺-6-磷酸用于制備藥物或獸用組合物的用途，該藥物或獸用組合物用于前面描述的應(yīng)用，用于聯(lián)合維生素A族化合物使用或給藥。本發(fā)明還涉及，在有需要的人或動(dòng)物中，用于治療關(guān)節(jié)紊亂或與軟骨缺陷相關(guān)的那些紊亂，例如關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)病、骨關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)病的方法，用于治療滑液溢出的方法，粘度補(bǔ)充或刺激天然潤(rùn)滑劑的合成的方法，包括給予有效量的N-乙酰葡糖胺-6-磷酸，可選地聯(lián)合維生素A族化合物。在這個(gè)實(shí)施方式涵蓋的應(yīng)用中，N-乙酰葡糖胺-6-磷酸，可選地聯(lián)合維生素A族化合物，可以以適用于局部或口服給藥或注射的形式給藥或配制。注射可以例如通過動(dòng)脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)途徑進(jìn)行。此外，考慮到N-乙酰葡糖胺-6-磷酸對(duì)皮膚的有益作用，包含N-乙酰葡糖胺-6-磷酸、可選地聯(lián)合維生素A族化合物的藥物、皮膚用或獸用組合物可以用于治療或預(yù)防銀屑病、濕疹、特應(yīng)性皮炎或干性皮膚?？紤]到N-乙酰葡糖胺-6-磷酸與維生素A族化合物的組合，特別是對(duì)通過角蛋白細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的透明質(zhì)酸生產(chǎn)、對(duì)通過成纖維細(xì)胞的成纖維細(xì)胞分化和骨膠原生產(chǎn)的優(yōu)越效果，本申請(qǐng)更特別地提供包含所述組合物的藥物、皮膚用或獸用組合物。這種組合物可用于再生受損組織。因此，本發(fā)明涉及N-乙酰葡糖胺-6-磷酸和維生素A族化合物用于制備藥物、皮膚用或獸用組合物的用途，該組合物用來再生受損組織，以及一種用于在有需 要的對(duì)象中再生受損組織的方法，包括給予有效量的N-乙酰葡糖胺-6-磷酸和維生素A族化合物。尤其是，根據(jù)本發(fā)明的藥物、皮膚用或獸用組合物可以用于伴隨或在眼手術(shù)(例如角膜移植，青光眼，視網(wǎng)膜脫落或白內(nèi)障)、對(duì)皮膚的手術(shù)或皮膚病程序(例如提升、填充物注射、剝離、增白、皮膚磨削術(shù)、粉刺治療)、腹部手術(shù)后的治療。在這個(gè)實(shí)施方式中，優(yōu)選組合N-乙酰葡糖胺-6-磷酸和維生素A族化合物的藥物或獸用組合物。對(duì)于本申請(qǐng)中描述的所有應(yīng)用，以下表述都應(yīng)認(rèn)為是可互換的-包含N-乙酰葡糖胺-6-磷酸或其藥用鹽的藥物或獸用組合物，可選地聯(lián)合維生素A族化合物，用于...-N-乙酰葡糖胺-6-磷酸或其藥用鹽的用途，可選地聯(lián)合維生素A族化合物，用于制備藥物或獸用組合物，該組合物用于.· ·-包含N-乙酰葡糖胺-6-磷酸或其藥用鹽和維生素A族化合物的產(chǎn)品作為組合產(chǎn)品，用于同時(shí)、單獨(dú)或隨時(shí)間展開的用途，用于…-在有需要的對(duì)象中用于…的方法，包括給予有效量的藥用N-乙酰葡糖胺-6-磷酸，可選地聯(lián)合維生素A族化合物。對(duì)于所有這些應(yīng)用，一個(gè)實(shí)施方式基于N-乙酰葡糖胺-6-磷酸和維生素A族化合物，尤其是視黃醇的組合使用，以及基于包含這樣的組合的組合物。所述藥物或獸用組合物可以配制成適用于通過經(jīng)口路徑、通過吸入、通過局部路徑(尤其是在皮膚，頭皮，眼或粘膜上，例如頰、陰道或鼻道)、經(jīng)直腸、或通過非腸胃外、表皮內(nèi)、真皮內(nèi)、經(jīng)皮、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、肝內(nèi)、病變內(nèi)或顱內(nèi)注射，或通過灌注技術(shù)進(jìn)行給藥。