專利名稱：卡維地洛磷酸鹽和/或其溶劑合物相應(yīng)的組合物和/或治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及卡維地洛的鹽和/或其相應(yīng)溶劑合物，含有該鹽和/或其相應(yīng)溶劑合 物的組合物，和/或使用上述化合物治療在哺乳動物，尤其是人的一些疾病的方法。本發(fā)明還涉及到卡維地洛磷酸鹽，其中包括卡維地洛磷酸二氫鹽的新晶形(即例 如1-(咔唑-4-基氧基-3-[[2-(鄰-甲氧苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇)的磷酸二氫鹽， 卡維地洛磷酸氫鹽等)，和/或其別的相應(yīng)的溶劑合物，含有該鹽和/或溶劑合物的組合物， 使用上述化合物治療高血壓、充血性心力衰竭和心絞痛等的方法。
背景技術(shù)：
化合物，1-(咔唑-4-基氧基-3- [ [2-(鄰-甲氧苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇被 稱為卡維地洛(Carvedilol)?？ňS地洛的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下 卡維地洛在Wiedemann等的美國專利No. 4，503, 067 (已轉(zhuǎn)讓給Boehringer Mannheim, GmbH, Mannheim-ffaldhof, Fed. Rep. of Germany) ^W^Jf, 7^Jf H 1985 $ 3 月5曰。現(xiàn)在，卡維地洛已有市售，并以藥物中的游離堿形式合成。上述卡維地洛的游離堿 形式是R(+)和S(-)對映體的外消旋混合物，其中S (_)對映體表現(xiàn)出非選擇性β-腎上腺 素受體阻滯活性，而R(+)和S(-)對映體都表現(xiàn)出α-腎上腺素能的阻滯活性。這些與外 消旋卡維地洛混合物有關(guān)的異常的特征或特性是因為兩種補充藥理作用即混合靜脈和 動脈血管擴張和非心選擇性β腎上腺素能阻滯?？ňS地洛用于治療高血壓、充血性心力衰竭和心絞痛。在美國現(xiàn)在市售的卡維地 洛產(chǎn)品是一種常規(guī)的片劑，藥物治療的規(guī)定用量為2次/天(BID)?？ňS地洛含有α -羥基仲胺官能團，pKa值為7. 8。卡維地洛于中性或堿性介質(zhì)中， 即PH值大于9. 0時具有可預(yù)測的溶解度性質(zhì)，卡維地洛的溶解度相對較低(< 1 μ g/ml)。 PH值降低時，卡維地洛溶解度提高，在pH = 5附近時達到平穩(wěn)值，即室溫下飽和溶解度在 PH = 7時約23μ g/ml，在pH = 5時約100 μ g/ml。在pH值較低時(即不同的緩沖體系中 PH值1到4)，卡維地洛的溶解度受到其質(zhì)子化形式和在原位形成的相應(yīng)的鹽的溶解度的限 制。在模擬胃液的酸性介質(zhì)中，在原位生成卡維地洛鹽酸鹽，更不溶于該介質(zhì)中。
根據(jù)上述內(nèi)容，卡維地洛的鹽和/或新晶形具有更大的水溶性、化學(xué)穩(wěn)定性等，能 發(fā)揮潛在的優(yōu)勢以提供含有藥物卡維地洛的醫(yī)藥產(chǎn)品。這些優(yōu)勢包括產(chǎn)品通過維持沿哺乳 動物(即比如人類)胃腸道的吸收以獲得預(yù)期或延長的全身系統(tǒng)藥物水平，特別是維持在 藥物如卡維地洛溶解度最小的PH值的中性區(qū)域的吸收。令人吃驚的是，已有顯示卡維地洛磷酸鹽(即如卡維地洛磷酸二氫鹽和/或卡維 地洛磷酸氫鹽等)的新晶形可以分離得到純的結(jié)晶固體，較之相應(yīng)的卡維地洛游離堿或其 他卡維地洛制成的結(jié)晶鹽，如鹽酸鹽，它們具有更高的水溶性。該新晶形也具有提高制劑中 卡維地洛穩(wěn)定性的潛力，因為對降解起關(guān)鍵作用的部分連接在卡維地洛母核結(jié)構(gòu)上的胺基 官能團，經(jīng)過質(zhì)子化形成了鹽。如上所述需要分別開發(fā)不同形式的卡維地洛和/或不同的組合物，其應(yīng)具有更高 的水溶性、化學(xué)穩(wěn)定性、維持或延長藥物水平或吸收水平(即如在胃腸道的中性PH值區(qū)域
