專利名稱：喹唑啉衍生物的制作方法
喹唑啉衍生物
背景技術(shù)：
本發(fā)明的目的是尋找具有有價(jià)值的性質(zhì)的新化合物，特別是能夠用于制備藥物的那些化合物。本發(fā)明涉及在HSP90的抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)控中起作用的化合物，還涉及包含這些化合物的藥物組合物，以及所述化合物在治療其中HSP90起作用的疾病中的用途。細(xì)胞中蛋白質(zhì)的正確折疊和構(gòu)象由分子伴侶來保證，并且蛋白質(zhì)的正確折疊和構(gòu)象對調(diào)控蛋白質(zhì)合成和降解的平衡而言十分重要。分子伴侶對細(xì)胞的許多重要功能例如細(xì)胞增殖和凋亡的調(diào)節(jié)來講，是非常重要的(Jolly和Morimoto, 2000 ；Smith等人，1998 ；Smith, 2001)。熱休克蛋白(HSPs)組織的細(xì)胞對例如熱、缺氧、氧化應(yīng)激或毒性物質(zhì)如重金屬或醇的外部應(yīng)激產(chǎn)生反應(yīng)，同時(shí)激活許多公知術(shù)語為“熱休克蛋白”(HSPs)的分子伴侶。HSPs的活化保護(hù)細(xì)胞避免上述應(yīng)激因素引起的損傷，加快生理狀態(tài)的恢復(fù)并導(dǎo)致細(xì)胞處于應(yīng)激耐受狀態(tài)。除了最初發(fā)現(xiàn)的由HSPs對抗外部應(yīng)激引發(fā)的保護(hù)機(jī)制外，隨時(shí)間的推移，還對正常無應(yīng)激情況下各種HSPs的其他重要分子伴侶功能進(jìn)行了描述。因此，各種HSPs可以調(diào)節(jié)例如大量生物學(xué)重要的細(xì)胞蛋白質(zhì)的正確折疊、細(xì)胞內(nèi)定位和功能或受控的降解。HSPs形成具有不同基因產(chǎn)物的基因家族，這些基因產(chǎn)物在不同細(xì)胞中的細(xì)胞表達(dá)、功能和定位不同。在該家族內(nèi)根據(jù)它們的分子量進(jìn)行命名和分類，例如HSP27、HSP70、HSP90。一些人類疾病是由錯(cuò)誤的蛋白質(zhì)折疊導(dǎo)致的(見綜述，例如Tytell等人，2001 ；Smith等人，1998)。因此，開發(fā)涉及分子伴侶依賴性的蛋白質(zhì)折疊機(jī)制的治療方案在某些情況中可能是有用的。例如，在阿爾茨海默病、朊病毒疾病或亨廷頓綜合征的情況中，錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)聚集，引起神經(jīng)變性進(jìn)展。錯(cuò)誤的蛋白折疊還可導(dǎo)致野生型功能喪失，這可能產(chǎn)生錯(cuò)誤地調(diào)控分子功能和生理功能的后果。還已對HSPs在腫瘤疾病中的重要性進(jìn)行了描述。例如有跡象表明某些HSPs的表達(dá)與腫瘤進(jìn)展階段有關(guān)(Martin等人,2000 ；Conroy等人,1996 ；Kawanishi等人,1999 ；Jameel 等人,1992 ；Hoang 等人,2000 ；Lebeau 等人,1991)。HSP90在細(xì)胞中許多重要的致癌信號(hào)途徑中起作用以及某些具有抑癌活性的天然產(chǎn)物以HSP90為靶點(diǎn)的事實(shí)，致使人們提出抑制HSP90的功能可以治療腫瘤疾病的概念。ー種HSP90抑制劑，格爾德霉素衍生物，即17-烯丙基氨基-17-脫甲氧基格爾德霉素(17AAG)，目前正在進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)。HSP90HSP90約占細(xì)胞蛋白質(zhì)總質(zhì)量的1-2%。它在細(xì)胞中通常以ニ聚體形式存在，并伴隨有許多所謂輔分子伴侶的蛋白質(zhì)(參見，例如Pratt，1997)。對于細(xì)胞的活力而言，HSP90至關(guān)重要(Young等人，2001)，并且HSP90通過與許多已經(jīng)被外部應(yīng)激(例如熱休克)改變了正常折疊的蛋白相互作用而在對細(xì)胞應(yīng)激的響應(yīng)中起關(guān)鍵作用，以恢復(fù)原始的折疊或防止蛋白聚集(Smith等人，1998)。還有跡象表明，HSP90是對抗突變作用的重要緩沖物質(zhì)，推測其通過校正由突變引起的錯(cuò)誤的蛋白折疊來實(shí)現(xiàn)此作用(Rutherford和Lindquist, 1998)。另外，HSP90還具有調(diào)節(jié)的重要作用。在生理?xiàng)l件下，HSP90與其在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的同系物GRP94—起，在確保各種關(guān)鍵的客戶(client)蛋白的構(gòu)象穩(wěn)定和成熟的細(xì)胞平衡中起作用?？梢詫⑸鲜隹蛻舻鞍追譃槿惲纛惣に厥荏w、Ser/Thr或酪氨酸激酶(例如ERBB2、RAF-U CDK4和LCK)以及多種蛋白質(zhì)的集合，例如突變的p53或端粒末端轉(zhuǎn)移酶hTERT的催化亞基。這些蛋白質(zhì)中的每ー種都在細(xì)胞生理和生化過程的調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用。