專利名稱：膜狀藥物劑型的制作方法
膜狀藥物劑型本發(fā)明涉及基于作為成膜劑的兩親性共聚物的膜狀藥物劑型。本發(fā)明描述了用于人類或動(dòng)物的生理上耐受的含活性物質(zhì)的膜。膜可用作膏藥內(nèi)襯和繃帶，尤其可用于ロ服。在也被稱作“ ロ含片”的可ロ服的膜狀劑型的情況下，可利用口腔粘膜與皮膚相比的較高滲透性。因?yàn)檫@個(gè)原因以及因?yàn)榭赡茏柚沟谝淮瓮ㄟ^的效果，還可實(shí)現(xiàn)較高的吸收速率或較高的生物利用率。在藥學(xué)中口腔膜劑的主要優(yōu)點(diǎn)為它們可在兒科學(xué)和老年病學(xué)中容易地使用。它們 容易計(jì)量加入且通常不需要額外液體而容易地服用。因此，該新型藥劑特別適用于在吞咽困難、惡心、眩暈發(fā)作和情緒困擾發(fā)作的情況下的治療。通常而言，聚合物用于生產(chǎn)膜。作為其它添加劑，也可加入其它聚合物、活性物質(zhì)、增塑劑或芳香物質(zhì)。熔體擠出或蒸發(fā)法是已知的且被確定為現(xiàn)有技術(shù)的生產(chǎn)方法。此處作為實(shí)例可提及以下羥基丙基甲基纖維素(羥丙甲纖維素)、羥基丙基纖維素、淀粉和改性淀粉、支鏈淀粉、果膠、明膠和羧甲基纖維素(Dixit和Puthli, Journal of ControlledRelease 139(2009)94-107)。然而，這類膜狀藥劑制備中的問題在于適用于膜的基材的選擇。意欲形成膜基材的該基材必須易于處理以產(chǎn)生膜；此外，活性物質(zhì)必須能夠易于摻入，且由于涉及藥物安全性的原因，膜必須具有高的機(jī)械強(qiáng)度以及對(duì)于活性物質(zhì)良好的釋放特性。目前已知的膜的主要缺點(diǎn)為它們對(duì)活性物質(zhì)的溶解能力太低且因此活性物質(zhì)以結(jié)晶形式存在，其結(jié)果是其具有差的生物利用率。此外，由此在嘴中產(chǎn)生顆粒狀感覺。兩相體系通常必然伴有均勻性以及內(nèi)容物均勻性的問題。弾性通常也低，其結(jié)果是它們可能易于斷裂或撕裂。目前已知的聚合物往往是親水性的，且由于其高的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度和高的粘度，幾乎不能擠出，僅可在高溫下擠出或難以通過刀涂由溶液制備。在刀涂法中，不均勻性和氣泡常常發(fā)生。在聚醚存在下通過こ酸こ烯酯和N-こ烯基內(nèi)酰胺的自由基聚合獲得的兩親性共聚物，如接枝共聚物是本身已知的。WO 2007/051743公開了 N-こ烯基內(nèi)酰胺、こ酸こ烯酯和聚醚的水溶性或水分散性共聚物作為增溶劑在藥物、化妝品、食品、農(nóng)業(yè)技術(shù)或其它技術(shù)應(yīng)用中的用途。其中非常一般地陳述了相應(yīng)接枝聚合物也可與活性物質(zhì)熔體加工。WO 2009/013202公開了將N-こ烯基內(nèi)酰胺、こ酸こ烯酯和聚醚的這類接枝聚合物在擠出機(jī)中熔融并與粉狀或液體活性物質(zhì)混合且可被加工以產(chǎn)生片劑。本發(fā)明目的為提供與現(xiàn)有技術(shù)相比，在生產(chǎn)和處理膜，機(jī)械強(qiáng)度和釋放行為方面具有優(yōu)點(diǎn)的改進(jìn)的膜狀劑型。因此，找到了包含兩親性共聚物作為成膜劑和ー種或多種活性物質(zhì)以及合適的話其它藥物賦形劑的膜狀劑型。膜狀劑型可基于藥物賦形劑的總量以1-100重量％，優(yōu)選10-90重量％，特別優(yōu)選40-70重量％的量包含兩親性共聚物。
活性物質(zhì)的含量取決于每種劑型的有效劑量。合適的兩親性共聚物尤其為聚醚、N-こ烯基單體和其它こ烯基単體的共聚物。優(yōu)選在聚醚存在下通過こ酸こ烯酯和N-こ烯基內(nèi)酰胺的自由基聚合獲得的共聚物。相應(yīng)的共聚物通過以下混合物的自由基聚合獲得i) 30-80重量%N-こ烯基內(nèi)酰胺，ii) 10-50重量％こ酸こ烯酯，和iii) 10-50 重量 ％ 聚醚，