寸J ο同樣也需要開發(fā)治療高血壓、充血性心力衰竭或心絞痛等的方法，包括給藥上述 卡維地洛磷酸鹽和/或其溶劑合物或相應(yīng)的含有該鹽和/或溶劑合物的藥物組合物。本發(fā)明用于克服本領(lǐng)域中遇到的此類或其它問題。發(fā)明概述本發(fā)明涉及卡維地洛的鹽和/或其相應(yīng)的溶劑合物、含有該卡維地洛和/或其相 應(yīng)溶劑合物的組合物、和/或使用上述化合物治療某種在哺乳動物，尤其是人中的疾病的 方法。本發(fā)明還涉及卡維地洛磷酸鹽，其中包括卡維地洛磷酸鹽的新的晶形(即1_(咔 唑-4-基氧基-3-[[2-(鄰-甲氧苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇)磷酸二氫鹽，卡維地洛 磷酸氫鹽等)，和/或其別的相應(yīng)的溶劑合物。本發(fā)明涉及一種藥物組合物，含有卡維地洛磷酸鹽和/或其溶劑合物。本發(fā)明還涉及一種治療高血壓、充血性心力衰竭和心絞痛的方法，包括向需要的 受治者給藥有效量的卡維地洛磷酸鹽(其中包括新的晶形)和/或其溶劑合物或藥物組合 物(即其中含有卡維地洛磷酸鹽和/或其溶劑合物)等。附圖簡單說明

圖1是卡維地洛磷酸二氫鹽半水合物的X射線粉末衍射圖(I型)。圖2顯示卡維地洛磷酸二氫鹽半水合物的熱分析結(jié)果(I型)。圖3是卡維地洛磷酸二氫鹽半水合物的FT-拉曼光譜(I型)。圖4是卡維地洛磷酸二氫鹽半水合物在譜圖4000-2000cm-l區(qū)域的FT-拉曼光譜 (I 型)。圖5是卡維地洛磷酸二氫鹽半水合物在譜圖2000-400cm-l區(qū)域的FT-拉曼光譜 (I 型)。圖6是卡維地洛磷酸二氫鹽半水合物的FT-IR光譜(I型)。圖7是卡維地洛磷酸二氫鹽半水合物在譜圖4000-2000cm-l區(qū)域的FT-IR光譜(I 型)。圖8是卡維地洛磷酸二氫鹽半水合物在譜圖2000-500cm-l區(qū)域的FT-IR光譜(I 型)。
圖9是卡維地洛磷酸二氫鹽二水合物的X射線粉末衍射圖(II型)。圖10顯示卡維地洛磷酸二氫鹽二水合物的熱分析結(jié)果(II型)。圖11是卡維地洛磷酸二氫鹽二水合物的FT-拉曼光譜(II型)。圖12是卡維地洛磷酸二氫鹽二水合物在譜圖4000-2000cm-l區(qū)域的FT-拉曼光 譜(II型)。圖13是卡維地洛磷酸二氫鹽二水合物在譜圖2000-400cm-l區(qū)域的FT-拉曼光譜 (II 型)。圖14是卡維地洛磷酸二氫鹽二水合物的FT-IR光譜(II型)。圖15是卡維地洛磷酸二氫鹽二水合物在譜圖4000-2000cm-l區(qū)域的FT-IR光譜 (II 型)。圖16是卡維地洛磷酸二氫鹽二水合物在譜圖2000-500cm-l區(qū)域的FT-IR光譜 (II 型)。圖17顯示卡維地洛磷酸二氫鹽甲醇合物的熱分析結(jié)果(III型)。圖18是卡維地洛磷酸二氫鹽甲醇合物的FT-拉曼光譜(III型)。圖19是卡維地洛磷酸二氫鹽甲醇合物在譜圖4000-2000cm-l區(qū)域的FT-拉曼光 譜(III型)。圖20是卡維地洛磷酸二氫鹽甲醇合物在譜圖2000-400cm-l區(qū)域的FT-拉曼光譜 (III 型)。圖21是卡維地洛磷酸二氫鹽甲醇合物的FT-IR光譜(III型)。圖22是卡維地洛磷酸二氫鹽甲醇合物在譜圖4000-2000cm-l區(qū)域的FT-IR光譜 (III 型)。圖23是卡維地洛磷酸二氫鹽甲醇合物在譜圖2000-500cm-l區(qū)域的FT-IR光譜 (III 型)。圖24是卡維地洛磷酸二氫鹽甲醇合物的X射線粉末衍射圖(III型)。圖25是卡維地洛磷酸二氫鹽二水合物的X射線粉末衍射圖(IV型)。圖26是卡維地洛磷酸二氫鹽的固態(tài)13C NMR(I型)。圖27是卡維地洛磷酸二氫鹽的固態(tài)13P NMR(I型)。圖28是卡維地洛磷酸二氫鹽的X射線粉末衍射圖(V型)。圖29是卡維地洛磷酸二氫鹽的X射線粉末衍射圖(VI型)。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及卡維地洛的鹽和/或其相應(yīng)的溶劑合物、含有該卡維地洛和/或其相 應(yīng)溶劑合物的組合物、和/或使用上述化合物治療在哺乳動物，尤其是人中的一些疾病的 方法。