專利名稱：加巴噴丁前體藥物持續(xù)釋放口服劑型的制作方法
加巴噴丁前體藥物持續(xù)釋放口服劑型本申請(qǐng)是中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?005800409309 (PCT/US2004/010137)，申請(qǐng)日2005年 11月3日，發(fā)明名稱為“加巴噴丁前體藥物持續(xù)釋放口服劑型”的分案申請(qǐng)。本申請(qǐng)請(qǐng)求2004年11月4日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)US 60/625, 737的利益，將該文獻(xiàn)完整地引入作為參考。領(lǐng)域本說(shuō)明書(shū)涉及1- {[ ( α -異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基} -1-環(huán)己烷乙酸的持續(xù)釋放口服劑型和通過(guò)給予這類劑型治療或預(yù)防加巴噴丁在治療上可有效針對(duì)的疾病和障礙的方法。背景1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1_環(huán)己烷乙酸(1)，即Y-氨基丁酸(GABA)類似物加巴噴丁 O)的前體藥物在通過(guò)口服給藥或直接給藥入哺乳動(dòng)物結(jié)腸時(shí)具有如加巴噴丁的高生物利用度(fellop等國(guó)際公開(kāi)號(hào)WO 02/100347 ;Cimdy等 J Pharmacol Exp Ther. 2004,311 :315-323 ；Cundy φ J Pharmacol Exp Ther. 2004,311 324-333。高生物利用度使得化合物(1)成為口服劑型中有價(jià)值的成分(包括持續(xù)釋放劑型)，該口服劑型用于治療或預(yù)防癲癇；疼痛(尤其是神經(jīng)性疼痛和肌肉和骨骼痛)；抑郁癥；焦慮；精神病；昏暈發(fā)作；運(yùn)動(dòng)功能減退；顱腦障礙；神經(jīng)變性障礙；恐慌；炎性疾病 (即關(guān)節(jié)炎)；失眠；胃腸道障礙；熱潮紅；不寧腿綜合征；尿失禁；和酒精戒斷綜合征。
權(quán)利要求
1.一種持續(xù)釋放口服片劑，包含(a)IOwt% -80wt%的1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}環(huán)己烷乙酸；和(b)Iwt % -30wt%的脂肪族化合物；其中，1-{[(α_異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1_環(huán)己烷乙酸與脂肪族化合物的比例是約10 1，和其中基于該片劑的總干重，當(dāng)對(duì)一個(gè)或多個(gè)禁食人類患者給予1100mg-1300mg劑量范圍的1_{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-ι-環(huán)己烷乙酸時(shí)，該片劑提供的加巴噴丁血漿濃度曲線的特征在于 Cmax 在 3 μ g/mL-6 μ g/mL，Tmax 在 4 小時(shí)-7 小時(shí)，且 AUC 在 30 μ g · hr/mL-70 μ g · hr/mL ； 或當(dāng)對(duì)一個(gè)或多個(gè)攝食人類患者給予1100mg-1300mg劑量范圍的1_{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-ι-環(huán)己烷乙酸時(shí)，該片劑提供的加巴噴丁血漿濃度曲線的特征在于 Cmax 在 5 μ g/mL-8 μ g/mL, Tmax 在 6 小時(shí)-11 小時(shí)，且 AUC 在 60 μ g · hr/mL-110 μ g · hr/mL。
2.一種持續(xù)釋放口服片劑，包含(a)IOwt% -80wt%的1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}環(huán)己烷乙酸；和(b)Iwt % -30wt%的脂肪族化合物；其中，1-{[(α_異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1_環(huán)己烷乙酸與脂肪族化合物的比例是約10 1，和其中基于該片劑的總干重，當(dāng)對(duì)一個(gè)或多個(gè)禁食人類患者給予1100mg-1300mg劑量范圍的1_{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-ι-環(huán)己烷乙酸，該片劑提供的加巴噴丁血漿濃度曲線與附

圖1中所示的曲線生物等價(jià)；或當(dāng)對(duì)一個(gè)或多個(gè)攝食人類患者給予1100mg-1300mg劑量范圍的1_{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1_環(huán)己烷乙酸時(shí)，該片劑提供的加巴噴丁血漿濃度曲線與附圖2 中所示的曲線生物等價(jià)。
3.權(quán)利要求1或2的片劑，其壓制成至少15千克力的硬度。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的片劑，其中所述的脂肪族化合物為甘油酯。
