專利名稱：一種持續(xù)釋放的注射制劑及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種持續(xù)釋放注射制劑，尤其涉及一種用于精神類藥物的持續(xù)釋放注射制劑，該制劑可以在至少1周內(nèi)持續(xù)釋放。本發(fā)明還涉及所述持續(xù)釋放注射制劑的制備方法和用途。
背景技術(shù)：
為了產(chǎn)生藥理效應(yīng)，藥物必須在其體內(nèi)作用部位達(dá)到適當(dāng)?shù)臐舛取Ｋ幬锢枚仁鼙姸嘁蛩氐挠绊?，包括給藥量、從其給藥部位吸收的程度和速度、其分布、在組織內(nèi)的結(jié)合或定位、其生物轉(zhuǎn)化和排泄。藥物利用度的一個(gè)常用指標(biāo)是給藥后患者血液或血漿或其它適當(dāng)?shù)捏w液或組織中達(dá)到的藥物濃度。
血漿藥物濃度可以提供很有用的信息，例如包括關(guān)于不同藥物劑型和/或不同給藥途徑的比較信息。此外，各種藥物效應(yīng)包括所需要的藥理效應(yīng)(即藥物治療效應(yīng))及不希望有的藥理效應(yīng)(即副作用)，它們與特定的血漿藥物濃度或血漿藥物濃度范圍相關(guān)。
常規(guī)口服劑型可描述為“立即釋放”，因?yàn)榛旧显诮o藥后的很短時(shí)間(即數(shù)分鐘)內(nèi)藥物的全部劑量都從劑型中釋放出來(lái)。當(dāng)釋放的大量藥物被吸收時(shí)，血漿藥物濃度典型地迅速升至最高濃度即峰濃度，繼而因藥物在組織內(nèi)分布、結(jié)合即定位、生物轉(zhuǎn)化和/ 或排泄而降低。
為了延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的作用時(shí)間，現(xiàn)在已有許多關(guān)于口服緩釋藥物劑型的技術(shù)， 例如專利申請(qǐng)CN1684670A公開(kāi)了一種口服囊形片芯劑型的緩釋制劑。但是，根據(jù)以前的報(bào)道，只有極少數(shù)的患者依從口服要求來(lái)使用精神類藥品，而且口服給藥存在吸收慢且不規(guī)則，藥效容易受腸胃功能以及胃腸內(nèi)容物影響，容易體內(nèi)被破壞而失效等缺陷。這樣就存在著改良精神類藥品給藥方法，開(kāi)發(fā)長(zhǎng)效、穩(wěn)定、副作用低、使用方便劑型的要求，從而提高患者的依從度，并且最大限度地提高藥物活性劑藥理學(xué)分布。
CN1845721A公開(kāi)了一種采用濃縮藥團(tuán)注射形式給藥的阿立哌唑給藥方法，在一定程度上延長(zhǎng)了藥物的釋放時(shí)間，但濃縮藥團(tuán)的制備工藝復(fù)雜，成本高，產(chǎn)品價(jià)格昂貴，而且藥物本體與水性注射媒介物組合，該種制劑方式不但增加了制備工藝的復(fù)雜程度，而且對(duì)藥物本體及制劑的穩(wěn)定性有不良影響，減少了藥物保存期限以及用藥的安全性。
CN1870980B公開(kāi)了一種控釋阿立哌唑注射劑，主要涉及一種含有無(wú)菌凍干阿立哌唑的注射劑，在使用時(shí)，將該控釋制劑與水組合用于注射，在至少一周期間釋放阿立哌唑。 這種制劑雖然延長(zhǎng)了藥物釋放時(shí)間，但是所述藥物活性成分與水性溶劑組合，這種制劑類型制備工藝復(fù)雜，尤其需要將所述制劑進(jìn)行凍干，而且這種制劑產(chǎn)品使用不便，藥物的緩釋效果以及穩(wěn)定性均不甚理想。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在提供一種緩釋效果更好，更長(zhǎng)效、更穩(wěn)定，劑型簡(jiǎn)單，無(wú)須凍干，制備工藝更簡(jiǎn)易，成本更低廉，而且使用方便的持續(xù)釋放注射制劑。
雖然采用緩釋方法為精神類患者給藥已經(jīng)在現(xiàn)有技術(shù)中有所披露，但并非所有精神類藥物都適合采用緩釋注射制劑的方式給藥。本申請(qǐng)發(fā)明人在試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，精神類藥物， 尤其是發(fā)明人優(yōu)選的三類藥物與非水性載體組合來(lái)制備緩釋注射制劑產(chǎn)生了令人驚奇的穩(wěn)定效果，獲得了更長(zhǎng)的緩釋時(shí)間。
