專(zhuān)利名稱(chēng)：通過(guò)施用肌酸化合物的透析患者中的細(xì)胞保護(hù)的制作方法
通過(guò)施用肌酸化合物的透析患者中的細(xì)胞保護(hù)
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總的涉及通過(guò)施用含有適量的肌酸化合物的透析液的透析患者中的細(xì)胞保護(hù)，且尤其是涉及肌酸化合物用于抵抗在常規(guī)血液透析或腹膜透析過(guò)程中透析患者中發(fā)生的病理生理狀態(tài)的用途。
背景技術(shù)：
肌酸是在脊椎動(dòng)物中天然存在和輔助給肌肉供給能量的含氮有機(jī)酸。在人中，約一半的每天肌酸從3種不同氨基酸-精氨酸，甘氨酸和甲硫氨酸生物合成。其余通過(guò)飲食源攝入。細(xì)胞攝取肌酸，其隨后被細(xì)胞內(nèi)肌酸激酶磷酸化，以給出高-能量-富磷酸-肌酸 (PCr)。通過(guò)升高細(xì)胞內(nèi)磷酸-肌酸水平，肌酸補(bǔ)充改善細(xì)胞能量狀態(tài)，即通過(guò)增加PCr/ATP 能荷比和經(jīng)PCr/Cr梭的細(xì)胞內(nèi)能量運(yùn)輸。肌酸刺激線粒體呼吸，由此改善線粒體內(nèi)的能量產(chǎn)生。肌酸也活化經(jīng)增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)葡萄糖攝取和氧化來(lái)改善能量供應(yīng)的AMP-刺激的蛋白激酶(AMPK)-通用的能量傳感器和細(xì)胞應(yīng)激激酶。透析過(guò)程期間，血細(xì)胞經(jīng)歷代謝，機(jī)械，滲透，氧化和其他應(yīng)激，其可導(dǎo)致細(xì)胞功能損失和細(xì)胞死亡。貧血，降低的免疫應(yīng)答，骨質(zhì)疏松癥，骨軟化癥，無(wú)力性骨疾病，認(rèn)知功能障礙是透析患者迎對(duì)的最常見(jiàn)的不利事件。C. -T. Chang et al.，^phrol Dial Transplant 2002，17，1978-81 公開(kāi)，口腔肌酸一水合物處理緩和與血液透析關(guān)聯(lián)的肌肉痙攣。在各透析期之前將12mg的肌酸一水合物給予各患者4周。Y. E. C. Taes et al. , Kidney International 2004，66，2422-8 公開(kāi)，口腔肌酸補(bǔ)充不降低慢性血液透析患者中的總血漿高半胱氨酸。將患者用肌酸Og/天)經(jīng)口治療。Y. E. C. Taes et al. , Nephrol Dial Transplant 2008，23，1330-5 研究腎衰竭患者中在外源肌酸補(bǔ)充之后的胍基化合物和它們與炎性狀態(tài)的關(guān)系?；颊呓?jīng)口和每天接收2g 肌酸。本發(fā)明的目的在于提供相比現(xiàn)有技術(shù)的透析溶液具有優(yōu)勢(shì)的透析溶液。此目的通過(guò)專(zhuān)利權(quán)利要求的主題解決。發(fā)明概述本發(fā)明涉及用于血液透析或腹膜透析的透析溶液，所述溶液具有250 550mOsm/ L范圍之內(nèi)的理論同滲濃度和4. 9 8. 0范圍之內(nèi)的pH值，所述溶液包含肌酸化合物和一種或多種電解質(zhì)，其中肌酸化合物的濃度不大于50mM。意外地發(fā)現(xiàn)，通過(guò)以比較低濃度的肌酸化合物的透析液補(bǔ)充導(dǎo)致顯著細(xì)胞保護(hù)， 由此為血液透析患者產(chǎn)生健康益處。發(fā)明詳述本發(fā)明第1方面涉及用于血液透析或腹膜透析的透析溶液，所述溶液具有250 550mosm/L范圍之內(nèi)的理論同滲濃度和4. 9 8. 0范圍之內(nèi)的pH值，所述溶液包含肌酸化合物和一種或多種電解質(zhì)，其中肌酸化合物的濃度不大于50mM。透析制劑以各種形式商業(yè)化。一般而言，透析制劑作為濃縮物，作為多-組分系統(tǒng)或作為即用透析液商業(yè)化。為說(shuō)明目的，術(shù)語(yǔ)"透析溶液"是指即用透析液，即適于像這樣施用于患者的液體制劑。尤其是，透析溶液不需要任何稀釋步驟，與其他組合物的混合步驟，等。與該透析溶液相反，液體或固體濃縮物，需要在施用之前分別用水和含水流體稀釋或溶于水和含水流體。類(lèi)似地，需要將多-組分系統(tǒng)在施用之前與另一個(gè)混合。濃縮物和多-組分系統(tǒng)具有共性，它們可被認(rèn)為是本發(fā)明的透析溶液的前體。本發(fā)明的透析溶液用于血液透析或用于腹膜透析。用于血液透析或用于腹膜透析的透析溶液通常含有電解質(zhì)，其濃度接近于血漿的電解質(zhì)組成。電解質(zhì)一般包括鈉或鉀， 鈣，鎂和氯離子。透析溶液必需具有生理學(xué)可接受的pH值。此一般通過(guò)緩沖劑(緩沖劑系統(tǒng))的存在來(lái)達(dá)到，其進(jìn)而也可貢獻(xiàn)于電解質(zhì)的總體含量。典型緩沖劑包括碳酸氫鹽，乳酸鹽和丙酮酸鹽。而且，透析溶液必需具有生理學(xué)可接受的同滲濃度。此一般通過(guò)在期望的同滲濃度范圍內(nèi)良好耐受的電解質(zhì)和其他滲透劑，一般是非-離子張度劑諸如葡萄糖達(dá)到。本發(fā)明的透析溶液具有250 550moSm/L范圍之內(nèi)的理論同滲濃度。