一種含恩替卡韋固體分散體的口腔崩解片及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種口服快速釋放范疇的藥物制劑，特別是涉及一種治療各種肝炎的 一種由固體分散體組成的恩替卡韋口腔崩解片及其制備方法，屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 乙型病毒性肝炎簡(jiǎn)稱乙肝，是由HBV引起，通過(guò)血液與體液傳播，具有慢性攜帶狀 態(tài)的傳染病，臨床表現(xiàn)多樣化，包括急性、慢性、淤膽型和重癥型肝炎。世界衛(wèi)生組織估計(jì)全 世界超過(guò)20億人被HBV感染，其中3. 5億人為慢性HBV攜帶者，每年至少有120萬(wàn)慢性HBV 感染患者死于HBV相關(guān)疾病(肝硬化、肝癌)。
[0003] 我國(guó)人群中慢性乙肝病毒攜帶者有1. 2億，約占世界慢性HBV攜帶者總數(shù)的1/3， 其中慢性肝炎患者有3400萬(wàn)，每年死于乙肝相關(guān)疾病有27萬(wàn)，其中肝癌有15萬(wàn)之多，因此 治療乙肝刻不容緩。
[0004] 恩替卡韋是一種2' -戊環(huán)脫氧尿嘌呤核苷類似物，化學(xué)名：2_氨 基-9-[ (IS, 3S，4S)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲戊基]-1，9-氫-6-H-嘌呤-6-酮-水合 物，具有極強(qiáng)的抗肝炎病毒能力，長(zhǎng)期應(yīng)用耐藥的發(fā)生率較低，是很有希望的核苷類抗病毒 藥物，對(duì)肝細(xì)胞內(nèi)感染HBV的cccDNA直接抑制作用，可有效地治療慢性乙型肝炎，且具有良 好的耐受性，不良反應(yīng)輕微且具有可逆性。
[0005] 以下是相關(guān)的中國(guó)專利，專利公開(kāi)了一些口腔崩解片、固體分散體的制備方法，其 中中國(guó)專利CN 102008447A為恩替卡韋固體分散體及制劑的制備方法，是采用聚乙二醇為 載體熔融法制備，缺點(diǎn)為以上述固體分散體制備口腔崩解片其口腔崩解時(shí)間不符合要求， 而CN 101627972A為口腔崩解片及其制備方法的專利，是采用由恩替卡韋0. 25-1%、噴霧 干燥甘露醇80-90%、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或交聯(lián)聚維酮1-4%、羧甲淀粉鈉2-6%、微粉硅膠 0. 5-2%、硬脂酸鎂0. 5-2%、甜味劑0-2%、矯味劑0-2%組成的原輔料制備的口腔崩解片，其缺 點(diǎn)為普通的制備工藝制備的口腔崩解片，其溶出達(dá)不到原研制劑水平，在臨床上很難達(dá)到 和原研制劑的生物等效。
[0006] 綜合有關(guān)恩替卡韋相關(guān)的專利，單純用以上聚乙二醇為載體熔融法制備的固體分 散體專利方法，溶出得以提高，但制備的口腔崩解片崩解時(shí)間較長(zhǎng)不符合要求，而單純制備 口腔崩解片的專利方法制備的口腔崩解片的溶出達(dá)不到原研制劑的水平，和原研制劑相比 有可能引起生物不等效。所以以上專利的方法都存在一定的缺點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 發(fā)明目的：針對(duì)上述各種發(fā)明專利的缺點(diǎn)，為了解決普通工藝溶出慢及解決現(xiàn)有 技術(shù)中口腔崩解片溶出和崩解時(shí)間不能兼顧的問(wèn)題，在本發(fā)明中，為了提高溶出采用和以 上專利不同的制備固體分散體的工藝方法，而同時(shí)為了解決由固體分散體制備的口腔崩解 片崩解時(shí)間長(zhǎng)的問(wèn)題，采用和已有專利不同比例的輔料組成，使溶出和崩解均符合相應(yīng)口 腔崩解片的要求，以提高恩替卡韋口腔崩解片臨床應(yīng)用的順應(yīng)性及藥物溶解和吸收速度， 從而保證該藥臨床應(yīng)用的療效。
[0008] 技術(shù)方案：為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明其中的固體分散體由如下重量分?jǐn)?shù)的組分制 成：恩替卡韋為1份計(jì)，載體為1-15份，增溶劑為0. 01-1份，溶劑為20-100份，而最后制成 的整個(gè)固體分散體占口崩解片的重量百分比為0. 525~16. 25%。
