專利名稱：一種低雜質(zhì)含量的卡泊芬凈制劑及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療和/或預(yù)防真菌感染的藥用組合物，同時(shí)涉及該藥用組合物的制備方法。
背景技術(shù)：
棘白菌素，又稱棘球白素，是一類新型抗真菌藥，屬于乙酰六環(huán)類，為葡聚糖合成酶抑藥用組合物，非競(jìng)爭(zhēng)性地抑制真菌細(xì)胞壁的-β (Id)-D-葡聚糖的合成而發(fā)揮殺菌作用。葡聚糖是一種真菌細(xì)胞壁多糖，是細(xì)胞壁的重要成分，它能使細(xì)胞壁保持完整性并使其滲透壓保持穩(wěn)定?？ú捶覂?caspofimgin)是棘白菌素類抗真菌藥的第一個(gè)產(chǎn)品，其結(jié)構(gòu)如式I，
權(quán)利要求
1.一種包含式I所示化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥用組合物，其特征在于，所述組合物中HPLC相對(duì)保留時(shí)間約為1. 35的雜質(zhì)的HPLC含量不超過0. 10% ；
2.如權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其特征在于，所述組合物中相對(duì)保留時(shí)間約為 1.35的雜質(zhì)的HPLC含量不超過0. 05%。
3.如權(quán)利要求1或2所述的藥用組合物，其特征在于，式I所示化合物的藥學(xué)上可接受的鹽為有機(jī)酸的酸加成鹽或其它形式的鹽。
4.如權(quán)利要求1或2所述的藥用組合物，其特征在于，所述藥用組合物為凍干制劑。
5.如權(quán)利要求1或2所述的藥用組合物，其特征在于，所述HPLC的條件為 高效液相色譜儀WATERS 2695-2998分析柱YMC-Pack ODS-A 柱，規(guī)格250 X 4. 6mm, S_5um，1. 2nm 柱溫:35°C 檢測(cè)波長(zhǎng)220nm流動(dòng)相A :0. 的高氯酸和0. 075%的氯化鈉溶液； B:乙腈;梯度條件如下表所示_
6.一種含有式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥用組合物，其特征在于，所述組合物包含糖類保護(hù)劑和氨基酸。
7.如權(quán)利要求6所述的藥用組合物，其特征在于，所述糖類保護(hù)劑為蔗糖、海藻糖、甘露醇中的一種或多種。
8.如權(quán)利要求7所述的藥用組合物，其特征在于，所述糖類保護(hù)劑為蔗糖。
9.如權(quán)利要求6所述的藥用組合物，其特征在于，所述氨基酸為中性氨基酸。
10.如權(quán)利要求9所述的藥用組合物，其特征在于，所述中性氨基酸選自以下的一種或以上甘氨酸、丙氨酸、絲氨酸、色氨酸、酪氨酸和蘇氨酸。
11.如權(quán)利要求10所述的藥用組合物，其特征在于，所述中性氨基酸為甘氨酸。
12.如權(quán)利要求6-11中任一項(xiàng)所述的藥用組合物，其特征在于，所述糖類保護(hù)劑與式I 所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的重量比為60 1-2 1。
13.如權(quán)利要求12所述的藥用組合物，其特征在于，所述糖類保護(hù)劑與式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的重量比為20 1-4 1。
14.如權(quán)利要求6-11中任一項(xiàng)所述的藥用組合物，其特征在于，所述氨基酸與式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的重量比為1 8-4 1。
15.如權(quán)利要求14所述的藥用組合物，其特征在于，所述氨基酸與式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的重量比為1 4-1.5 1。
16.一種制備權(quán)利要求6所述藥用組合物的方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟a.將所述糖類保護(hù)劑和氨基酸溶于預(yù)冷的水中或適宜的緩沖溶液中；b.加入式I所示化合物使其溶解；c.過濾步驟b獲得的溶液并在低溫下裝入小瓶中；d.凍干。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述糖類保護(hù)劑為蔗糖、海藻糖、甘露醇中的一種或兩種。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，所述糖類保護(hù)劑為蔗糖。
19.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述氨基酸為中性氨基酸。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于，所述中性氨基酸選自以下的一種或以上 甘氨酸、丙氨酸、絲氨酸、色氨酸、酪氨酸和蘇氨酸。
21.如權(quán)利要求20所述的藥用組合物，其特征在于，所述中性氨基酸為甘氨酸。
22.如權(quán)利要求16-21中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述糖類保護(hù)劑與式I所示化合物的重量比為60 1-2 1。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，所述糖類保護(hù)劑與式I所示化合物的重量比為 20 1-4 1。
24.如權(quán)利要求16-21中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述氨基酸與式I所示化合物的重量比為1 8-4 1。
25.如權(quán)利要求對(duì)所述的方法，其特征在于，所述氨基酸與式I所示化合物的重量比為 1 4-1. 5 1。
26.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，步驟d所述的凍干過程為，組合物經(jīng)預(yù)凍和一次干燥階段后，二次干燥階段溫度維持在30°C -40°C，且維持時(shí)間為5-20小時(shí)，凍干總周期不超過52小時(shí)。
27.如權(quán)利要求沈所述的方法，其特征在于，所述二次干燥階段溫度維持在35°C，且維持時(shí)間為5-16小時(shí)，凍干總周期不超過38小時(shí)。
28.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，步驟d所述的凍干過程為a、擱板溫度以0.1 1°C /min的速度連續(xù)或間斷的降至_45 -40°C ；b、擱板溫度在-45 -40°C下維持120 180min；c、開啟冷阱，冷阱溫度降至_45°C以下；d、開啟真空度，真空度降至160mTor以下；e、擱板溫度以0.1 1°C /min的速度連續(xù)或間斷升至_30 -10°C ；f、擱板溫度在-30 -10°C下的單個(gè)和多個(gè)溫度下共維持960-1620min；g、擱板溫度以0.04-loC /min的速度升至30_40°C ；和h、擱板溫度在30-40°C下維持300-960min。
29.權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的藥用組合物在制備預(yù)防和/或治療哺乳動(dòng)物真菌感染的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種低雜質(zhì)含量的卡泊芬凈藥用組合物，以及公開了制備這種低雜質(zhì)含量的卡泊芬凈藥用組合物的方法。本發(fā)明提供的卡泊芬凈藥用組合物具有良好的穩(wěn)定性。
文檔編號(hào)A61K47/18GK102488889SQ20111043402
公開日2012年6月13日 申請(qǐng)日期2011年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月26日
發(fā)明者季曉銘, 沙麗新, 洪云海, 薛穎 申請(qǐng)人:上海天偉生物制藥有限公司