專利名稱：具有生物活性材料的醫(yī)用植入體及其制造方法
具有生物活性材料的醫(yī)用植入體及其制造方法
背景技術(shù)：
在多種整形外科應(yīng)用中有利的是，骨生長進(jìn)入、沿著周圍和/或甚至完全穿過設(shè)計為支承或替代多種肌肉骨骼結(jié)構(gòu)的植入體?，F(xiàn)有技術(shù)中存在許多多孔結(jié)構(gòu)，其設(shè)計為容納生長中的骨或其他肌肉骨骼組織。與這些結(jié)構(gòu)相結(jié)合并且除了這些結(jié)構(gòu)之外，已知多種生物活性材料順從地支持或促進(jìn)骨和其他組織的生長。順從地支持骨的生長的物質(zhì)已知為骨傳導(dǎo)性的。骨傳導(dǎo)性的物質(zhì)通過有益于骨生長所必需的脈管結(jié)構(gòu)和骨祖細(xì)胞的生長而順從地支持骨的向內(nèi)生長。主動地刺激或促進(jìn)骨的生長的物質(zhì)已知為成骨性的或骨誘導(dǎo)性的。具體而言，成骨物質(zhì)刺激骨的形成，而骨誘導(dǎo)材料支持未分化的血管周圍間充質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞分裂發(fā)生。該骨誘導(dǎo)性活性可導(dǎo)致具有形成新骨能力的骨祖細(xì)胞的形成。在本領(lǐng)域中制造提供足夠的結(jié)構(gòu)支承同時還提供骨將積極地生長入的結(jié)構(gòu)的植入體是持續(xù)的挑戰(zhàn)。一些植入體包括適當(dāng)成形為容納生長中的骨并且支承肌肉骨骼組織的結(jié)構(gòu)，但是缺乏骨傳導(dǎo)或骨誘導(dǎo)材料的有效布置以支持遍及的或最為有利位置的骨的生長。其他植入體包括充足的骨傳導(dǎo)或骨誘導(dǎo)材料，但未形成為提供足夠的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和/ 或允許骨生長入植入體將是有利的部分中。因此，需要一種植入體及其制造方法，該植入體既在結(jié)構(gòu)上足夠、又支持或促進(jìn)骨生長入或生長穿過植入體。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個實施方案是一種制造具有第一面和相對的第二面的醫(yī)用植入體的方法。所述方法包括提供具有一個或多個隧道的多孔支架，所述一個或多個隧道穿過醫(yī)用植入體第一面和第二面之間的超過一半，并且在一個或多個隧道的內(nèi)壁上沉積厚度小于約 10微米的生物活性材料，所述一個或多個隧道穿過醫(yī)用植入體第一面和第二面之間的至少一半。本發(fā)明的另一個實施方案是一種制造具有第一面和相對的第二面的醫(yī)用植入體的方法。所述方法包括提供具有一個或多個隧道的多孔支架，所述一個或多個隧道穿過醫(yī)用植入體第一面和第二面之間的超過一半。所述方法還包括通過在一個或多個隧道的內(nèi)壁上噴射生物活性材料來沉積所述生物活性材料，所述一個或多個隧道穿過醫(yī)用植入體第一面和第二面之間的至少一半。本發(fā)明的一個實施方案是一種具有第一面和相對的第二面的醫(yī)用植入體。所述醫(yī)用植入體可包括具有多個孔的多孔支架，所述多個孔限定至少在第一面和第二面之間連接的開放體積。多孔支架還可以包括構(gòu)成多孔支架的體積的約30%至約80%的支架結(jié)構(gòu)，并且所述多個孔包括限定支架結(jié)構(gòu)和孔之間的界面的壁。醫(yī)用植入體還包括平均厚度小于約 10微米的生物活性材料，所述生物活性材料結(jié)合至多孔支架的基本上所有的壁。一些實施方案的多個穿過第一面和第二面之間的孔的通道至少部分地保持暢通，用于流體穿過多孔支架和生物活性材料。本發(fā)明的又一實施方案是一種具有第一面和相對的第二面的醫(yī)用植入體。所述醫(yī)用植入體包括具有一個或多個隧道的支承裝置，所述一個或多個隧道穿過醫(yī)用植入體第一面和第二面之間的超過一半和沉積在一個或多個隧道的內(nèi)壁上的生物活性裝置，所述一個或多個隧道穿過醫(yī)用植入體第一面和第二面之間的至少一半。


