專利名稱：Glp-1的類似物的制作方法
GLP-1的類似物本申請是申請日為2004年2月17日的、發(fā)明名稱為“GLP-1的類似物”的中國專 利申請 200480004658. 4 (PCT/US2004/004421)的分案申請。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及胰高血糖素樣肽-1的肽類似物、其藥學(xué)上可接受的鹽、用這些類似物 治療哺乳動物的方法以及包含所述類似物的有用的藥物組合物。胰高血糖素樣肽-1 (7-36)酰胺(GLP-1) (SEQ ID NO 775)是通過胰高血糖素前 體前高血糖素的組織特異性翻譯后加工而在腸的L細胞中合成的(Varndell，J. Μ.等， J. Histochem Cytochem, 1985 33 :1080_6)，并在進餐反應(yīng)中釋放到循環(huán)中。GLP-I的血漿 濃度從約15pmol/L空腹水平升至40pmol/L餐后峰值。已證實，對于升高血漿葡萄糖濃度， 當(dāng)口服給予葡萄糖時，血漿胰島素的增加大概比靜脈內(nèi)給藥高出三倍(Kreymarm，B.等， Lancet 1987 :2，1300-4)。這種胰島素釋放的飲食性增加，被稱作腸降血糖作用，主要是體 液性的，現(xiàn)在人們認為GLP-I是人類最有效的生理性腸降血糖素。除了促胰島素作用外， GLP-I還抑制胰高血糖素分泌、延長胃排空(Wettergren A.等，Dig Dis Sci 1993:38: 665-73)，并可以提高外周葡萄糖的利用(D，Alessio, D. A.等，J.Clin Invest 1994:93 2293-6)。1994年，根據(jù)觀察提出了 GLP-I的治療效能，即觀察到GLP-I的皮下(s/c)單劑 量可使非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)患者的餐后葡萄糖水平完全達到正常(Gutniak， Μ. K.等，Diabetes Care 1994:17:1039-44)。人們認為這種作用是通過增加胰島素釋放 和減少胰高血糖素分泌來進行調(diào)節(jié)的。而且，已證實GLP-I的靜脈內(nèi)輸注可延長NIDDM患 者的餐后胃排空(Williams, B.等，J.Clin Endo Metab 1996 81 :327_32)。與磺酰脲不 同，GLP-I的促胰島素作用依賴于血漿葡萄糖濃度(Holz, G.G.4th，等，Nature 1993 361 362-5)。因此，在低血漿葡萄糖濃度時，GLP-I介導(dǎo)的胰島素釋放的減少可防止重度低血糖。 這種結(jié)合作用使GLP-I具有超出其它目前用于治療NIDDM的試劑的獨特的潛在治療優(yōu)勢。許多研究表明，當(dāng)給健康人使用時，GLP-I可有效地影響升糖(glycemic)水 平以及胰島素和胰高血糖素濃度(Orskov, C, Diabetologia 35 701-711,1992 ；Hoist, J. J.等，Potential of GLP—1 in diabetes manaRement inGlucagon III, Handbook of Experimental Pharmacology, Lefevbre PJ, Ed. Berlin, Springer Verlag,1996, p. 311-326)，這些作用是葡萄糖依賴性的(Kreymann，B.等，Lancet ii =1300-1304, 1987 ;Weir，G. C.等，Diabetes 38 :338_342，1989)。而且，它對于糖尿病患者也是有 效的(Gutniak, Μ. , N. Engl J Med 226 1316-1322,1992 ；Nathan, D. Μ.等，Diabetes Care 15 :270_276，1992)，能使II型糖尿病患者的血糖水平達到正常(Nauck，Μ. Α.等， Diagbetologia 36 =741-744,1993)，和改善I型糖尿病患者的升糖(glycemic)控制 (Creutzfeldt, W. 0.等，Diabetes Care 19 :580_586，1996)，增加其用作治療劑的可能性。但是，GLP-I在代謝上是不穩(wěn)定的，在體內(nèi)的血漿半衰期(t1/2)僅為1-2分鐘。外 源性給藥的 GLP-I 也會快速降解(Deacon, C. F.等，Diabetes44 :1126_1131，1995)。這種代謝不穩(wěn)定性限制了天然GLP-I的治療效能。因此，需要一種較天然GLP-I更有效或代謝 上更穩(wěn)定的GLP-I類似物。
