專利名稱：一種鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及含有鹽酸莫西沙星為主要藥效成分的注射劑的制劑及其制備方法和 用途。
背景技術：
氟喹諾酮類藥物是近二十多年來發(fā)展非常迅速的一種全合成抗菌藥物，主要作用 于細菌DNA的螺旋酶及拓撲異構酶，具有抗菌譜廣、抗菌作用強，安全性高等特點，在臨床 上被廣泛應用于治療由革蘭氏陽性菌、陰性菌、厭氧菌等引起的呼吸道、泌尿道、皮膚軟組 織、耳鼻喉科、婦科及結核病等各種感染。根據(jù)喹諾酮類藥物的化學結構、抗菌作用和體內 過程可劃分為一、二、三、四代，其中第三代藥物如環(huán)丙沙星、左氧氟沙星等由于具有優(yōu)異的 抗感染作用和安全性，已躋身于世界暢銷藥物之列。但隨著喹諾酮類藥物使用范圍的擴大 以及用量的增加，在抵御各種感染性疾病的同時，耐藥現(xiàn)象日趨嚴重，主要是由金黃色葡萄 球菌、革蘭氏陽性菌及綠膿菌等引起的耐藥，以及與非留體抗炎藥合用誘發(fā)痙攣、光敏毒 性、關節(jié)毒性等不良反應，因此需要開發(fā)新的喹諾酮類藥物來克服這些問題。鹽酸莫西沙星是德國Bayer公司研究開發(fā)的新廣譜高效第四代氟喹諾酮抗菌藥， 于1996年6月最先在德國上市，商品名=Avelox,同年12月獲美國FDA批準上市。本品片 劑于2002年在中國上市，2005年鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液在中國上市，商品名拜復樂。 從化學結構來看，莫西沙星7位取代基團為二氮雜雙環(huán)，可減少微生物主動外排所致的耐 藥(是喹諾酮類藥物交叉耐藥的主要機制)，保證了其耐藥性低的優(yōu)勢，在8位引入甲氧基 團，使本品在保留喹諾酮類藥物對革蘭氏陰性菌原有抗菌活性的同時，增強了對革蘭氏陽 性菌、非典型病原菌和厭氧菌的抗菌作用。莫西沙星除對銅綠假單胞菌的抗菌活性弱于左 氧氟沙星之外，對非典型病原菌如肺炎鏈球菌、衣原體、軍團菌、有芽胞和無芽胞的厭氧菌 等都強于左氧氟沙星。此外，莫西沙星對內酰胺類、大環(huán)內酯類、氨基糖苷類和四環(huán)素 類抗生素耐藥的細菌亦有效，且和這些抗菌藥物無交叉耐藥性。莫西沙星不是肝細胞色素 Ρ-450同工酶抑制劑，因此與許多其它藥物之間不存在相互作用。鹽酸莫西沙星臨床上應用于治療上呼吸道和下呼吸道感染，如急性竇炎、慢性支 氣管炎急生發(fā)作、社區(qū)獲得性肺炎，以及皮膚和軟組織感染等。在治療社區(qū)獲得性肺炎方 面，根據(jù)Koch H等對本品上市后的監(jiān)測結果，1467例確診為社區(qū)獲得性肺炎患者口服莫西 沙星0. 4g，每日1次，90 % 99 %患者的癥狀得到改善或治愈，54. 2 %的患者服用莫西沙 星，3日后癥狀改善，平均治愈時間為8. 0士2. 7日，不良反應發(fā)生率為0. 7%，主要為胃腸道 反應，本品可作為社區(qū)獲得性肺炎治療的首選藥物M。莫西沙星作為超廣譜氟喹諾酮類抗菌藥物，由于本品作用于細菌的兩個靶位即拓 撲異構化酶II和IV，所以本品不僅對敏感的細菌有效，而且對耐藥菌株也有高度活性。臨 床上對多種感染顯示出優(yōu)良的治療效果。本品的最大特點是對常見的引起呼吸道感染的細 菌包括肺炎鏈球菌、流感桿菌、卡他莫拉漢氏菌及肺炎支原體、肺炎衣原體均有高度活性包 括對B—內酰胺類抗生素、大環(huán)內酯類及已有氟喹諾酮藥物均耐藥的菌株。同時本品對呼吸系統(tǒng)組織及體液的滲透性良好，且耐受性和安全性均良好。莫西沙星的穿透力強，在肺 組織中能保持較高濃度，對慢性支氣管炎急性發(fā)作以及慢性阻塞性肺病細菌感染的療效獨 特。近幾年，由于空氣污染等多種原因，我國呼吸系統(tǒng)感染發(fā)病率直線上線，本品在此領域 內有顯著的優(yōu)勢。需求量穩(wěn)步攀升。自1999年9月1日Bayer公司首先在德國上市本品以 來，相繼已在美國、歐聯(lián)盟、拉丁美洲和亞洲地區(qū)數(shù)十個國家上市，商品名Avelox，Actira, Octegra, Proflox。世界范圍至少已有600多萬例患者應用過本品。本品已逐漸成為治療 呼吸道感染的重要藥物。中國專利00811427. 7涉及了一種莫西沙星/氯化鈉制劑。中國 專利00811427. 7記載了鹽酸莫西沙星與葡萄糖的水制劑由于鐵離子的原因導致此種制劑 的穩(wěn)定性很差。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的在于提供一種新的鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液。