優(yōu)選地，所述藥物或獸用組合物可以配制成適用于通過經(jīng)口路徑、通過吸入、通過局部路徑(尤其是在皮膚、頭皮、眼或粘膜上，例如頰、陰道或鼻道)、經(jīng)直腸、或通過表皮內(nèi)、真皮內(nèi)、經(jīng)皮、皮下動(dòng)脈內(nèi)或滑膜內(nèi)注射。例如，所述藥物或獸用組合物可以配制成囊劑、片劑、膠囊、糖漿、霜?jiǎng)?、洗劑、凝膠劑的形式。所述組合物可以包含賦形劑，其包括但不限于滑石、乳糖、硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油酯、膠狀或沉淀二氧化硅、網(wǎng)狀聚乙烯吡咯烷酮、磷酸氫鈣二水合物、微晶纖維素、淀粉、聚維酮、羧甲基纖維素鈉、聚山梨酯80、乳酸、卡波姆、鯨蠟醇、肉豆蘧酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、葡萄糖、右旋糖、三乙胺、丙三醇、果糖、蔗糖、聚合物和納米結(jié)構(gòu)體。所述藥物或獸用組合物還可以包含在適用于期望給藥方法的裝置中。對(duì)于化妝組合物描述的制劑可應(yīng)用于該藥物或獸用組合物。在口服制劑，并且尤其是片劑的情況下，載體通常包括乳糖和淀粉。還添加潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂。在膠囊的情況下，稀釋劑包括乳糖和淀粉。對(duì)于水混懸劑，活性成分與乳化劑和懸浮劑組合。還可以并入增甜劑、著色劑和調(diào)味劑。在直腸制劑如栓劑的情況下，這些制劑可以通過混合活性成分與合適賦形劑而制備，該賦形劑在室溫下是固體但在直腸溫度下為流體。這樣的材料包括可可脂、蜂蠟和聚乙二醇。對(duì)于局部給藥，所述組合物可以配制成尤其是含有溶解或懸浮在合適載體中的軟膏劑形式。這樣的載體包括但不限于礦物油、液體凡士林、白色凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、 乳化劑蠟和水。可替換地，它可以配置為含有溶解或懸浮在合適載體中的活性成分的霜?jiǎng)┗蛳磩?。這樣的載體包括但不限于礦物油、硬脂酸山梨糖醇酐酯、聚山梨酯60、鯨蠟酯蠟、十八醇、2-辛基十二烷醇、芐醇和水。對(duì)于眼部應(yīng)用，所述組合物可以配制成在調(diào)節(jié)pH下的無菌等滲鹽水溶液中的微粉化懸浮液，或者優(yōu)選為在調(diào)節(jié)PH下的無菌等滲鹽水溶液中的溶液，具有或沒有抗微生物防腐劑如苯扎氯銨?？商鎿Q地，所述組合物也可以配制成含有材料如凡士林的軟膏劑。在注射形式中，所述組合物可以是水性或油性混懸劑。這樣的混懸劑可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法配制，通過利用潤(rùn)濕劑或分散劑和懸浮劑。優(yōu)選地，所述組合物可以是無菌溶液或懸浮液。可接受的溶劑和載體包括但不限于水，林格溶液(Ringer’ ssolution)和等滲氯化鈉。另外，無菌固定油經(jīng)常用于懸浮介質(zhì)或溶劑。為此，可以使用任何固定油，如單和甘油二酯。脂肪酸如油酸及其甘油酯衍生物還用于制備注射組合物，如同藥用天然油如橄欖油、蓖麻油，尤其是它們的聚氧乙烯化形式。這些含油溶液可以包含用于乳液和懸浮液的制劑的懸浮劑或稀釋劑如羧甲基纖維素。也可以包括表面活性劑如吐溫，乳化劑，增加生物利用度的試劑。N-乙酰葡糖胺-6-磷酸是不可大量獲得的化合物。因此，它優(yōu)選通過專利申請(qǐng)W008/142155中(尤其是實(shí)施例I中)的方法制備，將其內(nèi)容通過引用并入到本申請(qǐng)中。尤其是，海洋來源(來源于蝦或螃蟹殼多糖)的N-乙?；咸前放c所選無機(jī)磷酸鹽和合適磷酸化酶在容納水和鹽的反應(yīng)器中混合數(shù)小時(shí)。在此反應(yīng)期間，所述酶將磷酸基添加至N-乙?