5.權(quán)利要求4所述的片劑，其中所述的甘油酯選自單硬脂酸甘油酯、二十二烷酸甘油酯、棕櫚酰硬脂酸甘油酯、月桂酰聚乙二醇甘油酯、硬脂酰聚乙二醇甘油酯和上述任意物質(zhì)的組合。
6.權(quán)利要求5所述的片劑，其中所述的甘油酯為二十二烷酸甘油酯。
7.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的片劑，其中所述的脂肪族化合物選自月桂醇、肉豆蔻醇、 十八烷醇、鯨蠟醇、十八醇十六醇混合物、棕櫚酰醇、ouricury wax、氫化植物油、小燭樹(shù)蠟、 西班牙草蠟、硬脂酸、石蠟、蜂蠟、glycowax、蓖麻蠟和巴西棕櫚蠟。
8.權(quán)利要求1或2所述的片劑，包含300mg-700mg用量的1_{[ ( α -異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-ι-環(huán)己烷乙酸。
9.權(quán)利要求1或2所述的片劑，其中1-{[(α_異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1_環(huán)己烷乙酸為晶體形式。
10.權(quán)利要求1或2所述的片劑，包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，其選自稀釋劑、潤(rùn)滑劑、抗粘著劑、助流劑、表面活性劑、崩解劑和上述任意物質(zhì)的組合。
11.權(quán)利要求10所述的片劑，其中所述的稀釋劑選自磷酸氫鈣和微晶纖維素。
12.權(quán)利要求11的片劑，其中所述的稀釋劑是磷酸氫鈣，并且所述的片劑包括 30wt% -50wt%的稀釋劑。
13.權(quán)利要求1或2所述的片劑，其中該片劑包含600mg1_{[ ( α _異丁酰氧基乙氧基) 羰基]氨甲基}-ι-環(huán)己烷乙酸的片劑，并且所述劑量包含兩片。
14.權(quán)利要求1或2所述的片劑，包含包衣。
15.權(quán)利要求1所述的片劑，當(dāng)對(duì)一個(gè)或多個(gè)禁食人類患者給予1100mg-1300mg劑量范圍的1_{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-ι-環(huán)己烷乙酸時(shí)，該片劑提供的加巴噴丁血漿濃度曲線的特征在于 Cmax 在 3 μ g/mL-6 μ g/mL，Tmax 在 4 小時(shí)-7 小時(shí)，且 AUC 在 30 μ g · hr/mL-70 μ g · hr/mL ； 且當(dāng)對(duì)一個(gè)或多個(gè)攝食人類患者給予1100mg-1300mg劑量范圍的1_{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-ι-環(huán)己烷乙酸時(shí)，該片劑提供的加巴噴丁血漿濃度曲線的特征在于 Cmax 在 5 μ g/mL-8 μ g/mL, Tmax 在 6 小時(shí)-11 小時(shí)，且 AUC 在 60 μ g · hr/mL-110 μ g · hr/mLo
16.權(quán)利要求1所述的片劑，當(dāng)對(duì)一個(gè)或多個(gè)所述的禁食人類患者給予1100mg-1300mg劑量范圍的1_{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1_環(huán)己烷乙酸時(shí)，該片劑提供的加巴噴丁血漿濃度曲線的特征在于平均Cmax在3 μ g/mL-6 μ g/mL,平均Tmax在4小時(shí)-7小時(shí)，且平均AUC在30 μ g -hr/ mL-70 μ g · hr/mL ；且當(dāng)對(duì)一個(gè)或多個(gè)所述的攝食人類患者給予1100mg-1300mg劑量范圍的1_{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-ι-環(huán)己烷乙酸時(shí)，該片劑提供的加巴噴丁血漿濃度曲線的特征在于平均Cmax在5 μ g/mL-8 μ g/mL,平均Tmax在6小時(shí)-11小時(shí)，且平均AUC在 60 μ g · hr/mL-110 μ g · hr/mL。
17.權(quán)利要求2所述的片劑，當(dāng)對(duì)一個(gè)或多個(gè)禁食人類患者給予1100mg-1300mg劑量范圍的1_{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-ι-環(huán)己烷乙酸，該片劑提供的加巴噴丁血漿濃度曲線與附圖1中所示的曲線生物等價(jià)；且當(dāng)對(duì)一個(gè)或多個(gè)攝食人類患者給予1100mg-1300mg劑量范圍的1_{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1_環(huán)己烷乙酸時(shí)，該片劑提供的加巴噴丁血漿濃度曲線與附圖2 中所示的曲線生物等價(jià)。