圖1是醫(yī)用植入體的一個實施方案的透視圖。圖2是圖1中的醫(yī)用植入體的實施方案的透視圖，其中，除去該醫(yī)用植入體的多孔支架部分，以圖示其他組成部分。
具體實施例方式圖1和2中圖示了醫(yī)用植入體1的一個實施方案。示出了與生物活性材料20結(jié)合的多孔支架10。在圖2中，已從圖示中除去多孔支架10以顯示在多孔支架10內(nèi)的生物活性材料20的構(gòu)造。所圖示的醫(yī)用植入體1可以任何性能在多個實施方案中用作醫(yī)用植入體。例如，且非限制性地，醫(yī)用植入體1可以是椎體間脊骨間隔物，其配置為在兩個相鄰椎骨之間提供支承，同時椎骨融合在一起。第一面11在圖1中示于頂部，而第二面12示于底部。第一面11和第二面12可以相對于彼此成一定角度，以有助于控制脊骨的矢狀和冠狀彎曲。另外，可以為了多種目的(包括提供用于另外的骨生長的通道以及提供能夠保持骨生長促進(jìn)物質(zhì)和載體的腔室)，在第一面11和第二面12之間產(chǎn)生一個或多個較大的開口 (未示出)。還可以垂直于緊接上面所述的較大的開口產(chǎn)生開口，并且可以與較大的開口組合或代替較大的開口而存在。一些實施方案可以包括齒狀件或有助于植入體和相鄰的肌肉骨骼結(jié)構(gòu)之間的固定的其他表面特征。實例包括但不限于齒狀件、尖狀物、脊、任何類型的突起、缺口、粗糙化、滾花、或者用于相對于植入體增強(qiáng)固定、穿透、或捕獲一部分的組織的任何其他裝置?？梢灾圃祛愃频难b置用于隔開其他的肌肉骨骼結(jié)構(gòu)、用于填充骨中間隙、或者用于任何其他有效的外科目的。其他形狀和尺寸的多孔支架和生物活性材料落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。例如并且非限制性地，適合于填充脊骨小關(guān)節(jié)、除去自體移植物后留在髂骨嵴內(nèi)的間隙、與牙齒外科手術(shù)有關(guān)的間隙、自病骨或遭受外傷的骨留下的間隙、或者一個或多個假椎骨體的裝置可以制造為具有本發(fā)明的實施方案的某些或所有特征。本發(fā)明的實施方案包括具有一個或多個孔或隧道的多孔支架10。所述一個或多個隧道可以穿過醫(yī)用植入體1的超過一半。例如，隧道可以在第一面11和第二面12之間在任一或兩個方向上穿過超過一半。多孔支架的一些實施方案的多個孔限定至少在第一面11 和第二面12之間連接的開放體積。一些實施方案的多孔支架10的支架結(jié)構(gòu)體積或者實心部分為多孔支架10所占據(jù)體積的約30%至80%。術(shù)語“多孔支架10所占據(jù)體積”意指由一般穿過多孔支架10的外部范圍的邊緣所限定的體積。一些實施方案的上述多個孔包括限定支架結(jié)構(gòu)和穿過支架結(jié)構(gòu)的多個孔之間的界面的壁。多孔支架10的實施方案整體上或者部分地可以由各種類型的生物相容材料構(gòu)造而成。多孔支架材料的實例包括但不限于，未增強(qiáng)的聚合物、碳增強(qiáng)的聚合物復(fù)合材料、金屬、陶瓷以及它們的組合。在一些實施方案中，支架結(jié)構(gòu)或支架結(jié)構(gòu)的單獨(dú)部件可以由骨或其他組織的部分構(gòu)造而成。組織材料包括但不限于，自體移植物、同種異體移植物、或異種移植物，并且可以是可再吸收性或不可再吸收性的。