本發(fā)明還涉及卡維地洛磷酸鹽，其中包括卡維地洛磷酸二氫鹽的新晶形(即 1-(咔唑-4-基氧基-3- [ [2-(鄰-甲氧苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇)磷酸二氫鹽，卡維 地洛磷酸氫鹽等)，和/或其它卡維地洛磷酸鹽溶劑合物。本發(fā)明涉及一種藥物組合物，含有卡維地洛磷酸鹽和/或其溶劑合物。本發(fā)明還涉及一種治療高血壓、充血性心力衰竭和心絞痛的方法，包括向需要的 受治者給藥有效量的卡維地洛磷酸鹽(其中包括新晶形)和/或其溶劑合物或藥物組合物(即其中含有卡維地洛磷酸鹽鹽和/或其溶劑合物)，等等?？ňS地洛在Wiedemann等的美國專利No. 4，503, 067中公開并被要求保護(“U. S.，067專利”)。參照U. S.，067專利全部公開的內(nèi)容，其中包括制備和/或使用卡維地洛 化合物的方法等。U.S.，067專利所完全公開的內(nèi)容這里全文引用作為參考。本發(fā)明涉及一種化合物，它是卡維地洛磷酸鹽和/或新晶形(S卩，其中包括卡維地 洛磷酸鹽、卡維地洛磷酸氫鹽等的晶體形式)和/或卡維地洛磷酸鹽的溶劑合物(即，卡維 地洛磷酸二氫鹽半水合物、卡維地洛磷酸二氫鹽二水合物(即分別如II型和IV型，等)，和 /或卡維地洛磷酸二氫鹽甲醇合物等。)根據(jù)本發(fā)明，出人意料地發(fā)現(xiàn)了卡維地洛磷酸二氫鹽很容易以新的晶形分離，與 卡維地洛的游離堿相比具有更高的溶解度。本發(fā)明中新卡維地洛磷酸鹽的一個例子是卡維 地洛磷酸二氫鹽的新晶形(即，經(jīng)鑒定為1_(咔唑-4-基氧基_3-[[2-(鄰-甲氧苯氧基) 乙基]氨基]"2-丙醇)磷酸二氫鹽)。根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明其他卡維地洛磷酸鹽，和/或溶劑合物可以不同的固體和/或 晶形分離。此外，具體鑒定的卡維地洛磷酸鹽(或具體鑒定的相應(yīng)溶劑合物)也可經(jīng)分離 得到不同的晶形或固體。例如，卡維地洛磷酸二氫鹽可分離為兩種顯著不同的晶形，II型 和IV型(參見實施例2和4)，分別表示并基本表示為圖9至6 (對應(yīng)II型)和圖25 (對應(yīng) IV型)，具有各自光譜學(xué)和/或其它特征性數(shù)據(jù)。已經(jīng)認識到本發(fā)明的化合物可以多種形式存在，例如立體異構(gòu)體、區(qū)域異構(gòu)體或 非對映異構(gòu)體等。這些化合物可以包括一個或多個不對稱碳原子，以外消旋或旋光活性形 式存在。例如，卡維地洛以R(+)和S(-)對映體的外消旋混合物形式存在，或各自單獨以旋 光體形式存在，即以R(+)對映體形式或以S(+)對映體形式存在。所有這些單獨化合物、異 構(gòu)體和其混合物都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明所說的卡維地洛磷酸鹽可溶性溶劑合物，包括但不限于卡維地洛磷酸二氫 鹽半水合物、卡維地洛磷酸二氫鹽二水合物(即其中分別包括II型和IV型)、卡維地洛磷 酸二氫鹽甲醇合物和卡維地洛磷酸氫鹽等。特別地，本發(fā)明結(jié)晶的卡維地洛磷酸二氫鹽半水合物可以通過從含有卡維地洛和 H3PO4的丙酮-水溶劑體系中結(jié)晶制得。根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的合適溶劑合物可通過將卡維地洛磷酸鹽如卡維地洛磷酸二 氫鹽，于溶劑如甲醇中制成漿液的方法制得。根據(jù)本發(fā)明，不同形式的卡維地洛磷酸二氫鹽(即其中包括其鹽和/或溶劑合 物)通過不同的表征或鑒定技術(shù)很容易彼此區(qū)分開來。這些技術(shù)，包括固態(tài)13C核磁共振 (NMR)，31P核磁共振(NMR)，紅外(IR)，拉曼、X射線粉末衍射等，和/或其他技術(shù)，如差示掃 描量熱法(DSC)(即通過樣品加熱、冷卻或恒溫下保持測量吸收或釋放的能量(熱量))。通常，上述固態(tài)NMR技術(shù)是獲得光譜的非破壞性技術(shù)，其中一個NMR峰表示一個固 態(tài)部位的磁不等價碳。例如，在本發(fā)明鑒定化合物時，粉末狀微晶有機分子的13C NMR的波譜反映了從給 定樣品中觀察到的峰的數(shù)目決定于每個分子中有獨特化學(xué)特性的碳的數(shù)目和每個單晶胞 中不等價分子的數(shù)目。碳原子的峰位置(化學(xué)位移)反映了碳原子的化學(xué)環(huán)境多大程度是 與溶液態(tài)13C NMR中的環(huán)境相同方式。盡管峰會重疊，但原則上每個峰對映一個單一類型的碳。因此，大致計算所觀察到的碳位置的數(shù)目可以獲得關(guān)于有機小分子晶相的有用信息?；谏鲜鰞?nèi)容，相同的原則也適用于磷，31P原子核還因其高靈敏度而有更多的優(yōu)