本發(fā)明提供的持續(xù)釋放注射制劑包括精神類藥物和非水性載體，該制劑可以在至少1周內(nèi)持續(xù)釋放。
所述精神類藥物為阿立哌唑、伊潘立酮、帕潘立酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
所述非水性載體包括一種或多種分散介質(zhì)，任選地，包含一種或多種緩沖劑，優(yōu)選地，該制劑可以在至少2周內(nèi)持續(xù)釋放。
所述分散介質(zhì)選自注射用油、甘油、丙二醇、聚乙二醇、中鏈甘油三酯或增溶劑，優(yōu)選地，所述注射用油選自芝麻油、大豆油、花生油或茶油，增溶劑選自卵磷脂、普郎尼克F-68 或聚氧乙烯蓖麻油。
所述精神類藥物在分散介質(zhì)中的體積按重量計(jì)在至40%的范圍內(nèi)。
所述分散介質(zhì)選自注射用油、甘油、丙二醇或聚乙二醇。所述注射用油選自芝麻油、大豆油。
所述精神類藥物的平均粒度在0. 1至60微米，優(yōu)選地，平均粒度在0. 1至40微米， 更優(yōu)選地，平均粒度在0. 1至20微米，特別優(yōu)選地，平均粒度在0. 5至10微米。
所述劑型可以在至少2周內(nèi)持續(xù)釋放，優(yōu)選地，可以在至少3周內(nèi)持續(xù)釋放，更優(yōu)選地，可以在至少4周內(nèi)持續(xù)釋放，特別優(yōu)選地，可以在至少6周內(nèi)持續(xù)釋放。
進(jìn)一步地，本發(fā)明提供一種制備持續(xù)釋放注射制劑的方法，包含藥物研磨和分散步驟。
所述制備持續(xù)釋放注射制劑的方法，先進(jìn)行藥物研磨，將藥物平均粒度降到0. 1 至60微米，優(yōu)選地，降到0. 1至40微米，更優(yōu)選地，降到0. 1至20微米，特別優(yōu)選地，降到 0. 5至10微米，然后將藥物在分散介質(zhì)中分散。該方法尤其適用于分散介質(zhì)為注射用油、甘油、丙二醇、聚乙二醇等非水性載體。
所述制備持續(xù)釋放注射制劑的方法，先將藥物在分散介質(zhì)中進(jìn)行分散，然后進(jìn)行藥物研磨，將藥物平均粒度降到0. 1至60微米，優(yōu)選地，降到0. 1至40微米，更優(yōu)選地，降到0. 1至20微米，特別優(yōu)選地，降到0. 5至10微米。該方法尤其適用于分散介質(zhì)選自中鏈甘油三酯、注射用油等非水性載體。
優(yōu)選的，在制備持續(xù)釋放注射制劑方法的最后還包括高壓均質(zhì)步驟。所述高壓均質(zhì)是指是通過(guò)往復(fù)泵將被加工物料以高壓形式送至均質(zhì)閥，使物料流經(jīng)閥盤與閥座微小間隙的瞬間受到湍流、空穴、剪切等復(fù)合力的作用，達(dá)到均質(zhì)、乳化的目的。在制備非水載體的持續(xù)釋放注射制劑中，高壓均質(zhì)并非必須步驟，單純使用研磨技術(shù)也可以制得混懸注射劑。
更進(jìn)一步地，本發(fā)明提供了將所述注射制劑在制備用于治療精神病藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明提供的制劑主要存在如下優(yōu)點(diǎn)
(1)緩釋效果更長(zhǎng)，不但提高了制劑本身的物理穩(wěn)定性，藥物成分在制劑中的化學(xué)穩(wěn)定性也大大改善，確保了產(chǎn)品在貯存期安全、有效；
(2)增加了患者服用的依從性；
(3)劑型簡(jiǎn)單，毒副作用少；
(4)制備工藝大大簡(jiǎn)化，降低了生產(chǎn)成本，更利于工業(yè)化生產(chǎn)。
說(shuō)明書附圖


圖1為阿立哌唑聚乙二醇注射劑平均血藥濃度時(shí)間曲線圖
圖2為阿立哌唑大豆油注射劑平均血藥濃度時(shí)間曲線圖
圖3為阿立哌唑花生油注射劑平均血藥濃度時(shí)間曲線圖具體實(shí)施方式
為了更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明，下面結(jié)合實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明，但本發(fā)明的范圍并非限定于此。