；咸前芬援a(chǎn)生N-乙酰葡糖胺-6-磷酸。這種化合物然后可以使用不同醇(如異丙醇和/或乙醇)在多個(gè)沉淀步驟輔助下純化。最終水溶液在離子交換樹脂上純化以除去剩余離子。N-乙酰葡糖胺-6-磷酸可以在水中濃縮并通過微濾(0.2μπι濾器)滅菌。最終純度可以通過分析方法評(píng)價(jià)。這種方法允許制備可以從濃水溶液直接使用的或者可以被干燥以獲得在任何含水配方中快速溶解的結(jié)晶粉末的N-乙酰葡糖胺-6-磷酸。N-乙酰葡糖胺-6-磷酸也可以以鹽，尤其是藥用或化妝用鹽形式用于本發(fā)明的組合物和產(chǎn)品。例如，這樣的鹽尤其包括酸加成鹽、堿加成鹽、金屬鹽和銨或烷基銨鹽，尤其是藥用或化妝用的那些鹽。酸加成鹽包括無機(jī)鹽和有機(jī)鹽。合適無機(jī)酸的代表實(shí)例包括鹽酸、氫溴酸、碘酸、磷酸等。合適有機(jī)酸的代表實(shí)例乙酸、甲酸、丙酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、三氯乙酸、三幅乙酸等。有機(jī)或無機(jī)酸加成鹽的其他實(shí)例在J. PharmSci.，1977，66，2 和在 “Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties，Selection andUse”，P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth，eds.，2002 中給出。金屬鹽的實(shí)例包括
鋰、鈉、鉀或鎂鹽等。銨或烷基銨鹽的實(shí)例包括銨、甲基銨、二甲基銨、三甲基銨、乙基銨、羥乙基銨、二乙基銨、丁基銨、四甲基銨鹽等。有機(jī)堿的實(shí)例包括賴氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺
坐寸O本發(fā)明的組合物，無論是化妝用、藥物、皮膚用或獸醫(yī)用的，都可以包含生理學(xué)可接受的載體，優(yōu)選分別在化妝用、藥物、皮膚用或獸醫(yī)用領(lǐng)域可接受的。在本申請(qǐng)的精神中，“維生素A族化合物”應(yīng)理解為是指選自由以下組成的組中的化合物視黃醇(也稱為維生素A)，維生素A醛或視黃醛(順式或反式)，類維生素A (反式)，視黃醛，異維a酸(順式-類維生素A)，阿達(dá)帕林，維甲酸(反式-類維生素A)，其鹽和衍生物及其混合物。優(yōu)選地，該化合物選自由以下組成的組視黃醇，視黃醛(retinal)·和視黃醛(順式或反式)，類維生素A，視黃醛，異維a酸，維甲酸，其鹽和衍生物及其混合物。維生素A衍生物可以是維生素A酯(例如維生素A乙酸酯，維生素A丙酸酯，或維生素A棕櫚酸酯)，維生素A磷酸酯，或原維生素A(例如，β-胡蘿卜素)。在特定實(shí)施方式中，維生素A族化合物是視黃醇或其鹽或醇或酯。本發(fā)明的組合物和產(chǎn)品中使用的N-乙酰葡糖胺-6-磷酸的量取決于化妝或治療效果，并因此可以變化。在特定實(shí)施方式中，N-乙酰葡糖胺-6-磷酸濃度的范圍包括在約
O.001g/L或g/kg和約1000g/L或g/kg的組合物之間，并且優(yōu)選包括在約0. 01g/L或g/kg和約100g/L或g/kg之間，并且更優(yōu)選包括在約0. lg/L或g/kg和約10g/L或g/kg的組合物之間，看起來合適的，更特別是用于局部給藥。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方式中，維生素A族化合物以協(xié)同或增效量與N-乙酰葡糖胺-6-磷酸組合。在特定實(shí)施方式中，維生素A族化合物，尤其是視黃醇，其酯或鹽，在組合物中存在的濃度包含在約3 μ g/L或μ g/kg和約3g/L或g/kg的組合物之間，并且優(yōu)選在約IOOmg/L或mg/kg和約I. 5g/L或g/kg的組合物之間。視黃醇的缺點(diǎn)之一在于，它引起不期望的副作用，并且尤其是皮膚刺激。