其他組織材料的實例包括硬組織、結(jié)締組織、去礦化骨基質(zhì)、以及它們的組合。 生物相容聚合物可以自天然或合成源獲得，并且可以是可生物再吸收的。骨膠原、 彈性蛋白、絲、和去礦化骨基質(zhì)為可整體上或部分地包含天然生物相容聚合物的材料的非限制性實例。不可再吸收的合成材料的實例包括聚乙烯、低密度聚乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚醚醚酮(PEEK)、聚醚酮酮(PEKK)、聚氨酯均聚物、多羥基酸的共聚物和低聚物、聚酯、聚原酸酯、聚酸酐、聚二氧雜環(huán)己酮、聚二氧雜環(huán)己二酮、聚酯酰胺、聚氨基酸、聚酰胺、聚碳酸酯、聚丙交酯、聚乙交酯、酪氨酸衍生的聚碳酸酯、聚酸酐、聚原酸酯、聚磷腈、 聚乙烯、聚酯、聚乙烯醇、聚丙烯腈、聚酰胺、聚四氟乙烯、聚對苯二甲酰對苯二胺、聚芳基醚酮、聚醚酮、纖維素、碳纖維增強(qiáng)的復(fù)合材料、以及它們的混合物。聚合物也可以是聚合的甲基丙烯酸羥乙酯(PHEMA)。聚合的甲基丙烯酸羥乙酯可包括單體甲基丙烯酸羥乙酯與交聯(lián)劑的共聚物。交聯(lián)劑可以包括二甲基丙烯酸三甘醇酯、二甲基丙烯酸四甘醇酯、二甲基丙烯酸二甘醇酯、和二甲基丙烯酸單乙二醇酯。交聯(lián)劑可包含約0. 1重量％至約5重量％的單體甲基丙烯酸羥乙酯。如本文所用的“生物相容的，，意指材料不會導(dǎo)致在目標(biāo)組織位點(diǎn)處的大量組織刺激或壞死。合適的可生物再吸收的合成聚合物包括聚(L-丙交酯)、聚(D，L-丙交酯)、聚 (L-共-D，L-丙交酯)、聚乙交酯、聚(丙交酯-共_乙交酯)、聚(丁酸羥基酯)、聚(戊酸羥基酯)、酪氨酸衍生的聚碳酸酯、聚酸酐、聚原酸酯、聚磷腈、聚二氧雜環(huán)己酮、和聚葡糖酸酯?？梢允褂帽绢I(lǐng)域已知的其他類似聚合物，并且聚合物的多種混合物可以組合以根據(jù)需要調(diào)節(jié)組合物的性質(zhì)。本文所規(guī)定的“可生物再吸收的”材料包括可生物侵蝕和可生物吸收的材料二者；其中“可生物侵蝕的”是指至少部分由于與見于周圍組織中的物質(zhì)、流體或通過細(xì)胞作用接觸而隨著時間侵蝕或降解的材料；而“可生物吸收的”是指在人體中，例如被細(xì)胞或組織破壞和吸收的材料?？捎脕硇纬啥嗫字Ъ?0的支架結(jié)構(gòu)的金屬包括但不限于不銹鋼和其他鋼合金、 鈷鉻合金、鉭、鈦、鈦合金、鈦鎳合金(如鎳鈦諾)和其他超彈性或形狀記憶金屬合金?？梢酝ㄟ^多種制造程序，包括燃燒合成、電鍍到“泡沫”基材上、化學(xué)氣相沉積(參見美國專利 No. 5，282，861)、消失模技術(shù)(參見美國專利3，616，841)、使熔融金屬泡沫化(參見美國專利No. 5，281，251、No. 3，816，952和No. 3，790，365)、以及用金屬粉末漿料復(fù)制網(wǎng)狀聚合物泡沫將金屬形成為支承框架。各種類型的金屬和聚合物的燒結(jié)以及其他形成多孔結(jié)構(gòu)的方法可以如至少在美國專利No. 6，572，619和No. 6，673，075中所公開的那樣來完成，所述專利以引用的方式并入本文。用于制造多孔支架的上述材料的組合可以以任何有效的量或組合體來使用。醫(yī)用植入體1的實施方案包括施涂于多孔支架10的生物活性材料20。在一些實施方案中，生物活性材料在多孔支架的多個孔的基本所有壁上平均小于約10微米厚。規(guī)定在基本所有壁上施涂生物活性材料20在本文中是指至少一些生物活性材料20沿著穿過醫(yī)用植入體1的基本每條通道施涂于某處，而不是指沿著穿過每一個接合點(diǎn)的基本每個壁的所有長度必須容納生物活性材料20。