專利名稱：一些犬尿氨酸-3-單加氧酶抑制劑、藥物組合物及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請(qǐng)?zhí)峁┮恍┤虬彼?3_單加氧酶(Kynurenine-3-monooxygenase)抑制劑、其藥物組合物及其使用方法。
背景技術(shù)：
犬尿氨酸-3-單加氧酶(KMO)為色氨酸降解途徑的酶,其催化犬尿氨酸(KYN)轉(zhuǎn)化成3-羥基犬尿氨酸(3-HK)，所述3-羥基犬尿氨酸進(jìn)一歩降解成興奮性神經(jīng)毒性NMDA受體激動(dòng)劑QUIN(3-羥基鄰氨基苯甲酸加氧酶)。3-0H-KYN和QUIN協(xié)同發(fā)揮作用，即
3-0H-KYN顯著增強(qiáng)QUIN的興奮性神經(jīng)毒性作用。來(lái)自數(shù)個(gè)實(shí)驗(yàn)室的研究已提供證據(jù)證明KYN途徑代謝偏離3-0H-KYN/QUIN支路使腦中神經(jīng)保護(hù)劑KYNA增加，這會(huì)帶來(lái)神經(jīng)保護(hù)作用。也已報(bào)道，KMO表達(dá)在炎性病癥或免疫刺激后增加。3-0H-KYN(ΚΜ0的活性產(chǎn)物)在維生素B-6缺陷的新生大鼠的腦中積累且當(dāng)將其加到初級(jí)培養(yǎng)物中的神經(jīng)元細(xì)胞時(shí)或當(dāng)將其局部注射到所述腦中時(shí)，其引起細(xì)胞毒性。近來(lái)的報(bào)道稱，相對(duì)低濃度(納摩爾)的
3-0H-KYN可造成初級(jí)神經(jīng)元培養(yǎng)物中的神經(jīng)元發(fā)生凋亡性細(xì)胞死亡。事實(shí)上，結(jié)構(gòu)-活性研究已證明3-0H-KYN和其它鄰-氨基苯酚可經(jīng)歷由它們轉(zhuǎn)化成醌亞胺而引發(fā)的氧化反應(yīng)，該過(guò)程與伴隨產(chǎn)生氧自由基相關(guān)。最近幾年已對(duì)缺血性神經(jīng)元死亡中涉及的這些反應(yīng)類型進(jìn)行廣泛研究且已證明，氧自由基和谷氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞在缺血性神經(jīng)元死亡的發(fā)展中相互配合。近來(lái)也已證明，KMO活性在虹膜-睫狀體中特別高且新形成的3-0H-KYN被分泌到晶狀體液中。3-0H-KYN在所述晶狀體中的過(guò)度累積可引起白內(nèi)障。QUIN是NMDA受體亞群的激動(dòng)劑，當(dāng)將其直接注射到腦區(qū)域中時(shí)，其破壞大多數(shù)神經(jīng)兀細(xì)胞體(該神經(jīng)兀細(xì)胞體使中途纖維(neuronal cell bodies sparing fiber enpassant)和神經(jīng)元末梢(neuronal terminal)空余出來(lái))。對(duì)于含有NR2C或NR2D亞單元的NMDA受體復(fù)合物，QUIN是相對(duì)較差的激動(dòng)劑，但其與含有NR2B亞單元的NMDA受體復(fù)合物以相對(duì)較高的親和カ相互作用。紋狀體內(nèi)注射QUIN后發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)毒性分布非常類似于在亨廷頓病患者基底核中發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)毒性分布盡管大多數(shù)內(nèi)源性紋狀體神經(jīng)元受到破壞，但NADH-心肌黃酶-染色神經(jīng)元(現(xiàn)在認(rèn)為其能夠表達(dá)一氧化氮合成酶)和含有神經(jīng)肽Y的神經(jīng)元看上去與軸突末梢和中途纖維(fiber en passant) 一起被空余(spare)出來(lái)。在體外，已在不同模型系統(tǒng)中研究所述化合物的神經(jīng)毒性作用，所得不同結(jié)果為使器官型皮質(zhì)-紋狀體培養(yǎng)物慢性暴露于亞微摩爾濃度的QUIN引起組織學(xué)病理體征，在經(jīng)培養(yǎng)的神經(jīng)元細(xì)胞慢性暴露后得到類似的結(jié)果。在炎性神經(jīng)障礙(例如實(shí)驗(yàn)性變應(yīng)性腦炎(experimental allergicencephalitis)、細(xì)菌和病韋感染、前腦和全腦缺血(forebrain global ischemia)或脊髓損傷(spinal trauma))模型中，腦QUIN水平非常高。腦QUIN濃度的這種增加可能是由于興奮性毒素的高循環(huán)濃度(circulating concentration)或由于被激活的小膠質(zhì)中或浸潤(rùn)巨噬細(xì)胞中從頭合成増加。在感染反轉(zhuǎn)錄病毒的獼猴中，據(jù)推測(cè)，腦QUIN濃度的増加(約98%)大多數(shù)是由于局部產(chǎn)生(local production)。事實(shí)上，已在腦炎癥區(qū)域中發(fā)現(xiàn)IDO、KMO和犬尿氨酸酶活性的劇烈增加。在先的研究已證明，能夠增加腦KYNA濃度的藥物引起鎮(zhèn)靜、輕度鎮(zhèn)痛、驚厥閾值増加和抗興奮性神經(jīng)毒性或缺血性損傷的神經(jīng)保護(hù)作用。除了上面報(bào)道的證據(jù)，近來(lái)已證明，能夠增加腦KYNA形成的多種化合物可通過(guò)減少腦細(xì)胞外間隙中GLU的濃度而造成谷氨酸(GLU)介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞的劇烈減少。