協(xié)同或增強(qiáng)效應(yīng)在低濃度下已被證實(shí)，尤其是在低于化妝品和療法中通常使用的那些濃度下。因此，在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，維生素A族化合物與N-乙酰葡糖胺-6-磷酸組合，其量為依照組合物的最終用途是無毒或低毒性的并且是非或低刺激性的。因此，在這個(gè)特定實(shí)施方式中，維生素A族化合物，尤其是視黃醇，其酯或鹽，在組合物中存在的濃度包含在約3 μ g/L或U g/kg和約50mg/L或mg/kg的組合物之間，并且優(yōu)選在約3 μ g/L或μ g/kg和約10mg/L或mg/kg的組合物之間。本發(fā)明的組合物和試劑盒可以另外地包含其他組分，尤其是具有效的化合物。尤其，它們可以包含例如自由基清除劑，優(yōu)選穩(wěn)定化多酚如專利申請(qǐng)US 2009/0233876中描述的那些。此外，它們還可以包含磷酸酶抑制劑以避免N-乙酰葡糖胺-6-磷酸降解為N-乙?；咸前?，例如半胱氨酸。它們還可以包含透明質(zhì)酸酶抑制劑以防止或降低在N-乙酰葡糖胺-6-磷酸的刺激下產(chǎn)生的新合成的透明質(zhì)酸的降解，例如6-棕櫚?；?L-抗壞血酸、抗壞血酸6-棕櫚酸酯。它們可以包含透明質(zhì)酸合成酶的激活劑以加速通過N-乙酰葡糖胺-6-磷酸刺激的透明質(zhì)酸的合成并且與其具有協(xié)同作用，例如類花生酸類如前列腺素E2，或類維生素As (反式)。它們可以包含葡糖醛酸衍生物，例如葡糖醛酸、其鹽、酯和酰胺，或UDP-葡糖醛酸，以加速通過N-乙酰葡糖胺-6-磷酸刺激的透明質(zhì)酸的合成并且與后者具有協(xié)同作用。本發(fā)明在以下實(shí)施例中將變得更明顯，給出這些實(shí)施例用于通過僅描述本發(fā)明的某些實(shí)施方式和某些有利性能的舉例說明目的，而不用于限制。
實(shí)施例實(shí)施例I :通過用N-乙酰葡糖胺-6-磷酸處理人角蛋白細(xì)胞刺激透明質(zhì)酸產(chǎn)生I.試駘原理正常人角蛋白細(xì)胞培養(yǎng)至匯合。細(xì)胞用試驗(yàn)產(chǎn)品處理48小時(shí)。收集上清液，其含 有透明質(zhì)酸并立即進(jìn)行測(cè)定。透明質(zhì)酸用ELISA微滴定板定量。對(duì)微滴定板的每個(gè)孔確定蛋白含量。2.測(cè)試的產(chǎn)品N-乙酰葡糖胺-6-磷酸(NAG6P)以20、10和5mM的濃度進(jìn)行測(cè)試。3.細(xì)朐的制各Primocultures of正常人角蛋白細(xì)胞(NHK)的原代培養(yǎng)物(primoculture)從分離自來自整形外科的皮膚樣本的細(xì)胞獲得。NHK以130，000個(gè)細(xì)胞/孔接種在24-孔板中的特定KSFM培養(yǎng)基(Gibco ,Invitrogen) 0將該板在潮濕孵育器(37° C，5%C02)中放置24小時(shí)。4.細(xì)胞的處理各種濃度的不同產(chǎn)品(在KSFM培養(yǎng)基中稀釋，600 μ I)與細(xì)胞接觸48小時(shí)。未處理的細(xì)胞用作對(duì)照情形。每種處理情形在NHK細(xì)胞的三個(gè)孔上進(jìn)行評(píng)價(jià)。5.誘明質(zhì)酸測(cè)定在處理24小時(shí)后，從每個(gè)孔取出220 μ I的上清液的中間樣品并將板返回到孵育器(37。C, 5%C02) ο在處理48小時(shí)后，收集剩余上清液(^ 350 μ I)并離心。細(xì)胞上清液根據(jù)在透明質(zhì)酸酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定試劑盒(HA-ELISA，EchelonBiosciences Inc.)中描述的方法進(jìn)行測(cè)定。這是利用在405nm(Safire, Tecan)的分光光度檢測(cè)的ELISA測(cè)定。該測(cè)定對(duì)每個(gè)孔一式兩份地進(jìn)行。6.結(jié)果表示對(duì)每個(gè)樣品測(cè)得的光密度(OD)在曲線(試劑盒中的特定標(biāo)準(zhǔn)曲線)上描點(diǎn)。透明質(zhì)酸濃度以ng/ml表示。7.蛋白合成這涉及確定對(duì)其測(cè)定透明質(zhì)酸的上清液的細(xì)胞團(tuán)粒中的蛋白含量。結(jié)果表示為μ g的蛋白/孔。使用雙金雞寧酸(bicinchoninic acid, BCA)方法,其原理類似于Lowry法。7. I.原理