其前提是i)、ii)和iii)的總和等于100重量％。根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案，使用可由以下混合物獲得的優(yōu)選共聚物i) 30-70重量%N-こ烯基內(nèi)酰胺，ii) 15-35重量％こ酸こ烯酯，和iii) 10-35 重量 ％ 聚醚。特別優(yōu)選使用的共聚物可由以下混合物獲得i) 40-60重量％N_こ烯基內(nèi)酰胺，ii) 15-35重量％こ酸こ烯酯，和iii) 10-30 重量 ％ 聚醚。非常特別優(yōu)選使用的共聚物可由以下混合物獲得i) 50-60重量％N_こ烯基內(nèi)酰胺，ii) 25-35重量％こ酸こ烯酯，和iii) 10-20 重量 ％ 聚醚。其前提是對(duì)于優(yōu)選以及特別優(yōu)選的組合物，組分i)、ii)和iii)的總和也等于100
重量％。N-こ烯基己內(nèi)酰胺或N-こ烯基吡咯烷酮或其混合物適用作N-こ烯基內(nèi)酰胺。優(yōu)選使用N-こ烯基己內(nèi)酰胺。因此，特別優(yōu)選N-こ烯基己內(nèi)酰胺、こ酸こ烯酯和聚醚的兩親性共聚物。聚醚用作接枝基礎(chǔ)。合適的聚醚優(yōu)選為聚亞烷基ニ醇。聚亞烷基ニ醇的分子量可為1000-100000Da[道爾頓]，優(yōu)選1500_35000Da，特別優(yōu)選1500_10000Da。分子量由根據(jù)DIN 53240測(cè)量的OH數(shù)開始測(cè)定。特別優(yōu)選的聚亞烷基ニ醇為聚こニ醇。此外，由2-こ基環(huán)氧こ烷或2，3-ニ甲基環(huán)氧こ烷獲得的聚丙ニ醇、聚四氫呋喃或聚丁ニ醇也是合適的。合適的聚醚也為由氧化こ烯、氧化丙烯和氧化丁烯獲得的無規(guī)或嵌段共聚物，如聚こニ醇-聚丙ニ醇嵌段共聚物。嵌段共聚物可為AB或ABA類型。優(yōu)選的聚亞烷基ニ醇還包括在ー個(gè)OH端基或在兩個(gè)OH端基處烷基化的那些。合適的烷基為支化或直鏈的C1-C22烷基，優(yōu)選C1-C18烷基，如甲基、こ基、正丁基、異丁基、戊基、己基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十三烷基或十八烷基。制備根據(jù)本發(fā)明使用的共聚物的通用方法是本身已知的。制備優(yōu)選在溶液中，在無水有機(jī)溶劑中或在混合的無水/含水溶劑中通過自由基聚合進(jìn)行。合適的制備方法例如描述在WO 2007/051743和WO 2009/013202中，其中將關(guān)于制備方法的公開內(nèi)容作為參考引入本文。根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案，膜狀劑型通過熔體擠出而獲得。在熔體擠出中，將所有成分(活性物質(zhì)、聚合物、添加剤)借助熔體擠出機(jī)一起熔融并經(jīng)由狹縫模具擠出。在冷卻之后，可將所得膜切成合適的最終尺寸。設(shè)計(jì)熔體擠出的特定實(shí)施方案，以使擠出借助圓的或狹縫模具進(jìn)行且使具有至少兩個(gè)輥的壓延機(jī)負(fù)載所得擠出物。均勻的膜離開壓延機(jī)。通常而言，口腔膜劑為20-1000 μ m，優(yōu)選50-500 μ m厚?；钚晕镔|(zhì)以晶體或無定形形式微懸浮或溶解在最終的膜中，其中目前為止懸浮液代表最通常的情況。根據(jù)本發(fā)明的另ー實(shí)施方案，合適的生產(chǎn)方法為蒸發(fā)。此處，將形成膜的聚合物、活性物質(zhì)和其它添加劑溶解在通用溶劑中。可能的溶劑為水或有機(jī)溶劑，如醇，如こ醇、正丙醇、異丙醇，酮，如丙酮，酷，如こ酸こ酷、こ酸丁酷，烴，酰胺，如ニ甲基こ酰胺、ニ甲基甲 酰胺。可將這些溶劑以可根據(jù)要求選擇的重量比例相互或與水混合。優(yōu)選將こ醇/水作為溶剤。溶液濃度看在寬的范圍內(nèi)自由選擇且取決于組分的溶解度。然而，為形成足夠的膜，優(yōu)選應(yīng)存在至少1-40重量％成膜劑。通常將溶液混合足夠時(shí)間并引入膜模具(特定橡膠墊)中。在下ー步驟中，除去溶剤。