在人類中保存的HSP90家族包含四種基因，胞質(zhì)HSP90a、誘導(dǎo)型HSP9O0亞型(Hickey等人,1989)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的GRP94 (Argon等人,1999)和線粒體基質(zhì)中的HSP75/TRAPl (Felts等人，2000)。人們假設(shè)該家族內(nèi)的所有成員有相似的作用模式，但是由于它們在細(xì)胞中的位置不同，它們會(huì)結(jié)合到不同的客戶蛋白上。例如，已發(fā)現(xiàn)ERBB2是GRP94的特異性客戶蛋白(Argon等人，1999)，而腫瘤壞死因子的I型受體(TNFRl)或視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白(Rb)為TRAPl的客戶蛋白(Song等人，1995 ；Chen等人，1996)。HSP90參與了多種與大量客戶蛋白和調(diào)節(jié)蛋白發(fā)生的復(fù)雜相互作用(Smith，2001)。盡管精確的分子細(xì)節(jié)還沒有得到闡明，但是近年來借助于X射線晶體學(xué)進(jìn)行的生化實(shí)驗(yàn)和研究已經(jīng)逐漸能夠譯解HSP90的分子伴侶功能的詳情(Prodromou等人，1997 ；Stebbins等人，1997)。因此，HSP90是ATP依賴性的分子伴侶(Prodromou等人，1997)，對于ATP水解而言其ニ聚化是重要的。與ATP的結(jié)合導(dǎo)致形成環(huán)形的ニ聚體結(jié)構(gòu)，其中兩個(gè)N-末端結(jié)構(gòu)域彼此密切接觸并作為構(gòu)象開關(guān)(Prodromou和Pearl, 2000)。已知的HSP90抑制劑已發(fā)現(xiàn)的第一類HSP90抑制劑是包括除莠霉素A和格爾德霉素的苯醌安莎霉素類化合物。最初，用它們測定由ν-Src癌基因轉(zhuǎn)化誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞惡性表型的逆轉(zhuǎn)(Uehara等人，1985)。后來，它們的強(qiáng)抗腫瘤活性在體外(Schulte等人，1998)和體內(nèi)(Supko等人，1995)動(dòng)物模型中得以證明。接著，在親和基質(zhì)上的免疫沉淀和研究顯示格爾德霉素的主要作用機(jī)制包括與HSP90 結(jié)合(Whitesell 等人,1994 ；Schulte 和 Neckers, 1998)。此外，X 射線晶體研究顯示格爾德霉素競爭ATP結(jié)合位點(diǎn)，并抑制HSP90固有的ATP酶活性(Prodromou等人，1997 ；Panaretou等人，1998)。這阻止了多聚化的HSP90復(fù)合物的形成,該復(fù)合物具有作為客戶蛋白的分子伴侶的作用性質(zhì)。結(jié)果，客戶蛋白通過泛素-蛋白酶體途徑降解。在細(xì)胞培養(yǎng)物和異種移植腫瘤模型中，格爾德霉素衍生物17-烯丙基氨基-17-脫甲氧基格爾德霉素(17AAG)顯示了在抑制HSP90、降解客戶蛋白和抗腫瘤活性方面未改變的性質(zhì)(Schulte等人，1998 ；Kelland等人，1999)，但是與格爾德霉素相比肝毒性顯著降低(Page等人，1997)。目前17AAG正在進(jìn)行I/II期臨床實(shí)驗(yàn)。根赤殼菌素是ー種大環(huán)抗生素，其同樣表現(xiàn)出修正ν-Src和v_Ha_Ras誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞的惡性表型(Kwon等人，1992 ；Zhao等人，1995)。由于抑制HSP90，根赤殼菌素降 解了許多信號(hào)蛋白(Schulte等人，1998)。X射線晶體學(xué)研究顯示根赤殼菌素同樣結(jié)合到HSP90的N-末端結(jié)構(gòu)域，并且抑制固有的ATP酶活性(Roe等人，1998)。眾所周知，香豆素型抗生素結(jié)合細(xì)菌中的HSP90同系物DNA促旋酶的ATP結(jié)合位點(diǎn)。香豆素類化合物新生霉素結(jié)合到HSP90的羧基末端，即，結(jié)合到HSP90中與苯醌-安莎霉素類和根赤殼菌素不同的位點(diǎn)，苯醌-安莎霉素類和根赤殼菌素結(jié)合在HSP90的N-末端(Marcu 等人，2000b)。新生霉素對HSP90的抑制導(dǎo)致大量HSP90依賴性的信號(hào)蛋白的降解(Marcu等人，2000a)ο信號(hào)蛋白(例如ERBB2)的降解用衍生自嘌呤的HSP90抑制劑PU3進(jìn)行證明。