仍然需要為KMO有效抑制劑并可用于治療神經(jīng)變性障礙的化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供至少ー種化學(xué)實(shí)體，其選自式I化合物及其藥用鹽和前藥
權(quán)利要求
1.至少一種化學(xué)實(shí)體，其選自式I化合物及其藥用鹽和前藥
2.權(quán)利要求I的至少一種化學(xué)實(shí)體，其中R1為苯基，其任選取代有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自以下的基團(tuán)鹵素、任選取代的低級(jí)烷基、任選取代的低級(jí)烷氧基和羥基。
3.權(quán)利要求2的至少一種化學(xué)實(shí)體，其中R1為苯基，其任選取代有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自以下的基團(tuán)鹵素、低級(jí)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、低級(jí)烷氧基和羥基。
4.權(quán)利要求3的至少一種化學(xué)實(shí)體，其中R1為苯基，其任選取代有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自以下的基團(tuán)鹵素、低級(jí)烷基、三氟甲氧基和三氟甲基。
5.權(quán)利要求4的至少一種化學(xué)實(shí)體，其中R1選自3-氯-4-三氟甲氧基苯基、3-氣_4_甲基苯基、3_氣_4_甲基苯基、3_氣_4_氣苯基、3_氣-4-異丙氧基苯基、3，4- 二氟苯基、2-三氟甲基苯基、3，4- 二氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基和3，5- 二氯苯基。
6.權(quán)利要求I的至少一種化學(xué)實(shí)體，其中R1為吡啶-3-基，其任選取代有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自以下的基團(tuán)鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、任選取代的氨基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的雜芳基和羥基。
7.權(quán)利要求6的至少一種化學(xué)實(shí)體，其中R1為吡啶-3-基，其任選取代有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自以下的基團(tuán)鹵素、任選取代的低級(jí)烷基、任選取代的低級(jí)烷氧基和羥基。
8.權(quán)利要求7的至少一種化學(xué)實(shí)體，其中R1為吡啶-3-基，其任選取代有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自以下的基團(tuán)鹵素、低級(jí)烷基、三氟甲基、低級(jí)烷氧基和羥基。
9.權(quán)利要求8的至少一種化學(xué)實(shí)體，其中R1為吡啶-3-基，其任選取代有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自以下的基團(tuán)鹵素、低級(jí)烷基和三氟甲基。
10.權(quán)利要求I至9中任一項(xiàng)的至少一種化學(xué)實(shí)體，其中R2選自噻唑-2-基、IH-吡唑-3-基、[1，2，4]噁二唑-5-基、[1,2,4]噁二唑-3-基、4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮-3-基、4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮-3-基、[1，2，4]三唑-I-基、IH-苯并咪唑-2-基、IH-四唑-5-基、2H-四唑-5-基、四唑- I-基、2，4- 二氫-[1，2，4]三唑-3-酮-5-基、4H- [1，2，4]三唑-3-基、IH-咪唑-2-基、IH-咪唑-4-基、噁唑-2-基、吡啶-2-基、苯并噁唑-2-基、咪唑-I-基、哌嗪-2-酮-4-基、吡唑-I-基、1,6-二氫嘧啶-5-基、2，3-二氫-IH-吡唑-4-基、·2，3-二氫-IH-咪唑-I-基、4，5-二氫-IH-咪唑-2-基、2，5-二氫-IH-吡唑-I-基和IH-咪唑-I-基，所述基團(tuán)各自為任選取代的。