實(shí)施例1制備阿立哌唑聚乙二醇注射劑(100mg/ml)
首先將阿立哌唑50g，PEG400 500ml加入到臥式研磨機(jī)(SWZX-0. 4型臥式磨砂機(jī)， 上海世赫機(jī)電設(shè)備有限公司)，先以20赫茲初步研磨3 5分鐘，粉碎大顆粒，使藥物與聚乙二醇充分混勻，然后提高研磨轉(zhuǎn)速，再以45赫茲繼續(xù)研磨30分鐘。
然后加入到高壓對(duì)射流均質(zhì)機(jī)中(Nano DeBEE)，保持入口溫度約40°C，在500bar 下高壓均質(zhì)循環(huán)3次，得到初級(jí)混懸液，收集待用。然后將入口溫度調(diào)至10°C，在1500bar 下均質(zhì)初級(jí)混懸，液循環(huán)6次，收集藥液。
以MASTERSUER 2000型激光粒度儀對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行粒度分布評(píng)價(jià)，該產(chǎn)品有如下特征體積平均粒徑D4，3為12. 61 μ m。
實(shí)施例2制備阿立哌唑聚乙二醇注射劑QOOmg/ml)
首先，將阿立哌唑100g，PEG400 500ml加入到臥式研磨機(jī)(SWZX-0. 4型臥式磨砂機(jī)，上海世赫機(jī)電設(shè)備有限公司)，先以20赫茲初步研磨3 5分鐘，粉碎大顆粒，使藥物與聚乙二醇充分混勻，然后提高研磨轉(zhuǎn)速，再以45赫茲繼續(xù)研磨40分鐘。
然后，加入到高壓對(duì)射流均質(zhì)機(jī)中(Nano DeBEE)，保持入口溫度約40°C，在 500bar下高壓均質(zhì)循環(huán)3次，得到初級(jí)混懸液，收集待用。然后將入口溫度調(diào)至10°C，在 1500bar下均質(zhì)初級(jí)混懸，液循環(huán)6次，收集藥液。
以MASTERSUER 2000型激光粒度儀對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行粒度分布評(píng)價(jià)，該產(chǎn)品有如下特征體積平均粒徑D4，3為8. 07 μ m。
實(shí)施例3制備阿立哌唑大豆油注射劑QOOmg/ml)
首先，用氣流粉碎機(jī)(MX-50型超音速氣流粉碎機(jī)，宜興市聚能超細(xì)粉碎設(shè)備有限公司)將阿立哌唑粉碎至D4，3為3. 45 μ m。
然后，將阿立哌唑100g，注射用大豆油500ml以臥式研磨機(jī)(SWZX-0. 4型臥式磨砂機(jī)，上海世赫機(jī)電設(shè)備有限公司)進(jìn)行初步分散(20赫茲3分鐘)，再以40赫茲研磨20分鐘。
以MASTERSUER 2000型激光粒度儀對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行粒度分布評(píng)價(jià)，該產(chǎn)品有如下特征體積平均粒徑D4，3為2. 13 μ m。
實(shí)施例4制備阿立哌唑大豆油注射劑(300mg/ml)
首先，用氣流粉碎機(jī)(MX-50型超音速氣流粉碎機(jī)，宜興市聚能超細(xì)粉碎設(shè)備有限公司)將阿立哌唑粉碎至D4，3為3. 45 μ m。
然后，將阿立哌唑300g，注射用大豆油IOOOml以研磨機(jī)(SWZX-0. 4_B型臥式磨砂機(jī)，上海世赫機(jī)電設(shè)備有限公司)進(jìn)行初步分散(IOOOrpm研磨5分鐘)，再以2200rpm繼續(xù)研磨9分鐘。
最后，將樣品加入到高壓對(duì)射流均質(zhì)機(jī)中(Nano DeBEE)，保持入口溫度約30°C，在 800bar下高壓均質(zhì)循環(huán)3次，得到初級(jí)混懸液，收集待用。將入口溫度調(diào)至10°C，在2000bar 下均質(zhì)初級(jí)混懸液循環(huán)6次，得到最終樣品。
以MASTERSUER 2000型激光粒度儀對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行粒度分布評(píng)價(jià)，該產(chǎn)品有如下特征體積平均粒徑D4，3為1. 70 μ m。
實(shí)施例5制備阿立哌唑MCT注射劑(200mg/ml)