造成細(xì)胞周期停滯，并在乳腺癌細(xì)胞系中引起分化(Chiosis等人，2001)。HSP90作為治療靶點(diǎn)由于HSP90參與調(diào)節(jié)大量在腫瘤表型中非常重要的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，并且發(fā)現(xiàn)某些天然產(chǎn)物通過抑制HSP90的活性而發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)，所以目前將HSP90作為開發(fā)腫瘤治療劑的新祀點(diǎn)進(jìn)行試驗(yàn)(Neckers等人，1999)。格爾德霉素、17AAG和根赤殼菌素的主要作用機(jī)制包括抑制ATP結(jié)合到蛋白質(zhì)N-末端的ATP結(jié)合位點(diǎn)，從而抑制HSP90固有的ATP酶活性(參見，例如Prodromou等人，1997 ；Stebbins 等人，1997 ；Panaretou 等人，1998)。抑制 HSP90 的 ATP 酶活性可阻止輔分子伴侶的募集并幫助HSP90雜復(fù)合物的形成，其導(dǎo)致客戶蛋白通過泛素-蛋白酶體途徑降解(參見，例如Neckers等人，1999 ；Kelland等人，1999)。用HSP90抑制劑處理腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致在例如細(xì)胞増殖、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)和凋亡等過程中具有基礎(chǔ)重要性的重要蛋白質(zhì)的選擇性降解。這些過程在腫瘤中經(jīng)常失控(參見，例如Hostein等人，2001)。開發(fā)HSP90抑制劑的吸引人的原因是，可以通過同時(shí)降解與轉(zhuǎn)化表型相關(guān)的多種蛋白來達(dá)到強(qiáng)的腫瘤治療作用。具體而言，本發(fā)明涉及抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)控HSP90的化合物、包含這些化合物的組合物和它們用于治療HSP90誘導(dǎo)的疾病的方法，所述疾病例如腫瘤疾??；病毒性疾病，例如こ型肝炎(Waxman，2002);移植中的免疫抑制(Bi jlmakers，2000和Yorgin, 2000);炎癥誘導(dǎo)的疾病(Bucci，2000)，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、多發(fā)性硬化癥、I型糖尿病、紅斑狼瘡、銀屑病和炎性腸疾??；囊性纖維化(Fuller，2000);與血管生成相關(guān)的疾病(Hur，2002和Kurebayashi, 2001)，例如糖尿病性視網(wǎng)膜病、血管瘤、子宮內(nèi)膜異位和腫瘤血管生成；傳染性疾??；自身免疫疾?。痪植咳毖淮龠M(jìn)神經(jīng)再生(Rosen等人，WO 02/09696 ；Degranco等人，WO 99/51223 ；Gold, US6, 210, 974B1);纖維生成性疾病，例如硬皮病、多發(fā)性肌炎、系統(tǒng)性狼瘡、肝硬化、疤痕疙瘩形成、間質(zhì)性腎炎和肺纖維化(Strehlow，WO02/02123)。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物在保護(hù)正常細(xì)胞對抗化療引起的毒性中的用途，以及在錯(cuò)誤的蛋白折疊或聚集為主要致病因素的疾病中的用途，所述疾病例如瘙癢病、克雅氏病、亨廷頓病或阿爾茨海默病(Sittler，人類分子遺傳學(xué)(Hum. Mol. Genet.), 10，1307，2001 ; Tratzelt 等人，美國國家科學(xué)院學(xué)報(bào)(Proc. Nat.Acad.Sci.)，92，2944, 1995 ;Winklhofer 等人，生物化學(xué)雜志(J. Biol.Chem.), 276, 45160，2001)。WO 01/72779描述了嘌呤化合物和它們在治療GRP94(HSP90的同系物或旁系同源物)誘導(dǎo)的疾病中的用途，所述疾病例如腫瘤疾病，其中癌組織包括選自纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、軟骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內(nèi)皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巣癌、前列腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、骨髄癌、支氣管癌、腎細(xì)胞癌、肝細(xì)胞瘤、膽管癌、絨毛膜癌、精原細(xì)胞瘤、胚胎癌、維爾姆斯瘤、宮頸癌、睪丸瘤、肺癌、小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、上皮細(xì)胞癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細(xì)胞瘤、聽神經(jīng)瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、黑色素瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髄瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥和重鏈病等的肉瘤或癌。