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道如何測(cè)定理論同滲濃度。一般而言，其基于個(gè)體量的全部成分計(jì)算。優(yōu)選地，特別當(dāng)透析溶液用于血液透析時(shí)，理論同滲濃度在如下范圍之內(nèi)250 335mosm/L,更優(yōu)選 260 325mosm/L，再更優(yōu)選 270 315mosm/L，再更優(yōu)選 275 310mosm/ L，最優(yōu)選280 305mosm/L和尤其是285 300mosm/L。優(yōu)選地，特別當(dāng)透析溶液用于腹膜透析時(shí)，理論同滲濃度在如下范圍之內(nèi)300 565mosm/L,更優(yōu)選 310 555mosm/L，再更優(yōu)選 320 545mosm/L，再更優(yōu)選 330 535mosm/ L，最優(yōu)選340 525mosm/L和尤其是350 515mosm/L。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，理論同滲濃度在如下范圍之內(nèi)355士55mosm/L，更優(yōu)選355士45mosm/L，再更優(yōu)選355士35mosm/ L，再更優(yōu)選355士25mosm/L，最優(yōu)選355士 15mosm/L和尤其是355士 10mosm/L。在另一優(yōu)選的實(shí)施方式中，理論同滲濃度在如下范圍之內(nèi)400士55moSm/L，更優(yōu)選400士45moSm/ L,再更優(yōu)選400士;35mosm/L，再更優(yōu)選400士25mosm/L，最優(yōu)選400士 15mosm/L和尤其是 400士 lOmosm/L。在再一優(yōu)選的實(shí)施方式中，理論同滲濃度在如下范圍之內(nèi)510士55moSm/ L，更優(yōu)選510±45mosm/L，再更優(yōu)選510士35mosm/L，再更優(yōu)選510±25mosm/L，最優(yōu)選 510 士 15mosm/L 和尤其是 510 士 10mosm/L。本發(fā)明的透析溶液具有4. 9 8. 0，更優(yōu)選5. 2 7. 8范圍之內(nèi)的pH值，優(yōu)選在環(huán)境條件下。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，PH值在如下范圍之內(nèi)5. 5士0.6，更優(yōu)選5. 5士0.5，再更優(yōu)選5. 5 士0. 4，再更優(yōu)選5. 5 士0. 3，最優(yōu)選5. 5 士0. 2和尤其是5. 5 士0. 1。在另一優(yōu)選的實(shí)施方式中，PH值在如下范圍之內(nèi)7. 0士0. 6，更優(yōu)選7. 0士0. 5，再更優(yōu)選7. 0士0. 4，再更優(yōu)選7.0士0.3，最優(yōu)選7.0士0.2和尤其是7.0士0. 1。在再一優(yōu)選的實(shí)施方式中，pH值在如下范圍之內(nèi)7. 4士0. 6，更優(yōu)選7. 4士0. 5，再更優(yōu)選7. 4士0. 4，再更優(yōu)選7. 4士0. 3，最優(yōu)選 7. 4 士 0.2 和尤其是 7. 4 士 0. 1。本發(fā)明的透析溶液包含肌酸化合物。為說(shuō)明目的，術(shù)語(yǔ)"肌酸化合物"包括肌酸(H2NC ( = NH) N (CH3) CH2CO2H),生理學(xué)可接受的肌酸前體，類(lèi)似物或藥物前體，及上述任何的生理學(xué)可接受的鹽。尤其是，肌酸化合物可為肌酸一水合物，磷酸肌酸，肌酸類(lèi)似物環(huán)肌酸， 肌酸前體胍基乙酸，及肌酸的水溶性有機(jī)鹽。優(yōu)選地，肌酸化合物選自肌酸和其生理學(xué)可接受的鹽，優(yōu)選肌酸一水合物。本發(fā)明的透析溶液包含不大于50mM的濃度的肌酸化合物。優(yōu)選地，透析溶液包含下列濃度的肌酸化合物不大于40mM，更優(yōu)選不大于30mM，再更優(yōu)選不大于20mM，再更優(yōu)選不大于10mM，最優(yōu)選不大于5. OmM和尤其是不大于2. 5mM。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，肌酸化合物的濃度在如下范圍之內(nèi)0. 001 2. 5mM,0. 004 1.2mM，或0. 8 1. 2mM。US 2003 0013767 Al公開(kāi)了使用肌酸化合物來(lái)治療與肝和腎疾病關(guān)聯(lián)的肌肉損失的方法。由透析施用肌酸一水合物。透析液以達(dá)約1. 5g/100mL的流體的濃度含有肌酸一水合物。但是，這些濃度的肌酸高度非-生理學(xué)和可能對(duì)細(xì)胞發(fā)起高-滲透壓和代謝應(yīng)激， 由此，可導(dǎo)致對(duì)細(xì)胞的損傷和甚至有毒性。此外，作為不利的及不期望的副作用，生物暴露于高濃度的肌酸減少體內(nèi)的內(nèi)源性肌酸合成。而且，US2003/0013767A1中建議的高濃度的肌酸在技術(shù)上不切實(shí)際，由于寧可水中低溶解度的肌酸和肌酸溶解度的非常大的溫度-依賴(lài)性。達(dá)15g的肌酸/1的流體在高-濃度條件下是高風(fēng)險(xiǎn)的，其在肌酸溶液于25°C的溶解度限，肌酸在透析液中會(huì)沉淀，以及透析過(guò)程的實(shí)用性的全部非常不利的結(jié)果。