專利名稱：一種5α-雄甾(烷)-3β,5,6β-三醇注射劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域，具體涉及一種5 α -雄甾(烷)-3 β，5，6 β -三醇注射劑及 其制備方法。
背景技術(shù)：
5 α -雄甾(烷)-3 β，5，6 β -三醇(下面簡稱為YC_6)是我們新發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)保護(hù) 劑。目前，急性缺血性腦卒中的治療主要通過兩個(gè)途徑一為溶解血栓，二為神經(jīng)保護(hù)。由 于神經(jīng)保護(hù)劑可減少腦梗死面積，不引發(fā)出血，無溶栓、抗凝治療出血的并發(fā)癥，用前無需 進(jìn)行詳細(xì)的病因鑒別診斷，使得早期治療成為可能，已成為腦卒中治療的研究熱點(diǎn)。然而，迄今為止還沒有發(fā)現(xiàn)已證明為安全有效的神經(jīng)保護(hù)劑，目前正在進(jìn)行臨床 試驗(yàn)的、具有潛在臨床應(yīng)用前景的藥物有鈣通道阻滯劑(CCB)、鈣通道調(diào)節(jié)劑、谷氨酸釋放 抑制劑、GABA受體激動劑、自由基清除劑、抗細(xì)胞間黏附分子抗體等。在眾多化合物中，神 經(jīng)活性留體對神經(jīng)保護(hù)具有廣泛效應(yīng)而日益受到關(guān)注。特別是YC-6，作為新發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)保 護(hù)劑，其作用不限于神經(jīng)保護(hù)。在體內(nèi)外對腦缺血及脊髓缺血均有效，日劑量為50-100mg。 但由于YC-6在水中溶解度小，常用的非水溶劑及其混合溶劑雖然可提高其溶解度，但均存 在較大的刺激性，并且有經(jīng)水稀釋后析出的現(xiàn)象，從而影響了該制劑的療效和安全性，限制 了注射劑的YC-6的廣泛應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服以上缺陷，本發(fā)明提供了一種YC-6注射劑及其制備方法。該發(fā)明使用羥 丙基-β -環(huán)糊精作為增溶劑，成功地解決了目前YC-6注射劑使用過程中澄明度不穩(wěn)定和 刺激性的問題。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的YC-6注射劑，包括液態(tài)注射液或固態(tài)注射液。注射液 配方的可溶性輔料中含有羥丙基-β-環(huán)糊精。當(dāng)然，該注射液的可溶性輔料還可以包括等 滲調(diào)節(jié)劑或凍干填充劑。YC-6與羥丙基- β -環(huán)糊精重量的優(yōu)選重量份數(shù)比為1_20 40-500。注射劑中各組分占的重量百分比也可按YC-61_20份，羥丙基-β-環(huán)糊精40-500 份，等滲調(diào)節(jié)劑1-100份，凍干填充劑0-200份，溶劑0-2000份，進(jìn)行配制。所述的等滲調(diào)節(jié)劑可以包括氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、乳糖、木糖醇、山梨醇或麥芽 糖醇中的一種或幾種。所述的凍干填充劑包括氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、乳糖、木糖醇、山梨醇或麥芽糖醇 中的一種或幾種。如果配制液態(tài)注射劑，溶劑可以選用丙二醇、乙醇、聚乙二醇400、聚乙二醇200、 甘油或水中的一種或幾種。本發(fā)明的注射液可以通過以下制備方法得到首先，將羥丙基-β-環(huán)糊精溶液、