WO 01/72779還公開了其中提到的化合物在治療病毒性疾病中的用途，其中病毒病原體選自甲型肝炎病毒、こ型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、流感病毒、水痘病毒、腺病毒、I型單純皰疹病毒(HSV-I)、II型單純皰疹病毒(HSV-II)、牛瘟病毒、鼻病毒、?？刹《尽⑤啝畈《?、呼吸道合胞病毒(RSV)、乳頭瘤病毒、乳多空病毒、巨細(xì)胞病毒、棘狀病毒、蟲媒病毒、漢坦病毒、柯薩奇病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、風(fēng)疹病毒、脊髄灰質(zhì)炎病毒、人類免疫缺陷病毒I型(HIV-I)和人類免疫缺陷病毒II型(HIV-II)。此外，WO 01/72779還描述了其中提到的化合物在GRP94調(diào)控中的用途，其中調(diào)控的GRP94生物活性在個(gè)體中引起免疫反應(yīng)、從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、從低氧/缺氧應(yīng)激中恢復(fù)、從營養(yǎng)不良中恢復(fù)、從熱應(yīng)激恢復(fù)或上述的組合，和/或其中病癥為癌癥、傳染性疾病、與打斷的從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)的病癥、與局部缺血/再灌注相關(guān)的病癥或它們的組合，其中與局部缺血/再灌注相關(guān)的病癥是由心臟停搏、心搏停止和延遲型室性心律失常、心臟手術(shù)、心肺搭橋術(shù)、器官移植、脊髄創(chuàng)傷、頭創(chuàng)傷、中風(fēng)、血栓栓塞性中風(fēng)、出血性中風(fēng)、腦血管痙攣、張カ減退、低血糖、癲癇持續(xù)狀態(tài)、癲癇發(fā)作、焦慮癥、精神分裂癥、ネ申經(jīng)變性病癥、阿爾茨海默病、亨廷頓病、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)或新生兒應(yīng)激等造成的后果O最后，WO 01/72779描述了有效量的GRP94蛋白調(diào)節(jié)劑在制備用于改變個(gè)體中組織位置的緊隨局部缺血狀態(tài)的細(xì)胞反應(yīng)的藥物中的用途，上述改變是通過用GRP94蛋白調(diào)節(jié)劑處理上述組織位置處的細(xì)胞，以使細(xì)胞中的GRP94活性増加至可使緊隨局部缺血狀態(tài)的細(xì)胞反應(yīng)發(fā)生改變的程度，其中所述局部缺血狀態(tài)優(yōu)選為心臟停搏、心搏停止和延遲型室性心律失常、心臟手術(shù)、心肺搭橋術(shù)、器官移植、脊髄創(chuàng)傷、頭創(chuàng)傷、中風(fēng)、血栓栓塞性中風(fēng)、出血性中風(fēng)、腦血管痙攣、張カ減退、低血糖、癲癇持續(xù)狀態(tài)、癲癇發(fā)作、焦慮癥、精神分裂癥、神經(jīng)變性病癥、阿爾茨海默病、亨廷頓病、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)或新生兒應(yīng)激等造成的后果，或其中所述組織位置是用于移植的供體組織。A. Kamal 等人在分子醫(yī)學(xué)趨勢(Trends in Molecular Medicine),卷 10Νο· 6,2004年6月中描述了 HSP90活化的治療和診斷應(yīng)用，特別是治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和心血管疾病。因此，發(fā)現(xiàn)特異性抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)控HSP90的小分子化合物是需要的，并且是本發(fā)明的目的。已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物和其鹽具有非常重要的藥理學(xué)性質(zhì)，同時(shí)可以被很好地耐受。
具體而言，它們具有抑制HSP90的性質(zhì)因此，本發(fā)明涉及作為治療和/或預(yù)防上述疾病的藥物和/或藥物活性成分的本發(fā)明化合物，以及本發(fā)明化合物在制備治療和/或預(yù)防上述疾病的藥物中的用途，還涉及治療上述疾病的方法，該方法包括將ー種或多種本發(fā)明化合物給予需要這種治療的患者。宿主或患者可以屬于任何哺乳動(dòng)物物種，例如靈長類物種，特別是人類；嚙齒類動(dòng)物，包括小鼠、大鼠和倉鼠；兔；馬；牛；狗；貓等。用來進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究的動(dòng)物模型是令人感興趣的，在此它們提供了治療人類疾病的模型。
