專利名稱：：呋喃并[3,2-g]色烯類化合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及呋喃并[3，2-g]色烯類化合物，其作為雌激素受體調(diào)節(jié)劑的藥物應(yīng)用，及其制備方法。
背景技術(shù)：
：模擬雌激素樣作用的化合物具有廣泛的治療及預(yù)防作用，其中包括緩解絕經(jīng)期癥狀，治療痤瘡，治療痛經(jīng)和功能障礙性子宮出血，骨質(zhì)疏松，前列腺癌和預(yù)防心血管疾病。研究發(fā)現(xiàn)雌激素受體有兩種類型ERa和。配體與這兩個(gè)亞型結(jié)合后，以不同的組織特異性發(fā)揮生理作用。本領(lǐng)域需要的是與雌激素替代療法一樣可產(chǎn)生陽性反應(yīng)但無不良副作用或副作用減小的化合物，且對(duì)機(jī)體發(fā)揮組織特異性的雌激素樣作用。呋喃并色烯類衍生物因其具有與雌激素類似的空間結(jié)構(gòu)，可模擬雌激素，在生物體內(nèi)與雌激素受體結(jié)合，發(fā)揮生理作用。本發(fā)明的化合物是雌激素受體的配體，可用于治療或預(yù)防與雌激素功能相關(guān)的各種疾病，其中包括骨丟失，骨折，骨質(zhì)疏松，轉(zhuǎn)移性骨病，牙周病，軟骨退化，子宮內(nèi)膜異位，子宮纖維瘤疾病，潮熱，LDL膽固醇水平升高，心血管疾病，認(rèn)知功能缺損，大腦退化疾病，焦慮，由于雌激素缺乏所致的抑郁，炎癥，炎性腸疾病，性功能障礙，高血壓，視網(wǎng)膜變性和癌癥，尤其是乳腺癌，卵巢癌，骨肉瘤，子宮內(nèi)膜癌和前列腺癌。雌激素是人體中一類重要的激素化合物，當(dāng)婦女進(jìn)入絕經(jīng)期后，體內(nèi)雌激素水平下降，由此引發(fā)更年期綜合征、骨質(zhì)疏松、老年癡呆癥和心血管系統(tǒng)等疾病。針對(duì)絕經(jīng)后雌激素水平下降，采取雌激素替代療法(estrogenreplacementtherapy,ERT)，能夠顯著降低絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折和冠心病的發(fā)生率(TurnerRT，RiggsBL,SpelsbergTC.EndocrRev,1994,15(3):275_300；MoraS,KershnerDff,VigilanceCP，etal.CurrTreatOptionsCardiovascMed,2001,3(1)=67-79)但是，ERT可能誘發(fā)乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌(PerssonI，WeiderpassE,BergkvistL,etal.CancerCausesControl,1999,10(4):253_260)。為克服雌激素致癌變的不良反應(yīng)，人們又發(fā)展了雌、孕激素聯(lián)合使用的性激素替代療法(hormoner印lacementtherapy，HRT)，但長(zhǎng)期的HRT治療仍可能增加乳腺癌的發(fā)生率，即使使用孕激素，并非在所有的情況下均能克服由雌激素所導(dǎo)致的子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生，這些不良反應(yīng)限制了HRT的長(zhǎng)期應(yīng)用。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selectiveestrogenreceptormodulators,SERMs)對(duì)骨骼和心血管系統(tǒng)具有雌激素樣作用，而對(duì)子宮和乳腺表現(xiàn)出抗雌激素作用的藥物。但是臨床上使用的它莫西芬和雷洛昔芬能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌和熱潮紅等不^jXjS(FisherB,CostantinoJP,WickerhamDL,etal.JNatiCancerInst,1998,901371-1388；WalshBff,KullerLH,WiIdRA,etal.JAmMedAssoc,1998,279:1445_1451)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所解決的技術(shù)問題是提供一種如式I所示的化合物、其前體藥物和藥物活性代謝物，以及上述化合物的立體異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽，并提供了其在制備預(yù)防和治療雌激素相關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中=R1可以任意選擇地由1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)獨(dú)立地選自H，鹵素，-0H，-OCH3,-CH3,-NO2,-O(CH2)Ii1NR3R4,-0(CH2)n2C0NR5R6；R2可以任意選擇地由1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)獨(dú)立地選自H，鹵素，-0H，-OCH3,-CH3,-NO2,-O(CH2)Ii1NR3R4,-0(CH2)n2C0NR5R6；其中R3R4獨(dú)立的選自甲基或乙基，或R3R4與它們相連的氮原子一起組成吡咯烷基，甲基吡咯烷基，二甲基吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，或六亞甲基亞胺基環(huán)；Ii1為2至4的整數(shù)；R5R6獨(dú)立的選自甲基或乙基，或R5R6與它們相連的氮原子一起組成吡咯烷基，甲基吡咯烷基，二甲基吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，或六亞甲基亞胺基環(huán)；或分別獨(dú)立的選自氫和取代或未取代的苯環(huán)基團(tuán)；112為1至3的整數(shù)。