3YC-6和其他可溶性輔料按順序分別溶于注射用水中，經(jīng)脫色、過濾、滅菌得“注射液”。制備“凍干粉針”的方法是將上述過濾后的濾液灌裝于安瓿中，冷凍干燥，得“凍 干粉針”。制備“無菌粉針”的方法是將上述濾液噴霧干燥，分裝得到“無菌粉針”。上述方法中，可以使用0. 1-0. 3%的活性炭進(jìn)行脫色，滅菌的溫度和時(shí)間為115°C 滅菌30分鐘或121°C滅菌15分鐘。當(dāng)然，也可以利用同原理將YC-6制成葡萄糖注射液、氯化鈉注射液或葡萄糖氯化 鈉注射液。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)越的技術(shù)效果本發(fā)明通過采用了羥丙基-β-環(huán)糊精或非水溶劑/混合溶劑，提高了 YC-6的溶 解度，使YC-6可以制成以水、非水溶劑或混合溶劑為溶劑的注射液、注射用無菌粉末、凍干 粉針、葡萄糖注射液、氯化鈉注射液或葡萄糖氯化鈉注射液。使YC-6作為急救用藥，注射給 藥成為可能。并具有溶解度穩(wěn)定，無刺激性、療效穩(wěn)定和制備工藝簡單易得等優(yōu)點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1 本實(shí)施例制備200支YC-6注射液(規(guī)格5ml 50mg)。配方為YC-6IOg
2-羥丙基-β -環(huán)糊精200g氯化鈉1. 25g注射用水加至IOOOml制備工藝取羥丙基-β-環(huán)糊精，溶于處方量80%的新鮮注射用水中，加入YC-6 室溫?cái)嚢?0-20分鐘，使全溶。加入氯化鈉，攪拌使溶解，添加注射用水至足量，遂加入 0. 1 %的活性碳60°C保溫15分鐘，放冷，經(jīng)0. 22 μ m微孔濾膜過濾。濾液灌封為5ml注射 液，121°C滅菌15分鐘，即得。實(shí)施例2 本實(shí)施例制備200支YC-6注射劑(規(guī)格IOml 80mg)YC-616g3-羥丙基-β -環(huán)糊精400g葡萄糖13. 9g注射用水加至2000ml制備工藝取羥丙基-β-環(huán)糊精，溶于處方量80%的新鮮注射用水中，加入YC-6 室溫?cái)嚢?0-20分鐘，使全溶。加入葡萄糖，攪拌使溶解，添加注射用水至足量，遂加入 0. 1 %的活性碳60°C保溫15分鐘，放冷，經(jīng)0. 22 μ m微孔濾膜過濾。濾液灌封得IOml注射 液。121°C滅菌15分鐘，即得。實(shí)施例3 本實(shí)施例制備200支YC-6注射劑(規(guī)格5ml IOOmg)YC-620g2-羥丙基-β -環(huán)糊精 400g注射用水加至IOOOml制備工藝取羥丙基-β-環(huán)糊精，溶于處方量80%的新鮮注射用水中，加入YC-6，室溫?cái)嚢?0-20分鐘使全溶，添加注射用水至足量，遂加入0. 的活性碳60°C保溫15分 鐘，放冷，經(jīng)0.22 μ m微孔濾膜過濾。濾液灌封得5ml注射液。115°C滅菌30分鐘，即得。
實(shí)施例4 本實(shí)施例制備200支YC-6無菌粉末(規(guī)格80mg/支)YC-616g2-羥丙基-β -環(huán)糊精 400g氯化鈉2. 5g分裝成200支制備工藝取羥丙基_ β _環(huán)糊精溶于處方量80 %的新鮮注射用水中，溶解后，加 入YC-6，室溫?cái)嚢?0-20分鐘，使全溶。加入氯化鈉，攪拌使溶解，添加注射用水至2000ml。 遂加入0. 1 %的活性碳60°C保溫15分鐘，放冷，經(jīng)0. 22 μ m微孔濾膜過濾。濾液噴霧干燥， 分裝成200支，即得。實(shí)施例5 本實(shí)施例制備200支YC-6凍干粉針(規(guī)格5ml 60mg)YC-612g3-羥丙基-β -環(huán)糊精200g葡萄糖7g注射用水加至1000ml制備工藝取羥丙基_ β _環(huán)糊精溶于處方量80 %的新鮮注射用水中，溶解后，加 入YC-6，室溫?cái)嚢?0-20分鐘，使全溶。加入氯化鈉，攪拌使溶解，添加注射用水至2000ml。 遂加入0. 1 %的活性碳60°C保溫15分鐘，放冷，經(jīng)0. 22 μ m微孔濾膜過濾，濾液分裝為5ml/ 西林瓶，冷凍干燥，即得。實(shí)施例6 YC-6注射劑與常用輸液配伍的穩(wěn)定性研究取實(shí)施例1中所述的YC-6注 射液2支(5mlX2)加入常用輸液中，考察YC-6注射劑與常用輸液8h內(nèi)的配伍穩(wěn)定性?？?察項(xiàng)目包括色澤、澄明度、PH及YC-6含量，結(jié)果如下表所示。表1YC-6注射劑與常用輸液配伍方案