現(xiàn)有技術(shù)WO 00/53169描述了用香豆素或香豆素衍生物抑制HSP90。WO 03/041643A2公開了抑制HSP90的澤拉諾衍生物。抑制HSP90的吲唑衍生物記載于WO 06/010595和WO 02/083648中。其它參考文獻(xiàn)Argon Y和Simen BB. 1999Grp94，具有與蛋白質(zhì)和肽結(jié)合性質(zhì)的ER分子伴侶、“Grp94，an ER chaperone witn protein and peptide binding properties”)，細(xì)胞發(fā)育生物學(xué)研討會(huì)(Semin. Cell Dev. Biol.)，Vol. 10，495-505 頁。Bijlmakers M-JJEj Marsh M. 2000Hsp90 是 Src-激酶 p561ck 的合成和繼后的膜連接而不是維持所必需的(“Hsp90 is essential for the synthesis and subsequentmembrane association, but not the maintenance, of the Src-kinase p561ck，，)，分子細(xì)胞生物學(xué)(Mol. Biol. Cell)，Vol. 11(5)，1585-1595 頁。Bucci M ；Roviezzo F ；Cicala C ；Sessa WCj Cirino G. 2000 介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的熱休克蛋白90(Hsp90)抑制劑格爾德霉素具有抗炎作用并在體內(nèi)與糖皮質(zhì)激素受體相互作用(“Geidanamycin，an inhibitor of neat shock protein 90(Hsp90)mediated signaltransduction has anti-inflammatory effects and interacts with glucocorticoidreceptor in vivo”)，英國藥理學(xué)雜志(Brit. J. Pharmacol.)，Vol. 131 (I)，13-16 頁。Carreras CWj Schirmer A，Zhong Z，Santi VS. 2OO3 格爾德霉素-熱休克蛋白90相互作用的濾膜結(jié)合試驗(yàn)(“Filter binding assay for the geIdanamycin-heat shockprotein 90 interaction，，)，分析生物化學(xué)(Analytical Biochem.)，Vol. 317，40-46 頁。Chen C-Fj Chen Y，Dai KD，Chen P-Lj Riley DJ 和 Lee W-H. 1996 分子伴侶hsp90家族的新成員在有絲分裂期間和熱休克后與視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白的相互作用(“Anew member of the nsp90 family 01 molecular chaperones interacts with theretinoblastoma protein during mitosis and after heat shock，，)，分ナ細(xì)胞生物學(xué)(Mol. Biol. Cell)，Vol. 16，4691-4699 頁。Chiosis G，Timaul MN，Lucas Bj MunsterPNj Zheng FFj Sepp-Lozenzino L 和 Rosen N. 2001 設(shè)計(jì)的結(jié)合至 HSP90 的腺票呤核苷酸 ロ袋的小分子引起Her2降解以及乳腺癌細(xì)胞生長停止和分化(“A small molecule designedto bind to the adenine nucleotide pocket 01 HSP90 causes Her2 degradation andthe growth arrest and differentiation of breast cancer cells”)，化字生物學(xué)雜志(Chem. Biol.)，Vol. 8，289-299 頁。Chiosis G，Lucas B，Shtil A，Huezo H，Rosen N 2002 抑制癌細(xì)胞增通和誘導(dǎo)her2酪氨酸激酶降解的具有嘌呤骨架的新類型的HSP90結(jié)合劑的進(jìn)展(“Development ofa purine-scaffold novel class of HSP90binders that inhibit the proliferationof cancer cells and induce the degradation of her2tyrosine kinase，，)。生物有機(jī)和藥物化學(xué)(Bioorganic Med. Chem.)，Vol 10，3555-3564 頁。Conroy SE和Latchman DS. 1996熱休克蛋白在乳腺癌中起作用嗎？( “Doheat shock proteins have a role in breast cancer ，，)，英國癌怔雜志(Brit.J. Cancer)，Vol. 74，717-721 頁。Felts SJj Owen BALj Nguyen Pj Trepel J，Donner DB和Toft DO. 2000HSP90-相關(guān)蛋白TRAPl是具有特殊功能性質(zhì)的線粒體蛋白(“The HSP90-related protein TRAPlisa mitochondrial protein witn distinctfunctional properties，ノ，生物化*子雜志(J. Biol. Chem.)