應(yīng)當(dāng)理解在不同的實施方案中，所述多個孔具有不規(guī)則的形狀，其可與其他孔分開和再結(jié)合并且可以限定或可以不限定全部穿過醫(yī)用植入體1 的通道。在一些實施方案中，以小于約10微米的厚度將生物活性材料20沉積在穿過醫(yī)用植入體1的至少一半的一個或多個隧道或者孔的內(nèi)壁上。在不同的實施方案中，生物活性材料20的施涂可以通過第一面11、第二面12、或者通過第一面11和第二面12 二者來進(jìn)行。 可以將生物活性材料20從一面完全施涂穿過醫(yī)用植入體1，或者可以從一面施涂一部分路徑并且從另一面施涂一部分路徑。醫(yī)用植入體1的一些實施方案包括穿過第一面11和第二面12之間的孔的多個通道，所述多個通道至少部分地保持暢通，用于流體暢通無阻地穿過多孔支架10和生物活性材料20。暢通的通路可以更易于允許流體的傳送，所述流體攜帶在骨組織的重新塑造和構(gòu)建方面有效的材料。完全穿過醫(yī)用植入體1的通路可以用來促進(jìn)完全穿過醫(yī)用植入體1而不僅僅是進(jìn)入醫(yī)用植入體1與骨相鄰的一部分的骨生長。 一些實施方案包括通過在一個或多個隧道的內(nèi)壁上噴射生物活性材料20而沉積生物活性材料20，所述一個或多個隧道穿過醫(yī)用植入體1第一面11和第二面12之間的至少一半。生物活性材料20可以被噴射至小于約100微米的厚度。該噴射厚度可以尤其與等離子體噴射生物活性材料20的一些方法相容。對于其他實施方案而言，生物活性材料20 可以噴射至小于約10微米的厚度。生物活性材料20可以是骨傳導(dǎo)材料。骨傳導(dǎo)材料的實例包括各種生物陶瓷材料、 磷酸鈣和磷酸鈣家族的其他成員、氟磷灰石、生物活性玻璃、和基于骨膠原的材料。磷酸鈣家族的成員包括諸如羥磷灰石、磷酸三鈣、P-磷酸三鈣、磷酸四鈣、二水合磷酸二鈣、磷酸八鈣等的材料。生物活性材料20可包括骨誘導(dǎo)材料或成骨材料。這類物質(zhì)的實例包括去礦化骨基質(zhì)、造骨細(xì)胞、血小板源性生長因子(PDGF)、骨形成蛋白(BMP)、胰島素樣生長因子 (IGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)、軟骨源性形成蛋白(CDMP)、生長分化因子(GDF)、 LIM礦化蛋白、轉(zhuǎn)化生長因子β家族(TGF-P)、以及其他骨蛋白，例如⑶-RAP。這些蛋白可以重組產(chǎn)生或者由不使用重組DNA技術(shù)而制造蛋白質(zhì)的動物獲得并純化。重組人BMP被稱作“rhBMP”;重組人⑶F被稱作“rh⑶F”。這些生長因子的擬態(tài)也可以用于本發(fā)明的裝置中以誘導(dǎo)骨的生長。已知具有成骨、軟骨形成和其他生長分化活性并且適用于本發(fā)明的BMP和⑶F的實例包括但不限于，81^-2、^^1^-2、81^-3、^^1^-3、81^-4(也被稱作 BMP-2B)、rhBMP4(也被稱作 rhBMP-2B)、BMP-5、rhBMP-5、BMP-6、rhBMP-6、BMP-7 (OP-I)、rhBMP-7 (rhOP-1)、 BMP-8、rhBMP-8、BMP-9、rhBMP-9、BMP-12、rhBMP-12、BMP-13、rhBMP-13、BMP-15、rhBMP-15、 BMP-16、rhBMP-16、BMP-17、rhBMP-17、BMP-18、rhBMP-18、⑶F-1、rh⑶F-1、GDF-3、rhGDF-3、 GDF-5, rhGDF-5, GDF-6, rhGDF-6, GDF-7, rhGDF-7, GDF-8, rhGDF-8, GDF-9, rhGDF-9, GDF-10、rh⑶F-10、⑶F-11、rh⑶F-11、⑶F-12、rh⑶F-12、⑶F-14 和 rh⑶F-14。