但是，本發(fā)明的透析溶液(最終透析液)中的肌酸濃度相比US2003/0013767A1建議的那些低100X倍，但對(duì)于細(xì)胞保護(hù)有效。透析過(guò)程期間，患者暴露于已加入濃縮的透析液的肌酸總量。這些濃度的肌酸是絕對(duì)生理學(xué)的，例如該濃度的肌酸在魚(yú)肉良好膳食之后或在用5 20g的肌酸經(jīng)口單劑量的肌酸補(bǔ)充之后在膳食后在人血清中呈現(xiàn)。該肌酸濃度， 如本文建議，不具有任何副作用和不會(huì)導(dǎo)致任何身體內(nèi)內(nèi)源性肌酸合成的下調(diào)。已意外地發(fā)現(xiàn)，由肌酸化合物的身體內(nèi)細(xì)胞的一般保護(hù)尤其與在血液透析過(guò)程期間氧化性地應(yīng)激的紅細(xì)胞和白細(xì)胞關(guān)聯(lián)。有證據(jù)證明，肌酸化合物減少血液透析患者中通常觀察到的貧血及免疫應(yīng)答減弱。肌酸化合物呈現(xiàn)出增強(qiáng)肌肉內(nèi)肌肽和鵝肌肽(涉及減少造成更快的細(xì)胞老化的高級(jí)蛋白糖化(AGE)的化合物)的水平。由此，通過(guò)肌酸化合物補(bǔ)充也對(duì)于血液透析患者導(dǎo)致細(xì)胞保護(hù)和發(fā)揮抗老化干預(yù)。而且，肌酸補(bǔ)充已顯示減少高半胱氨酸的血清水平，所述高半胱氨酸也是通常在血液透析患者中升高的一種顯著心血管危險(xiǎn)因子。由此，血液透析患者通過(guò)減少它們的血中的高半胱氨酸濃度從肌酸化合物補(bǔ)充獲利，及降低心血管損傷的風(fēng)險(xiǎn)。 再者，肌酸發(fā)揮多效營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充物的作用。因此，可能是透析患者獲益自肌酸化合物對(duì)細(xì)胞和組織有多得多的正面效應(yīng)。本發(fā)明的透析溶液包含一種或多種電解質(zhì)。一般而言，電解質(zhì)是含有作為導(dǎo)電介質(zhì)行為的游離離子的任何物質(zhì)。優(yōu)選地，電解質(zhì)基本上不變化含水組合物的PH值地完全解離成陽(yáng)離子和陰離子。在這點(diǎn)上，電解質(zhì)可區(qū)別于緩沖劑。優(yōu)選地，全部電解質(zhì)以確保完全溶解于水的濃度存在。優(yōu)選的陽(yáng)離子選自堿性金屬諸如Na+和K+和堿土金屬諸如Ca2+和Mg2+。優(yōu)選的陰尚子是Cl ο本發(fā)明的透析溶液可含有其他陰離子諸如碳酸氫鹽(碳酸氫鹽)，乙酸鹽，乳酸鹽，丙酮酸鹽等，但為說(shuō)明目的，由于它們的堿度，該陰離子與適合的陽(yáng)離子組合優(yōu)選不認(rèn)為是電解質(zhì)，而被認(rèn)為是緩沖劑。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的透析溶液含有Na+離子。優(yōu)選地，Na+離子濃度在如下范圍之內(nèi)100 180mM，更優(yōu)選110 170mM，再更優(yōu)選115 165mM，再更優(yōu)選120 160mM，最優(yōu)選125 155mM和尤其是130 150mM。但是，在另一優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的透析溶液不含有Na+離子。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的透析溶液含有K+離子。優(yōu)選地，K+離子濃度在如下范圍之內(nèi)0. 5 5. OmM，更優(yōu)選 1. O士0. 75，2. O士0. 75，3. 0士0. 75 或 4. 0士0. 75，再更優(yōu)選 1. 0士0. 5,2. 0士0. 5,3. 0士0. 5 或 4. 0士0. 5，及最優(yōu)選 1. 0士0. 25，2. 0士0. 25，3. 0士0. 25 或4.0士0.25。但是，在另一優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的透析溶液不含有K+離子。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的透析溶液含有Ca2+離子。優(yōu)選地，Ca2+離子濃度在如下范圍之內(nèi)0. 5 2. OmM，更優(yōu)選 1. 0士0. 75，1. 25士0. 75，1. 5士0. 75 或 1. 75士0. 75， 再更優(yōu)選 1. 0 士 0. 5，1. 25 士 0. 5，1. 5 士 0. 5 或 1. 75 士 0. 5，及最優(yōu)選 1. 0 士 0. 25，1. 25 士 0. 25， 1. 5士0. 25或1. 75士0. 25。但是，在另一優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的透析溶液不含有Ca2+ 1 子。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的透析溶液含有Mg2+離子。優(yōu)選地，Mg2+離子濃度在如下范圍之內(nèi)0. 25 1. 50mM,更優(yōu)選0. 75士0. 75或1. 0士0. 75，再更優(yōu)選0. 5士0. 5， 0. 75士0. 5 或 1. 0士0. 5，及最優(yōu)選 0. 5士0. 25,0. 75士0. 25 或 1. 0士0. 25。但是，在另一優(yōu)選