這通常在真空干燥箱中進(jìn)行。然后可從模具中取出所得的膜，所得膜已具有其最終形狀。進(jìn)行該加工方法常常不需要額外的切割步驟。膜也可以相似的力在Teflon片上拉抜。然而，蒸發(fā)法也用于連續(xù)法中。為此，將聚合物溶液以薄層施加至干燥轉(zhuǎn)鼓上，借助轉(zhuǎn)鼓的能量和/或額外的干燥空氣干燥并直接從轉(zhuǎn)鼓上分離。隨后，必須將該膜切割成合適的片。代替轉(zhuǎn)鼓干燥，也可將聚合物溶液以薄層施加至基材片上，然后使其通過加熱管道以干燥。隨后，將具有或不具有基材片的膜切割成片。在特定實(shí)施方案中，可將膜設(shè)計(jì)為具有多個(gè)層。因此，不相容的組分可相互分離且釋放不同的活性物質(zhì)，可獲得較高的粘合力或不同的味覺。通?？蓪⒛ぐb在具有高達(dá)100個(gè)膜的多劑量容器或單個(gè)包裝中。由于形成固體溶液的能力，與常規(guī)成膜聚合物相比，兩親性聚合物在膜生產(chǎn)中的用途具有顯著優(yōu)點(diǎn)。令人驚訝的是，兩親性聚合物在味道上完全是中性的且因此理想的是適用于無芳香物質(zhì)膜?？蓪⒁韵绿砑觿┳鳛槠渌幬镔x形劑加入膜中以獲得某些性能.其它聚合物、活性物質(zhì)、增塑劑、著色劑、抗氧化劑、乳化剤、表面活性剤、穩(wěn)定劑、防腐剤、填料、凝膠形成劑、甜味劑、酸化劑、潤(rùn)滑劑或芳香物質(zhì)或其混合物。微晶纖維素的使用可増加降解速率?？煽s短降解時(shí)間的其它添加劑為聚こ烯基吡咯烷酮或こ烯基吡咯烷酮共聚物，如共聚維酮?？墒褂玫钠渌酆衔餅榫郅诚┐肌⒕郅诚┐?聚こニ醇接枝共聚物(可以Kollicoat IR由basf市購)、聚こニ醇、泊洛沙姆、支鏈淀粉、淀粉以及改性淀粉、明膠、羥烷基化纖維素衍生物、羧基烷基化纖維素衍生物或丙烯酸-甲基丙烯酸共聚物。還可使用這些聚合物的混合物。此外，膜也可包含崩解劑，如交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素、具有低取代度的羥基丙基纖維素或交聯(lián)的羧甲基淀粉鈉。
同樣可生產(chǎn)粘膜粘性膜，即意欲在嘴中停留較長(zhǎng)時(shí)間的膜。為此，額外摻入具有粘膜粘性的其它聚合物。此處，聚卡波非、聚丙烯酸、角叉菜膠、瓜爾豆膠、藻酸鹽、黃原膠、果膠、半乳甘露聚糖、殼聚糖以及纖維素醚尤其合適。這些額外聚合物的用量可為1-95重量％，優(yōu)選2-70重量％。為延長(zhǎng)作用時(shí)間，也可建議摻入延遲聚合物。為此，こ基纖維素、丙烯酸こ酷-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸こ酷-甲基丙烯酸甲酷-甲基丙烯酸こ基三甲基銨共聚物、聚こ酸こ烯酯和こ烯-こ酸こ烯酯共聚物特別適合。為改進(jìn)口腔膜劑的器官感覺性能，如同已提及的，也可以芳香物質(zhì)或其它甜味劑的形式加入味道改進(jìn)劑。可加入聚合物的添加劑如環(huán)糊精或樹脂酸鹽還掩蓋味道。令人驚訝的是，在某些情況下，單獨(dú)聚合物也足以掩蓋活性物質(zhì)的不令人愉快的味道。這可能是由于活性物質(zhì)在兩親性聚合物膠束中的摻入引起的。同樣可加入同時(shí)還影響味道的影響唾液的物質(zhì)，如檸檬酸、酒石酸、葡萄糖、果糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、赤蘚醇、異麥芽酮糖醇、阿斯巴甜和糖精。典型濃度為1-20重量％。增塑劑的加入(0-20重量％)可改進(jìn)膜的結(jié)構(gòu)，以使它們可更容易地?cái)D出或更快速地崩解。此處合適的添加劑尤其為短鏈和中鏈的聚こニ醇。也可使用較高分子量的聚こニ醇。此外，可使用丙ニ醇、甘油和其它多元醇。表面活性劑也具有對(duì)于聚合物特別增塑的性能。此處尤其可提及以下TPGS，聚山梨醇酯20、40、60、80，Span 20，硬脂酸或其鹽，甘油單硬脂酸酷，失水山梨糖醇月桂酸酷，月桂基硫酸鈉，多庫酯鈉，泊洛沙姆，こ氧基化蓖麻油，氫化こ氧基化蓖麻油，聚こニ醇脂肪醇醚，聚こニ醇脂肪酸酷，聚こニ醇失水山梨糖醇脂肪醇醚，聚こニ醇失水山梨糖醇脂肪酸酷，卵磷脂。