美國專利 No. 5，108，922、No. 5，013，649、No. 5，116，738、No. 5，106，748、No. 5，187，076 和 No. 5，141，905 中公開了 BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP_6 和 BMP-7 ；PCT 公報 W091/18098 中公開了 BMP-8 ；PCT公報W093/00432中公開了 BMP-9 ；美國專利No. 5，637，480中公開了 BMP-10 ；美國專利No. 5，639，638中公開了 BMP-11 ；美國專利No. 5，658，882中公開了 BMP-12 和 BMP-13 ；美國專利 No. 5，635，372 中公開了 BMP-15 ；以及美國專利 No. 5，965，403 和No. 6，331，612中公開了 BMP-16。生長分化因子(GDF)在PCT申請W094/15965、 W094/15949、W095/01801、W095/01802、W094/21681、W094/15966、W095/10539、W096/01845、 W096/02559和其他當(dāng)中有述。所有上述參考文獻(xiàn)以引用的方式并入本文。
每種BMP可以是同源二聚體，或者可以是與其他BMP的異源二聚體(例如由各自為BMP-2和BMP-6的一種單體構(gòu)成的異源二聚體)或者與TGF-P超家族的其他成員(如活化素、抑制素和TGF-pl)的異源二聚體(例如，由各自為BMP和TGF-p超家族的相關(guān)成員的一種單體構(gòu)成的異源二聚體)。這類異源二聚體蛋白的實例例如在PCT申請WO 93/09229 中有述。在本文中可用的成骨蛋白的量為這樣的量，其有效刺激浸潤祖細(xì)胞的成骨活性提高并且將取決于包括所治療的缺陷的尺寸和性質(zhì)、骨再生裝置、和所用的具體蛋白在內(nèi)的數(shù)個因素。生物活性材料20還可以包括公開于W094/01557中的BIP、公開于日本公開號 7-250688中的HP00269、和/或公開于PCT申請W093/16099中的MP52。可以包含于本發(fā)明的裝置中的其他試劑包括上述生長因子的異源二聚體、改性蛋白、部分缺失產(chǎn)物和擬態(tài)試齊U。這些蛋白可以單獨(dú)地或以兩種或更多種的混合物使用。一種或多種他汀也 可以包含于生物活性材料20中。他汀為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(又名HMG-CoA還原酶)抑制劑并且已經(jīng)顯示在某些受試者中誘導(dǎo)骨形成?？梢园诒景l(fā)明的裝置中的他汀的非限制性實例包括阿托伐他汀(atorvastatin)、 西立伐他汀(cerivastatin)、氟圭司汀(fluvastatin)、洛伐他汀(Iovastatin)、馬伐他汀(mavastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他丁(pravastatin)、瑞舒伐他汀 (rosuvastatin)禾口辛伐他汀(simvastatin)。生物活性材料20可以包含已知誘導(dǎo)骨形成的多種其他有機(jī)物質(zhì)以及它們的組合或者其他治療劑。生物活性材料20還可以包含或者除此之外包含靶向感染或特定細(xì)胞的藥物，所述感染或特定細(xì)胞例如但不限于細(xì)菌或病毒性感染或癌細(xì)胞。在一些實施方案中，生物活性材料20按體積計占醫(yī)用植入體1的0. 5%至30%。 生物活性材料20可包含骨傳導(dǎo)性、成骨、骨誘導(dǎo)性以及載體或粘合劑組分中的一種或多種作為其體積的一部分。所述組分可以獨(dú)自、同時、或相繼施涂。