的實(shí)施方式中，本發(fā)明的透析溶液不含有Mg2+離子。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的透析溶液含有Cl—離子。優(yōu)選地，CF離子濃度在如下范圍之內(nèi)75 130mM，更優(yōu)選80 125mM，再更優(yōu)選85 120mM，再更優(yōu)選90 115mM， 最優(yōu)選95 120mM和尤其是100 115mM。但是，在另一優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的透析溶液不含有Cl—離子。 優(yōu)選地，本發(fā)明的透析溶液額外地包含 一種或多種非-離子張度劑(滲透劑，滲透活性劑)，和/或 一種或多種緩沖劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知適合的張度劑。理論上，每種化合物貢獻(xiàn)于總體滲透情況。但是，為說(shuō)明目的，張度劑優(yōu)選是可認(rèn)為是既非緩沖劑也非電解質(zhì)的非-離子化合物。張度劑的典型例包括葡萄糖，葡萄糖聚合物和甘油(甘油)。常常葡萄糖用作滲透劑基本上用于以滲透活性濃度降低血含水量，由于其具有良好同滲濃度及良好耐受。使用葡萄糖的其他優(yōu)勢(shì)是相比其他可能的滲透劑的成本優(yōu)勢(shì)。也已知使用葡萄糖聚合物作為葡萄糖的代用品或除了葡萄糖之外使用。使用葡萄糖聚合物尤其是為了腹膜透析溶液中的長(zhǎng)居時(shí)間，由于它們的有利的超濾特征。由于相對(duì)于葡萄糖的葡萄糖聚合物的慢擴(kuò)散，貫穿治療基本上維持同滲濃度。此外，患者的葡萄糖負(fù)荷減少，這在糖尿病患者的情況中尤其有利。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的透析溶液含有葡萄糖。優(yōu)選地，葡萄糖濃度在如下范圍之內(nèi)1. O 250mM，更優(yōu)選5. O 士 4. 0，85 士 75，125 士 75或2；35 士 75，再更優(yōu)選 5. O士2. 5，85士50，125士50 或 235士50，及最優(yōu)選 5. O士 1. 0，85士25，125士25 或 235士25。 但是，在另一優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的透析溶液不含有葡萄糖。本領(lǐng)域技術(shù)人員也知道適合的緩沖劑。典型緩沖劑包括乳酸鹽，碳酸氫鹽，丙酮酸鹽，檸檬酸鹽，異檸檬酸鹽，琥珀酸鹽，富馬酸鹽和乙酸鹽。本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)可，當(dāng)添加 NaHCO3以便調(diào)整pH值時(shí)，例如HC03_的對(duì)應(yīng)陽(yáng)離子，例如Na+，是緩沖劑的成分。雖然如此， 作為鹽在水中解離，其也具有電解質(zhì)的效應(yīng)。為說(shuō)明目的，個(gè)體陽(yáng)離子和陰離子的優(yōu)選的濃度應(yīng)包括離子總量，不考慮是否它們利用電解質(zhì)或緩沖劑或其他成分，諸如肌酸化合物的鹽導(dǎo)入。在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方式中，緩沖劑含有碳酸氫鹽。這是非常容許的與在堿性范圍內(nèi)的碳酸鹽及在酸性范圍內(nèi)的CO2平衡的緩沖劑系統(tǒng)。除了碳酸氫鹽之外，也想得到在約7的生理學(xué)PH緩沖的其他緩沖劑系統(tǒng)。因此，待命名的優(yōu)選物質(zhì)可在身體內(nèi)容易解離為碳酸氫根。例如，可考慮乳酸鹽或丙酮酸鹽。在本發(fā)明的還優(yōu)選的實(shí)施方式中，考慮緩沖劑含有弱酸的鹽，優(yōu)選乳酸鹽。弱酸的 pKa可<5?？煽紤]，緩沖劑含有例如碳酸氫鹽和弱酸鹽，例如乳酸鹽的混合物。如果碳酸氫鹽含量保持低，其具有存儲(chǔ)包裝之內(nèi)的(X)2壓力低的優(yōu)勢(shì)。可將常規(guī)聚烯烴箔用作(X)2屏障。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的透析溶液含有HC03_離子(即被其緩沖)。優(yōu)選地， HCCV離子濃度在如下范圍之內(nèi)20 50mM，更優(yōu)選25 45mM，再更優(yōu)選30 40mM。但是， 在另一優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的透析溶液不含有HCO3-離子。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的透析溶液含有乳酸鹽(即被其緩沖)。優(yōu)選地，乳酸根濃度在如下范圍之內(nèi)20 50mM，更優(yōu)選25 45mM，再更優(yōu)選30 40mM。但是，在另一優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的透析溶液不含有乳酸根。