[0009] 其中，所述載體優(yōu)選為聚乙烯吡咯烷酮K-30,或聚乙烯吡咯烷酮K-15,或聚乙烯 吡咯烷酮K-90,或甘露醇，或枸櫞酸，或它們的組合物的任意一種或多種的組合。
[0010] 其中，所述的增溶劑為吐溫20、吐溫60、吐溫80、十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆188、 聚氧乙烯氫化蓖麻油中的任意一種或幾種的組合。
[0011] 其中，所述的溶劑優(yōu)選為一定濃度的乙醇、95%乙醇、無(wú)水乙醇、丙酮、乙酸乙酯中 的任意一種。
[0012] 其中，固體分散體的制備方法由噴霧干燥法或溶劑法或冷凍干燥法制得，它包括： 取一定量的溶劑將主藥溶解后，加入增溶劑如吐溫-20和載體如聚乙烯吡咯烷酮K-30,攪 拌使溶解，采用噴霧干燥法或溶劑法或冷凍干燥法除去溶劑，如有必要將除去溶劑的干燥 物進(jìn)行粉碎，得到固體分散體粉末。
[0013] 其中，所述的口腔崩解片由下列成分及百分比組成：其含恩替卡韋固體分共散 體粉末為重量百分比0. 525~16. 25%、填充劑甘露醇為50~80%、微晶纖維素0~20%，崩解劑 10~30%、抗粘劑和潤(rùn)滑劑0. 5~6%、甜味劑0. 1~1%和矯味劑0. 1~1% 其中，所述口腔崩解片的填充劑為甘露醇、微晶纖維素、磷酸氫鈣或碳酸鈣的組合物。
[0014] 其中，所述崩解劑為羧甲淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和交 聯(lián)聚維酮中的任意一種或多種。
[0015] 其中，所述抗粘劑和潤(rùn)滑劑為滑石粉、硬脂酸鎂、二氧化硅、磷酸氫鈣或碳酸鈣的 任意一種或多種。
[0016] 所述的由固體分散體所制備的口腔崩解片的制備方法如下：恩替卡韋固體分散體 粉末、填充劑甘露醇和微晶纖維素、崩解劑、抗粘劑如滑石粉或磷酸氫鈣混合均勻后用一定 濃度的乙醇制?；蚋煞ㄖ屏：?，加入外加崩解劑、潤(rùn)滑劑、甜味劑、矯味劑混合均勻后壓片， 得恩替卡韋口腔崩解片。
[0017] 本發(fā)明所達(dá)到的有益效果：與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明通過(guò)利用聚維酮為分散介質(zhì)， 并用噴霧干燥或冷凍干燥或溶劑法減壓干燥的方法制備固體分散體，增大了藥物的溶解度 及溶出速度，提高了藥物的生物利用度，增強(qiáng)了藥物在體內(nèi)的吸收。并將固體分散體制備 成口腔崩解片，其崩解時(shí)間在30S左右，且口感較好，增強(qiáng)了患者對(duì)藥物的順應(yīng)性及臨床療 效。
[0018]
【具體實(shí)施方式】： 以下參照具體的實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解，這些實(shí)施例 僅用于說(shuō)明本發(fā)明，其不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
[0019] 實(shí)施例中崩解時(shí)限的測(cè)定方法： 靜態(tài)法（s):將口崩片置于盛有2ml水的IOml量筒中，水溫37°C，采用靜態(tài)法，觀察口 崩片至沒(méi)有崩散現(xiàn)象為崩解完畢，記錄崩解時(shí)間。輕搖量筒，將溶液傾倒于30目篩網(wǎng)上。
[0020] 口感的測(cè)定方法：選擇6位知情同意的健康成人志愿者，年齡為22~28歲，男女各 半。測(cè)試前用溫水漱口，含藥期間正?；顒?dòng)，但不能飲水，至藥片完全崩解無(wú)硬心，吐出自制 制劑，漱口，記錄口感及砂爍感。
[0021] 溶出的測(cè)定方法：采用pH6. 8磷酸鹽為介質(zhì)，漿法測(cè)定，轉(zhuǎn)速50r/min，分別在10、 20、30、45及60min各時(shí)間點(diǎn)的累積溶出度和原研制劑對(duì)比f(wàn)2因子。
