專利名稱：抗腫瘤前藥及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物控制釋放技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種抗腫瘤前藥及其制備方法。
背景技術(shù)：
前藥是指一些在體外活性較小或無活性的化合物，在體內(nèi)經(jīng)過酶的催化或者非酶作用，釋放出活性物質(zhì)從而發(fā)揮其藥理作用的化合物，其常常指將活性藥物，即原藥與某種無毒性化合物以共價鍵相連接而成的新化學(xué)實體，又叫前體藥物。前體藥物具有改善原藥的物理化學(xué)性質(zhì)，提高藥物對靶部位作用的選擇性，改善藥物在體內(nèi)的吸收、分布、轉(zhuǎn)運與代謝等藥代動力學(xué)過程，延長作用時間，提高生物利用度，消除不良氣味，降低藥物的毒副作用等優(yōu)點，尤其是將前藥與腫瘤治療相結(jié)合設(shè)計得到的抗腫瘤前藥，大大改善了大多數(shù)化療藥物毒性大、無選擇性、生物利用率低等缺點。前藥分為載體前藥和生物前藥，自Ringsdorf提出聚合物-藥物鍵合 (polymer-drug conjugate)概念以來，以聚合物為載體的載體前藥，又稱聚合物藥物 (polymer conjugate drugs)得到了廣泛的關(guān)注和研究。蒽環(huán)類抗腫瘤藥物是20世紀70年代發(fā)展起來的一類抗腫瘤藥，主要有多柔比星(doxorubicin)，又稱阿霉素，分子量為579，分子式為C27H29NO11 · HCl ；正定霉素 (daunomycin)，分子量為564，其分子式為C27H29NO10 · HCl ；表柔比星(印irubicin)，分子量為579，分子式為C27H29NO11 · HCl ；吡柔比星(pirarubicin)，分子量為664，分子式為 C32H37NO12 · HCl0蒽環(huán)類抗腫瘤藥物廣泛用于治療各種實體瘤、淋巴瘤和白血病，但是，蒽環(huán)類抗腫瘤藥物具有心臟毒性，常使化療提前終止。將蒽環(huán)類抗腫瘤藥物與高分子載體鍵合后得到的前藥能夠減輕蒽環(huán)類抗腫瘤藥物的毒副作用，提高藥物的利用度。如Ulbrich等在European Journal of Pharmaceutical kiences (Vol. 37，p405 412,2009)中公開了以聚(N_2羥丙基異丁烯酰胺)(HPMA)為載體通過各種連接方式將阿霉素鍵合到其側(cè)鏈上得到的抗腫瘤前藥，細胞和動物實驗表明， 該前藥能夠降低抗腫瘤藥物的毒副作用、具有良好的抗腫瘤療效，但是HPMA不可生物降解，且生物相容性差。2010 年 Young-IL Jeong 等在 Macromolecular Research (Vol. 18， plll5-1120,2010)中公開了以聚(L-丙交酯-co-乙交酯)(PLGA)為載體，通過酰胺鍵將阿霉素連接到PLGA鏈上得到抗腫瘤前藥，細胞實驗表明，該前藥能夠降低抗腫瘤藥物的毒副作用、提高抗腫瘤效果，但是PLGA的水溶性差，體內(nèi)循環(huán)時間短，限制了其在體內(nèi)和臨床上的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
有鑒于此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于提供一種抗腫瘤前藥及其制備方法，本發(fā)明提供的抗腫瘤前藥具有良好的生物相容性、生物降解性和水溶性，能夠降低蒽環(huán)類抗腫瘤藥物的毒副作用。本發(fā)明提供了一種具有式⑴結(jié)構(gòu)的抗腫瘤前藥
權(quán)利要求
1.具有式(I)結(jié)構(gòu)的抗腫瘤前藥
2.權(quán)利要求1所述的抗腫瘤前藥的制備方法，包括以下步驟將蒽環(huán)類抗腫瘤藥物與芴甲氧羰酰琥珀酰亞胺和三乙胺在N，N- ニ甲基甲酰胺中攪拌 反應(yīng)，得到氨基保護的蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，所述蒽環(huán)類抗腫瘤藥物為多柔比星、表柔比星或 吡柔比星；將所述氨基保護的蒽環(huán)類抗腫瘤藥物、ニ環(huán)己基碳ニ亞胺、4-ニ甲基氨基吡啶與具有 式(III)結(jié)構(gòu)的聚乙ニ醇衍生物在N，N-ニ甲基甲酰胺中攪拌反應(yīng)，得到第一中間產(chǎn)物