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的透析溶液含有乙酸鹽(即被其緩沖)。優(yōu)選地，乙酸根濃度在如下范圍之內(nèi)2. 0 7. 5mM，更優(yōu)選2. 5 7. OmM。但是，在另一優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的透析溶液不含有乙酸根。本發(fā)明的透析溶液的總體積不特別限制。典型體積跨幾升(對(duì)于一個(gè)個(gè)體的適合的劑量體積)到幾百升(對(duì)于多于一個(gè)個(gè)體的適合的濃儲(chǔ)物劑量)。如上述，本發(fā)明的透析溶液被認(rèn)為是即用的，即可直接施用于有需求的受試者，用于血液透析或腹膜透析。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，透析溶液是會(huì)在下文更詳細(xì)描述的腹膜透析溶液。腹膜透析溶液經(jīng)生物化學(xué)地平衡以修正相關(guān)于慢性腎衰竭的代謝酸中毒。腹膜透析溶液含有更生理學(xué)水平，例如，涉及用透析液的溶質(zhì)的散布運(yùn)輸?shù)难邪l(fā)現(xiàn)的水平基本上相當(dāng)?shù)乃降奶妓釟潲}。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，其包括以約20mM/L 約30mM/L水平存在的碳酸氫鹽。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，碳酸氫鹽以25mM/L水平存在。此外，腹膜透析溶液優(yōu)選含有小于60mmHg的分壓的二氧化碳。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，溶液的P(X)2近似于毛細(xì)血管中發(fā)現(xiàn)的二氧化碳的分壓。而且，優(yōu)選，腹膜透析溶液具有約7. 4的pH值。因此，腹膜透析溶液，盡管經(jīng)生物化學(xué)地平衡，是生理學(xué)可接受的溶液。此外，腹膜透析溶液優(yōu)選包括具有小于5的pKa的弱酸。選擇這些弱酸以便是葡萄糖代謝的正常生物化學(xué)中間體。優(yōu)選地，弱酸選自乳酸；丙酮酸；檸檬酸；異檸檬酸；順式-烏頭酸；[α ]-酮戊二酸；琥珀酸；富馬酸；蘋(píng)果酸；及草酰乙酸。這些酸可單獨(dú)存在或在腹膜透析溶液中組合存在。優(yōu)選地，弱酸以約10 約20mEq/L的水平存在。優(yōu)選地，弱酸主要作為鈉鹽存在。弱酸以會(huì)抵消約lmEq/kg/天的每天代謝氫產(chǎn)生的量存在。任何張度劑(滲透劑)可用于腹膜透析溶液。例如，可將葡萄糖(右旋糖)，麥芽葡聚糖，甘油，聚葡萄糖，多肽和氨基酸用作滲透劑。本發(fā)明的腹膜透析溶液平衡正常濃度的碳酸氫鹽且具有正常分壓的pC02。在通常環(huán)境下弱酸會(huì)具有自透析液到血的無(wú)限梯度。由此，弱酸可預(yù)期在校正慢性尿毒癥的代謝酸中毒中以相對(duì)可預(yù)測(cè)的方式表現(xiàn)。本發(fā)明的另一方面涉及旨在在根據(jù)良好定義的，預(yù)先準(zhǔn)備的方式(即一般根據(jù)特定流程)處理之后產(chǎn)生以上本發(fā)明的透析溶液的組分組合物。所述處理可手動(dòng)達(dá)到，即，通過(guò)將獨(dú)立的組分組合物與另一個(gè)混合或用純化的水稀釋組分組合物。但是，替代性地，所述處理可自動(dòng)達(dá)到，例如利用旨在運(yùn)行該功能的及對(duì)于實(shí)現(xiàn)該目的可商購(gòu)的設(shè)備。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述處理不產(chǎn)生具有靜態(tài)組成的透析溶液，而是產(chǎn)生以通過(guò)該設(shè)備監(jiān)控的動(dòng)態(tài)樣式連續(xù)變化其組成的透析溶液。例如，肌酸化合物可含于透析濃儲(chǔ)物溶液中，其在透析過(guò)程期間連續(xù)稀釋?zhuān)沟没颊咴谡麄€(gè)透析治療過(guò)程期間恒定暴露于生理學(xué)濃度的肌酸。此濃度的肌酸(在最終透析溶液中)優(yōu)選在0. 05 IOmM范圍。此濃度足以為患者提供那些細(xì)胞保護(hù)效應(yīng)和健康益處。本發(fā)明也涉及用于制備上述本發(fā)明的透析溶液的試劑盒，所述試劑盒包含 第1組分組合物， 第2組分組合物及 任選地，一種或多種其他組分組合物，其中第1組分組合物，第2組分組合物和任選地存在的其他組分組合物當(dāng)將彼此混合時(shí)適于產(chǎn)生本發(fā)明的透析溶液。試劑盒包含至少第1組分組合物和第2組分組合物。試劑盒可包含其他組分組合物，例如第3組分組合物和第4組分組合物。但是，優(yōu)選，試劑盒由優(yōu)選彼此不同的2種組分組合物組成。第1組分組合物和第2組合物可固體或液體彼此獨(dú)立。當(dāng)組分組合物是液體時(shí)， 它們可選自溶液和分散劑。分散劑可選自懸浮液和乳劑。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，第1組分組合物是液體，優(yōu)選純水或水溶液，及第2組分組合物也是液體。