專利名稱：含復方氨基酸的脂質體制劑配方及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及以特殊物理形狀為特征的醫(yī)藥配制品，具體來說，涉及含復方氨基酸成分的脂質體制劑。
背景技術：
脂質體技術的發(fā)展有近50年的歷史，目前的脂質體制備方法主要有四大類1)去污劑透析法，但該法很難工業(yè)化生產，且不適合包封水溶性藥物；2)以薄膜分散法為基礎， 即將用于形成脂質體的磷脂溶于溶于有機溶媒中——通常是氯仿、氯仿和甲醇的混合物、 無水乙醚、叔丁醇等，之后通過減壓的條件下除去溶媒形成干燥的磷脂膜。將磷脂膜水化即可形成多層脂質體(multilamellar vesicles).此法雖是最經典的方法，但是卻存在許多缺點，例如使用毒性很大的有機溶媒；無法應用于工業(yè)化生產；當用含藥水溶液水化時， 形成的多層脂質體(multilamellar vesicles)層與層之間藥物濃度不均一，必須通過反復凍融處理等等；3)以常規(guī)w/o乳或w/o/w復乳為基礎的。此種制備方法雖然可以大規(guī)模生產，但存在一些問題，如除去成乳時的毒性溶媒需要特殊的技術；由于有機溶媒的存在，包裹蛋白質類或核酸類藥物常常會導致藥物喪失活性。4)以注入法為基礎，如乙醇注入法。雖可大規(guī)模生產，但是如果采用被動載藥法制備脂質體，對于水溶性藥物通常包封率比較低。在中國專利數據庫中，涉及醫(yī)用脂質體的專利和專利申請件有ZL96122373. 1號 《醫(yī)用脂質體軟膏》、02125280. 7號《皮膚用辣椒堿脂質體制劑》、ZL200810107876. 0號《一種添加珍珠水解液脂質體的祛痘精華液》、200910048164. 0號《脂質體硫酸鈣復合納米人工骨、制備方法和應用》、200910205088. X號《一種添加珍珠水解液脂質體的祛痘啫喱》等。然而迄今為止，還沒有不采用任何有機溶劑、脂質體包封率高、制劑的穩(wěn)定性好、能實現產業(yè)化大生產的脂質體制劑的制備技術問世。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種含復方氨基酸的脂質體制劑的配方，為制備該制劑奠定 ■石出。本發(fā)明的又一目的是提供上述制劑的制備方法，克服現有制備技術的不足，該技術不采用任何有機溶劑，所制得的制劑脂質體包封率高、制劑的穩(wěn)定性好、能實現產業(yè)化大生產。發(fā)明人提供的含復方氨基酸的脂質體制劑的配方為
大豆磷脂10 150份，膽固醇6 80份，鹽酸半胱氨酸0. 3 1. 2份，色氨酸0. 03 0. 6份，纈氨酸0. 4 1. 3份，異亮氨酸0. 5 2. 0份，亮氨酸0. 8 2. 5份，醋酸賴氨酸 0. 2 1. 2份，蛋氨酸0. 06 0. 5份，苯丙氨酸0. 09 0. 7份，蘇氨酸0. 1 0. 6份，精氨酸0. 1 1. 6份，甘氨酸0. 2 2份，脯氨酸0. 05 0. 3份，維生素A 0. 03 2份，維生素 C 0. 3 2份，維生素E 0. 4 3份，維生素K 0. 01 0. 1份，成膜材料65 200份，山梨酸鉀或尼泊金乙酯0.5 4份，余為工藝用水。
上述各種原料均為市售產品，所述成膜材料是海藻酸鈉(褐澡酸鈉)或海藻酸(褐澡酸)的衍生物或海藻多糖復合膠。上述工藝用水是注射用水或者純化水。發(fā)明人提供的含復方氨基酸的脂質體制劑的制備方法，包括
(1)按配方比例稱取大豆磷脂、膽固醇置潔凈容器中，加配方所需的工藝用水，加熱至 40°C 90°C，攪拌25 300min，攪拌漿轉速控制在1500 6000r/min，制得油相；
(2)按配方比例稱取鹽酸半胱氨酸、色氨酸置潔凈容器中，加配方所需的工藝用水溶解后，再依次加入纈氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、醋酸賴氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、精氨酸、甘氨酸、脯氨酸中的幾種或全部；再依次加入輔料維生素A、維生素C、維生素E、維生素 K的一種或幾種和成膜材料，最后加入山梨酸鉀或尼泊金乙酯，攪拌使其溶解混勻，制得水相；