額外藥物賦形劑的上述重量％量基于總配制劑。同樣可加入著色劑或尤其是顏料，以將膜賦予相應(yīng)顏色?？蓳饺氅`種或多種活性物質(zhì)。通常將1-50重量％，優(yōu)選2-30重量％活性物質(zhì)摻入配制劑中，其中所述量可與其不同，這取決于活性物質(zhì)的活性。本發(fā)明膜狀劑型原則上可用于所有活性物質(zhì)?？墒褂锰貏e容易溶于水以及非常微溶于水的活性物質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明，尤其適合加工以皮膚劑型施用，如激素類或阿片類止痛藥或特別常用于老年病學(xué)或ノ L科學(xué)的活性物質(zhì)。此處作為實(shí)例可提及苯ニ氮平類，抗高血壓藥，維生素，細(xì)胞抑制劑-尤其是泰素，麻醉劑，抗精神病藥，抗抑郁藥，抗病毒劑，如抗HIV劑，抗生素，殺真菌藥，抗癡呆藥，殺真菌劑，化學(xué)療法，泌尿藥，抗血小板聚集藥，磺胺藥物，解痙藥，激素類藥，免疫球蛋白類，血清類，甲狀腺治療用藥，精神病藥物，抗帕金森劑和其它抗多動(dòng)癥，眼科用藥，神經(jīng)病變制齊IJ，鈣代謝調(diào)節(jié)劑，肌肉松弛劑，降血脂藥，肝療法，冠脈造影剤，強(qiáng)心剤，免疫療法，調(diào)節(jié)性多肽及其抑制劑，安眠藥，鎮(zhèn)靜劑，婦科用藥，抗痛風(fēng)劑，溶纖維蛋白藥，酶制劑和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白質(zhì)類，酶抑制劑，催吐剤，灌流促進(jìn)劑，利尿剤，診斷劑，皮質(zhì)激素類，類膽堿功能藥物，膽汁療法，平喘藥，鎮(zhèn)咳藥，β -受體阻斷劑，鈣拮抗藥，ACE抑制劑，動(dòng)脈硬化藥，抗炎癥藥，抗凝 血藥,抗低血壓藥,抗低血糖藥,抗高血壓藥,抗心律不齊藥,抗癲癇藥,止吐剤,解毒藥,抗糖尿病藥，抗心率失常藥，抗貧血藥，抗過敏藥，驅(qū)腸蟲劑，止痛藥，興奮劑、醛固酮拮抗藥，減肥藥。
本發(fā)明劑型尤其適用于以下活性物質(zhì)尼古丁、硝化甘油及其衍生物、洛哌丁胺(loperamide)(止瀉藥)、氟西泮(flurazepam)(抗焦慮藥)、法莫替丁(famotidine)(抗酸劑)、鹽酸雙環(huán)胺(dicyclomine)(肌肉松弛劑)、酮洛芬(ketoprofen)(環(huán)氧合酶抑制劑)?？咕镔|(zhì)，如葡萄糖酸氯己定、PVP-碘、氯化十六烷基吡啶.#、苯扎氯銨、抗生素?？傻乃?，如氫化可的松、倍他米松(betamethasone)、地塞米松(dexamethasone)。抗組胺藥，如氯雷他定(Ioratadine)、地氯雷他定(desloratadine)、西替利嗪(cetirizine)、阿伐斯汀(acrivastine)、苯海拉明(diphenhydramine)、鹽酸苯海拉明、馬來酸阿扎他定(azatidine maleate)、氯苯那敏(chlorpherinamine)、馬來酸氯苯那敏(,chlorpher inamine maleate)、鹽酸曲普利唆(tiprolidine hydrochloride)。拉唑類，如奧美拉唑(omeprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)、蘭索拉唑 (lansoprazole)。曲坦類，如佐米曲坦(zolmitriptan)、玻拍酸舒馬曲坦(sumatriptansuccinate)、阿莫曲坦(almotriptan)、依立曲坦(eletriptan)。阿片類，如輕可待酮(oxycodone)。如同所提及的，根據(jù)本發(fā)明獲得的膜可用作口腔膜劑，尤其是作為在口腔或咽喉中快速降解的劑型，或作為透皮給藥劑型?？蓪⑼钙そo藥體系設(shè)計(jì)為基質(zhì)或膜控制的劑型。此處，基質(zhì)體系可具有一層或多層結(jié)構(gòu)，其中停留在皮膚上的層必須是粘性的。