[0022] 實(shí)施例1 恩替卡韋口腔崩解片由以下組份配制而成，按1000片用量：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種由恩替卡韋固體分散體制備的口腔崩解片，其特征在于恩替卡韋固體分散體由 主藥、載體、增溶劑及溶劑組成，固體分散體由噴霧干燥法或溶劑法或冷凍干燥法制得；口 腔崩解片由下列成分及百分比組成：恩替卡韋固體分共散體0. 525~16. 25%，填充劑甘露醇 為50~80%、微晶纖維素0~20%，崩解劑10~30%、抗粘劑和潤(rùn)滑劑0. 5~6%、甜味劑0. 1~1%和矯 味劑 0. 1~1%。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體分散體，其中所述固體分散體由如下重量分?jǐn)?shù)的組分制 成：恩替卡韋為1份計(jì)，載體為1-15份，增溶劑為0. 01-1份，溶劑為20-100份。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體分散體的載體，為聚乙烯吡咯烷酮K-30,聚乙烯吡咯烷 酮K-15,聚乙烯吡咯烷酮K-90,甘露醇，枸櫞酸中的一種或它們的組合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體分散體的增溶劑為吐溫20、吐溫60、吐溫80、十二烷基 硫酸鈉、泊洛沙姆188、聚氧乙烯氫化蓖麻油中的任意一種或幾種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體分散體的溶劑為一定濃度的乙醇、95%乙醇、無(wú)水乙醇、 丙酮、乙酸乙酯中的任意一種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體分散體，其制備方法由噴霧干燥法、溶劑法、冷凍干燥法 制得或作濕法制粒的溶液，它包括：取一定量的溶劑將主藥溶解后，加入增溶劑如吐溫-20 和載體如聚乙烯吡咯烷酮K-30,攪拌使溶解，采用噴霧干燥法、溶劑法或冷凍干燥法除去溶 劑，如有必要將除去溶劑的干燥物進(jìn)行粉碎，得到固體分散體粉末。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的由固體分散體所制備的口腔崩解片，其特征在于，崩解劑為 交聯(lián)羧甲纖維素鈉、羧甲淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮其中的一種或幾種的組 合，其總重量百分比為10-30%。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的由固體分散體所制備的口腔崩解片，其特征在于，抗粘劑和 潤(rùn)滑劑為滑石粉、硬脂酸鎂、磷酸氫鈣、碳酸鈣一種或幾種的組合，其重量百分比〇. 5~6%。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的由固體分散體所制備的口腔崩解片的制備方法如下：將按權(quán) 利要求6制備的恩替卡韋固體分散體粉末、填充劑甘露醇和微晶纖維素、崩解劑、抗粘劑如 滑石粉或磷酸氫鈣混合均勻后用一定濃度的乙醇制粒或干法制粒后，加入外加崩解劑、潤(rùn) 滑劑、甜味劑、矯味劑混合均勻后壓片，得恩替卡韋口腔崩解片。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種治療肝炎的恩替卡韋固體分散體及含恩替卡韋固體分散體的口腔崩解片及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明恩替卡韋固體分散體主要是由治療有效量的恩替卡韋、載體、增溶劑及溶劑制備而成，所述固體分散體由噴霧干燥法或溶劑或冷凍干燥法制得，并采用所述固體分散體制備口腔崩解片，口腔崩解片具有良好的口感及較短的崩解時(shí)間，同時(shí)又可使主藥的溶出度提高，從而提高恩替卡韋的生物利用度。
【IPC分類】A61K31-522, A61P31-20, A61K47-32, A61K9-20, A61P1-16
【公開(kāi)號(hào)】CN104606158
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510006624
【發(fā)明人】王晶, 刁媛媛, 馬蘇峰
【申請(qǐng)人】萬(wàn)全萬(wàn)特制藥江蘇有限公司
【公開(kāi)日】2015年5月13日
【申請(qǐng)日】2015年1月7日