本發(fā)明的目的在于提供此種鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液的制備方法及用途。本發(fā)明的鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液中在低溫放置過程中不會析晶。本發(fā)明的鹽酸莫西沙星組合物與市售的鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液比較有如下 優(yōu)勢1、鹽酸莫西沙星在氯化鈉溶液中溶解度較小導致其在存放的過程中低溫下容易 發(fā)生沉淀；本發(fā)明的鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液在低溫下不會發(fā)生沉淀。2、鹽酸莫西沙星在氯化鈉溶液中溶解度較小，鹽酸莫西沙星制備成氯化鈉制劑時 的規(guī)格為0. 4g/250ml ；本發(fā)明的鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液規(guī)格可為0. 4g/100ml。本發(fā)明人意外的發(fā)現(xiàn)制備鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液時候加入少量弱酸、弱酸鹽 或磷酸、磷酸鹽、氨基酸能極大的提高鹽酸莫西沙星在氯化鈉溶液中的溶解度；上述鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液，其基于莫西沙星0. 03% 重量/體積的鹽酸 莫西沙星、0. 001% -3%重量/體積的弱酸、弱酸鹽或磷酸、磷酸鹽和0. 65-0. 95%的氯化鈉 及注射用水。本發(fā)明的鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液的制備方法是通過下面步驟實現(xiàn)的；在配料罐中加入批量體積20% -98%的注射用水，加入配料量的弱酸、弱酸鹽或 磷酸、磷酸鹽及鹽酸莫西沙星，攪拌使充分溶解后，再加入處方量的鹽酸莫西沙星，攪拌溶 解，調pH值4. 0 6. 0，按總體積的0. 05% (W/V)加入藥用炭攪拌均勻，70°C 80°C以上保 溫20分鐘，循環(huán)過濾20分鐘以上；補加注射用水至批量刻度，攪拌5 10分鐘后，檢測配 制液PH值(控制在4.0 4. 5)；確認高位槽及管道內無余水后打開通向高位槽閥門，使藥 液經濾芯及高位槽循環(huán)20min后在自身循環(huán)管路取樣口取樣，按中間體質量標準檢測，；中 間體檢測合格后，開始灌裝；將灌裝好的半成品送入滅菌柜滅菌，滅菌條件121°C熱壓蒸 汽滅菌8-30分鐘。本發(fā)明的鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液可以用于成人(彡18歲)上呼吸道和下呼 吸道感染，如急性竇炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作，社區(qū)獲得性肺炎；以及皮膚和軟組織感染。本發(fā)明制備方法所制備的制劑無血管刺激性、無溶血性
具體實施例方式實施例1 鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液的制備(0. 4g/250ml)處方鹽酸莫西沙星400g(以莫西沙星計)氯化鈉2. Okg醋酸鈉250g注射用水加至250L_1000 瓶1)按配料核料單領取合格的鹽酸莫西沙星原料、氯化鈉及醋酸鈉；2)在配料罐中加入批量體積95%的注射用水，加入配料量的醋酸鈉、鹽酸莫西沙 星，攪拌使充分溶解后，加入處方量的氯化鈉，用醋酸調PH值4. 4，按總體積的0. 05% (W/V) 加入藥用炭攪拌均勻，70°C 80°C以上保溫20分鐘，循環(huán)過濾20分鐘以上；3)補加注射用水至批量刻度，攪拌5 10分鐘后，檢測配制液pH值(控制在 4. 2 6. 0 ；4)確認高位槽及管道內無余水后打開通向高位槽閥門，使藥液經濾芯及高位槽循 環(huán)20min后在自身循環(huán)管路取樣口取樣，按中間體質量標準檢測；5)中間體檢測合格后，通知灌裝工段開始灌裝；6)將灌裝好的半成品送入滅菌柜滅菌，滅菌條件121°C熱壓蒸汽滅菌12分鐘，按 規(guī)定的條件出柜，取樣按中間體質量標準進行檢測；7)將滅菌半成品進行可見異物檢查，剔除不合格品；8)將包裝好的成品打包、入庫。實施例2 鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液的制備(0. 