該粘性可通過使用已知的粘性聚合物，如具有非常低玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(小于10°C)的聚異丁烯、丙烯酸酷-甲基丙烯酸酯聚合物或有機(jī)硅粘合剤，或通過使用較大量的增塑劑而實(shí)現(xiàn)。透皮給藥體系通常具有襯里層和釋放襯里。在施用至皮膚之前將釋放村里剝離，村里層形成體系密封層并確保村里不粘但具有有吸引力的外觀且是封閉的。就這些意欲用途而言，兩親性共聚物具有與現(xiàn)有技術(shù)相比顯著的優(yōu)點(diǎn)。在熔體擠出方法中，這類化合物具有優(yōu)勢(shì)，這是由于其因?yàn)檩^低的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(〈100°C)而導(dǎo)致的突出的可擠出性。用于膜形成的常規(guī)聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度>100°c (如羥基丙基甲基纖維素/HPMC或羥基丙基纖維素/HPC、藻酸鹽、角叉菜膠)。因?yàn)樯踔撂貏e難溶的活性物質(zhì)可以分子態(tài)溶于聚合物中，對(duì)于許多活性物質(zhì)，本發(fā)明允許獲得完全新型的劑型。在也被稱作“薄膜流延”的蒸發(fā)法中，兩親性共聚物顯示進(jìn)ー步的強(qiáng)度。因?yàn)樯踔撂貏e難溶的可溶性活性物質(zhì)溶于聚合物中，在聚合物干燥相中不可能發(fā)生沉降。因此，包含兩親性聚合物的活性物質(zhì)膜的特征在于它們顯示特別良好的含量均勻性。通過將常規(guī)的親水性聚合物用于蒸發(fā)法，懸浮的活性物質(zhì)顆粒分離出來，以至于在膜中產(chǎn)生不均勻的活性物質(zhì)分布。口腔膜劑可以使得它們?cè)谶M(jìn)入口腔之后快速崩解的方式配制。然而，膜還可借助特定添加劑配制，以使它們?yōu)檎衬ふ承郧以诳谇恢斜Ａ糨^長(zhǎng)時(shí)間并釋放活性物質(zhì)。以該方式可確?；钚晕镔|(zhì)的持續(xù)釋放。
實(shí)施例膜借助熔體擠出或蒸發(fā)而生產(chǎn)。熔體擠出在雙螺桿擠出機(jī)中進(jìn)行(螺桿直徑為16mm，長(zhǎng)徑比為40，螺桿速度為200rpm)。擠出借助尺寸為3cmX0. 5mm的狹縫模具進(jìn)行。膜厚度可通過在旋轉(zhuǎn)帶上拉伸仍柔軟的膜或通過兩個(gè)具有合適間隔的壓延滾筒而調(diào)節(jié)。將可以商品名Soluplus (來自BASF)市購且平均分子量Mw(通過凝膠滲透色譜法測(cè)定)為90000-140000g/mol，在下文中被稱作“聚合物”的聚こ烯基己內(nèi)酰胺-聚こ酸こ烯酯-聚こニ醇接枝聚合物用作兩親性成膜共聚物。膜的通用生產(chǎn)方法蒸發(fā)產(chǎn)物使用足夠的溶劑(I: Iこ醇/水混合物)生產(chǎn)。在攪拌下將粉狀物質(zhì)完全溶于溶劑中。將液體注入特定橡膠墊。干燥在30°C下，在真空干燥箱中進(jìn)行5小吋。將所得膜合適地切割。為將膜溶解，使用USP (US Pharmacopoeia)裝置 2 (漿法)，37 °C，900ml 的O.08N-HCl,75rpm(BTffS 600，Pharmatest)。
為此，將膜夾在滑動(dòng)框(35X23mm)中并借助特定裝置浸入釋放裝置中?；瑒?dòng)框的方向是徑向的且與液體表面的距離為3cm。測(cè)量直至膜具有第一個(gè)孔(初始溶解時(shí)間)或完全溶解(完全溶解時(shí)間)所需時(shí)間。膜厚度借助層厚測(cè)量裝置(Minitest 600BFN2)測(cè)定。膜的斷裂伸長(zhǎng)率根據(jù)DIN53504測(cè)量。在測(cè)量前將膜在25°C和54%相対濕度下儲(chǔ)存24小時(shí)?？s寫DE水=軟化水實(shí)施例I :將1200g聚合物和300g法莫替丁(熔點(diǎn)為163°C )稱重加入Turbula混合容器并在TlOB Turbula混合器中混合10分鐘。