點ο通過比較13C和31P光譜還可以研究多晶型現(xiàn)象。對于無定形物質(zhì)，通常會觀察 到峰形變寬，這反映了無定形物質(zhì)類型中13C或31P位點經(jīng)過的環(huán)境范圍。特別地，卡維地洛磷酸二氫鹽、水合物和/或其溶劑合物，基本如圖1-29中所描述 的數(shù)據(jù)所示。例如，結(jié)晶的卡維地洛磷酸二氫鹽半水合物(參見實施例1:1型)經(jīng)X射 線衍射圖鑒別，結(jié)果基本如圖1所示，在2Θ度即7.0 士 0.2(2Θ)，11.4 士 0.2(2Θ)， 15. 9 + 0. 2(2 θ ), 18. 8 士 0· 2(2 θ )，20. 6 士 0· 2(2 θ )，22. 8 士 0. 2 (2 θ )禾口 25. 4 士 0. 2 (2 θ ) 處有特征峰。結(jié)晶的卡維地洛磷酸二氫鹽二水合物(參見實施例2 :11型)經(jīng)X射線衍射圖鑒 別，結(jié)果基本如圖 9 所示，在 2 θ 度即 6. 5士0. 2 (2 θ )，7. 1 士0. 2 (2 θ )，13. 5士0. 2 (2 θ )， 14.0 士 0. 2(2 θ )，17· 8 士 0. 2(2 θ )，18. 9 士 0. 2 (2 θ )和 21.0 士 0. 2(2 θ )處有特征峰。結(jié)晶的卡維地洛磷酸二氫鹽甲醇合物(參見實施例3 :ΙΙΙ型)經(jīng)X射線衍射圖鑒 別，結(jié)果基本如圖 24 所示，在 2 θ 度即 6. 9 士 0. 2(2 θ )，7. 2 士 0. 2(2 θ )，13. 5 士 0. 2(2 θ )， 14. 1±0·2(2Θ)，17·8±0·2(2Θ)禾 P 34.0 士 0.2 (2 θ)處有特征峰。結(jié)晶的卡維地洛磷酸二氫鹽二水合物(參見實施例4 :IV型)經(jīng)X射線衍射圖鑒 別，結(jié)果基本如圖 25 所示，在 2 θ 度gp 6. 4士0. 2(2 θ )，9. 6士0. 2(2 θ )，16. 0士0. 2(2 θ )，
18.4士0. 2(2 θ )，20· 7士0. 2(2 θ )禾口 24. 5士0. 2(2 θ )處有吸收峰。結(jié)晶的卡維地洛磷酸二氫鹽(參見實施例5 :V型)經(jīng)X射線衍射圖鑒別，結(jié) 果基本如圖 25 所示，在 2 θ 度即 13. 2 士 0. 2(2 θ ), 15. 8 士 0. 2(2 θ ), 16. 3 士 0. 2(2 θ )， 21. 2 士 0. 2(2 θ )，23· 7 士 0. 2(2 θ )禾口 26.0 士 0.2 (2 θ)處有特征峰。結(jié)晶的卡維地洛磷酸二氫鹽(參見實施例6:VI型)經(jīng)X射線衍射圖鑒別，結(jié) 果基本如圖 25 所示，在 2 θ 度即 5. 5 士 0. 2(2 θ ), 12. 3 士 0. 2(2 θ ), 15. 3 士 0. 2(2 θ )，
19.5 士 0.2(2 θ)，21· 6 士 0.2(2 θ)禾口 24. 9 士 0.2 (2 θ)處有特征峰。本發(fā)明也涉及一種藥組合物，含有卡維地洛磷酸鹽和/或其相應(yīng)的溶劑合物。重要的是，這里所述的各種形式的卡維地洛，包括卡維地洛磷酸二氫鹽例如新的 晶形和/或其溶劑合物的化學(xué)和/或物理特性，都表明了這些形式可能尤其適于包含入藥 物制劑、藥物組合物等中。例如，這里所述不同卡維地洛鹽和/或溶劑合物的溶解度，有利于提供或者開發(fā) 劑型，其中藥物更適宜于胃腸道生物吸收(即特別是較低的小腸和結(jié)腸)。根據(jù)上述內(nèi)容， 有可能開發(fā)出含有本發(fā)明的卡維地洛磷酸鹽和/或溶劑合物的穩(wěn)定的控釋劑型等，用作一 天給藥一次的劑型，延長釋放或脈沖釋放使藥代動力學(xué)性能與藥效學(xué)要求相匹配，使治療 效果最佳。