11.權(quán)利要求10的至少一種化學(xué)實(shí)體，其中R2選自噻唑-2-基、IH-吡唑-3-基、[I, 2，4]噁二 唑-5-基、[1，2，4]噁二 唑-3-基、4H-[1，2，4]噁二 唑-5-酮-3-基、4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮-3-基、[1，2，4]三唑-I-基、IH-苯并咪唑-2-基、IH-四唑-5-基、2H-四唑-5-基、四唑-I-基、2，4- 二氫-[1，2，4]三唑-3-酮-5-基、4H_[1, 2，4]三唑-3-基、IH-咪唑-2-基、IH-咪唑-4-基、噁唑-2-基、吡啶-2-基、苯并噁唑-2-基、咪唑-I-基、哌嗪-2-酮-4-基、吡唑-I-基、1,6-二氫嘧啶-5-基、2，3-二氫-IH-吡唑-4-基、·2，3-二氫-IH-咪唑-I-基、4，5-二氫-IH-咪唑-2-基、2，5-二氫-IH-吡唑-I-基和IH-咪唑-I-基，所述基團(tuán)各自任選取代有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的基團(tuán)氨基羰基、任選取代的氨基、氧代、低級(jí)烷基、三氟甲基、鹵素和雜環(huán)烷基。
12.權(quán)利要求11的至少一種化學(xué)實(shí)體，其中R2選自噻唑-2-基、IH-吡唑-3-基、·3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基、[1,2,4]噁二唑-3-基、[1,2,4]噁二唑-5-基、[1,2,4]三唑-I-基、IH-苯并咪唑-2-基、IH-四唑-5-基、I-甲基-IH-四唑-5-基、2，4- 二氫-[1，2，4]三唑-3-酮-5-基、2-甲基-2H-四唑-5-基、3-三氟甲基-吡唑-I-基、4H-[1, 2，4]噁二 唑-5-酮-3-基、4H-[1，2，4]噁二 唑-5-硫酮-3-基、4H_[1，2，4]三唑-3-基、4-甲基-IH-咪唑-2-基、4-甲基-噁唑-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基、四唑-I-基、苯并噁唑-2-基、咪唑-I-基、哌嗪-2-酮-4-基、吡唑-I-基、2-氧代-2，3- 二氫-IH-咪唑-4-基、6-氧代-1，6- 二氫嘧啶-5-基、I-甲基-3-氧代_2，3- 二氫-IH-吡唑-4-基、2-甲基-3-氧代-2，3- 二氫-IH-吡唑-4-基、·I,2- 二甲基-3-氧代-2，3- 二氫-IH-吡唑-4-基、2-氨基-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶_5_基、·2-氧代-2，3- 二氫-IH-咪唑-I-基、3-甲基-2-氧代-2，3- 二氫-IH-咪唑-I-基、5_(甲基氨甲?；?吡啶-2-基、5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基、5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基、4，5-二氫-IH-咪唑-2-基、3-甲基-5-氧代-2，5-二氫-IH-吡唑_1_基、IH-咪唑-2-基和4-(三氟甲基)-IH-咪唑-I-基。
13.權(quán)利要求I至12中任一項(xiàng)的至少一種化學(xué)實(shí)體，其中R4為氫。
14.權(quán)利要求I至12中任一項(xiàng)的至少一種化學(xué)實(shí)體，其中R4為甲基。
15.權(quán)利要求I至12中任一項(xiàng)的至少一種化學(xué)實(shí)體，其中R4為氟。
16.權(quán)利要求I至15中任一項(xiàng)的至少一種化學(xué)實(shí)體，其中R3為氫。
17.權(quán)利要求I的至少一種化學(xué)實(shí)體,其中式I化合物選自 ·4- (3-氯-苯基)-6- (1H-四唑-5-基)-嘧啶； ·4-(3-氯-苯基)-6-(I-甲基-IH-四唑-5-基)-嘧啶；· · 4- (3-氯-苯基)-6- (2-甲基-2H-四唑-5-基)-嘧啶； ·4- (3，4- 二氯-苯基)-6-(IH-四唑-5-基)-嘧啶； ·4-(3，4-二氯-苯基)-6-(I-甲基-IH-四唑-5-基)-嘧啶； ·4- (3，4- 二氯-苯基)-6- (2-甲基-2H-四唑-5-基)-嘧啶； ·4- (3，4- 二氟-苯基)-6-(IH-四唑-5-基)-嘧啶； · 4-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(IH-四唑-5-基)-嘧啶； ·2-[6- (3-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-IH-苯并咪唑；2-[6- (3-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑； 2- [6- (3-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-5-氟-IH-苯并咪唑； 2-[6-(3-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-I-甲基-IH-苯并咪唑； 6-氯-2- [6- (3-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-IH-苯并咪唑； 