在另一優(yōu)選的實(shí)施方式中，第1組分組合物是液體，優(yōu)選純水或水溶液，及第2組分組合物是固體，優(yōu)選粉狀混合物。優(yōu)選地，第1組分組合物是可含有張度劑(滲透)，鈣離子，鎂離子，鈉離子，H+過(guò)量離子和氯離子的溶液。但是，優(yōu)選，第1組分組合物不含有肌酸化合物。本發(fā)明的試劑盒可以各種形式提供。例如，個(gè)體組分組合物可以獨(dú)立的包裝形式提供。但是，優(yōu)選，本發(fā)明的試劑盒以單包裝形式，諸如多室袋系統(tǒng)提供。優(yōu)選地，本發(fā)明的試劑盒是在通過(guò)易破的連接設(shè)置彼此分離的室內(nèi)含有第1組分組合物，第2組分組合物和任選地存在的其他組分組合物的多-室袋系統(tǒng)，其中第1組分組合物，第2組分組合物和任選地存在的其他組分組合物在弄破易破的連接設(shè)置后可混合， 由此產(chǎn)生本發(fā)明的透析溶液。多室的袋可設(shè)計(jì)為對(duì)各個(gè)體溶液具有一個(gè)室的塑料袋。全部個(gè)體溶液在獨(dú)立的隔室內(nèi)，其可形成彼此連接或它們的出口可開(kāi)到共線或混合室。在此連接/出口線中優(yōu)選提供可重封的流量控制元件，從而個(gè)體溶液的量可調(diào)整及在使用期間個(gè)別改變。流量控制元件可為，例如，輥鉗或閉塞泵。優(yōu)選地，多室的袋是包含具有至少一個(gè)第1室及一個(gè)第2室的塑料袋的雙-隔室的袋，第1組分組合物包括在第1室中和第2組分組合物包括在第2室中。有利地，考慮使 2室彼此分離的設(shè)施，和其活化致使2室的內(nèi)容物混合。因此，第1和第2室可鄰近排列。 優(yōu)選地，提供隔開(kāi)室和在給室之一施壓的情況下打開(kāi)的焊接。如果因此定尺寸，焊接在給填充流體的室之一施壓的情況下打開(kāi)，從而2室的內(nèi)容物可混合及混合物最終施用給患者。在本發(fā)明的試劑盒的優(yōu)選的實(shí)施方式中，第1組分組合物是含有非-離子張度劑和酸且具有6. 0以下的pH值的滅菌的溶液；其中第2組分組合物是含有緩沖劑且具有7. 0 以上的PH值的滅菌的溶液；其中第1組分組合物和/或第2組分組合物和/或任選地存在的其他組分組合物含有一種或多種電解質(zhì)；且其中第1組分組合物和/或第2組分組合物和/或任選地存在的其他組分組合物含有肌酸化合物。本發(fā)明的肌酸化合物可部分含于各組分組合物中。但是，優(yōu)選，第2組分組合物含有肌酸化合物的總量。本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)可，個(gè)體組分組合物的組合會(huì)一般導(dǎo)致稀釋效應(yīng)，只要是全部組分組合物不以相同的濃度已含有全部成分。例如，如果肌酸化合物完全含于一種組分組合物中，所述組分組合物與另一組分組合物的組合會(huì)增加組合的組合物的總體體積，由此稀釋?zhuān)唇档图∷峄衔锏臐舛?。由此，組分組合物一般以相比最終透析溶液更高濃度含有肌酸化合物。優(yōu)選地，組分組合物中肌酸化合物的濃度于5°C接近飽和度限度，以確保各種溫度下溶液的足夠的存儲(chǔ)穩(wěn)定性。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，濃度在如下范圍之內(nèi)6.0士 l.Og肌酸化合物每升組分組合物，更優(yōu)選6. 0 士 0. 5g。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，第2組分組合物包含肌酸化合物的總量和保持第2組分組合物PH值在7. 0以上，更優(yōu)選7. 5以上，再更優(yōu)選8. 0以上，再更優(yōu)選8. 5以上，最優(yōu)選9. 0 以上和尤其是9. 5以上的適合的緩沖劑。此可優(yōu)選通過(guò)可以例如解離的NaHCOjn/或KHCO3 形式存在的HCO3-離子達(dá)到。在此實(shí)施方式的優(yōu)選的變體中，第2組分組合物是固體及包含肌酸化合物和適合的緩沖劑，例如NaHCO3和/或KHCO3的粉狀混合物。意外地發(fā)現(xiàn)，肌酸化合物的存儲(chǔ)穩(wěn)定性可通過(guò)在具有比較高pH值的組分組合物中提供肌酸化合物來(lái)增加。如此像這樣的PH值可不是生理學(xué)容許的，本發(fā)明的試劑盒包含具有比較低PH值的另一組分組合物，使得當(dāng)在施用之前組合兩種組分組合物時(shí)，達(dá)到生理學(xué)容許的PH值。優(yōu)選地，本發(fā)明的多室的袋適于制備可用于腹膜透析和除了肌酸化合物之外具有如下以mval/L的組成性范圍的透析溶液Ca2+ 0. 5--5
Mg2+ 0 3
CF 90. 5-121
Na+128 -一 145
K+ :0 4
HCCV 25 40
其中袋系統(tǒng)的一個(gè)室保持含有，至少，鈣離子的酸濃縮物，和其他室保持堿性第2 濃縮物，無(wú)鈣離子及含有，至少，碳酸氫根離子，其中將生理相容的酸加入堿性濃縮物，且其中2種濃縮物可在弄破易破的連接設(shè)置后混合在一起，以及形成透析溶液，其中將生理相容的酸以使得于室溫PH值在7. 6以下的量加入堿性濃縮物。優(yōu)選地，將生理相容的酸以使得pH值在7. 2 7. 4范圍的量加入堿性濃縮物。優(yōu)選地，堿性濃縮物以使得終了的透析液的碳酸氫鹽含量是至少20mmol/L的量