本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物或組合物包括所有的化合物或組合物，其中所含的本發(fā)明 的化合物有實現(xiàn)預(yù)期目的的有效量。當(dāng)個體需求變化時，各成分有效量的最佳范圍是本領(lǐng) 域普通技術(shù)人員可以決定的。因而，本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，包括有效量的卡維地洛磷酸二氫鹽和/或其溶劑合物，它們具有本文提及的任何特征，同時聯(lián)用一種或多種無毒的藥學(xué)上可接受的 載體和/或其分散體，如果需要的還可以加入其它活性成分。此外，本發(fā)明中化合物或組合物的給藥量根據(jù)患者和給藥方式而變化，可以是任
意有效量。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以很容易地確定給藥本發(fā)明化合物和/或組合物的治療 方案。本發(fā)明中化合物或組合物的給藥量在較寬范圍變化，從而提供每天基于患者體重的 有效量的單位劑量以獲得預(yù)期療效。特別地，本發(fā)明的組合物以單位劑量的形式給藥，優(yōu)選每天給藥1到2次，最優(yōu)選
一天一次以獲得預(yù)期療效。根據(jù)治療起效情況，本發(fā)明的化合物和/或組合物可以口服、血管內(nèi)給藥、腹膜內(nèi) 給藥、皮下給藥、肌肉內(nèi)給藥或局部給藥。優(yōu)選地，組合物適合于口服給藥。通常，本發(fā)明藥物組合物使用常規(guī)物質(zhì)和技術(shù)制備，例如混合、摻和及類似方法。根據(jù)本發(fā)明，化合物和/或藥物組合物也能包括但不限于合適的佐劑、載體、賦形 劑或穩(wěn)定劑等，可以是固體或液體形式例如片劑、膠囊、粉末、溶液、混懸液或乳液等。典型地，組合物含有本發(fā)明的化合物，如卡維地洛的鹽或活性化合物的鹽，以及佐 藥、載體和/或賦形劑。特別地，本發(fā)明的藥物組合物包括有效量的卡維地洛的鹽(即如卡 維地洛磷酸二氫鹽)和/或其相應(yīng)的溶劑合物(即如這里所鑒定的)，它們具有本文提及的 任何特征，同時聯(lián)用一種或多種無毒的藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑，如果需要的還 可以加入其它活性成分。根據(jù)本發(fā)明，固體的單位劑量形式可以是本領(lǐng)域已知的常規(guī)類型。固體形式可以 是膠囊和類似物，如普通凝膠型，其中含有本發(fā)明化合物和載體，例如潤滑劑和惰性填料， 如乳糖、蔗糖和玉米淀粉等。在另一個實施方案中，這些化合物用常規(guī)片劑基料壓片，所述 基料例如乳糖、蔗糖或玉米淀粉并聯(lián)用粘合劑如阿拉伯膠、玉米淀粉或凝膠，崩解劑如玉米 淀粉、土豆淀粉或褐藻酸，以及潤滑劑如硬脂酸或硬脂酸鎂等。片劑、膠囊和類似物液可含有粘合劑，如黃芪膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或凝膠；賦形 劑如磷酸二鈣；崩解劑如玉米淀粉、土豆淀粉、褐藻酸；潤滑劑如硬脂酸鎂；和甜味劑如蔗 糖、乳糖或糖精等。當(dāng)劑量單位形式是膠囊時，在上述物質(zhì)基礎(chǔ)上還可含有脂肪油。其它各種物質(zhì)可用作包衣或改進劑量單位的物理形式。例如，片劑可用蟲膠、糖或 二者合用等包衣。糖漿在活性成分之外可含有作為甜味劑的蔗糖、作為防腐劑的對羥苯甲 酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯，染料和調(diào)味劑如櫻桃味或桔味調(diào)味劑等。對于口服治療給藥，這些活性化合物可與賦形劑混合并以片劑、膠囊、酏劑、混懸 劑、糖漿和類似的形式使用。當(dāng)然，組合物中化合物的百分比是可變的，在這些治療用的組 合物中合適劑量的活性化合物的量可以得到。典型地，根據(jù)本發(fā)明，口服的維持劑量在約25mg到約50mg之間，優(yōu)選每天給藥一 次。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的單位劑量形式包括片劑或膠囊。