首先，用氣流粉碎機(jī)(MX-50型超音速氣流粉碎機(jī)，宜興市聚能超細(xì)粉碎設(shè)備有限公司)將阿立哌唑200g粉碎至D4，3為4. 45 μ m。
然后，將粉碎后的阿立哌唑和MCT (中鏈甘油三酯)1000ml加入到臥式研磨機(jī) (SWZX-0. 4型臥式磨砂機(jī)，上海世赫機(jī)電設(shè)備有限公司)，先以20赫茲初步研磨3 5分鐘， 使藥物與聚乙二醇預(yù)分散，然后提高研磨轉(zhuǎn)速，再以45赫茲繼續(xù)研磨30分鐘。
最后，將樣品加入到高壓對(duì)射流均質(zhì)機(jī)中(Nano DeBEE)，保持入口溫度約40°C，在 500bar下高壓均質(zhì)循環(huán)3次，得到初級(jí)混懸液，收集待用。將入口溫度調(diào)至10°C，在1500bar 下均質(zhì)初級(jí)混懸液循環(huán)6次，得到最終樣品。
以MASTERSUER 2000型激光粒度儀對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行粒度分布評(píng)價(jià)，該產(chǎn)品有如下特征體積平均粒徑D4，3為2. 53 μ m。
實(shí)施例6制備阿立哌唑花生油注射劑O00mg/ml)
首先，用氣流粉碎機(jī)(MX-50型超音速氣流粉碎機(jī)，宜興市聚能超細(xì)粉碎設(shè)備有限公司)將阿立哌唑粉碎至D4，3為6. 45 μ m。
然后，將阿立哌唑200g，注射用花生油IOOOml以研磨機(jī)(SWZX-0. 4_B型臥式磨砂機(jī)，上海世赫機(jī)電設(shè)備有限公司)進(jìn)行分散研磨5分鐘。
以MASTERSUER 2000型激光粒度儀對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行粒度分布評(píng)價(jià)，該產(chǎn)品有如下特征體積平均粒徑D4，3為5. 11 μ m。
實(shí)施例7制備阿立哌唑芝麻油注射劑(100mg/ml)
方法與實(shí)施例5相同，區(qū)別在于將MCT替換為芝麻油，藥物在流粉碎機(jī)中粉碎后的 D4，3 為 10. 45 μ m0
以MASTERSUER 2000型激光粒度儀對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行粒度分布評(píng)價(jià)，該產(chǎn)品體積平均粒徑 D4，3 為 8. 20μπι
實(shí)施例8制備阿立哌唑聚氧乙烯蓖麻油注射劑(100mg/ml)
方法與實(shí)施例3相同，區(qū)別在于將大豆油替換為聚氧乙烯蓖麻油。
以MASTERSUER 2000型激光粒度儀對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行粒度分布評(píng)價(jià)，該產(chǎn)品體積平均粒徑 D4，3 為 4. 13 μ m。
實(shí)施例9制備伊潘立酮大豆油注射劑(100mg/ml)
方法與實(shí)施例3相同，區(qū)別在于將阿立哌唑替換為伊潘立酮，將伊潘立酮粉碎至 D4，3為18. 61 μ m，分散研究后體積平均粒徑D4，3為9. 31 μ m。
實(shí)施例10制備帕潘立酮大豆油注射劑(100mg/ml)
方法與實(shí)施例3相同，區(qū)別在于將阿立哌唑替換為帕潘立酮，將帕潘立酮粉碎至 D4，3為37. 56 μ m,分散研究后體積平均粒徑D4，3為18. 21 μ m。
試驗(yàn)例1藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)
1、實(shí)驗(yàn)?zāi)康?br> 評(píng)價(jià)本發(fā)明長(zhǎng)效注射劑在比格犬中的藥代動(dòng)力學(xué)研究。
2、受試樣品
權(quán)利要求