(3)將油相與水相混合，利用高速剪切機剪切，制備成粒徑小于200nm的脂質體制劑。發(fā)明人為考察產品的穩(wěn)定性，將產品分別置于48°C、-5°C、20°C、55°C，相對濕度均不大于75%的環(huán)境條件下放置14天。進行相應指標的檢測，結果為
產品生物學評價細胞毒性小于或等于1級，無皮膚及黏膜刺激性、無致敏性； 產品在偏光顯微鏡下觀察，脂質體形態(tài)完好，粒徑小于200nm ； 其余理化指標及無菌指標均未發(fā)生變化。本發(fā)明提供了一種含復方氨基酸的脂質體制劑的配方，在此基礎上提供了一種不采用任何有機溶劑制備脂質體的技術，該脂質體對氨基酸的包封率大于90%，而且該制劑的各種組分及適宜配比綠色環(huán)保，對人體無任何毒害、無刺激性成分，患者使用的舒適感比市面上任何一種外用傷口及創(chuàng)面制劑強。各種促進傷口及創(chuàng)面愈合的有效成分被脂質體包封后，能夠通過吸附融合的方式將細胞營養(yǎng)物質轉運至創(chuàng)面細胞內，參與細胞的新陳代謝，快速促進創(chuàng)面愈合；本發(fā)明還采用了成膜技術，產品涂于傷口及創(chuàng)面后會在幾分鐘內成膜，這種膜能夠保持傷口濕潤、阻隔外界塵埃及病原體對傷口的二次感染，同時能夠自由通透氧離子，為傷口的愈合創(chuàng)造良好的微環(huán)境。
具體實施例方式現通過下列實施例詳細說明本發(fā)明的具體實施方式
。實施例1
先稱取大豆磷脂25g、膽固醇7g置潔凈容器中，加工藝用水161ml，加熱至60°C，攪拌 lOOmin，攪拌漿轉速控制在3500r/min，制得油相；
接著稱取鹽酸半胱氨酸0. 3g、色氨酸0. 15g置潔凈容器中，加工藝用水646ml溶解后， 再依次加入纈氨酸1. 25g、異亮氨酸0. 83g、亮氨酸1. 62g、醋酸賴氨酸0. 79g、蛋氨酸0. 48g、 苯丙氨酸0. 53g、蘇氨酸0. 15g、精氨酸0. 15g、甘氨酸0. 21g、脯氨酸0. 09g ；再依次加入輔料維生素AO. 3g、維生素CO. 82g、維生素E0. 50g、維生素KO. 03g,海藻酸鈉(褐澡酸鈉) 151. 9g，最后加入山梨酸鉀0. 9g，攪拌使其溶解混勻，制得水相；
之后將油相與水相混合，利用高速剪切機剪切，制成粒徑小于200nm的脂質體制劑。實施例2.
先稱取大豆磷脂140g、膽固醇80g置潔凈容器中，加工藝用水350ml，加熱至72°C，攪拌120min，攪拌漿轉速控制在5100r/min，制得油相；
接著稱取鹽酸半胱氨酸0. 30g、色氨酸0. 31g置潔凈容器中，加工藝用水340ml溶解后，再依次加入纈氨酸0. 41g、異亮氨酸0. 84g、亮氨酸1. 93g、醋酸賴氨酸0. 99g、蛋氨酸 0. 15g、苯丙氨酸0. 16g、蘇氨酸0. 36g、精氨酸0. 47g、甘氨酸0. 58g、脯氨酸0. 09g ；再依次加入輔料維生素AO. 21g、維生素CO. 45g、維生素E0. 31g、維生素KO. 04g，海藻酸鈉(褐澡酸鈉)81. 9g，最后加入山梨酸鉀0. 5g，攪拌使其溶解混勻，制得水相；
之后將油相與水相混合，利用高速剪切機剪切，制成粒徑小于200nm的脂質體制劑。實施例3
先稱取大豆磷脂25g、膽固醇9g置潔凈容器中，加工藝用水250ml，加熱至70°C，攪拌 60min，攪拌漿轉速控制在3500r/min，制得油相；
再稱取鹽酸半胱氨酸0. 61g、色氨酸0. 39g置潔凈容器中，加工藝用水573 ml溶解后，再依次加入纈氨酸1. Olg、異亮氨酸0. 66g、亮氨酸1. 95g、醋酸賴氨酸0. 36g、蛋氨酸 0. 27g、苯丙氨酸0. 38g、蘇氨酸0. 44g ；再依次加入輔料維生素CO. 41g，海藻酸鈉(褐澡酸鈉)135. 2g，最后加入山梨酸鉀1. 32g，攪拌使其溶解混勻，制得水相；
之后將油相與水相混合，利用高速剪切機剪切，制成粒徑小于200nm的脂質體制劑。實施例4
先稱取大豆磷脂47g、膽固醇36g置潔凈容器中，加工藝用水320ml，加熱至82°C，攪拌 200min，攪拌漿轉速控制在1800r/min，制得油相；
接著稱取鹽酸半胱氨酸0. 39g、色氨酸0. 24g置潔凈容器中，加工藝用水428ml溶解后， 再依次加入纈氨酸0. 62g、異亮氨酸0. 89g、亮氨酸2. llg、醋酸賴氨酸0. 59g、蛋氨酸0. 43g、 精氨酸1. 14g ；再依次加入輔料維生素CO. 97g、維生素K0. 18g，海藻多糖復合膠160g，最后加入尼泊金乙酯1. 44g，攪拌使其溶解混勻，制得水相；