發(fā)明概述本發(fā)明的一個技術(shù)方案涉及通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，(R2R3)-A7-A8-A9-Ai0-Aii-Ai2-Ai3-Ai4-Ai5-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A2 LA28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-R1，(I)其中A7 ^ L-His, Ura, Paa, Pta, Amp, Tma-His, ^MS "His,；A8 是 Abu, β-Ala, Ser，Gly 或 Val ；A9 是 Glu，N-Me-Glu，N-Me-Asp 或 Asp ；A10 是 Gly，Acc, β -Ala 或 Aib ；A11 是 Thr 或 Ser;A12 是 Phe，Acc，Aic, Aib, 3-Pal, 4-Pal, l_Nal，2_Nal，Cha, Trp 或 X1-Phe ；A13 是 Thr 或 Ser ；A14 是 Ser 或 Aib;A15 是 Asp 或 Glu;A16 是 Val, Acc, Aib, Leu, lie, Tie, Nle, Abu, Ala 或 Cha ；A17 是 Aib, Ser 或 Thr ；A18 是 Lys，Ser 或 Thr ；A19 是 Tyr，Cha, Phe, 3-Pal, 4-Pal, Acc, I-Nal, 2~Nal 或 X1-Phe ；A20 是 Leu, Acc, Aib, Nle, lie, Cha, Tie, Val, Phe 或 X1-Phe ；A21 是 Glu 或 Asp ；A22 是 Gly, Acc, β -Ala, Glu 或 Aib ；A23 是 Gin, Asp, Asn 或 Glu ；A24 是 Ala，Aib, Val，Abu，Tie 或 Acc ；A25 是 Ala, Aib, Val, Abu, Tie, Acc, Lys, Arg, hArg, Orn, HN-CH ((CH2) n-N (R10R11))-C(O)或 HN-CH((CH2)e-X3)-C(O)；A26 是 Lys, Arg, hArg, Orn, HN-CH ((CH2) n-N (R10Rn)) -C (0)或 HN-CH ((CH2) e-x3)-C(O)；A27 是 Glu, Asp, Leu, Aib 或 Lys ；A28 Phe，3-Pal，4-Pal, I-Nal, 2-Nal，X1-Phe, Aic, Acc, Aib, Cha Trp ；A29 是 lie, Acc, Aib, Leu, Nle, Cha, Tie, Val, Abu, Ala 或 Phe ；A30 是 Ala，Aib 或 Acc ；A31 是 Trp，_l_Nal，2_Nal，3_Pal，4_Pal，Phe，Acc, Aib 或 Cha ；A32 是 Leu, Acc, Aib, Nle, lie, Cha, Tie, Phe, X1-Phe 或 Ala ；A33 是 Val, Acc, Aib, Leu, lie, Tie, Nle, Cha, Ala, Phe, Abu, Lys 或 X1-Phe ；A34 是 Lys, Arg, hArg, Orn, HN-CH ((CH2) n-N (R10Rn)) -C (O)或 HN-CH ((CH2)
e-x3)-c(o)；
A35 是 Gly, β -Ala, D_Ala，Gaba, Ava, HN- (CH2)m-C (0)，Aib, Acc 或 D-氨基酸；A36 是 L-或 D-Arg, D-或 L-Lys, D-或 L-hArg，D-或 L-Orn, HN-CH ((CH2) n-N (R10Rn)) -C (0)，HN-CH ((CH2) e_X3) -C (0)或不存在；A37 是 Gly, β -Ala, Gaba, Ava, Aib, Acc, Ado, Arg, Asp, Aun, Aec, HN- (CH2)m-C (0)， HN-CH ((CH2) n-N (R10Rn)) -C (0)，HN-CH ((CH2) n_0 (Riq) ) -C (0)，D-氨基酸或不存在；A38 是 D-或 L-Lys, D-或 L-Arg, D-或 L-hArg, D-或 L-Orn, HN-CH ((CH2) n-N(R10R11))-C(O)，HN-CH((CH2)e-X3) -C(O)Ava, Ado, Aec 或不存在；A39 是 D-或 L-Lys，D-或 L-Arg, HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O)，Ava, Ado, Aecj Aun,或不存在；每一次出現(xiàn)的X1獨立地選自由(C1-C6)烷基，OH和鹵素構(gòu)成的組中；R1 是 0H，NH2, (C1-C30)烷氧基，或 NH-X2-CH2-Ztl,其中 X2 是(C1-C12)烴基部分，以及 Z0 是 H, OH, CO2H 或 CONH2 ；