，Vol. 5，3305-3312 頁。Fuller W，Cuthbert AW. 2000格爾德霉素對δ-F508囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(CFTR)-分子伴侶復(fù)合物的翻譯后破壞能穩(wěn)定兔網(wǎng)織紅細(xì)胞裂解物中的S-F508CFTR( ^Post-transIationaI disruption of the delta F508cystic fibrosistransmembrane conductance regulator (CFTR) -molecular Chaperone complex withgeldanamycin stabilises delta F508CFTR in the rabbit reticulocyte lysate”)，生物化學(xué)雜志(J. Biol. Chem.)，Vol. 275 (48)，37462-37468 頁。Hickey Ej Brandon SE，Smale Gj Lloyd D 和 Weber LA. 1999 編碼人 89-千道爾頓熱休克蛋白的基因的序列和調(diào)節(jié)(“Sequence and regulation of a geneencoding a human 89-kilodalton heat shock protein”)，分子細(xì)胞生物學(xué)(Mol. Cell.Biol. )，Vol. 9，2615-2626 頁。Hoang AT，Huang Jj Rudra-Gonguly N，Zheng Jj Powell WCj Rabindron SKj Wu C和Roy-Burman P. 2000人熱休克轉(zhuǎn)錄因子I (HSF I)和前列腺癌之間的新關(guān)聯(lián)(“A novelassociation Detween the human neat shock transcription factor I (HSF I) andprostate adenocarcinoma”)，美國病通學(xué)雜志(Am. J. Pathol. )，Vol. 156，857-864 頁。Hostein I, Robertson D，Di Stefano Fj Workman P 和 Clarke PA. 2001HSP90抑制劑17-烯丙氨基-17-脫甲氧基格爾德霉素抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)致使白細(xì)胞郁積和凋亡(“Inhibition of signal transduction by the HSP90 inhibitorl7-allylamino_17-deme thoxyge I danamyc in results in cytostasis and apoptosis，，)，癌癥石開究(CancerRes·)，Vol. 61，4003-4009 頁。Hur EjKim H-Hj Choi SM，Kim JH，Yim Sj Kwon HJ，Choi Y，Kim DKj Lee M-Oj Park
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Rl
rJ7R4 0Yn-R2
し、人NH2其中R1、R2 各自互相獨(dú)立地代表 H、A、(CH2) nHet 或(CH2) nAr,R1和R2與它們所連接的N原子一起，還代表飽和、不飽和或芳香族單-或ニ環(huán)雜環(huán)，其可以包含其它1-3個(gè)N、O和/或S原子，并且其是未取代的或者被以下基團(tuán)單_、ニ-或三取代Hal、A、(CH2)nHet' (CH2)nAr, (CH2)nOH' (CH2)nOA, (CH2)nNH2, (CH2)nC00H、(CH2)nC00A、NHCOA、NA' COA、CONH2、CONHA、CONAA'、OC (=0) (CH2) PNH2 和/或=O (羰基氧)，R3、R4 各自互相獨(dú)立地代表 H、Hal、A、(CH2)nHet, (CH2)nAr, (CH2)nCOHet 或(CH2)nC (=CH2) CONR5R6,R3和R4與它們所連接的C原子一起，還代表飽和或不飽和單環(huán)C3-C10碳環(huán)，其可以包含其它1-3個(gè)N、0和/或S原子，并且其是未取代的或者被以下基團(tuán)單_、ニ -或三取代Hal、A、(CH2)nOH' (CH2)nOA, (CH2)nNH2, (CH2)nCOOH' (CH2)nCOOA, NHC0A, NA; COA、CONH2、CONHA、CONAA'、OC (=0) (CH2) PNH2 和/或=O (羰基氧)，X 代表 NR5R6、CONR5R6, CH2NR5R6, COOR5, -or5、CH2OR5, COHet, Het, CONH(CH2)pCN 或CONH(CH2)pNR5R6,R5、R6 各自互相獨(dú)立地代表 H、A、(CH2)nHet 或(CH2)nAr,Ar代表苯基、萘基、四氫萘基或聯(lián)苯基，其是未取代的或者各自被以下基團(tuán)單_、ニ _、三 _、四-或五取代A、Hal、(CH2)nOA' (CH2)nOH' (CH2)nCN' SA、SOA、SO2A、NO2, C = CH、(CH2)nCOOH'CHO、(CH2) nC00A、CONH2、CONHA、CONAA '、NHCOA、CH (OH) A、(CH2)nNH2, (CH2)nNHA、(CH2) nNAA'、(CH2) nNHS02A、SO2NH (CH2) nNH2、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA'、CONH (CH2) nC00A、CONH (CH2) nC00H、NHCO (CH2) nC00A, NHCO (CH2) nC00H、CONH (CH2) nNH2、CONH (CH2) nNHA, CONH (CH2)nNAA'、CONH (CH2) nCN 和/或(CH2) nCH (NH2) C00H,Het代表具有1-4個(gè)N、0和/或S原子的単-或ニ環(huán)飽和、不飽和或芳香族雜環(huán)，其可以是未取代的或者各自被以下基團(tuán)單_、ニ -或三取代A、0A、0H、苯基、SH、S(0)mA、Hal、NO2, CN、COA、COOA, C00 芐基、C0NH2、CONHA, CONAA;、SO2NH2^NH2, NHA, NAA'、NHCOA, NHSO2A和/或=0(羰基氧)，A、A’各自互相獨(dú)立地代表具有1-10個(gè)C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-3個(gè)不相鄰的CH2基團(tuán)可以被O、S、SO、S02、NH、We或Net代替，和/或此外，1-5個(gè)H原子可以被F和/或Cl代替，或者具有3-8個(gè)C原子的環(huán)烷基，Hal 代表 F、CUr 或 I，η 代表 0、1、2、3 或 4，P 代表 1、2、3 或 4。本發(fā)明涉及式I的化合物及其鹽，并且涉及制備式I化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體的方法，其特征在于a)對于制備其中X代表C00A的式I化合物，將式II化合物
權(quán)利要求
1.式I的化合物，及其可藥用鹽和立體異構(gòu)體，包括它們的任何比例的混合物，
2.如權(quán)利要求I所述的化合物，及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們的任何比例的混合物,其中 R1和R2與它們所連接的N原子一起，代表未取代的飽和、不飽和或芳香族單-或ニ環(huán)雜環(huán)，其可以包含其它1-2個(gè)N、O和/或S原子。
3.如權(quán)利要求I或2所述的化合物，及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們的任何比例的混合物，其中 R3、R4 各自互相獨(dú)立地代表 H、A、(CH2) nCOHet 或(CH2) nC (=CH2) CONR5R6。
4.如權(quán)利要求1-3中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物，及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們的任何比例的混合物，其中 R3和R4與它們所連接的C原子一起，還代表未取代的飽和單環(huán)C3-C6-碳環(huán)，其可以包 含其它1-3個(gè)N、O和/或S原子。
5.如權(quán)利要求1-4中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物，及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們的任何比例的混合物，其中X 代表 CONR5R6、COOR5, COHet、Het、CONH(CH2)pCN 或 CONH (CH2) PNR5R6。
6.如權(quán)利要求1-5中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物，及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們的任何比例的混合物，其中 R5、R6各自互相獨(dú)立地代表H、A或(CH2) nHet。
7.如權(quán)利要求1-6中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物，及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們的任何比例的混合物，其中 Het代表吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、1#唑基、異唑基、噻唑基、哌嗪基、吡嗪基、噠嗪基、嗎啉基、氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，其各自是未取代的或被下述基團(tuán)單、ニ或三取代A、0A、0H、Hal、CN和/或=0(羰基氧)。