之后將油相與水相混合，利用高速剪切機剪切，制成粒徑小于200nm的脂質體制劑。實施例5
先稱取大豆磷脂llg、膽固醇7g置潔凈容器中，加工藝用水120ml，加熱至75°C，攪拌 60min，攪拌漿轉速控制在4000r/min，制得油相；
接著稱取鹽酸半胱氨酸0. 48g、色氨酸0. 09g置潔凈容器中，加工藝用水670ml溶解后，再依次加入亮氨酸1. 96g、醋酸賴氨酸1. ^g、蛋氨酸0. 37g、苯丙氨酸0. ^g、蘇氨酸 0. Mg、精氨酸0. 55g、脯氨酸0. 29g ；再依次加入輔料維生素Al. 2g、維生素Cl. 92g、維生素 El. 22g，海藻酸(褐澡酸)的衍生物180g，最后加入山梨酸鉀1. 8g，攪拌使其溶解混勻，制得水相；
之后將油相與水相混合，利用高速剪切機剪切一定時間，制成粒徑小于200nm的脂質體制劑。上述實施例僅列舉了部分含復方氨基酸的脂質體制劑的制備方法實例，凡與本發(fā)明方法相似，無須付出創(chuàng)造性勞動的技術方案均在本申請件的保護范圍之內。
權利要求
1.一種含復方氨基酸的脂質體制劑的配方，其特征在于該配方為大豆磷脂10 150份，膽固醇6 80份，鹽酸半胱氨酸0. 3 1. 2份，色氨酸0. 03 0. 6份，纈氨酸0. 4 1. 3份，異亮氨酸0. 5 2. 0份，亮氨酸0. 8 2. 5份，醋酸賴氨酸 0. 2 1. 2份，蛋氨酸0. 06 0. 5份，苯丙氨酸0. 09 0. 7份，蘇氨酸0. 1 0. 6份，精氨酸0. 1 1. 6份，甘氨酸0. 2 2份，脯氨酸0. 05 0. 3份，維生素A 0. 03 2份，維生素 C 0.3 2份，維生素E 0.4 3份，維生素K 0. 01 0. 1份，成膜材料65 200份，山梨酸鉀或尼泊金乙酯0.5 4份，余為工藝用水。
2.如權利要求1所述的配方，其特征在于所述各種原料均為市售產品；所述成膜材料是海藻酸鈉(褐澡酸鈉)或海藻酸(褐澡酸)的衍生物或海藻多糖復合膠。
3.如權利要求1所述的配方，其特征在于所述工藝用水是注射用水或者純化水。
4.制備權利要求1所述含復方氨基酸的脂質體制劑的方法，其特征包括以下步驟(1)按配方稱取大豆磷脂、膽固醇置潔凈容器中，加工藝用水，加熱至40°C 90°C，攪拌25 300min，攪拌漿轉速控制在1500 6000r/min，制得油相；(2)按配方稱取鹽酸半胱氨酸、色氨酸置潔凈容器中，加工藝用水溶解后，再依次加入纈氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、醋酸賴氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、精氨酸、甘氨酸、脯氨酸中的幾種或全部；再依次加入輔料維生素A、維生素C、維生素E、維生素K的一種或幾種和成膜材料，最后加入山梨酸鉀或尼泊金乙酯，攪拌使其溶解混勻，制得水相；(3)將油相與水相混合，利用高速剪切機剪切，制成粒徑小于200nm的脂質體制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含復方氨基酸的脂質體制劑的配方及其制備方法，確定了脂質體制劑的原料質量配比，制備方法包括(1)稱取大豆磷脂、膽固醇，加水，加熱攪拌，制成油相；(2)稱取鹽酸半胱氨酸、色氨酸，加工藝用水溶解，再依次加入纈氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、醋酸賴氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、精氨酸、甘氨酸、脯氨酸中的幾種或全部；再依次加入輔料維生素A、維生素C、維生素E、維生素K的一種或幾種和成膜材料，最后加入山梨酸鉀或尼泊金乙酯，攪拌，制成水相；(3)將油相與水相混合，用高速剪切機剪切成脂質體制劑。本發(fā)明開創(chuàng)了不采用任何有機溶劑制備脂質體的技術，所得脂質體制劑包封率高、穩(wěn)定性好，能實現產業(yè)化生產。
文檔編號A61K9/127GK102526032SQ20111044286
公開日2012年7月4日 申請日期2011年12月27日 優(yōu)先權日2011年12月27日
發(fā)明者聶開品, 鄭茂鑫, 黃昌平 申請人:貴州揚生醫(yī)用器材有限公司