將混合物在以下條件下擠出·第一個(gè)滾筒的分區(qū)溫度20°C ;第二個(gè)滾筒40°C 自第三個(gè)滾筒向前的分區(qū)溫度160°C·螺桿速度為200rpm·產(chǎn)量300g/h所得膜的厚度為80 μ m且斷裂伸長(zhǎng)率為26%。DE水中初始溶解時(shí)間為20秒。根據(jù)DIN標(biāo)準(zhǔn)中的定義，斷裂伸長(zhǎng)率為在膜撕裂時(shí)長(zhǎng)度增加的百分?jǐn)?shù)。實(shí)施例2 將1200g聚合物、IOg多庫酯鈉和300g洛哌丁胺(熔點(diǎn)為222で)稱重加入Turbula混合容器并在TlOB Turbula混合器中混合10分鐘。將混合物在以下條件下擠出·第一個(gè)滾筒的分區(qū)溫度20°C ;第二個(gè)滾筒40°C 自第三個(gè)滾筒向前的分區(qū)溫度180°C·螺桿速度為200rpm·產(chǎn)量200g/h所得膜的厚度為88 μ m且斷裂伸長(zhǎng)率為22%。DE水中初始溶解時(shí)間為23秒。實(shí)施例3 將1200g聚合物和300g西替利嗪(熔點(diǎn)為115°C )稱重加入Turbula混合容器并在TlOBTurbula混合器中混合10分鐘。將混合物在以下條件下擠出·第一個(gè)滾筒的分區(qū)溫度20°C ;第二個(gè)滾筒40°C 自第三個(gè)滾筒向前的分區(qū)溫度110°C·螺桿速度為200rpm 產(chǎn)量400g/h所得膜的厚度為79 μ m且斷裂伸長(zhǎng)率為57%。DE水中初始溶解時(shí)間為21秒。
實(shí)施例4:將IOOOg聚合物和250g酮洛芬(熔點(diǎn)為94°C )稱重加入Turbula混合容器并在TlOB Turbula混合器中混合10分鐘。將混合物在以下條件下擠出·第一個(gè)滾筒的分區(qū)溫度20°C ;第二個(gè)滾筒40°C 自第三個(gè)滾筒向前的分區(qū)溫度100°C·螺桿速度為200rpm·產(chǎn)量600g/h所得膜的厚度為119 μ m且斷裂伸長(zhǎng)率為53%。DE水中初始溶解時(shí)間為34秒。實(shí)施例5:將IlOOg 聚合物、400g Kollidon VA 64、100g PEG 1500 和 200g 伊曲康唑(熔點(diǎn)為166°C )稱重加入Turbula混合容器并在TlOB Turbula混合器中混合10分鐘。將混合物在以下條件下擠出·第一個(gè)滾筒的分區(qū)溫度20°C ;第二個(gè)滾筒40°C 自第三個(gè)滾筒向前的分區(qū)溫度130°C 螺桿速度為200rpm 產(chǎn)量300g/h所得膜的厚度為94 μ m且斷裂伸長(zhǎng)率為31%。DE水中初始溶解時(shí)間為120秒。實(shí)施例6:將IOOOg聚合物、200g Kollidon 30、IOOg聚こニ醇1500和200g萘普生(熔點(diǎn)為1570C )稱重加入Turbula混合容器并在TlOB Turbula混合器中混合10分鐘。將混合物在以下條件下擠出·第一個(gè)滾筒的分區(qū)溫度20°C ;第二個(gè)滾筒40°C 自第三個(gè)滾筒向前的分區(qū)溫度160°C·螺桿速度為200rpm·產(chǎn)量600g/h所得膜的厚度為140 μ m且斷裂伸長(zhǎng)率為24%。DE水中初始溶解時(shí)間為48秒。實(shí)施例7:將IOOOg聚合物、IOOg Kollidon CL-M和300g桂利嗪(熔點(diǎn)為122 V )稱重加入Turbula混合容器并在TlOB Turbula混合器中混合10分鐘。將混合物在以下條件下擠出·第一個(gè)滾筒的分區(qū)溫度20°C ;第二個(gè)滾筒40°C