18.權(quán)利要求1或2的片劑，其中一個(gè)或多個(gè)禁食人類患者從給藥前10小時(shí)直到給藥后4小時(shí)不食用任何食物，在給藥前2小時(shí)和1小時(shí)飲用250mL水，和在給藥后2小時(shí)飲用250mL水，在給藥后4小時(shí)吃午餐， 和在給藥后10小時(shí)吃晚餐；并且一個(gè)或多個(gè)攝食人類患者在給予所述劑量前30分鐘開(kāi)始食用測(cè)試膳食并且在給予該劑量前5分鐘完成食用測(cè)試膳食；在給藥后4小時(shí)吃午餐；和在給藥后10小時(shí)吃晚餐，其中所述的測(cè)試膳食包含1000總卡路里，其中500卡路里包含脂肪卡路里。
19.一種持續(xù)釋放口服片劑，包含(a)IOwt% -80wt%的1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}環(huán)己烷乙酸；和(b)Iwt % -30wt%的脂肪族化合物；其中，1-{[(α_異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1_環(huán)己烷乙酸與脂肪族化合物的比例是約10 1，其中基于該片劑的總干重，當(dāng)將其置于以50rpm攪拌的pH 7. 4和37°C的IOmM磷酸二氫鉀緩沖液和1 % (wt/體積)十二烷基硫酸鈉(USP，II型)中時(shí)，該片劑在2小時(shí)后釋放20%的1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1_環(huán)己烷乙酸，在5小時(shí)后釋放50%，并且在8小時(shí)后釋放 80%。
20.權(quán)利要求19所述的片劑，包含500mg-700mg用量的1_{[ ( α -異丁酰氧基乙氧基) 羰基]氨甲基}-1_環(huán)己烷乙酸。
21.權(quán)利要求19所述的片劑，包含磷酸氫鈣。
22.—種持續(xù)釋放口服的片劑，包含(a)IOwt% -80wt%的1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}_1_環(huán)己烷乙酸；和(b)Iwt % -30wt%的脂肪族化合物；其中，1-{[(α_異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1_環(huán)己烷乙酸與脂肪族化合物的比例是約10 1，和其中基于該片劑的總干重，當(dāng)將其置于以50rpm攪拌的pH 7.4和371的IOmM磷酸二氫鉀緩沖液和(wt/體積)十二烷基硫酸鈉(USP，I I型)中時(shí)，該片劑在5小時(shí)后釋放30%的1- {[ ( α -異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基} -1-環(huán)己烷乙酸，在10小時(shí)后釋放60%，并且在15小時(shí)后釋放80%。
23.權(quán)利要求22所述的片劑，包含500mg-700mg用量的1_{[ ( α -異丁酰氧基乙氧基) 羰基]氨甲基}-1_環(huán)己烷乙酸。
24.權(quán)利要求22所述的片劑，包含微晶纖維素。
25.一種持續(xù)釋放口服的片劑，包含·45. 8wt%的1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1_環(huán)己烷乙酸； 39. 56wt%的磷酸氫鈣二水合物； 4. 58wt%的二十二烷酸甘油酯 6. 1 Iwt %的滑石粉；·0.4Iwt %的膠態(tài)二氧化硅；·1.8#1%的月桂基硫酸鈉；和 1.69Wt%的硬脂酸鎂，所述片劑任選地包衣。
26.權(quán)利要求25所述的片劑，包含300mg-700mg用量的1_{[ ( α -異丁酰氧基乙氧基) 羰基]氨甲基}-1_環(huán)己烷乙酸。
27.權(quán)利要求116任一項(xiàng)的所述的片劑，在制備用于治療人類或動(dòng)物體的藥物中的應(yīng)用。
28.權(quán)利要求116任一項(xiàng)的所述的片劑，在制備用于治療不寧腿綜合征的藥物中的應(yīng)用。
29.權(quán)利要求116任一項(xiàng)的所述的片劑，在制備用于治療皰疹后神經(jīng)痛的藥物中的應(yīng)用。
30.1_{[(α -異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1_環(huán)己烷乙酸在制備用于治療不寧腿綜合征的根據(jù)權(quán)利要求1-26任一項(xiàng)的持續(xù)釋放口服片劑中的應(yīng)用。
31.1_{[(α -異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1_環(huán)己烷乙酸在制備用于治療皰疹后神經(jīng)痛的根據(jù)權(quán)利要求1^6任一項(xiàng)的持續(xù)釋放口服片劑中的應(yīng)用。
全文摘要
公開(kāi)了加巴噴丁前體藥物1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸的持續(xù)釋放口服劑型。這些劑型可用于治療或預(yù)防加巴噴丁在治療上對(duì)其有效的疾病和障礙。
文檔編號(hào)A61K47/44GK102429882SQ201110407890
公開(kāi)日2012年5月2日 申請(qǐng)日期2005年11月3日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月4日
發(fā)明者B·V·卡德瑞, K·C·昆迪, M·勒昂, P·E·施塔赫, S·薩斯特里 申請(qǐng)人:什諾波特有限公司