專利名稱：一種新忍冬硫酸酯皂苷及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及天然藥物化學(xué)領(lǐng)域，公開(kāi)了從灰氈毛忍冬花蕾中提取分離的一種新忍冬硫酸酯皂苷類化合物，以及該化合物的制備方法和在醫(yī)藥領(lǐng)域中的用途，尤其在制備治療自身免疫性肝損傷藥物的用途。
二、技術(shù)背景灰氈毛忍冬(Lonicera macranthoides Hand.-Mazz.)為忍冬科忍冬屬植物，具有清熱解毒、抗菌消炎的功效，在中醫(yī)臨床及民間廣泛應(yīng)用于癰腫疔瘡，喉痹，丹毒，熱毒血痢，風(fēng)熱感冒，溫?zé)岚l(fā)病等疾病的治療。2005年版《中國(guó)藥典》收載，將其與紅腺忍冬、華南忍冬一同列入山銀花項(xiàng)下。江蘇省中國(guó)科學(xué)院植物研究所在對(duì)灰氈毛忍冬花蕾中皂苷類成分的研究過(guò)程中，得到一種新的硫酸酯皂苷類化合物，命名為L(zhǎng)onimacranthoide V，具有很好的保護(hù)肝損傷的作用。Lonimacranthoide V以30mg/kg的劑量能降低ConA誘導(dǎo)小鼠免疫性肝損傷的ALT、AST的升高，降低小鼠血漿TNF- α的水平，Lonimacranthoide V40 μ mol/ L這個(gè)濃度可以顯著減少ConA誘導(dǎo)體外脾淋巴細(xì)胞的增殖。由此，Lonimacranthoide V有望開(kāi)發(fā)成一類新的治療自身免疫性肝損傷的藥物。自身免疫性肝炎(autoimmme hepatitis, AIH)是近年來(lái)新確定的疾病之一，多與其它自身免疫性疾病相伴，該病在歐美國(guó)家有較高的發(fā)病率，如美國(guó)該病占慢性肝病的 10% 15%，目前我國(guó)對(duì)于該病的報(bào)道也逐漸增多。該病多見(jiàn)于女性患者，主要表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶升高、高丙種球蛋白血癥、自身免疫性抗體陽(yáng)性、肝臟慢性纖維化組織學(xué)改變等， 組織學(xué)檢查以界面性肝炎為其特征性表現(xiàn)。根據(jù)臨床表現(xiàn)、生化、影像學(xué)和組織病理學(xué)特點(diǎn)可簡(jiǎn)單分為以肝炎為主型，即AIH，以及以膽系損害及膽汁郁積為主型，即原發(fā)性膽汁性月干硬化(primary biliarycirrhosis, PBC)禾口原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing ch0langitis，PSC)。此外，還有這3種疾病中任意兩者之間的重疊綜合征。AIH能自行緩解者罕見(jiàn)。免疫抑制劑是治療AIH首選藥物，最常用的免疫抑制劑為糖皮質(zhì)激素(潑尼松或潑尼松龍)，可單獨(dú)應(yīng)用也可與硫唑嘌呤聯(lián)合應(yīng)用。雖然多數(shù)患者對(duì)免疫抑制劑反應(yīng)較好， 但長(zhǎng)期應(yīng)用有一定的不良反應(yīng)，且停藥后復(fù)發(fā)率高達(dá)80%以上。中藥在治療AIH取得了一定成果。有研究發(fā)現(xiàn)將免疫抑制的中藥單體與具有誘導(dǎo)口服耐受作用的自身抗原聯(lián)結(jié)，通過(guò)既能抑制已產(chǎn)生的自身免疫反應(yīng)，又能從根本上糾正免疫耐受缺失的病理機(jī)制，達(dá)到不僅在于偶聯(lián)制劑對(duì)于AIH的治療。此外，三七總皂苷、雙氫青蒿素等中藥單體對(duì)小鼠實(shí)驗(yàn)性免疫肝損傷都有保護(hù)作用。刀豆蛋白(concanavalin，ConA)是植物凝集素，有促有絲分裂作用，與鼠肝細(xì)胞表面的糖蛋白或膜糖脂結(jié)合改變細(xì)胞表面的抗原結(jié)構(gòu)，誘發(fā)免疫病理。ConA作為有絲分裂原刺激T淋巴細(xì)胞表達(dá)多種細(xì)胞因子TNF2 α、IFN2 y、IL22介導(dǎo)肝損傷，損傷有肝特異性和劑量依賴性。ConA誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞依賴性肝損傷病理與人類自身免疫性肝病，急、慢性病毒性肝炎相似，并能被免疫抑制劑所緩解。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開(kāi)了一種硫酸酯皂苷類化合物，簡(jiǎn)稱Lonimacranthoide V，分子式為 C65Hltl6O35S,分子量1478，化學(xué)名為3-0- β -D-glucopyranosyl- (1 — 4) - β -D-glucopyranosyl- (1 — 3) - α -L-rhamnopyranosyl- (1 一 2) _ α -L-arabinopyranosyl hederagenin28_0_ β -D-glucopyra nosyl-(1 一 6)_[4_0_sulfo_β —D—glucopyranosyl]ester?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1. 一種硫酸酯皂苷類化合物L(fēng)onimacranthoide V，其特征在于化學(xué)名為3_0_ β _D_gl ucopyranosyl-(1 — 4) - β -D-glucopyranosyl- (1 — 3) - α -L-rhamnopyranosy 1 - (1 — 2) - α -L-arabinopyranosyl hederagenin 28-0- β -D-glucopyranosyl- (1 — 6) -[4-0-sulfo- β -D-g lucopyranosyl] ester,化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
2.制備權(quán)利要求1所述化合物的方法，其特征在于以灰氈毛忍冬花蕾為原料，經(jīng)水、甲醇、乙醇或者甲醇-水、乙醇-水的混合溶液提?。凰崛∫褐苯舆^(guò)大孔樹(shù)脂吸附，甲醇、乙醇或者甲醇-水、乙醇-水的混合溶液的提取液濃縮后加水溶解過(guò)大孔樹(shù)脂吸附；大孔樹(shù)脂吸附物經(jīng)柱層析分離而得。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的大孔樹(shù)脂為D101、AB-8、HP-20 中的一種；柱層析用擔(dān)體選自硅膠、凝膠、反相硅膠中的一種或幾種。
4.權(quán)利要求1所述的化合物與醫(yī)學(xué)上可接受的藥用輔料組成藥物制劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制劑劑型是片劑、膠囊劑和注射劑。
6.權(quán)利要求1所述的化合物在免疫性肝損傷方面的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及天然藥物化學(xué)領(lǐng)域，公開(kāi)了從灰氈毛忍冬花蕾中提取分離的一種新忍冬硫酸酯皂苷類化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，該化合物具有右式結(jié)構(gòu)。以及該化合物的制備方法和在醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用，尤其是在免疫性肝損傷方面的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P1/16GK102391349SQ20111028478
公開(kāi)日2012年3月28日 申請(qǐng)日期2011年9月23日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月23日
發(fā)明者馮煦, 單宇, 孫浩, 王奇志, 王鳴, 管福琴, 趙友誼, 陳雨 申請(qǐng)人:江蘇省中國(guó)科學(xué)院植物研究所