藥物組合物、藥物劑型、其制備方法、治療方法及其用圖
【專(zhuān)利說(shuō)明】
[0001] 本申請(qǐng)是中國(guó)發(fā)明申請(qǐng)（發(fā)明名稱(chēng)：藥物組合物、藥物劑型、其制備方法、治療方 法及其用途；【申請(qǐng)?zhí)枴?01080044077.9 ;申請(qǐng)日：20101001)的分案申請(qǐng)。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及包含SGLT-2抑制劑藥物與組合藥物（partner drug)的固定劑量復(fù)合 劑（fixed dose combination)的藥物組合物、其制備方法及其治療某些疾病的用途。
[0003] 在更詳細(xì)方面中，本發(fā)明涉及所選SGLT-2抑制劑藥物與具體組合藥物的固定劑 量復(fù)合劑（FDC)的口服固體劑型。另外，本發(fā)明涉及制備該藥物劑型的方法。另外，本發(fā) 明涉及藥物組合物及藥物劑型的用途，其用于治療和/或預(yù)防所選疾病及醫(yī)學(xué)疾病，尤其 一種或多種選自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖異常及高血糖癥的疾 病。此外，本發(fā)明涉及治療和/或預(yù)防這些疾病及醫(yī)學(xué)疾病的方法，其中向有需要的患者給 予本發(fā)明的藥物組合物或藥物劑型。 現(xiàn)有技術(shù)
[0004] II型糖尿病為日益流行的疾病，其因高頻率的并發(fā)癥而導(dǎo)致預(yù)期壽命顯著縮短。 因?yàn)樘悄虿∠嚓P(guān)的微血管并發(fā)癥，II型糖尿病目前為工業(yè)世界中成人發(fā)作的目盲、腎衰竭 及截肢的最常見(jiàn)起因。此外，II型糖尿病的存在與心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加2至5倍有關(guān)。
[0005] 在疾病長(zhǎng)期持續(xù)之后，大多數(shù)II型糖尿病患者的口服療法最終失效，且變成胰島 素依賴(lài)性，必須每天注射胰島素且每日進(jìn)行多次葡萄糖測(cè)量。
[0006] 英國(guó)前瞻性糖尿病研宄（United Kingdom Prospective Diabetes Study，UKPDS) 證明以二甲雙胍、磺酰脲或胰島素強(qiáng)化治療僅產(chǎn)生有限的血糖控制改善（HbAlc差異為約 0.9%)。此外，即使在強(qiáng)化治療組的患者中，血糖控制還隨時(shí)間顯著惡化，這歸因于β細(xì) 胞功能退化所致。重要地，強(qiáng)化治療不與大血管并發(fā)癥（即心血管事件）的顯著減少相關(guān)。 因此，許多II型糖尿病患者仍不能充分治療，部分是因?yàn)楝F(xiàn)有抗高血糖療法的長(zhǎng)期功效、 耐受性及給藥便利性的限制。
[0007] 療法（例如一線(xiàn)或二線(xiàn)療法和/或單一療法或（初始（initial)或追加（add-on)) 組合療法）中常用的口服抗糖尿病藥物包括但不限于二甲雙胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈 (glinides)及α-葡萄糖苷酶抑制劑。
[0008] 治療失敗的高發(fā)生率為II型糖尿病患者中高比率的與長(zhǎng)期高血糖癥相關(guān)的并發(fā) 癥或慢性損傷（包括微血管及大血管并發(fā)癥，例如糖尿病性腎病、視網(wǎng)膜病變或神經(jīng)病變、 或心血管并發(fā)癥）的主要原因。
[0009] 因此，存在對(duì)具有與血糖控制相關(guān)、與疾病改善特性相關(guān)及與降低心血管發(fā)病率 及死亡率相關(guān)的良好功效同時(shí)顯示改善的安全性狀況的方法、藥物及藥物組合物的未滿(mǎn)足 的需要。
[0010] SGLT2抑制劑代表一類(lèi)用于治療或改善II型糖尿病患者的血糖控制所研發(fā)的 新藥物。吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物在現(xiàn)有技術(shù)中公開(kāi)為SGLT2抑制劑，例如公開(kāi) 于 TO 01/27128、TO 03/099836、TO 2005/092877、TO 2006/034489、TO 2006/064033、TO 2006/117359, WO 2006/117360, WO 2007/025943, WO 2007/028814, WO 2007/031548, WO 2007/093610、W0 2007/128749、W0 2008/049923、W0 2008/055870、W0 2008/055940 中。提 出吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物作為泌尿系統(tǒng)糖排泄誘導(dǎo)劑及作為治療糖尿病的藥物。