本發(fā)明活性化合物可口服給藥，例如與惰性稀釋劑，或與可同化食用的載體一起， 或者它們可封裝于硬或軟殼的膠囊，或壓成片，或直接加入飲食的食物中，等。適于注射使用的藥物形式包括無菌水溶液或分散體以及可以即時制備的無菌注 射液或分散體的無菌粉末。在各種情況下，都應(yīng)是無菌形式且在某種程度上可流動以方便注射。應(yīng)在制造和儲存條件下應(yīng)保持穩(wěn)定，還應(yīng)防止微生物，例如細菌和真菌的污染作 用。載體可以是溶劑或分散介質(zhì)，包括如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二 醇)、及其合適的混合物和植物油等。本發(fā)明的化合物或藥物組合物也可通過這些物質(zhì)于生理上可接受的稀釋劑和藥 學(xué)上的粘合劑、載體或賦形劑中的溶液或混懸液，以注射劑形式給藥。這類佐劑、載體和/ 或賦形劑，包括但不限于無菌液體，例如水和油，加入或不加入表面活性劑和其他藥學(xué)上和 生理上可接受的載體，其中包括粘合劑、賦形劑和穩(wěn)定劑等。示例性的油是凡士林、動物油、 植物油或合成的油，例如花生油、大豆油或礦物油等。通常，水、鹽水、葡萄糖的水溶液和相 關(guān)的糖溶液，以及二醇，例如丙二醇或聚乙二醇，是優(yōu)選的液體載體，特別是對于注射溶液等。這些活性化合物也可通過非胃腸道給藥。這些活性化合物的溶液或混懸液在水中 制備，適當(dāng)?shù)鼗旌弦员砻婊钚詣┤缌u丙基纖維素。同樣可在甘油、液體聚乙二醇和其在油中 的混合物內(nèi)制備分散體。示例性的油為凡士林，動物油，植物油，或合成源的油如花生油、大 豆油、或礦物油等。一般而言，水、鹽水、葡萄糖的水溶液和相關(guān)糖的溶液、和乙二醇類如丙 二醇或聚乙二醇等為優(yōu)選的液相載體，特別適用于注射溶液。在普通的貯藏和使用條件下， 這些制劑含有防腐劑，用以防止微生物的生長。根據(jù)本發(fā)明制備的化合物和/或組合物能用于治療溫血動物，例如包括人類在 內(nèi)的哺乳動物。常規(guī)的給藥方法適用于本發(fā)明。本發(fā)明進一步涉及一種治療高血壓、充血性心力衰竭和心絞痛的方法，包括向需 要的受治療者給藥有效量的卡維地洛磷酸鹽(即包括新晶形在內(nèi))和/或其溶劑合物或藥 物組合物(即含有該卡維地洛磷酸鹽的鹽和/或溶劑合物)等。下面所列實施例是本發(fā)明的例證，無論如何不限制本發(fā)明的范圍。
實施例實施例1I型卡維地洛磷酸二氫鹽半水合物的制備在適當(dāng)反應(yīng)器內(nèi)裝入丙酮。然后向丙酮溶液中加入卡維地洛和水。加水時漿料快 速溶解。向溶液中加入H3POpK溶液。室溫下攪拌反應(yīng)混合物，加入一份卡維地洛磷酸二氫 鹽晶種。攪拌所形成的固體沉淀，然后過濾，用丙酮水溶液洗滌收集到的濾餅。真空下將濾 餅干燥至恒重。稱重濾餅，并貯存在聚乙烯容器中。實施例2II型卡維地洛磷酸二氫鹽二水合物的制備在10 30°C下將I型在丙酮/水的混合物中制漿幾天。實施例3III型卡維地洛磷酸二氫鹽的甲醇溶合物的制備在10 30°C下將I型在甲醇中制漿幾天。實施例4IV型卡維地洛磷酸二氫鹽的二水合物的制備
將卡維地洛磷酸二氫鹽溶解在丙酮/水的混合物中。蒸餾除去丙酮。在除去丙酮 的過程中固體結(jié)晶，并被過濾出來，進行干燥。實施例5V型卡維地洛磷酸二氫鹽的制備將卡維地洛磷酸二氫鹽的半水合物(I型)懸浮在水中，室溫下將懸浮液置于機械 振蕩器上。震蕩48小時之后，從懸浮液中過濾分離出固體，然后真空下在干燥器內(nèi)干燥幾天。實施例6VI型卡維地洛磷酸氫鹽的制備在適當(dāng)反應(yīng)器內(nèi)裝入丙酮。然后向丙酮溶液中加入SK&F和水。加水時漿料快速 溶解。向溶液中加入H3PO4水溶液(卡維地洛的1/2量)。攪拌反應(yīng)混合物，使其結(jié)晶。攪 拌所形成的固體沉淀并冷卻，然后過濾，用丙酮水溶液洗滌收集到的濾餅。實施例7卡維地洛二氫磷酸鹽半水合物(I型)的13C和31P固態(tài)NMR數(shù)據(jù)分析用固態(tài)13C和31P NMR分析卡維地洛二氫磷酸鹽半水合物的樣品(即為了探測固體 化合物的形式結(jié)構(gòu))。