自第三個(gè)滾筒向前的分區(qū)溫度130°C·螺桿速度為200rpm·產(chǎn)量600g/h所得膜的厚度為170 μ m且斷裂伸長(zhǎng)率為25%。DE水中初始溶解時(shí)間為50秒。實(shí)施例8:將IOOOg聚合物和IOg氯化十六烷基吡啶擠出，產(chǎn)生膜厚度為53 μ m的膜。將混合物在以下條件下擠出·第一個(gè)滾筒的分區(qū)溫度20°C ;第二個(gè)滾筒40°C 自第三個(gè)滾筒向前的分區(qū)溫度130°C·螺桿速度為200rpm 產(chǎn)量600g/h所得膜的斷裂伸長(zhǎng)率為50%。DE水中初始溶解時(shí)間為15秒。膜的完全溶解需要138 秒。實(shí)施例9:將IOOOg聚合物和50g地氯雷他定在不加入其它物質(zhì)下擠出，產(chǎn)生膜厚度為170 μ m的膜。將混合物在以下條件下擠出·第一個(gè)滾筒的分區(qū)溫度20°C ;第二個(gè)滾筒40°C 自第三個(gè)滾筒向前的分區(qū)溫度130°C·螺桿速度為200rpm·產(chǎn)量600g/h所得膜的斷裂伸長(zhǎng)率為43%。DE水中初始溶解時(shí)間為140秒。膜的完全溶解需要990 秒 ο實(shí)施例10 將5g聚合物和2g非洛地平溶解在40mlこ醇中并拉拔以產(chǎn)生膜。在干燥之后，獲得膜厚度為37 μ m的薄膜。所測(cè)量的膜的斷裂伸長(zhǎng)率為49%。DE水中初始溶解時(shí)間為10秒。膜的完全溶解需要65秒。實(shí)施例11 將4g聚合物、I. 5g法莫替丁和O. Ig糖精鈉溶解在30mlこ醇中并拉拔以產(chǎn)生膜。在干燥之后，獲得膜厚度為40 μ m的薄膜。所測(cè)量的膜的斷裂伸長(zhǎng)率為46%。DE水中初始溶解時(shí)間為12秒。膜的完全溶解需要69秒。實(shí)施例12 將6g聚合物和2. 2g桂利嗪溶解在30ml異丙醇中并拉拔以產(chǎn)生膜。在干燥之后，獲得膜厚度為52 μ m的薄膜。所測(cè)量的膜的斷裂伸長(zhǎng)率為47%。DE水中初始溶解時(shí)間為11秒。膜的完全溶解需要62秒。實(shí)施例13 :
將6g聚合物、2g PEG 400和I. 2g非洛地平溶解在30mlこ醇中并拉拔。在干燥之后，獲得膜厚度為57 μ m的薄膜。所測(cè)量的膜的斷裂伸長(zhǎng)率為64%。DE水中完全溶解時(shí)間為10秒。實(shí)施例14:將5g聚合物、I. 5g PEG 1500、0. Ig阿斯巴甜和I. Og地氯雷他定溶解在20ml異丙醇和IOml ニ甲基こ酰胺中并拉抜。在干燥之后，在減壓下獲得膜厚度為44 μ m的薄膜。所測(cè)量的膜的斷裂伸長(zhǎng)率為51%。DE水中初始溶解時(shí)間為10秒。膜的完全溶解需要71秒。實(shí)施例15 : 將3g聚合物、2g HPMC、I. Og檸檬酸三こ酷、O. Ig核黃素和2. 2g法莫替丁溶解在30mlこ醇中并拉拔以產(chǎn)生膜。在干燥之后，獲得膜厚度為48 μ m的薄膜。所測(cè)量的膜的斷裂伸長(zhǎng)率為37%。DE水中初始溶解時(shí)間為11秒。在DE水中的完全溶解在70秒后發(fā)生。實(shí)施例16 將3g聚合物、2g HPC,O. Ig酒石酸和2g洛哌丁胺溶解在20mlこ醇和IOml ニ甲基甲酰胺中并拉拔以產(chǎn)生膜。在干燥之后，獲得膜厚度為42 μ m的薄膜。所測(cè)量的膜的斷裂伸長(zhǎng)率為39%。DE水中初始溶解時(shí)間為10秒。在DE水中的完全溶解在69秒后發(fā)生。實(shí)施例17 將2g聚合物、2g聚こ烯醇-聚こニ醇接枝共聚物(Kollicoat IR)和O. 5g葡萄糖酸氯己定溶解在20ml水中并拉拔以產(chǎn)生膜。在干燥之后，獲得膜厚度為45 μ m的薄膜。所測(cè)量的膜的斷裂伸長(zhǎng)率為71%。DE水中初始溶解時(shí)間為9秒。在DE水中的完全溶解在51秒后發(fā)生。
權(quán)利要求
