專利名稱：角蒿酯堿類似物及其制備方法和在鎮(zhèn)痛藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
·本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)新穎、具有顯著抗傷害活性的天然產(chǎn)物角蒿酯堿的類似物及其藥用鹽，它們的制備方法和它們在鎮(zhèn)痛藥物中的用途。
背景技術(shù)：
疼痛(pain)是機(jī)體對損傷組織或潛在的損傷產(chǎn)生的一種不愉快的反應(yīng)，是一種復(fù)雜的生理心理活動，是臨床上最常見的癥狀之一。它包括傷害性刺激作用于機(jī)體所引起的痛感覺，以及機(jī)體對傷害性刺激的痛反應(yīng)-軀體運(yùn)動性反應(yīng)和/或內(nèi)臟植物性反應(yīng)，且常伴有強(qiáng)烈的情緒色彩。痛覺可作為機(jī)體受到傷害的一種警告，引起機(jī)體一系列自我防御反應(yīng)。但另一方面，疼痛作為警報(bào)也有其局限性，例如癌癥，往往當(dāng)患者感受到疼痛時(shí)，已到了晚期，同時(shí)，某些劇烈疼痛尤其是長期的劇烈疼痛會成為對機(jī)體的一種折磨，造成患者心理上的傷害，影響患者的生活質(zhì)量。因此，鎮(zhèn)痛一直以來是醫(yī)務(wù)工作者面臨的重要任務(wù)。藥物治療是鎮(zhèn)痛不可或缺的一項(xiàng)措施。目前臨床使用的鎮(zhèn)痛藥主要有非留體抗炎藥(NSAIDs)和阿片類藥物兩類。雖然非留體抗炎藥如阿斯匹林、布洛芬、吲哚美辛等目前廣泛用于治療急、慢性疼痛，但其鎮(zhèn)痛效果較弱，并且對胃腸道有刺激、至潰瘍等副作用。治療中等至嚴(yán)重疼痛的主力軍無疑是阿片類藥物，其中嗎啡有著舉足輕重的地位，1806年從阿片中被分離出，1833年用于臨床，至今已有兩百多年的歷史。但是由于它的一些嚴(yán)重的毒副作用，尤其是連續(xù)使用易產(chǎn)生耐受和成癮，尋找毒副作用少、成癮性小的鎮(zhèn)痛藥一直以來是藥物研發(fā)者的目標(biāo)。雖然通過對嗎啡的結(jié)構(gòu)修飾、簡化改造已經(jīng)發(fā)展了一系列嗎啡的替代品，如哌替啶等，但它們?nèi)匀淮嬖诓煌潭鹊某砂a性和其他毒副作用，使得它們的臨床應(yīng)用受到很大的限制。因此，開發(fā)毒副作用少的非成癮性鎮(zhèn)痛藥依然是藥物研究熱點(diǎn)。天然產(chǎn)物在藥物發(fā)現(xiàn)過程中起著舉足輕重的作用，現(xiàn)今在臨床上應(yīng)用的藥物大約有70%來源于天然產(chǎn)物或天然產(chǎn)物的衍生物，通過對生物活性天然結(jié)構(gòu)修飾和改造成為發(fā)展藥物的一個(gè)重要途徑，且成功率很高。阿片類鎮(zhèn)痛藥正是主要由天然產(chǎn)物嗎啡和對其化學(xué)修飾和結(jié)構(gòu)改造而得的類似物組成。角蒿(Incarvillea sinensis LAM)為透骨草的主要來源之一，稱為“羊角透骨草”，具有祛風(fēng)除濕、消腫止痛之功效。1999年，旅日天然產(chǎn)物化學(xué)家遲玉明等從角蒿的全草中分離出了一種具有環(huán)丁烷二聚結(jié)構(gòu)的新型雙分子單萜生物堿，命名為角蒿酯堿(Incarvillateine,縮寫為INCA)。他們發(fā)現(xiàn)此天然產(chǎn)物在小鼠的福爾馬林致痛模型中表現(xiàn)出優(yōu)于嗎啡的鎮(zhèn)痛活性，而且其作用機(jī)理不同于嗎啡，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)在條件性位置偏愛(Conditioned Place Preference, CPP)實(shí)驗(yàn)中小鼠對其無精神依賴作用，反而具有一定的嫌惡傾向。因此，角蒿酯堿已成為開發(fā)新型非麻醉性鎮(zhèn)痛藥物的重要先導(dǎo)化合物。對角蒿酯堿進(jìn)行化學(xué)修飾或結(jié)構(gòu)改造有望發(fā)現(xiàn)低毒、安全的新型非麻醉性鎮(zhèn)痛藥。角蒿酯堿的結(jié)構(gòu)如下
權(quán)利要求
1.通式I所表示的化合物，或其立體異構(gòu)體
2.通式II所表示的化合物其中
3.鹽形式或水合物形式的權(quán)利要求I的化合物。
4.鹽形式或水合物形式的權(quán)利要求2的化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其相應(yīng)的藥用鹽為式I化合物·2HX，X代表鹵素；根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其相應(yīng)的藥用鹽為式II化合物· 2HX，X代表鹵素。
6.制備通式I化合物的合成路線
7.權(quán)利要求的合成路線，其中R1為氫或各種烷基取代基或各種?；〈蚋鞣N芳基，如甲基、乙基、丙基、丁基、烯丙基、芐基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基，乙?；⒈郊柞；?，苯基等；R2和R3各自表示氫或甲基，或R2和R3共同表示亞甲基；X為Br、I、OMs, OTs，優(yōu)選I和 OTs。
8.制備通式II化合物的合成路線
9.權(quán)利要求g的合成路線，其中R4為氫或各種烷基取代基或各種?；〈蚋鞣N芳基，如甲基、乙基、丙基、丁基、烯丙基、芐基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基，乙?；⒈郊柞；?，苯基等；R5表示甲氧基或碳酸甲酯或碳酸乙酯表示0-3 ;n表示0_4。
10.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物作為鎮(zhèn)痛藥物或作為鎮(zhèn)痛藥物組合物中的成分的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)新穎的含有環(huán)丁烷二聚體骨架的天然產(chǎn)物角蒿酯堿的類似物，包括通式I化合物和通式II化合物及其可藥用鹽，以及它們的制備方法和它們在鎮(zhèn)痛藥物中的用途。通式I其中R1為氫或各種烷基取代基或各種?；〈蚋鞣N芳基，如甲基、乙基、丙基、丁基、烯丙基、芐基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基，乙?；?、苯甲酰基，苯基等；R2和R3各自表示氫或甲基，或R2和R3共同表示亞甲基。通式II其中R4為氫或各種烷基取代基或各種?；〈蚋鞣N芳基，如甲基、乙基、丙基、丁基、烯丙基、芐基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基，乙?；⒈郊柞；?，苯基等；n表示0-4。該類化合物具有良好鎮(zhèn)痛作用。
文檔編號A61K31/435GK102952072SQ201110254018
公開日2013年3月6日 申請日期2011年8月31日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月31日
發(fā)明者張豐盈, 王斌, 黃斌, 賈彥興 申請人:北京大學(xué)