卡維地洛二氫磷酸鹽具有下述結(jié)構(gòu)和編號圖 實驗細節(jié)及13C和31P的分析用于分析本發(fā)明化合物的固態(tài)13CNMR法產(chǎn)生了對固體材料內(nèi)碳位置類型的定量 圖。由于可變的極化傳遞速率以及邊帶抑制的需要，峰密度不是定量的(非常類似溶液態(tài) 的 13CNMR)。但是，31P核磁共振是固有定量的。對13C分析而言，將大約IOOmg的樣品裝入外徑7mm的魔角自旋轉(zhuǎn)子，并在5kHz下 旋轉(zhuǎn)。用CP-TOSS脈沖序列(交叉極化，且伴有邊帶的總抑制)記錄樣品的13C波譜。然 后，用CP-TOSS序列和NQS (非四級抑制)獲得編輯波譜，該波譜僅含季和甲基的碳。通過 固體六甲苯樣品而將13C光譜外推至四甲基硅烷。對31P固態(tài)NMR分析而言，將大約40mg的樣品裝入外徑4mm的轉(zhuǎn)子，并在IOkHz下 旋轉(zhuǎn)。在1H去耦合下采用CP-MAS和單脈沖的MAS31P脈沖序列。通過第二固態(tài)基準(zhǔn)(氧化 三苯基磷)，將31P的數(shù)據(jù)外推至85%的磷酸。用于此項工作的Bruker AMX2-360分光計 分別在90. 556、145. 782和360. 097MHz的13C^31P,1H頻率下操作。所有數(shù)據(jù)均在298K下獲得。結(jié)果和討論高靈敏度的13C和31P固態(tài)匪R識別法可用于分析和表征卡維地洛磷酸鹽的多晶形，該多晶形證實了其固態(tài)化學(xué)結(jié)構(gòu)。卡維地洛磷酸二氫鹽的晶形通過這些波譜確定，其中13C和31P波譜顯示出清楚而 明顯的區(qū)別。特別地，圖26表示卡維地洛磷酸二氫鹽的13C CP-TOSS波譜。圖1中許多13C共振 的歸屬可通過化學(xué)位移值、NQS光譜以及與溶液態(tài)13C歸屬的比較得到。在卡維地洛磷酸酯 的這一晶形中觀察到每個晶胞有至少兩個不等價的分子。圖27表示卡維地洛磷酸二氫鹽的31P MAS波譜。在4. 7ppm處觀察到單個磷的信 號，這是磷酸鹽的特征。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明并不僅限于上面例舉的實施方案，而對所說明的實施方案以及 在下面權(quán)利要求所范圍內(nèi)的所有改進保留權(quán)利。這里所引用的對期刊、專利和其它出版物的各種參考包括現(xiàn)有技術(shù)，均引入以作 參考，盡管之前已有充分闡述。
權(quán)利要求
化合物，它是結(jié)晶的卡維地洛磷酸二氫鹽半水合物。
2.權(quán)利要求1的化合物，其具有如圖1所示的在2θ度處有特征峰的X射線衍射圖。
3.權(quán)利要求2的化合物，其從0° (2 θ )到35 ° (2 θ )在約7. 0 士 0. 2 (2 θ )，11.4 士 0. 2(2 θ )，15. 9 士 0. 2(2 θ )，18. 8 士 0. 2(2 θ )，20. 6 士 0. 2 (2 θ )，22. 8 士 0. 2 (2 θ )和 25. 4 士 0.2 (2 θ )處有特征峰。
4.權(quán)利要求1的化合物，其具有如圖6所示的以波數(shù)表示的特征吸收帶的紅外光譜。
5.權(quán)利要求1的化合物，其具有如圖3所示的特征峰的拉曼光譜。
6.化合物，它是卡維地洛磷酸二氫鹽二水合物。
7.權(quán)利要求6的化合物，其具有如圖9所示的在2θ度處有特征峰的X射線衍射圖。
8.權(quán)利要求7的化合物，其從0° (2 θ )到35 ° (2 θ )在約6. 5 士 0. 2 (2 θ )， 7. 1 士 0. 2(2 θ )，13. 5 士 0. 2(2 θ )，14. 0 士 0. 2(2 θ )，17. 8 士 0. 2(2 θ )，18. 9 + 0. 2 (2 θ )和 21. 0士0.2 (2 θ )處有特征峰。
9.權(quán)利要求6的化合物，其具有如圖25所示的在2θ度處有特征峰的X射線衍射圖。
10.權(quán)利要求9的化合物，其從0° (2 θ )到35 ° (2 θ )在約6. 4 士 0. 2 (2 θ )， 9. 6 士 0. 2(2 θ )，16. 0 士 0. 2(2 θ ), 18. 4 士 0. 2(2 θ )，20. 7 士 0. 2(2 θ )和 24. 5 士 0. 2(2 θ )處 有特征峰。
11.化合物，它是卡維地洛磷酸二氫鹽的甲醇合物。