4g/100ml)處方鹽酸莫西沙星400g(以莫西沙星計)氯化鈉800g枸櫞酸鈉IOOg注射用水加至100L_1000 瓶1)按配料核料單領取合格的鹽酸莫西沙星原料、氯化鈉及枸櫞酸鈉；2)在配料罐中加入批量體積90%的注射用水，加入配料量、枸櫞酸鈉及鹽酸莫西 沙星，攪拌使充分溶解后，加入處方量的氯化鈉攪拌溶解，用枸櫞酸調PH值4. 0 4. 5，按總 體積的0.05% (W/V)加入藥用炭攪拌均勻，70°C 80°C以上保溫20分鐘，循環(huán)過濾20分 鐘以上；3)補加注射用水至批量刻度，攪拌5 10分鐘后，檢測配制液pH值(控制在 4. 0 4. 5)；4)確認高位槽及管道內無余水后打開通向高位槽閥門，使藥液經濾芯及高位槽循環(huán)20min后在自身循環(huán)管路取樣口取樣，按中間體質量標準檢測，5)中間體檢測合格后，通知灌裝工段開始灌裝；6)將灌裝好的半成品送入滅菌柜滅菌，滅菌條件121°C熱壓蒸汽滅菌12分鐘，按規(guī)定的條件出柜，取樣按中間體質量標準進行檢測；7)將滅菌半成品進行可見異物檢查，剔除不合格品；8)將包裝好的成品打包、入庫。實施例3 鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液的制備(0. 4g/250ml)處方鹽酸莫西沙星400g(以莫西沙星計)氯化鈉2kg枸櫞酸鈉250g注射用水加至250L_1000 瓶1)按配料核料單領取合格的鹽酸莫西沙星原料、氯化鈉及枸櫞酸鈉；2)在配料罐中加入批量體積80%的注射用水，加入配料量、枸櫞酸鈉及鹽酸莫西 沙星，攪拌使充分溶解后，加入處方量的氯化鈉攪拌溶解，用枸櫞酸調PH值4. 0 4. 5，按總 體積的0.05% (W/V)加入藥用炭攪拌均勻，70°C 80°C以上保溫20分鐘，循環(huán)過濾20分 鐘以上；3)補加注射用水至批量刻度，攪拌5 10分鐘后，檢測配制液pH值(控制在 4. 0 4. 5)；4)確認高位槽及管道內無余水后打開通向高位槽閥門，使藥液經濾芯及高位槽循 環(huán)20min后在自身循環(huán)管路取樣口取樣，按中間體質量標準檢測，5)中間體檢測合格后，通知灌裝工段開始灌裝；6)將灌裝好的半成品送入滅菌柜滅菌，滅菌條件121°C熱壓蒸汽滅菌12分鐘，按 規(guī)定的條件出柜，取樣按中間體質量標準進行檢測；7)將滅菌半成品進行可見異物檢查，剔除不合格品；8)將包裝好的成品打包、入庫。實施例4 鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液的制備(0. 4g/250ml)處方鹽酸莫西沙星400g(以莫西沙星計)氯化鈉2kg精氨酸250g注射用水加至250L_1000 瓶1)按配料核料單領取合格的鹽酸莫西沙星原料、氯化鈉及枸櫞酸鈉；2)在配料罐中加入批量體積60%的注射用水，加入配料量、枸櫞酸鈉及鹽酸莫西 沙星，攪拌使充分溶解后，加入處方量的氯化鈉攪拌溶解，用枸櫞酸調PH值4. 0 4. 5，按總 體積的0.02% (W/V)加入藥用炭攪拌均勻，70°C 80°C以上保溫20分鐘，循環(huán)過濾20分 鐘以上；3)補加注射用水至批量刻度，攪拌5 10分鐘后，檢測配制液pH值(控制在 4. 0 4. 5)；4)確認高位槽及管道內無余水后打開通向高位槽閥門，使藥液經濾芯及高位槽循環(huán)20min后在自身循環(huán)管路取樣口取樣，按中間體質量標準檢測，5)中間體檢測合格后，通知灌裝工段開始灌裝；6)將灌裝好的半成品送入滅菌柜滅菌，滅菌條件121° C熱壓蒸汽滅菌12分鐘，按 規(guī)定的條件出柜，取樣按中間體質量標準進行檢測；7)將滅菌半成品進行可見異物檢查，剔除不合格品；8)將包裝好的成品打包、入庫。實施例5 鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液穩(wěn)定性試驗研究按照中國藥典2005年版二部附錄“藥物穩(wěn)定性試驗指導原則”中注射劑的穩(wěn)定性 試驗所列的考察項目，我們對鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液進行了穩(wěn)定性考察。加速試驗試驗方法分別取樣品090723 (實施例1)、090806 (實施例2)、 090814-1 (實施例3)、090814-2 (實施例4)，按上市包裝，于溫度40°C的條件下放置6個月， 于第1個月、第2個月、第3個月與第6個月分別取樣檢測，并于第6個月對本品進行細菌 內毒素與無菌項檢測，檢測結果與0天的檢測數(shù)據(jù)進行比較，結果見表1。表1鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液加速試驗結果(40°C ) 結果顯示本品在模擬上市包裝條件下，于溫度40°C條件下放置6個月，各項檢測 指標與0天均無明顯變化，本品第3個月與第6個月的細菌內毒素與無菌檢查符合規(guī)定。