生物活性材料20可包含第一層的骨傳導(dǎo)材料和第二層的骨誘導(dǎo)或成骨材料的組合。所述層可以在單獨(dú)的工藝中施涂或者所述層可以包含在施涂于多孔支架10之前至少部分混合的材料組合。所述層可以通過噴射、將多孔支架浸漬在溶液中、或者通過任何有效的工藝進(jìn)行施涂。醫(yī)用植入體1的一個實施方案包括第一面11和相對的第二面12。醫(yī)用植入體1 可以包括具有一個或多個隧道的支承裝置，所述一個或多個隧道穿過醫(yī)用植入體第一面11 和第二面12之間的超過一半。醫(yī)用植入體1還可以包括沉積在一個或多個隧道的內(nèi)壁上的生物活性裝置，所述一個或多個隧道穿過醫(yī)用植入體第一面11和第二面12之間的至少一半。生物活性裝置可以是以任何有效的方式施涂在內(nèi)壁上的本文所公開的任何生物活性材料20。在多孔支架10之上或之中沉積生物活性材料20的行為可以任何有效的方式來實現(xiàn)。一般而言，沉積生物活性材料20的行為需要沉積或噴射一種或多種非常薄的材料施涂。如上所述，在一些實施方案中，將生物活性材料20以受控的厚度施涂在孔或隧道的一個或多個壁上，所述孔或隧道穿過醫(yī)用植入體第一面11和第二面12之間的的至少一半。 因此，生物活性材料20必須以有力但受控的方式施涂。對于一些實施方案而言，沉積生物活性材料20的行為產(chǎn)生至少一管的平均壁厚不超過約10微米的生物活性材料20，所述管在第一面11和第二面12之間連接。多種沉積材料的方法可以與本發(fā)明的多個實施方案聯(lián)用，一些所述方法在下文中更詳細(xì)地說明?？梢耘c多個實施方案一起使用的用于沉積或噴射生物活性材料20的示例性技術(shù)包括離子束沉積(IBD)或離子束輔助沉積(IBAD)、離子束誘導(dǎo)沉積、冷噴射技術(shù)、高速氧燃料(HVOF)技術(shù)、真空等離子體噴射(VPS)、電弧噴射技術(shù)、陰極電弧沉積、濺射沉積、等離子體噴射、和大氣等離子體噴射。IBD或IBAD技術(shù)包括通過使用離子束將材料施涂于靶材上。 離子注入可以與同時濺射或類似的物理氣相沉積工藝結(jié)合。IBAD工藝提供對于重要工藝參數(shù)如離子能量、溫度、和壓力的獨(dú)立控制。因此，更容易避免損害基材和生物活性材料。利用該工藝可以在基材和生物活性材料之間產(chǎn)生逐步的過渡，使得生物活性材料20和多孔支架10的應(yīng)變更小并且結(jié)合更持久。采用離子源技術(shù)，利用電子離子化或通過施加高電場而使氣體或經(jīng)蒸發(fā)的固體離子化。一種示例性的離子源裝置為潘寧(Perming)離子發(fā)生器。用于一些實施方案的方法為冷噴射工藝，其中材料在沖擊之前一直處于室溫或接近室溫。采用冷噴射方法，生物活性材料20以500-1500米/秒的速度轟擊多孔支架10。 形成冶金方式結(jié)合 或通過推進(jìn)的生物活性材料20的動能誘導(dǎo)的結(jié)合，而沒有引起基材的化學(xué)變化或引起與熱工藝相關(guān)的一些應(yīng)力。在一些實施方案中，陰極電弧沉積系統(tǒng)可以用來將生物活性材料20施涂于多孔支架10。采用陰極電弧沉積系統(tǒng)，產(chǎn)生高壓電弧，其將離子轟擊出固體來源材料。然后利用高壓使離子加速并且聚焦。任選在基材處的減速可以用來選擇特定的沉積能量。如上所述，等離子體噴射工藝可以用來沉積生物活性材料20的相對較厚的涂層。 采用等離子體噴射方法，在陽極(噴嘴)和陰極(電極)之間點(diǎn)燃高頻電弧。在陽極和陰極之間流動的工藝氣體(一般為氬氣、氮?dú)?、氫氣和氦氣的混合?離子化以變成可達(dá)到 6，600°CM 16，6000C (12，000 0FM 30，000 0F )的熱等離子體氣體股流(plume)。當(dāng)將涂層材料(如生物活性材料20)注入氣體股流中時，其熔化并朝著目標(biāo)基材推進(jìn)。