2-[6- (3，4- 二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-IH-苯并咪唑； 2-[6- (3-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-苯并噁唑； 4- (3-氯-苯基)-6- (4-甲基-噁唑-2-基)-嘧啶； 4- (3，4- 二氯-苯基)-6- (4-甲基-噁唑-2-基)-嘧啶； 4- (3，4- 二氯-苯基)-2-甲基-6- (4-甲基-噁唑-2-基)-嘧啶； 4-(3，4-二氯-苯基)-6-(4-甲基-IH-咪唑-2-基)-嘧啶； 4-(3，4-二氯-苯基)-6-([1，2，4]噁二唑-3-基)-嘧啶； 4-(3，4-二氯-苯基)-6-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑 _3_ 基)-嘧啶； 3-[6-(3-氯-苯基)_嘧啶-4-基]-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮； 3-[6-(3，4- 二氯-苯基)_ 嘧啶-4-基]-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮； 3-[6-(3，4- 二氯-苯基)_ 嘧啶-4-基]-4-甲基-4H-[1, 2，4]噁二唑-5-酮； 3-[6-(5-氯-吡啶-3-基)_ 嘧啶-4-基]-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮； 3-[6-(3，4-二氯-苯基)_ 嘧啶-4-基]-4H-[1，2，4]噁二唑 _5_ 硫酮； 4-(3-氯-苯基)-6-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-嘧啶； 4-(3-氯-苯基)-6-(411-[1，2，4]三唑-3-基)-嘧啶； 4-(3，4-二氯-苯基)-6-(411-[1，2，4]三唑_3_ 基)-嘧啶； 5-[6-(3，4- 二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-2，4- 二氫-[1,2, 4]三唑-3-酮； 4-{3-[6-(3，4- 二氯-苯基)_ 嘧啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-嗎啉； {3- [6- (3，4- 二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑_5_基} - 二甲基-胺； (2- {3- [6- (3，4- 二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑 _5_ 基}-乙基)-二甲基_胺； 4- (3，4- 二氯-苯基)-6- (5-氟-吡啶-2-基)-嘧啶； 4- (3，4- 二氯-苯基)-6- (4-三氟甲基-咪唑-I-基)-嘧啶； I-[6- (3，4- 二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1，3- 二氫-咪唑-2-酮； 1-[6-(3，4- 二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-3-甲基-1，3- 二氫-咪唑-2-酮； 6-[6-(3，4-二氯-苯基)_嘧啶-4-基]-N-甲基-吡啶-3-甲酰胺； 2-[6- (3，4- 二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-5-甲基-I, 2- 二氫-吡唑-3-酮； 4- (3，4- 二氯-苯基)-6- (4，5- 二氫-IH-咪唑 _2_ 基)-嘧啶； 4- (3，4- 二氯-苯基)-6-(IH-咪唑-2-基)-嘧啶； 4-(3，4-二氯-苯基)-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑 _3_ 基)-嘧啶； 4-(3, 4- 二氯-苯基)-6-(5-三氟甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-嘧啶； 6-(3，4-二氯-苯基)-3’ H-[4，5’ ]聯(lián)嘧啶 _4’ -酮； 4-[6- (3，4- 二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-2-甲基-I, 2- 二氫-吡唑-3-酮； 2’ -氨基-6-(3，4-二氯-苯基)-3’ H-[4，5’ ]聯(lián)嘧啶-4’ -酮； 4-[6- (3，4- 二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1，2- 二甲基-I, 2- 二氫-吡唑-3-酮；4-[6- (3，4- 二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-I, 3- 二氫-咪唑-2-酮； 4-(3，4-二氯-苯基)-6-([1，2，4]三唑-I-基)_ 嘧啶； 4-(3-氯-苯基)-6-([1，2，4]三唑-I-基)_嘧啶； 4- (3，4- 