,/~\ /~\X3 是 X4-Nx^^-(CH2)i-CH3-NH-C(O)-CH2-N^^V(CH2)2-NH-C(O)-R^
或-C(O)-NHR12,其中每一次出現(xiàn)的X4獨立地為-C(0)-，-NH-C(O)-或-CH2-,且其中每一次 出現(xiàn)的f獨立地為1-29的整數(shù)；R2和R3各自獨立地選自由H，(C1-C30)烷基，(C2-C30)烯基，苯基(C1-C30)烷基， 萘基(C1-C3tl)烷基，羥基(C1-CJ烷基，羥基(C2-CJ烯基，羥基苯基(C1-C3tl)烷基，以
及羥基萘基(CfC3tl)烷基構(gòu)成的組中；或R2和R3其中之一是(ΟΗ+,』=^^^·^ (CfC30)?；?，(CfC30)烷基磺?；?，C(O)X5, Y(CH2)r-N N-(CH2)qSO2-或
Y(CH2)r-N N-(CH2)q-GO-；其中 Y 是 H，OH 或 NH2 ；r 是 0-4 ;q 是 0-4 ；以及 X5 是
(C1-C30)焼基，(C2-C30)火布基，本基(C1-C30)焼基，奈基(C1-C30)焼基，輕基(C1-C30)焼基，輕 基(C2-C3tl)烯基，羥基苯基(C1-C3tl)烷基或羥基萘基(C1-C3tl)烷基；每一次獨立出現(xiàn)的e獨立地為1-4的整數(shù)；每一次獨立出現(xiàn)的m獨立地為5-24的整數(shù)；每一次獨立出現(xiàn)的η獨立地為1-5的整數(shù)；每一次獨立出現(xiàn)的Riq和R11各自獨立地為H，(C1-C30)烷基，(C1-C3tl)?；?，(C「C3Q)
烷基磺?；?，"C ((NH) (NH2))或-C(0)-CH2~~N、 N—(CH2)f-CH,以及
\___/ 3每一次出現(xiàn)的R12和R13各自獨立地為(C1-C3tl)烷基；條件是(i)所述的化合物不是(Ser8, β-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2 (SEQ ID NO. 779)；(Gly8，Aib35) hGLP-1 (7-36) NH2 (SEQ ID NO. 780)；或(Gly8, β-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2 (SEQ ID NO. 781)；
(ii)當(dāng)A7是Ura, Paa或Pta時，則R2和R3不存在；以及(iii)當(dāng) Riq 是(C1-C3tl)酰基，(C1-C3tl)烷基磺?；?，-C((NH) (NH2))或 ‘ /~\
-C(O)-CH-N N-(CHj)f-CH7W,則 R11 是 H 或(C1-C3tl)烷基。
權(quán)利要求
下述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，所述化合物是(Ser8，Aib35)hGLP 1(7 36)NH2；(SEQ ID NO767)(Abu8，β Ala 35)hGLP 1(7 36)NH2；(SEQ ID NO768)(Val8，β Ala35)hGLP 1(7 36)NH2； (SEQ ID NO769)(β Ala8，35)hGLP 1(7 36)NH2；(SEQ ID NO770)(Abu8，Aib35)hGLP 1(7 36)NH2； (SEQ ID NO771)(Val8，Aib35)hGLP 1(7 36)NH2；(SEQ ID NO772)或(β Ala8，Aib35)hGLP 1(7 36)NH2； (SEQ ID NO773)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，所述化合物是(Ser8, Aib35) hGLP-1 (7-36) NH2 ； (Abu8, β-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2 ； (Abu8, Aib35) hGLP-1 (7-36) NH2 ；
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，所述化合物是(SEQ ID NO -J67) (SEQ ID NO 768)或 (SEQ ID NO 771)。(Ser8, Aib35) hGLP-1 (7-36) NH2(SEQ ID NO 767)。
全文摘要
本發(fā)明涉及胰高血糖素樣肽-1的肽類似物、其藥學(xué)上可接受的鹽、采用該類類似物治療哺乳動物的方法，以及包括所述類似物的有用的藥物組合物。
文檔編號A61K38/26GK101942018SQ20101028181
公開日2011年1月12日 申請日期2004年2月17日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月19日
發(fā)明者董正欣 申請人:益普生制藥股份有限公司