蛋白以劑量依賴方式將Cu++還原為Cu+。雙金雞寧酸是一種對(duì)Cu+離子高度特異性的色原體，與其形成有色復(fù)合物，其吸光度在550nm測(cè)定。7. 2.試劑測(cè)定中使用兩種溶液雙金雞寧酸和硫酸銅。當(dāng)這兩種試劑混合時(shí)，它們形成綠色溶液，其在Cu+離子存在下還原為紫色。這些試劑在來自Sigma的BCA-I測(cè)定試劑盒中供應(yīng)。還供應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)蛋白溶液(BSAlmg/ml，在 O. 15M NaCl 中)。7. 3.蛋白測(cè)定
在處理48小時(shí)后，從微滴定孔移出上清液以測(cè)定透明質(zhì)酸。然后將細(xì)胞層放入PBS中，通過超聲處理分離并溶解在O. IM NaOH中。然后加入雙金雞寧酸+硫酸銅混合物并將該板放入在黑暗中的潮濕孵育器(37° C，5%C02)。在30分鐘孵育后，吸光度在550nm測(cè)定(Genios, Tecan)。平行地，利用BSA lmg/ml母液(P-0914)在O至100 μ g/孔的濃度范圍上制備標(biāo)
準(zhǔn)曲線。這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)曲線用來將在孔上測(cè)量的光密度轉(zhuǎn)化為μ g的蛋白/孔的NHK細(xì)胞。7. 4.結(jié)果表示相對(duì)于表示為μ g蛋白的細(xì)胞含量，對(duì)每個(gè)孔和每種處理情形確定由細(xì)胞釋放的透明質(zhì)酸的量。因此，最終結(jié)果表示為ng/ml的透明質(zhì)酸/μ g蛋白。對(duì)用相同濃度的試驗(yàn)產(chǎn)品處理的孔計(jì)算平均值。這個(gè)平均值與對(duì)照孔的平均值進(jìn)行比較(學(xué)生t試驗(yàn)-平均值比較-顯著性差異，如果p〈0. 05*則在95%，而如果p〈0. 01*則在99%)。由試驗(yàn)產(chǎn)品誘導(dǎo)的百分比刺激通過比較對(duì)照和處理情形的平均值進(jìn)行確定%刺激=(處理的-對(duì)照)/對(duì)照結(jié)果示于表I和2 (縮寫NAG6P: N-乙酰葡糖胺_6_磷酸)。
24 hrs - NAG6P 透明質(zhì)酸(ng/ini) 透明質(zhì)酸合成的％刺激對(duì)照789.5 = 229
NAG6P IOmM 1067.3 ± 111.935% **學(xué)生試驗(yàn)ρ〈0· 05-結(jié)果顯著性,在95%表I :在24小時(shí)后由角蛋白細(xì)胞產(chǎn)生的透明質(zhì)酸
權(quán)利要求
1.包含N-乙酰葡糖胺-6-磷酸或其化妝用鹽和可選的維生素A族化合物的化妝組合物的用途，用于處理干性皮膚或者處理或防止皮膚和附屬物的老化，尤其是用于處理或防止皺紋，尤其是深皺紋和/或細(xì)紋，用于改善皮膚彈性和/或影調(diào)，用于繃緊皮膚，和/或用于再生/加強(qiáng)真皮表皮結(jié)合部和/或用于增強(qiáng)皮膚細(xì)胞增殖(尤其是角蛋白細(xì)胞和成纖維細(xì)胞)和/或用于增強(qiáng)結(jié)構(gòu)大分子(尤其是透明質(zhì)酸和/或骨膠原)的合成。