含有碳酸氫鈉。優(yōu)選地，堿性濃縮物的碳酸氫鹽含量大到終了的透析溶液具有25和40mmol/L之間的碳酸氫根離子。優(yōu)選地，堿性濃縮物的pH值已使用HCl調(diào)整。優(yōu)選地，將2種濃縮物以3 1 1 3，及尤其是約1 1的比彼此混合。本發(fā)明也關(guān)乎制備本發(fā)明的透析溶液的方法，其中通過(guò)透析機(jī)或腹膜透析循環(huán)儀自動(dòng)建立期望的混合比。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及當(dāng)溶于預(yù)先定義的體積的液體時(shí)，適于制備本發(fā)明的透析溶液的固體制劑。優(yōu)選地，所述制劑如以上定義是組分組合物，由此是本發(fā)明的試劑盒的成分。優(yōu)選地，本發(fā)明的固體制劑含有碳酸氫鹽諸如NaHCO3和/或KHC03。優(yōu)選地，碳酸氫鹽與肌酸化合物的相對(duì)摩爾比在如下范圍之內(nèi)1 10 10 1，更優(yōu)選1 9 9 1，再更優(yōu)選8 1 1 8，再更優(yōu)選7 1 1 7，最優(yōu)選6 1 1 6，及尤其是 5 ； 1 1 ； 5ο優(yōu)選地，需要預(yù)先定義的體積的液體，以便自本發(fā)明的固體制劑制備本發(fā)明的透析溶液在1 2000L范圍之內(nèi)。優(yōu)選地，液體是純化的水或，任選地含有一種或多種電解質(zhì)和/或一種或多種非-離子張度劑，和/或上述一種或多種緩沖劑。本發(fā)明的再一方面涉及肌酸化合物用于制備用于血液透析或腹膜透析的本發(fā)明的透析溶液或本發(fā)明的試劑盒或本發(fā)明的固體制劑的用途。本發(fā)明的再一方面涉及用于血液透析或腹膜透析的方法，包括施用本發(fā)明的透析溶液的步驟。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法包括自本發(fā)明的試劑盒或自本發(fā)明的固體制劑制備透析溶液的前述步驟。透析患者常常仍顯示一些殘留的腎功能和肌酸化合物，由于它們的細(xì)胞保護(hù)性和抗-凋亡效應(yīng)可保護(hù)腎細(xì)胞及停止或延遲腎中的進(jìn)一步變性和細(xì)胞死亡。而且，透析過(guò)程期間，使血細(xì)胞經(jīng)歷代謝，機(jī)械，滲透和氧化和其他應(yīng)激，其可導(dǎo)致細(xì)胞功能損失和細(xì)胞死亡。由此，在透析患者中，肌酸化合物有力地負(fù)荷血細(xì)胞，保護(hù)細(xì)胞免于代謝和氧化應(yīng)激及保護(hù)其膜免于機(jī)械應(yīng)激，由此對(duì)抗紅細(xì)胞損失，及與紅細(xì)胞生成素 (EPO)協(xié)同作用以防止貧血，這是血液透析患者通常迎對(duì)的問(wèn)題。此外，由于肌酸耗盡，白細(xì)胞，即，免疫系統(tǒng)細(xì)胞也被肌酸化合物(包括磷酸-肌酸)從能量損失得到保護(hù)，及通過(guò)穩(wěn)定化細(xì)胞膜會(huì)保護(hù)這些細(xì)胞免于機(jī)械應(yīng)激。由此，肌酸化合物維持適當(dāng)?shù)募?xì)胞功能及加強(qiáng)患者的免疫系統(tǒng)。由于它們的抗-分解代謝效應(yīng)(通過(guò)生長(zhǎng)激素和肌肉分化因子的分泌的增加)，通過(guò)肌酸化合物的補(bǔ)充改善肌肉細(xì)胞質(zhì)量，肌肉細(xì)胞功能，增殖和分化和最終總體肌肉細(xì)胞性能(力產(chǎn)生)，全部是高度關(guān)聯(lián)血液透析患者的生命質(zhì)量參數(shù)的參數(shù)。肌酸化合物的神經(jīng)-保護(hù)性效應(yīng)被良好記載，及血液透析患者獲益于通過(guò)肌酸化合物的腦和神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)，導(dǎo)致更低疲乏水平，改善的記憶及學(xué)習(xí)功能和一般健康。肌酸增強(qiáng)骨細(xì)胞增殖，分化和礦化，由此對(duì)抗骨質(zhì)疏松癥，骨軟化癥和無(wú)力性骨疾病，這些是血液透析患者常常迎對(duì)的問(wèn)題。此外，肌酸化合物補(bǔ)充導(dǎo)致體細(xì)胞和組織的保護(hù)，免于氧化應(yīng)激，脂質(zhì)過(guò)氧化，晚期糖化終產(chǎn)物(AGE’ s)。因此，本發(fā)明的另一方面涉及肌酸化合物用于制備在血液透析或腹膜透析過(guò)程中達(dá)到以上任何優(yōu)勢(shì)的本發(fā)明的透析溶液或本發(fā)明的試劑盒或本發(fā)明的固體制劑的用途。以下實(shí)施例還例證本發(fā)明，但不解釋為限制其范圍。