權(quán)利要求
5α 雄甾(烷) 3β，5，6β 三醇注射劑，包括含有溶劑的液態(tài)注射液或固態(tài)注射液，注射劑的配方中包括可溶性輔料，其特征在于所述的可溶性輔料包括羥丙基 β 環(huán)糊精。
2.如權(quán)利要求1所述的注射劑，其特征在于，5α-雄甾(烷)-3 0，5，6 3-三醇與羥丙 基-β-環(huán)糊精的重量份數(shù)比為1_20 40-500。
3.如權(quán)利要求1或2所述的注射劑，其特征在于，所述的可溶性輔料還包括等滲調(diào)節(jié)劑 或凍干填充劑中的一種或兩種。
4.如權(quán)利要求3所述的注射劑，其特征在于，所述的等滲調(diào)節(jié)劑包括氯化鈉、葡萄糖、 甘露醇、乳糖、木糖醇、山梨醇或麥芽糖醇中的一種或幾種。
5.如權(quán)利要求3所述的注射劑，其特征在于，所述的凍干填充劑包括氯化鈉、葡萄糖、 甘露醇、乳糖、木糖醇、山梨醇或麥芽糖醇中的一種或幾種。
6.如權(quán)利要求1或2所述的注射劑，其特征在于，所述液態(tài)注射劑的溶劑為丙二醇、乙 醇、聚乙二醇400、聚乙二醇200、甘油或水中的一種或幾種。
7.如權(quán)利要求3所述的注射劑，其特征在于，該注射劑中各組分占的重量百分比是 5 α -雄甾(烷)-3 β，5，6 β -三醇1-20份，羥丙基-β -環(huán)糊精4-500份，等滲調(diào)節(jié)劑1-100 份，凍干填充劑0-200份，溶劑0-2000份。
8.如權(quán)利要求1所述的注射劑的制備方法，其特征在于，將羥丙基環(huán)糊精溶液、 5α-雄留(烷)_3β，5，6β_三醇和其他可溶性輔料按順序分別溶于注射用水中，經(jīng)脫色去 熱原、過濾、滅菌得“注射液”；或?qū)⑸鲜鰹V液灌裝于安瓿中，冷凍干燥，得“凍干粉針”；或?qū)?上述濾液噴霧干燥，分裝得“無菌粉針”
9.如權(quán)利要求8所述的注射劑的制備方法，其特征在于，所述的脫色吸附劑是活性炭， 用量為注射劑的質(zhì)量百分比的0. 05-0. 3%。
10.如權(quán)利要求8或9所述的注射劑的制備方法，其特征在于，所述的滅菌步驟的溫度 和時(shí)間分別是115°C滅菌30分鐘或121°C滅菌15分鐘。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種5α-雄甾(烷)-3β，5，6β-三醇注射劑(簡稱YC-6)及其制備方法。方案為使用羥丙基-β-環(huán)糊精作為增溶劑，優(yōu)選比例為YC-6占1-20份，羥丙基-β-環(huán)糊精占40-500份。其他組份的比例可以優(yōu)選等滲調(diào)節(jié)劑1-100份，凍干填充劑0-200份，溶劑0-2000份。制備方法是，將羥丙基-β-環(huán)糊精溶液、YC-6和其他可溶性輔料按順序分別溶于注射用水中，經(jīng)脫色去熱原、過濾；濾液滅菌后制得液態(tài)注射劑；濾液干燥后制得固態(tài)注射劑。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于使YC-6作為急救用藥，注射給藥成為可能。并具有溶解度穩(wěn)定，無刺激性、療效穩(wěn)定和制備工藝簡單易得等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號A61K9/19GK101961311SQ20101029223
公開日2011年2月2日 申請日期2010年9月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月21日
發(fā)明者張靜夏, 李玲, 田寧, 胡海燕, 邱鵬新, 顏光美 申請人:中山大學(xué)