表 明本品有較好的穩(wěn)定性。長期留樣試驗取模擬上市包裝的樣品，于溫度25°C的環(huán)境下放置6個月，分別于第3、6個月取樣 檢測，檢測結果與0天的檢測數(shù)據(jù)比較，結果見表2表2鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液長期試驗結果 結果顯示本品在溫度25°C條件下放置9個月，各項檢測指標與0月的檢測結果 均無明顯的變化。本品在40°C條件下放置6個月，各項指標均無明顯變化，說明本品在上市包裝下 較穩(wěn)定；在25°C放置6個月，各項指標均無明顯變化，說明本品在上市包裝條件下質量穩(wěn) 定，故本品有效期暫定為24個月。
實施例6 鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液與市售拜耳生產的鹽酸莫西沙星氯化鈉注 射液對比研究_低溫凍融試驗根據(jù)化學藥物制劑研究技術指導原則，對本品進行了凍融試驗。參考指導原則， 試驗設計為，取本品樣品及拜耳鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液，做三次凍融循環(huán)，每次循環(huán) 在-10 -20°c條件下2天，然后在40°C加速條件下考察2天，取樣檢測，以溶液性狀、pH 值、可見異物、有關物質作為評價指標，結果見表3表3鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液凍融試驗結果
權利要求
一種鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液，其特征在于含有基于莫西沙星的量為0.03％-1％重量/體積的鹽酸莫西沙星、0.001％-3％重量/體積的弱酸、弱酸鹽、磷酸、氨基酸或磷酸鹽和氯化鈉及注射用水。
2.根據(jù)權利要求1所述一種鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液，其特征在于所述弱酸為醋 酸、蘋果酸、乳酸、枸櫞酸、酒石酸。
3.根據(jù)權利要求1所述一種鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液，其特征在于所述弱酸鹽為醋 酸鈉、酒石酸鈉、蘋果酸的鈉鹽、乳酸鈉、枸櫞酸的鈉鹽。
4.根據(jù)權利要求1所述一種鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液，其特征在于所述氨基酸為谷 氨酸、天冬氨酸、賴氨酸、組氨酸、精氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、蘇氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、纈 氨酸。
5.制備權利要求1的鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液的制備方法，在配料罐中加入批量 體積95%的注射用水，加入配料量的弱酸或弱酸鹽及鹽酸莫西沙星，攪拌使充分溶解后，力口 入處方量的氯化鈉，調PH值4.0 6.0，按總體積的0.05% (W/V)加入藥用炭攪拌均勻， 70°C 80°C以上保溫20分鐘，循環(huán)過濾20分鐘以上；補加注射用水至批量刻度，攪拌5 10分鐘后，檢測配制液PH值(控制在4.0 6.0)；確認高位槽及管道內無余水后打開通向 高位槽閥門，使藥液經濾芯及高位槽循環(huán)20min后在自身循環(huán)管路取樣口取樣，按中間體 質量標準檢測；中間體檢測合格后，開始灌裝；將灌裝好的半成品送入滅菌柜滅菌，滅菌條 件121°C熱壓蒸汽滅菌8-30分鐘。
6.根據(jù)權利要求1所述的鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液作為預防或治療人的細菌感染 的藥物中的應用。
全文摘要
一種鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液，其含有鹽酸莫西沙星0.03％-1％重量/體積、0.001％-3％重量/體積的弱酸、弱酸鹽、磷酸、氨基酸或磷酸鹽和0.65％-0.95％重量/體積的氯化鈉。
文檔編號A61K31/4709GK101884613SQ20101024491
公開日2010年11月17日 申請日期2010年7月28日 優(yōu)先權日2010年7月28日
發(fā)明者強建華, 施維 申請人:陜西合成藥業(yè)有限公司