[0011] 在其它機(jī)理中，葡萄糖的腎臟過(guò)濾及再吸收有助于穩(wěn)態(tài)血漿葡萄糖濃度，且因此 可用作抗糖尿病靶點(diǎn)。穿過(guò)腎上皮細(xì)胞再吸收過(guò)濾的葡萄糖將經(jīng)位于小管的刷狀緣膜 (brush-border membrane)中的鈉依賴(lài)性葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)載體（SGLT)沿鈉梯度進(jìn)行。存在至 少三種表達(dá)模式以及物理化學(xué)特性不同的SGLT亞型。SGLT2僅表達(dá)于腎臟中，而SGLTl還 表現(xiàn)于如腸、結(jié)腸、骨骼及心肌的其他組織中。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)SGLT3為腸間質(zhì)細(xì)胞中的葡萄糖感 應(yīng)器而不具有任何轉(zhuǎn)運(yùn)功能。其它相關(guān)但尚未表征的基因還可能進(jìn)一步促進(jìn)腎臟葡萄糖再 吸收。在血糖濃度正常的情形下，葡萄糖完全由腎臟中的SGLT再吸收，而腎臟的再吸收能 力在葡萄糖濃度大于IOmM時(shí)飽和，從而導(dǎo)致糖尿（"糖尿病"）。此閾濃度可能因 SGLT2受 抑制而降低。在SGLT抑制劑根皮苷（phlorizin)的實(shí)驗(yàn)中已顯示，抑制SGLT將部分抑制 葡萄糖自腎小球?yàn)V液再吸收至血液中，從而導(dǎo)致血糖濃度降低且導(dǎo)致糖尿。
[0012] 本發(fā)明目的
[0013] 本發(fā)明的目的在于提供包含SGLT2抑制劑及組合藥物的藥物組合物，其對(duì)該 SGLT2抑制劑及組合藥物具有高含量均一性。
[0014] 本發(fā)明的目的在于提供包含SGLT2抑制劑及組合藥物的藥物組合物，其對(duì)該組合 藥物具有極高的藥物負(fù)載量且對(duì)SGLT2抑制劑具有極低的藥物負(fù)載量。
[0015] 本發(fā)明的目的在于提供包含SGLT2抑制劑及組合藥物的藥物組合物，其可在時(shí)間 及藥物劑型的成本方面有效地生產(chǎn)。
[0016] 本發(fā)明的另一目的在于提供包含SGLT-2抑制劑及組合藥物的藥物組合物，其在 組合物的生產(chǎn)過(guò)程中避免或減少粘附及頂裂（capping)。
[0017] 本發(fā)明的另一目的在于提供包含SGLT-2抑制劑及組合藥物的藥物組合物，其在 組合物的生產(chǎn)過(guò)程中避免或減少成膜。
[0018] 本發(fā)明的另一目的在于提供包含SGLT-2抑制劑及組合藥物的藥物劑型，其具有 可接受的大小。
[0019] 本發(fā)明的另一目的在于提供包含SGLT-2抑制劑及組合藥物的藥物劑型，其具有 短的崩解時(shí)限，其具有良好溶出特性和/或使得SGLT-2抑制劑能夠在患者中具有高生物利 用度。
[0020] 本發(fā)明的另一目的在于提供各自包含SGLT2抑制劑及組合藥物的藥物組合物及 藥物劑型，以及用于預(yù)防代謝病癥（尤其為II型糖尿?。?、減緩其進(jìn)展、延遲或治療該代謝 病癥的方法。
[0021] 本發(fā)明的另一目的在于提供各自包含SGLT2抑制劑及組合藥物的藥物組合物及 藥物劑型，以及用于在有需要的患者（尤其為患有II型糖尿病的患者）中改善血糖控制的 方法。
[0022] 本發(fā)明的另一目的在于提供各自包含SGLT2抑制劑及組合藥物的藥物組合物及 藥物劑型，以及在血糖控制不充分的患者中改善血糖控制的方法。
[0023] 本發(fā)明的另一目的在于提供各自包含SGLT2抑制劑及組合藥物的藥物組合物及 藥物劑型，以及用于預(yù)防、減緩或延遲葡萄糖耐量降低（IGT)、空腹血糖異常（IFG)、胰島素 抵抗和/或代謝綜合征進(jìn)展成II型糖尿病的方法。
[0024] 本發(fā)明的另一目的在于提供各自包含SGLT2抑制劑及組合藥物的藥物組合物及 藥物劑型，以及用于預(yù)防