實施例如下制得并評價示例性醫(yī)用植入體1。一種示例性的制造方法包括提供多孔支架 10。多孔支架可以由尺寸為100微米至600微米的PEEK顆粒形成。示例性多孔支架10是用300-600微米的PEEK顆粒制成的，該P(yáng)EEK顆粒使用聚合物磨削機(jī)自標(biāo)準(zhǔn)PEEK丸粒磨削并用篩子篩分以達(dá)到所需的粒度。將PEEK顆粒稱重，然后將PEEK顆粒放置在壓模中。放置在壓模中的PEEK顆粒的量為0. 3-0. 4克。模具的內(nèi)徑為約13mm，高10mm。模具包括具有12. 9mm直徑和5mm突出的圓形底部和頂部，用于響應(yīng)于施加在模具的頂部和底部的壓力而壓縮模具中的PEEK顆粒。Carver壓機(jī)用來壓縮壓模中的PEEK顆粒。所述Carver壓機(jī)包括底部壓盤和頂部壓盤。將兩個壓盤均預(yù)熱至約316-371°C (600-700 °F )。降低頂部壓盤，直至將約 45kg(IOOlb)的壓縮載荷施加于壓模為止。使PEEK顆粒在壓縮載荷之下保持10-15分鐘。 移除壓縮載荷，并且使模具冷卻另外的10分鐘，然后從模具中移除經(jīng)燒結(jié)的多孔支架。產(chǎn)生了多種孔隙率的植入體，按體積計為42-71%的PEEK。將施涂的生物活性材料20排除在夕卜，圖1中所圖示的醫(yī)用植入體1按體積計為約71%的PEEK并且29%是多孔的。制造多孔支架的替代方法包括使用烘箱。在該替代方法中，將300-600微米的 PEEK顆粒放置在模具中。在模具上放置砝碼或壓縮夾具以實現(xiàn)PEEK顆粒的適當(dāng)壓縮。然后將模具放置在冷的烘箱中，將烘箱在6小時期間逐漸升溫至約343°C (650 T )的溫度。 將模具移除并使之冷卻，然后移除由該方法制造的經(jīng)燒結(jié)的多孔支架。回到具體實施例，使用IBAD工藝將生物活性材料20沉積在多孔支架上。示例性裝置的生物活性材料20為羥磷灰石。使羥磷灰石沉積在整個多孔支架10中，如圖2所示。 所施涂的羥磷灰石包括納米和微帽(microcap)羥磷灰石二者。在測試中施涂不同百分比 (按體積比1-15% )的羥磷灰石。如圖1和2所示，羥磷灰石生物活性材料20占醫(yī)用植入體1的約14. 5%。按照示例性醫(yī)用植入體1對施用于醫(yī)用植入體1的細(xì)胞培養(yǎng)物生長的響應(yīng)對其進(jìn)行評價。具體而言，將人干細(xì)胞(hMSC)的細(xì)胞培養(yǎng)物施用于醫(yī)用植入體1。醫(yī)用植入體1 中的羥磷灰石對施用hMSC的響應(yīng)的提高將顯示hMSC的響應(yīng)，這表明hMSC處于支持或促進(jìn)骨生長活性的環(huán)境中。更具體而言，由其中通過它們所置于的環(huán)境所刺激以參與骨形成活性的hMSC將產(chǎn)生可測的較高水平 的羥磷灰石。因此，如果hMSC被容納在有利于骨生長的環(huán)境中，則羥磷灰石在施用hMSC的樣品中較高的測量值將表明骨生長活性的增加以及對于骨形成的支持提高。因而，與由同一工藝制造的樣品的羥磷灰石的量相比，在施用hMSC 的樣品中的羥磷灰石的量是由該工藝制造的樣品是否有益于骨生長活性的指示物。為了評價具體醫(yī)用植入體樣品對hMSC的響應(yīng)，將一致量的hMSC放置在醫(yī)用植入體的頂部上并且使其在重力的作用下移動通過羥磷灰石涂布的多孔支架。在給定時間出現(xiàn)細(xì)胞響應(yīng)。隨后針對羥磷灰石的存在評價醫(yī)用植入體。