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的用途，另外包含維生素A族化合物，其優(yōu)選選自由以下組成的組視黃醇，維生素A醛或視黃醛(順式或反式)，類維生素A，異維a酸，阿達(dá)帕林，維甲酸，其鹽和衍生物及其混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的用途，另外包含視黃醇、其鹽或醇或酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求I至3中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述組合物適用于局部或口服給藥或注射(尤其是適用于表皮內(nèi)和/或真皮內(nèi)和/或經(jīng)皮和/或皮下注射和/或微量注射)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的用途，其中所述組合物適用于局部給藥。
6.包含N-乙酰葡糖胺-6-磷酸或其藥用鹽的藥物或獸用組合物，用于治療銀屑病、特應(yīng)性皮炎、濕疹、關(guān)節(jié)紊亂、與軟骨缺損有關(guān)的紊亂、滑液溢出，用于調(diào)節(jié)炎性應(yīng)答，用于粘度補(bǔ)充或用于與眼手術(shù)相關(guān)的治療。
7.化妝組合物，其包含N-乙酰葡糖胺-6-磷酸或其化妝用鹽和維生素A族化合物，優(yōu)選選自由以下組成的組視黃醇，維生素A醛或視黃醛(順式或反式)，類維生素A，異維a酸，阿達(dá)帕林，維甲酸，其鹽和衍生物及其混合物。
8.藥物或獸用組合物，其包含N-乙酰葡糖胺-6-磷酸或其藥用鹽和維生素A族化合物，優(yōu)選地選自由以下組成的組視黃醇，維生素A醛或視黃醛(順式或反式)，類維生素A，異維a酸，阿達(dá)帕林，維甲酸，其鹽和衍生物及其混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的組合物，包含視黃醇、其鹽或醇或酯。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的組合物，用于治療銀屑病、特應(yīng)性皮炎、濕疹、關(guān)節(jié)紊亂、與軟骨缺損有關(guān)的紊亂和滑液溢出，用于調(diào)節(jié)炎性應(yīng)答，用于粘度補(bǔ)充，或用于與手術(shù)相關(guān)的治療，尤其是眼和腹部的手術(shù)有關(guān)的治療。
11.根據(jù)權(quán)利要求6至10中任一項(xiàng)所述的組合物，適用于局部或口服給藥或注射(尤其是適用于表皮內(nèi)和/或真皮內(nèi)和/或經(jīng)皮和/或皮下注射和/或微量注射)。
12.包括根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的組合物的裝置，所述裝置適用于注射，優(yōu)選表皮內(nèi)和/或真皮內(nèi)和/或經(jīng)皮和/或皮下和/或微量注射和/或動(dòng)脈內(nèi)注射，或用于局部給藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種包含N-乙酰葡糖胺-6-磷酸或其鹽以及可選的維生素A族化合物的化妝或藥物組合物，并且還涉及一種包含該組合物的裝置。本組合物可用于處理干性皮膚、皮膚老化和皺紋，以改善皮膚彈性和用于繃緊皮膚，增強(qiáng)結(jié)構(gòu)大分子(例如透明質(zhì)酸和/或骨膠原)的合成，用于治療銀屑病、特應(yīng)性皮炎或濕疹，或用于與外科相關(guān)的治療。
文檔編號(hào)A61P17/16GK102905680SQ201180024159
公開日2013年1月30日 申請(qǐng)日期2011年4月1日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月2日
發(fā)明者丹尼爾·奧瑞爾, 法布里斯·勒費(fèi)弗, 勒諾·納林, 杰勒德·瑞茲尼卡 申請(qǐng)人:萊博睿金公司