12.權(quán)利要求11的化合物，其具有如圖24所示的在2θ度處有特征峰的X射線衍射圖。
13.權(quán)利要求12的化合物，其從0°(2Θ)到35° (2Θ)在約6.9±0.2(2Θ)， 7. 2士0. 2(2 θ )，13. 5士0. 2(2 θ ), 14. 1 士0. 2(2 θ ), 17. 8士0. 2(2 θ )和 34. 0士0. 2(2 θ )處有特征峰。
14.化合物，它是卡維地洛磷酸二氫鹽。
15.權(quán)利要求14的化合物，其具有如圖28所示的在2θ度處有特征峰的X射線衍射圖。
16.權(quán)利要求15的化合物，其從0°(2Θ)到35° (2 θ )在約13. 2 士 0.2(2 θ )， 15. 8 + 0. 2(2 θ ), 16. 3 士 0· 2 (2 θ )，21. 2 士 0· 2 (2 θ )，23. 7 士 0· 2 (2 θ )和 26. 0 士 0. 2(2 θ ) 處有特征峰。
17.化合物，它是卡維地洛磷酸氫鹽。
18.權(quán)利要求17的化合物，其具有如圖29所示的在2θ度處有特征峰的X射線衍射圖。
19.權(quán)利要求18的化合物，其從0°(2Θ)到35° (2Θ)在約5. 5 士 0. 2(2Θ)，12.3 士 0. 2(2 θ )，15. 3 士 0. 2(2 θ )，19. 5 士 0. 2(2 θ )，21. 6 士 0. 2 (2 θ )和 24. 9 士 0. 2(2 θ ) 處有特征峰。
20.藥物組合物，其包括權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
21.藥物組合物，其包括權(quán)利要求6的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
22.藥物組合物，其包括權(quán)利要求14的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
23.藥物組合物，其包括權(quán)利要求17的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
24.治療高血壓、充血性心力衰竭或心絞痛的方法，包括向需要的受治者給藥有效量的權(quán)利要求1的化合物。
25.治療高血壓、充血性心力衰竭或心絞痛的方法，包括向需要的受治者給藥有效量的 權(quán)利要求6的化合物。
26.治療高血壓、充血性心力衰竭或心絞痛的方法，包括向需要的受治者給藥有效量的 權(quán)利要求14的化合物。
27.治療高血壓、充血性心力衰竭或心絞痛的方法，包括向需要的受治者給藥有效量的 權(quán)利要求17的化合物。
28.治療高血壓、充血性心力衰竭或心絞痛的方法，其包括向需要的受治者給藥有效量 的權(quán)利要求20的組合物。
29.治療高血壓、充血性心力衰竭或心絞痛的方法，其包括向需要的受治者給藥有效量 的權(quán)利要求21的組合物。
30.治療高血壓、充血性心力衰竭或心絞痛的方法，其包括向需要的受治者給藥有效量 的權(quán)利要求22的組合物。
31.治療高血壓、充血性心力衰竭或心絞痛的方法，其包括向需要的受治者給藥有效量 的權(quán)利要求23的組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及卡維地洛磷酸鹽，其中包括卡維地洛磷酸二氫鹽(即1-(咔唑-4-基氧基-3-[[2-(鄰-甲氧苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇)的磷酸二氫鹽和/或卡維地洛磷酸氫鹽等)的新晶形，和/或其溶劑合物，含有上述鹽和/或溶劑合物的組合物，使用上述鹽和/或溶劑合物治療高血壓、充血性心力衰竭和心絞痛等的方法。
文檔編號A61K31/403GK101898995SQ20101015248
公開日2010年12月1日 申請日期2003年6月27日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月27日
發(fā)明者喬恩·K·奧, 保羅·G·斯波爾斯, 克里斯托弗·S·布魯克, 克里斯托弗·沃納, 安·M·洛維特, 李·M·卡特林西克, 菲利普·C·德爾奧科, 陳偉 申請人:史密斯克萊·比奇曼(科克)有限公司