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述具有式(III)結(jié)構(gòu)的聚乙二醇衍生物按照以下方法制備將聚乙二醇單甲醚與三乙胺、丙烯酰氯在二氯甲烷中混合，反應(yīng)后得到丙烯酸聚乙二醇單甲醚酯；將所述丙烯酸聚乙二醇單甲醚酯與巰基丁二酸和三乙胺在四氫呋喃中混合，反應(yīng)后得到具有式(III)結(jié)構(gòu)的聚乙二醇衍生物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述聚乙二醇單甲醚中的羥基、三乙胺和丙烯酰氯的摩爾比為1 (3 8) (15 25)。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述具有式(III)結(jié)構(gòu)的聚乙二醇衍生物中的羧基、氨基保護的蒽環(huán)類抗腫瘤藥物、二環(huán)己基碳二亞胺與4-二甲基氨基吡啶的摩爾比為1 (1 2) (1 5) (1 5)。
6.具有式(II)結(jié)構(gòu)的抗腫瘤前藥
7.權(quán)利要求6所述的抗腫瘤前藥的制備方法，包括以下步驟將蒽環(huán)類抗腫瘤藥物與芴甲氧羰酰琥珀酰亞胺和三乙胺在N，N- 二甲基甲酰胺中攪拌反應(yīng)，得到氨基保護的蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，所述蒽環(huán)類抗腫瘤藥物為多柔比星、表柔比星或吡柔比星；將所述氨基保護的蒽環(huán)類抗腫瘤藥物、二環(huán)己基碳二亞胺、4-二甲基氨基吡啶與具有式(IV)結(jié)構(gòu)的聚乙二醇衍生物在N，N-二甲基甲酰胺中攪拌反應(yīng)，得到第一中間產(chǎn)物
8.具有式(V)結(jié)構(gòu)的抗腫瘤前藥
9.權(quán)利要求8所述的抗腫瘤前藥的制備方法，包括以下步驟將具有式(III)結(jié)構(gòu)的聚乙二醇衍生物、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸(24)。鹽與N-羥基琥珀酰亞胺在二甲基亞砜中攪拌反應(yīng)，得到第二中間產(chǎn)物
10.具有式(VI)結(jié)構(gòu)的抗腫瘤前藥 R2
11.權(quán)利要求 ο所述的抗腫瘤前藥的制備方法，包括以下步驟 將具有式(IV)結(jié)構(gòu)的聚乙二醇衍生物、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽與N-羥基琥珀酰亞胺在二甲基亞砜中攪拌反應(yīng)，得到第二中間產(chǎn)物
12.具有式(VII)結(jié)構(gòu)的抗腫瘤前藥
13.權(quán)利要求12所述的抗腫瘤前藥的制備方法，包括以下步驟 將水合胼與二碳酸二叔丁酯在異丙醇中混合進行反應(yīng)，得到胼基碳酸叔丁酯； 將所述胼基碳酸叔丁酯與具有式(III)結(jié)構(gòu)的聚乙二醇衍生物在二氯甲烷中混合進行反應(yīng)，加入哌啶繼續(xù)反應(yīng)后得到端基為胼基的聚乙二醇衍生物，所述聚乙二醇衍生物或式(IV)所示結(jié)構(gòu)
14.具有式(VIII)結(jié)構(gòu)的抗腫瘤前藥
15.權(quán)利要求14所述的抗腫瘤前藥的制備方法，包括以下步驟 將水合胼與二碳酸二叔丁酯在異丙醇中混合進行反應(yīng)，得到胼基碳酸叔丁酯； 將所述胼基碳酸叔丁酯與具有式(IV)結(jié)構(gòu)的聚乙二醇衍生物在二氯甲烷中混合進行反應(yīng)，加入哌啶繼續(xù)反應(yīng)后得到端基為胼基的聚乙二醇衍生物
全文摘要
本發(fā)明提供了具有式(I)、(II)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)結(jié)構(gòu)的抗腫瘤前藥及其制備方法。本發(fā)明以聚乙二醇或聚乙二醇單甲醚為載體，將蒽環(huán)類抗腫瘤藥物通過酯鍵、酰胺鍵或腙鍵鍵合于所述載體上得到抗腫瘤前藥。本發(fā)明提供的抗腫瘤前藥以聚乙二醇或聚乙二醇單甲醚為載體，能夠提高蒽環(huán)類抗腫瘤藥物的載藥量，降低其毒副作用，提高其生物利用度。聚乙二醇或聚乙二醇單甲醚具有良好的生物相容性和生物降解性，用作抗腫瘤前藥載體時不會對人體產(chǎn)生危害。另外，聚乙二醇或聚乙二醇單甲醚能夠提高蒽環(huán)類抗腫瘤藥物的溶解性和在體內(nèi)的循環(huán)時間，有利于提高和改善蒽環(huán)類抗腫瘤藥物的性能。
文檔編號A61P35/00GK102276826SQ201110149748
公開日2011年12月14日 申請日期2011年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月3日
發(fā)明者丁建勛, 孫海, 莊秀麗, 栗迪, 湯朝暉, 陳學(xué)思 申請人:中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所