二氯-苯基)-6-(咪唑-I-基)-嘧啶； 4- (3，4- 二氯-苯基)-6-(吡唑-I-基)-嘧啶； 4- (3-氯-苯基)-6-(咪唑-I-基)-嘧啶； 4- (3-氯-苯基)-6-(吡唑-I-基)-嘧啶； 4- (3，4- 二氯-苯基)-6- (3-三氟甲基-吡唑-I-基)-嘧啶； 4-(3-氯-苯基)-6-(四唑-I-基)_嘧啶； 4- [6- (3，4- 二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-2-酮； 4- [6- (3，5- 二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-2-酮； 3-[6-(3，4- 二氟-苯基)_ 嘧啶-4-基]-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮； 3-[6-(3-氯-4-三氟甲氧基-苯基)_嘧啶-4-基]-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮； 3-[6-(3-氯-4-甲基-苯基)_ 嘧啶-4-基]-4H-[1, 2，4]噁二唑-5-酮； 3-[6-(3-氟-4-甲基-苯基)_嘧啶-4-基]-4H-[1, 2，4]噁二唑-5-酮； 4-(3-氟-4-甲基-苯基)-6-(IH-四唑-5-基)-嘧啶； 3-[6-(3-氯-4-氟-苯基)_嘧啶-4-基]-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮； 4-(3-氯-4-異丙氧基-苯基)-6- (1H-四唑-5-基)-嘧啶； 3-[6-(3-氯-4-異丙氧基-苯基)_嘧啶-4-基]-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮； 4-(3-氯-4-三氟甲氧基-苯基)-6-(1H-四唑-5-基)-嘧啶； 4- (3，4- 二氯-苯基)-6-(噁唑-2-基)-嘧啶； 4- (3，4- 二氯-苯基)-6-(噻唑-2-基)-嘧啶；和 4- (3，4- 二氯-苯基)-6-(IH-吡唑-3-基)-嘧啶， 及其藥用鹽和前藥。
18.權(quán)利要求I的至少一種化學(xué)實(shí)體，其中式I化合物的藥用鹽選自 4-(3，4-二氟苯基)-6-(1H-四唑-5-基)-嘧啶的鈉鹽； 4- (3-氯-4-氟-苯基)-6-(IH-四唑-5-基)-嘧啶的鈉鹽； 4-(3，4-二氯-苯基)-6-(1H-四唑-5-基)-嘧啶的鈉鹽；和 6’ -(3-氯-苯基)-[1，4’ ]聯(lián)嘧啶_2，4-二酮的鉀鹽。
19.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求I至18中任一項(xiàng)的至少一種化學(xué)實(shí)體和至少一種藥用賦形劑。
20.在需要所述治療的受試者中治療由犬尿氨酸-3-單加氧酶活性介導(dǎo)的病癥或障礙的方法，所述方法包括向所述受試者給藥治療有效量的權(quán)利要求I至18中任一項(xiàng)的至少一種化學(xué)實(shí)體。
21.權(quán)利要求20的方法，其中至少一種化學(xué)實(shí)體與犬尿氨酸-3-單加氧酶結(jié)合。
22.權(quán)利要求20的方法，其中所述病癥或障礙涉及神經(jīng)變性病理。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述神經(jīng)變性病理選自亨廷頓病、阿爾茨海默病、帕金森病、橄欖體腦橋小腦萎縮、非阿爾茨海默癡呆、多發(fā)梗塞性癡呆、大腦肌萎縮性側(cè)索硬化、腦缺血、腦缺氧、脊髓或頭部創(chuàng)傷和癲癇。
24.一種包裝藥物組合物，其包含權(quán)利要求19的至少一種藥用組合物和使用所述組合物治療患有由犬尿氨酸-3-單加氧酶活性介導(dǎo)的病癥或障礙的受試者的說(shuō)明書。
25.權(quán)利要求24的包裝藥物組合物，其中所述病癥或障礙為亨廷頓病。
全文摘要
本發(fā)明提供一些化學(xué)實(shí)體。本發(fā)明還提供藥物組合物，其包含至少一種化學(xué)實(shí)體和一種或多種藥用媒介物。本發(fā)明描述了治療患有對(duì)抑制KMO活性有響應(yīng)的一些疾病和障礙的患者的方法，所述方法包括向所述患者給藥有效減少所述疾病或障礙的體征或癥狀的一定量的至少一種化學(xué)實(shí)體。這些疾病包括神經(jīng)變性障礙例如亨廷頓病。本發(fā)明還描述了治療方法，其包括給藥作為單一活性劑的至少一種化學(xué)實(shí)體或給藥至少一種化學(xué)實(shí)體與一種或多種其它治療劑的組合。本發(fā)明還提供篩選能夠抑制KMO活性的化合物的方法。
文檔編號(hào)A61K31/505GK102811620SQ201180015784
公開日2012年12月5日 申請(qǐng)日期2011年1月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月25日
發(fā)明者C.多明格茲, L.M.托勒多-舍曼, D.溫克勒, F.布魯克菲爾德, P.C.德阿古雅佩納 申請(qǐng)人:Chdi基金會(huì)股份有限公司