實(shí)施例作為實(shí)際臨床設(shè)置的優(yōu)選的實(shí)踐例，將0. 1 30g肌酸加入4. 71 (在Fresenius 透析機(jī)中，每患者每天正常用于一次透析治療)的透析濃縮物，以給出濃縮的透析液或濃儲(chǔ)物溶液中0. 16 48mM的肌酸的終濃度。用經(jīng)4小時(shí)時(shí)期的800ml/min的典型透析通量率，在達(dá)1921 (對(duì)應(yīng)于約40倍的透析濃儲(chǔ)物溶液的稀釋倍數(shù))的實(shí)際透析液的最終體積的透析過(guò)程期間，合計(jì)以上濃縮的透析液的稀釋液，最終透析溶液中的有效肌酸濃度將是0. 004 1. 2mM。由于質(zhì)膜中的肌酸轉(zhuǎn)運(yùn)子蛋白(CrT)以約25 30μ M的Km與肌酸具有非常高親和性，最終透析液中肌酸的后來(lái)的濃度(0. 004 1.2mM)在肌酸轉(zhuǎn)運(yùn)子Km范圍內(nèi)或其顯著以上，使得保證了細(xì)胞從最終透析液的肌酸的有效攝取。一般而言，將添加到4. 71的透析濃縮物的20 30g的Cr用于給出在0. 8 1. 2mM 的最終透析液中稀釋的32mM 48mM濃儲(chǔ)物濃度的Cr濃度。由于在整個(gè)治療過(guò)程中患者血連續(xù)見(jiàn)這些濃度的肌酸，及由于CrT在將肌酸運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞中有效，細(xì)胞具有用肌酸裝載的機(jī)會(huì)。
權(quán)利要求
1.用于血液透析或腹膜透析的透析溶液，所述溶液具有250 550mOsm/L范圍之內(nèi)的理論同滲濃度和4. 9 8. 0范圍之內(nèi)的pH值，所述溶液包含肌酸化合物和一種或多種電解質(zhì)，其中肌酸化合物的濃度不大于50mM。
2.權(quán)利要求1的透析溶液，其中肌酸化合物的濃度在0.001 2. 5mM范圍之內(nèi)。
3.權(quán)利要求1或2的透析溶液，其中肌酸化合物選自肌酸和其生理學(xué)可接受的鹽。
4.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的透析溶液，其包含 一種或多種非-離子張度劑，和/或眷一種或多種緩沖劑。
5.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的透析溶液，其包含 1. 0 250mM葡萄糖和/或 100 180mM Na+ 和 / 或 0. 5 5. OmM K+ 禾口 / 或 0. 5 2. OmM Ca2+ 和 / 或 0. 25 1. 50mM Mg2+ 和 / 或 75 130mM Cr 禾口 / 或 20 50mM HCOf 禾口 / 或 20 50mM乳酸根和/或 2. 0 7. 5mM乙酸根。
6.用于制備權(quán)利要求1 5中任一項(xiàng)的透析溶液的試劑盒，包含 第1組分組合物， 第2組分組合物，及 任選地，一種或多種其他組分組合物，其中第1組分組合物，第2組分組合物和任選地存在的其他組分組合物在彼此混合時(shí)適于產(chǎn)生權(quán)利要求1 5中任一項(xiàng)的透析溶液。
7.權(quán)利要求6的試劑盒，其為在通過(guò)易破的連接設(shè)置彼此分離的室內(nèi)含有第1組分組合物，第2組分組合物和任選地存在的其他組分組合物的多-室袋系統(tǒng)，其中第1組分組合物，第2組分組合物和任選地存在的其他組分組合物在弄破易破的連接設(shè)置后可混合，由此產(chǎn)生透析溶液。
8.權(quán)利要求6或7的試劑盒，其中第1組分組合物是含有非-離子張度劑和酸且具有6. 0以下的pH值的滅菌的溶液；其中第2組分組合物是含有緩沖劑且具有7. 0以上的pH值的滅菌的溶液； 其中第1組分組合物和/或第2組分組合物和/或任選地存在的其他組分組合物含有一種或多種電解質(zhì)；且其中第1組分組合物和/或第2組分組合物和/或任選地存在的其他組分組合物含有肌酸化合物。
9.權(quán)利要求6 8中任一項(xiàng)的試劑盒，其中第2組分組合物含有肌酸化合物的總量。
10.固體制劑，其當(dāng)溶于預(yù)先定義的體積的液體時(shí)適于制備權(quán)利要求1 5中任一項(xiàng)的透析溶液。
11.權(quán)利要求10的固體制劑，其含有碳酸氫鹽。
12.權(quán)利要求11的固體制劑，其中碳酸氫鹽與肌酸化合物的相對(duì)摩爾比在1 10至 10 1范圍之內(nèi)。
13.權(quán)利要求10 12中任一項(xiàng)的固體制劑，其中液體的預(yù)先定義的體積在1 2000L 范圍之內(nèi)。
14.權(quán)利要求10 13中任一項(xiàng)的固體制劑，其中液體是純化的水或，任選地含有一種或多種電解質(zhì)和/或一種或多種非-離子張度劑，和/或一種或多種緩沖劑。
15.肌酸化合物用于制備用于血液透析或腹膜透析的下列物質(zhì)的用途 權(quán)利要求1 5中任一項(xiàng)的透析溶液、或權(quán)利要求6 9中任一項(xiàng)的試劑盒、或權(quán)利要求10 14中任一項(xiàng)的固體制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于血液透析或腹膜透析的透析溶液，所述溶液具有250～550mosm/L范圍之內(nèi)的理論同滲濃度和4.9～8.0范圍之內(nèi)的pH值，所述溶液包含肌酸化合物和一種或多種電解質(zhì)，其中肌酸化合物的濃度不大于50mM。
文檔編號(hào)A61K31/675GK102573828SQ201080032568
公開(kāi)日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2010年7月21日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月24日
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