1.ー種膜狀藥物劑型，其包含兩親性共聚物作為成膜劑和ー種或多種活性物質(zhì)。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的劑型，其包含聚醚、N-こ烯基單體和其它こ烯基単體的兩親性共聚物作為成膜劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2的劑型，其包含通過在聚醚存在下こ酸こ烯酯和N-こ烯基內(nèi)酰胺的自由基聚合而獲得的共聚物作為成膜劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的劑型，其包含通過i)30-80重量％N-こ烯基內(nèi)酰胺，ii)10-50重量％こ酸こ烯酯和iii) 10-50重量％聚醚的混合物的自由基聚合而獲得的兩親性共聚物作為成膜劑，其前提是i)、ii)和iii)的總和等于100重量％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的劑型，其包含N-こ烯基己內(nèi)酰胺、こ酸こ烯酯和聚醚的共聚物作為成膜劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的劑型，其基于藥物賦形劑的總量以1-100重量％的量包含兩親性共聚物作為成膜劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的劑型，其基于藥物賦形劑的總量以10-90重量％的量包含兩親性共聚物作為成膜劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的劑型，其基于藥物賦形劑的總量以40-70重量％的量包含兩親性共聚物作為成膜劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的劑型，其包含其它聚合物、活性物質(zhì)、增塑劑、著色劑、抗氧化劑、乳化剤、表面活性剤、穩(wěn)定劑、防腐剤、填料、凝膠形成劑、甜味劑、酸化劑、潤(rùn)滑劑或芳香物質(zhì)或其混合物作為其它藥物賦形劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的劑型，其包含聚維酮、共聚維酮、聚こ烯醇、聚こ烯醇-聚こニ醇接枝共聚物、聚こニ醇、泊洛沙姆、支鏈淀粉、淀粉、改性淀粉、明膠、羥烷基化纖維素衍生物、羧基烷基化纖維素衍生物、丙烯酸-甲基丙烯酸共聚物或其混合物作為其它聚合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的劑型，其包含崩解劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的劑型，其包含選自聚卡波非、聚丙烯酸、角叉菜膠、瓜爾豆膠、藻酸鹽、半乳甘露聚糖、果膠、殼聚糖以及纖維素醚的粘膜粘性聚合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的劑型，其基于總的配制劑包含O.1-50重量％活性物質(zhì)。
14.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1-13中任ー項(xiàng)的膜狀劑型的方法，其中將成膜劑、活性物質(zhì)和合適的話其它賦形劑混合并使混合物成型為膜。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中成型通過熔體擠出進(jìn)行。
16.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中將成膜劑、活性物質(zhì)和合適的話其它賦形劑在溶液中混合，將溶液拉拔產(chǎn)生膜，且作為溶劑蒸發(fā)的結(jié)果形成膜。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中將水、醇、酮、酷、烴、酰胺或其混合物用作溶剤。
全文摘要
本發(fā)明涉及膜狀藥物劑型，其包含兩親性共聚物作為成膜劑和一種或多種活性物質(zhì)。
文檔編號(hào)A61K47/34GK102665762SQ201080053126
公開日2012年9月12日 申請(qǐng)日期2010年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月24日
發(fā)明者D·久里奇, K·科爾特, M·G·赫廷 申請(qǐng)人:巴斯夫歐洲公司