針對由特定工藝制得但不具有施用的hMSC的至少一個植入體與由同一工藝制得但的確具有施涂的hMSC的至少一個植入體之間的羥磷灰石的存在進(jìn)行對比。對比結(jié)果為，施用了 hMSC的醫(yī)用植入體包含的羥磷灰石比由同一工藝制得但沒有施用hMSC的醫(yī)用植入體包含的羥磷灰石平均高約67%。具體地，對于未容納hMSC的植入體而言，每個植入體中羥磷灰石的平均立方毫米數(shù)為90mm3。對于容納hMSC的植入體而言，每個植入體中羥磷灰石的平均立方毫米數(shù)為150mm3。因此，發(fā)現(xiàn)示例性的植入體提供了有利于骨生長的環(huán)境。本文中參照具體醫(yī)用植入體描述了本發(fā)明的多個方法實施方案。然而，在一些情況下，所公開的每一個方法實施方案可以適用于每一個醫(yī)用植入體，或者適用于可如多個方法實施方案所公開進(jìn)行操作的一些其他植入體。術(shù)語如頂部、底部、面、下方、高度、高等已在本文中用來標(biāo)記相對位置。但是，這類術(shù)語并不限于特定的坐標(biāo)取向，而是用來描述涉及具體實施方案的相對位置。這類術(shù)語一般而言并不限制本文所要求的權(quán)利要求書的范圍。盡管在本公開內(nèi)容中已經(jīng)詳細(xì)說明并描述了本發(fā)明的實施方案，但是本公開內(nèi)容應(yīng)視作說明性的而不是限制性的。在本發(fā)明精神內(nèi)進(jìn)行的所有改變和改動都視為在本公開的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種具有第一面和相對的第二面的醫(yī)用植入體，所述醫(yī)用植入體包括具有多個孔的多孔支架，所述多個孔限定至少在所述第一面和所述第二面之間連接的開放體積，其中所述多孔支架包括占所述多孔支架的體積的約30%至約80%的支架結(jié)構(gòu)， 并且其中所述多個孔包括限定所述支架結(jié)構(gòu)和所述孔之間的界面的壁；和平均小于約10微米厚的生物活性材料，其結(jié)合至所述多孔支架的基本上所有的壁；其中穿過所述第一面和所述第二面之間的所述孔的多個通道至少部分地保持暢通，用于流體穿過所述多孔支架和所述生物活性材料。
2.根據(jù)權(quán)利要求14所述的醫(yī)用植入體，其中所述多孔支架包含PEEK。
3.根據(jù)權(quán)利要求14所述的醫(yī)用植入體，其中所述生物活性材料按體積計占所述醫(yī)用植入體的至15%。
4.根據(jù)權(quán)利要求14所述的醫(yī)用植入體，其中所述生物活性材料為骨誘導(dǎo)材料。
5.根據(jù)權(quán)利要求14所述的醫(yī)用植入體，其中所述生物活性材料為骨傳導(dǎo)材料。
6.根據(jù)權(quán)利要求14所述的醫(yī)用植入體，其中所述生物活性材料包含骨形成蛋白。
7.根據(jù)權(quán)利要求14所述的醫(yī)用植入體，其中所述生物活性材料包含來自磷酸鈣家族的生物材料。
8.根據(jù)權(quán)利要求14所述的醫(yī)用植入體，其中所述生物活性材料包含第一層的骨傳導(dǎo)材料和第二層的骨誘導(dǎo)材料。
全文摘要
本發(fā)明的實施方案包括一種醫(yī)療裝置及其制造方法，所述醫(yī)療裝置具有與生物活性材料相結(jié)合的多孔支架。在一些實施方案中，將特定有限厚度的生物活性材料施涂于多孔結(jié)構(gòu)的孔內(nèi)。
文檔編號A61L27/56GK102387822SQ201080016646
公開日2012年3月21日 申請日期2010年4月2日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月3日
發(fā)明者H·薩維奇-埃里克森 申請人:華沙整形外科股份有限公司