專利名稱：一種新型胰島素口服納米粒的制備及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型可具體衍生物口服納米粒及其制備方法，主要用于糖尿病患 者的治療，具有降血糖效果。
背景技術(shù)：
不良的飲食習(xí)慣導(dǎo)致糖尿病患者逐年增加，而對于I型糖尿病和II型糖尿病晚期 患者，合成類降血糖藥已不足以達(dá)到治療效果，必須長期攝入外源性胰島素。目前胰島素大 多采用皮下注射給藥，長期注射胰島素有很多缺點痛苦不便，造成患者心理壓力；局部血 內(nèi)胰島素含量過多，刺激平滑肌細(xì)胞增殖，使葡萄糖轉(zhuǎn)化成動脈壁的脂質(zhì)物質(zhì)；在胰島素注 射部位由于胰島素局部沉淀導(dǎo)致局部肥大以及脂肪沉淀；對胰島素依賴；費用高昂；注射 過程易導(dǎo)致感染等?？诜葝u素是最符合胰島素生理分泌方式的給藥途徑，胰島素直接由 腸入肝，可避免周邊高胰島素效應(yīng)的產(chǎn)生，且對維持正常的胰島素敏感性很有意義。目前口服胰島素方面的研究主要集中在五個方面吸收促進(jìn)劑、酶抑制劑、聚合物 黏膜吸附系統(tǒng)、載體粒子給藥系統(tǒng)、結(jié)腸靶向定位制劑。納米粒屬于載體粒子給藥系統(tǒng)，其作為藥物載體具有許多優(yōu)越性，具有緩釋特性， 能夠延長藥物作用時間，靶向輸送藥物，保證藥物作用的前題下減少給藥劑量，減輕或避免 藥物毒副作用，提高藥物作用穩(wěn)定性，利于藥物儲存，并能夠建立一些新的給藥途經(jīng)。由于 納米微粒具有超小體積和較高的載藥量，容易穿透血管而不引起血管內(nèi)皮損傷，保護(hù)藥物 免受酶降解，局部藥物聚集濃度高，從而能提高療效。但大部分納米材料都存在生物相容性 和生物可降解性等問題。殼聚糖是一種天然高分子堿性多糖，具有良好的生物相容性和生物降解性，被 廣泛用作藥物載體材料?，F(xiàn)還表明，由于殼聚糖納米粒子具有更長的存儲壽命以及相對 較高的負(fù)載能力，因而有望替代脂質(zhì)體成為多肽、蛋白、抗原、寡聚核苷酸和基因的控釋 載體(王春，扶雄，楊連生.一種新的蛋白釋放載體——水溶性殼聚糖納米粒子.科學(xué)通 報.2007，52(1) :35-40.)。由于殼聚糖納米粒的疏水性，所制成的給藥系統(tǒng)易被網(wǎng)狀內(nèi)皮 吞噬系統(tǒng)所吞噬，研究發(fā)現(xiàn)，引入一定比例的親水基團(tuán)則不僅能夠增加殼聚糖的溶解性而 且還有利于復(fù)合物插入到細(xì)胞膜上的脂質(zhì)雙分子層，大大提高了透膜能力。因此，對殼聚 糖進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾來優(yōu)化復(fù)合物的性質(zhì)，克服其本身的缺陷，提高透膜轉(zhuǎn)運能力，成了近年來 的研究熱點(YUN Y H, J I ANG H, CHANR, et al. Sustained release of PEG-g-chitosan complexed DNA from poly(lactide-co-glycolide)[J]. J Biomater Sci Polymer Ed, 2005,16(11) 1 359-1378·)。精氨酸和組氨酸修飾殼聚糖后不僅增加了殼聚糖的親水性，而且精氨酸和組氨 酸還是是一類穿膜肽的主要組成單元，精氨酸修飾殼聚糖后引入了胍基官能團(tuán)，胍基與 脂雙分子層的磷脂可以形成氫鍵.氫鍵的形成以及胍基的強堿性(pKa 12. 在控制 細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運過程中起著非常重要的作用，但精氨酸詳細(xì)的促滲機制目前還不清楚(朱敦 皖，張海玲，柏金根，等.精氨酸修飾殼聚糖提高基因轉(zhuǎn)染效率的研究.科學(xué)通報，2007，52 :2199-2205)。組氨酸的咪唑環(huán)在正常生理條件時所帶的正電荷與細(xì)胞膜相互作用， 從而導(dǎo)致蛋白的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，而且咪唑環(huán)具有從內(nèi)含體逃逸的作用，進(jìn)一步提高了殼聚 糖衍生物的透膜能力(ViolaB. Morris，ChandraP. Sharma. Folate mediated histidine derivative of quaternised chitosanas a gene delivery vector[J]. International Journal of Pharmaceutics. 2010，389)。本發(fā)明即綜合利用這些原理，將組氨酸、精氨酸修飾于殼聚糖上與胰島素結(jié)合制 備成納米粒促進(jìn)其吸收，此研究尚未見報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的旨在提供一種用于降低血糖含量，治療糖尿病的胰島素口服納米粒 制劑及其制備方法。本發(fā)明要解決的技術(shù)問題包括可用作藥物載體的N-氨基酸殼聚糖的制備方法。 具體有如何將研制的N-氨基酸殼聚糖制備成適合藥用的納米粒，尤其是可促進(jìn)胰島素口 服吸收的納米粒型藥物制劑。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供技術(shù)解決方案如下。由下述通式表示的N-氨基酸殼聚糖
權(quán)利要求
1.由下述通式表示的N-氨基酸殼聚糖
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-氨基酸殼聚糖，其特征在于R為精氨酸或組氨酸，其結(jié)構(gòu)為
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-氨基酸殼聚糖，其特征在于該殼聚糖衍生物中殼聚糖的分 子量是5，000-1000, 000,殼聚糖脫乙酰度大于80%，氨基酸取代度為3% 60%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的N-氨基酸殼聚糖，其用途在于殼聚糖衍生物能夠攜帶并促 進(jìn)口服難吸收藥物的胃腸道吸收。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的N-氨基酸殼聚糖的用途，其特征在于是一種含有如權(quán)利要求 1-4所述的N-氨基酸殼聚糖的藥物組合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于是含有治療有效量的口服難吸收藥 物和N-氨基酸殼聚糖。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的藥物組合物，其特征在于N-氨基酸殼聚糖與藥物的投量 比為 1 10 10 01。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的含有口服難吸收藥物和N-氨基酸殼聚糖藥物組合物的制備 方法，其特征在于將口服難吸收藥物用藥學(xué)上可接受溶劑溶解后，與權(quán)利要求1 3之一 所述N-氨基酸殼聚糖混合后，經(jīng)攪拌，制得含有治療有效量藥物的粒徑為50 500nm的納 米粒。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的口服難吸收藥物，其特征在于是口服難吸收或不能吸收的藥 物，特別優(yōu)選胰島素。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種胰島素口服納米粒的制備及應(yīng)用，主要由載體N-氨基酸殼聚糖和藥物胰島素組成，用于治療糖尿病，具有較好的降血糖效果。
文檔編號A61P3/10GK102120781SQ20111006306
公開日2011年7月13日 申請日期2011年3月16日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月16日
發(fā)明者呂慧俠, 周建平, 張振海, 莎拉 申請人:中國藥科大學(xué)