1.一種持續(xù)釋放注射制劑，包括精神類藥物和非水性載體，該制劑可以在至少1周內(nèi)持續(xù)釋放。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的持續(xù)釋放注射制劑，其特征在于，所述精神類藥物為阿立哌唑、伊潘立酮、帕潘立酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的持續(xù)釋放注射制劑，其特征在于，所述非水性載體包括一種或多種分散介質(zhì)，任選地，包括一種或多種緩沖劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的持續(xù)釋放注射制劑，其特征在于，所述精神類藥物在分散介質(zhì)中的體積按重量計(jì)在至40%的范圍內(nèi)。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的持續(xù)釋放注射制劑，其特征在于，所述分散介質(zhì)選自注射用油、甘油、丙二醇、聚乙二醇、中鏈甘油三酯或增溶劑，優(yōu)選地，所述注射用油選自芝麻油、大豆油、花生油或茶油，增溶劑選自卵磷脂、普郎尼克F-68或聚氧乙烯蓖麻油。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述的持續(xù)釋放注射制劑，其特征在于，所述精神類藥物的平均粒度在0. 1至60微米，優(yōu)選地，平均粒度在0. 1至40微米，更優(yōu)選地，平均粒度在 0. 1至20微米，特別優(yōu)選地，平均粒度在0. 5至10微米。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述的持續(xù)釋放注射制劑，其特征在于，所述劑型可以在至少2周內(nèi)持續(xù)釋放，優(yōu)選地，可以在至少3周內(nèi)持續(xù)釋放，更優(yōu)選地，可以在至少4周內(nèi)持續(xù)釋放，特別優(yōu)選地，可以在至少6周內(nèi)持續(xù)釋放。
8.一種制備上述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的持續(xù)釋放注射制劑的方法，包含藥物研磨、 分散步驟，任選地，還包括高壓均質(zhì)步驟。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，先進(jìn)行藥物研磨，將藥物平均粒度降到0. 1至60微米，優(yōu)選地，降到0. 1至40微米，更優(yōu)選地，降到0. 1至20微米，特別優(yōu)選地， 降到0. 5至10微米，然后將藥物在分散介質(zhì)中分散，任選地，最后進(jìn)行高壓均質(zhì)步驟。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，先將藥物在分散介質(zhì)中進(jìn)行分散， 然后進(jìn)行藥物研磨，將藥物平均粒度降到0. 1至60微米，優(yōu)選地，降到0. 1至40微米，更優(yōu)選地，降到0. 1至20微米，特別優(yōu)選地，降到0. 5至10微米，任選地，最后進(jìn)行高壓均質(zhì)步馬聚ο
11.根據(jù)上述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的持續(xù)釋放注射制劑在制備用于治療精神病藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種持續(xù)釋放的注射制劑及其制備方法和用途。具體而言，本發(fā)明涉及一種持續(xù)釋放注射制劑，包括精神類藥物和非水性載體，該制劑可以在至少1周內(nèi)持續(xù)釋放。所述持續(xù)釋放注射制劑緩釋效果更好，更長(zhǎng)效，更穩(wěn)定，劑型簡(jiǎn)單，無(wú)須凍干，制備工藝更簡(jiǎn)易，成本更低廉，而且使用更方便。
文檔編號(hào)A61K31/519GK102525915SQ201110407759
公開(kāi)日2012年7月4日 申請(qǐng)日期2011年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月14日
發(fā)明者劉任, 呂愛(ài)鋒, 宋曉芳, 徐堅(jiān), 楊闖, 涂炎君, 石曉磊, 趙軍軍 申請(qǐng)人:江蘇豪森醫(yī)藥研究院有限公司, 江蘇豪森醫(yī)藥集團(tuán)有限公司