8.如權(quán)利要求1-7中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物，及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們的任何比例的混合物，其中 A、A’各自互相獨(dú)立地代表具有1-10個(gè)C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-2個(gè)不相鄰的CH2基團(tuán)可以被O、NH、We或NEt代替，和/或此外，1-5個(gè)H原子可以被F和/或Cl代替，或者具有3-8個(gè)C原子的環(huán)烷基。
9.如權(quán)利要求1-8中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物，及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們的任何比例的混合物，其中 R1和R2與它們所連接的N原子一起，代表未取代的飽和、不飽和或芳香族單-或ニ環(huán)雜環(huán)，其可以包含其它1-2個(gè)N、O和/或S原子， R3、R4 各自互相獨(dú)立地代表 H、A、(CH2) nC0Het 或(CH2) nC (=CH2) CONR5R6, R3和R4與它們所連接的C原子一起，還代表未取代的飽和單環(huán)C3-C6-碳環(huán)，其可以包含其它1-3個(gè)N、O和/或S原子，X 代表 C0NR5R6、COOR5, COHet1, Het\ CONH(CH2)pCN 或 CONH(CH2)pNR5R6,Het代表吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、惡唑基、異坐基、唾卩坐基、喊嚷基、批嚷基、啦嚷基、嗎琳基、氣雜環(huán)庚燒基、氣雜環(huán)丁燒基、批略燒基或哌啶基，其各自是未取代的或被下述基團(tuán)單、ニ或三取代A、0A、0H、Hal、CN和/或=0(羰基氧)， A、A’各自互相獨(dú)立地代表具有1-10個(gè)C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-2個(gè)不相鄰的CH2基團(tuán)可以被O、NH、We或NEt代替，和/或此外，1-5個(gè)H原子可以被F和/或Cl代替，或者具有3-8個(gè)C原子的環(huán)烷基，Hal 代表 F、Cl、fc 或 I，η 代表 0、1、2、3 或 4， P代表1、2、3或4。
10.如權(quán)利要求I所述的化合物，及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們的任何比例的混合物，其選自
11.制備如權(quán)利要求1-10所述的式I化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體的方法，其特征在于 a)對于制備其中X代表COOA的式I化合物， 將式II化合物
12.藥物，其包含至少ー種如權(quán)利要求1-10所述化合物和/或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們?nèi)魏伪壤幕旌衔?，以及任選的賦形劑和/或輔助劑。
13.如權(quán)利要求1-10所述化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們?nèi)魏伪壤幕旌衔?，其用來制備用于治療或預(yù)防腫瘤疾病、病毒性疾病、移植中的免疫抑制、炎癥誘導(dǎo)的疾病、囊性纖維化、與血管生成相關(guān)的疾病、傳染性疾病、自身免疫疾病、局部缺血、纖維生成性疾病，用于促進(jìn)神經(jīng)再生，用于抑制癌癥、腫瘤細(xì)胞和腫瘤轉(zhuǎn)移灶的生長，用于保護(hù)正常細(xì)胞對抗化療引起的毒性，用于治療錯(cuò)誤的蛋白折疊或聚集是主要致病因素的疾病的藥物。
14.藥物，其包含至少ー種如權(quán)利要求1-10中所述化合物和/或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們?nèi)魏伪壤幕旌衔?，以及至少ー種其它藥物活性成分。
15.套盒(藥盒)，其包含獨(dú)立包裝的 (a)有效量的如權(quán)利要求1-10所述的化合物和/或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們的任何比例的混合物，和 (b)有效量的另外的藥物活性成分。
16.式II化合物
全文摘要
新的式(I)的喹唑啉酰胺衍生物，其中R1-R4和X具有如權(quán)利要求1中所述的含義，其是HSP90抑制劑，并且可以用于制備治療其中HSP90的抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)控起作用的疾病的藥物。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102648178SQ201080052914
公開日2012年8月22日 申請日期2010年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月23日
發(fā)明者C·西倫貝格, H-M·埃根韋萊, H-P·布赫施塔勒 申請人:默克專利有限公司