本發(fā)明還提供了式I化合物和藥學(xué)上可接受載體的藥物組合物。本發(fā)明還預(yù)期包括含有藥學(xué)上可接受的載體和本申請(qǐng)中具體公開的任意化合物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及制備本發(fā)明的組合物的方法。本發(fā)明還涉及能用于制備本發(fā)明化合物和藥物組合物的方法和中間體。本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)給予或優(yōu)選與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑，任選根據(jù)常規(guī)的制藥習(xí)慣與已知輔劑聯(lián)合，在藥物組合物中給予?；衔锝?jīng)口服給予或經(jīng)非胃腸道包括靜脈內(nèi)，肌肉內(nèi)，腹膜內(nèi)，皮下，直腸和局部途徑給予。在用于口服的片劑中，通常加入一般使用的載體包括乳糖和玉米淀粉，以及潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂。對(duì)膠囊形式的口服藥來說，可用的稀釋劑包括乳糖和干燥的玉米淀粉。對(duì)根據(jù)本發(fā)明的治療化合物的口服途徑使用來說，被選化合物可以以例如片劑或膠囊的形式，或作為水溶液或混懸液而被給予。對(duì)片劑或膠囊形式的口服給藥來說，活性藥物成分能與可口服，無毒，藥學(xué)上可接受的惰性載體組合，載體例如有乳糖，淀粉，蔗糖，葡萄糖，甲基纖維素，硬脂酸鎂，磷酸二鈣，硫酸鈣，甘露醇，山梨醇等；對(duì)液體形式的口服給藥來說，口服藥物成分可與任意的可口服，無毒，藥學(xué)上可接受的惰性載體例如乙醇，甘油，水等組合。此夕卜，還可在混合物中加入適宜的粘合劑，潤(rùn)滑劑，崩解劑和著色劑。適宜的粘合劑包括淀粉，明膠，天然糖如葡萄糖或乳糖，玉米甜味劑，天然和合成的樹膠如阿拉伯膠，西黃蓍膠或海藻酸鈉，羧甲基纖維素，聚乙二醇，蠟等。適宜的潤(rùn)滑劑包括油酸鈉，硬脂酸鈉，硬脂酸鎂，苯甲酸鈉，醋酸鈉，氯化鈉等。當(dāng)水性混懸液口服使用時(shí)，可將活性成分與乳化劑和混懸劑組合。也可加入某些甜味劑或矯味劑。對(duì)肌內(nèi)，腹膜內(nèi)，皮下和靜脈內(nèi)使用來說，通常制備成活性成分的無菌溶液，溶液的PH應(yīng)該適當(dāng)?shù)恼{(diào)節(jié)和緩沖。對(duì)靜脈內(nèi)使用來說，應(yīng)當(dāng)控制溶質(zhì)的總濃度以使制劑維持等滲。本發(fā)明的化合物還能以脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)的形式例如小型單層囊泡，單層大囊泡和多層囊泡的形式給予。脂質(zhì)體可由各種磷脂例如膽固醇，硬脂胺或磷脂酰膽堿形成。本發(fā)明的化合物還可以通過使用單克隆抗體作為單獨(dú)載體而給予，其中化合物分子是被偶聯(lián)的。本發(fā)明的化合物還可以與作為目標(biāo)藥物載體的可溶性聚合物偶聯(lián)。這類聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮，吡喃共聚物，聚羥丙基甲基丙烯酰胺_苯酚，聚羥基_乙基天冬酰胺_苯酚或被棕櫚?；〈木垩趸蚁聚賴氨酸。此外，本發(fā)明的化合物可以與一類可生物降解的用于實(shí)現(xiàn)藥物控釋的聚合物偶聯(lián)，所述聚合物有例如聚乳酸，聚乙醇酸，聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物，聚己內(nèi)酯，聚羥基丁酸，聚原酸酯類，聚縮醛類，聚二氫吡喃，聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩性嵌段共聚物。本發(fā)明的化合物還可與已知的可用于治療或預(yù)防以下疾病的藥劑組合使用骨丟失、骨骨質(zhì)疏松、轉(zhuǎn)移性骨病、牙周病、軟骨退化，子宮內(nèi)膜異位，子宮纖維瘤疾病，潮熱，LDL膽固醇水平升高，心血管疾病，認(rèn)知功能缺損，大腦退化疾病，焦慮，由于雌激素缺乏所致的抑郁，炎癥，炎性腸疾病，性功能障礙，高血壓，視網(wǎng)膜變性和癌癥，尤其是乳腺，子宮和前列腺癌。目前公開的化合物與可用于治療或預(yù)防在此公開疾病的藥劑的聯(lián)合也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。這樣的藥劑包括以下物質(zhì)有機(jī)雙膦酸鹽；組織蛋白酶K抑制劑；雌激素或雌激素受體調(diào)節(jié)劑；雄激素受體調(diào)節(jié)劑；破骨細(xì)胞質(zhì)子ATP酶抑制劑；HMG-CoA還原酶抑制劑；整聯(lián)蛋白受體拮抗劑；成骨細(xì)胞合成代謝劑例如PTH；降鈣素；維生素D或合成的維生素D類似物；選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIS)；芳香酶抑制劑；及其藥學(xué)上可接受的鹽和混合物。優(yōu)選的組合是本發(fā)明化合物和有機(jī)膦酸鹽。另一個(gè)優(yōu)選的組合是本發(fā)明化合物和組織蛋白K抑制劑。另一個(gè)優(yōu)選的組合是本發(fā)明化合物和雌激素。另一個(gè)優(yōu)選的組合是本發(fā)明化合物和雄激素受體調(diào)節(jié)劑。另一個(gè)優(yōu)選的組合是本發(fā)明化合物和成骨細(xì)胞合成代謝劑。“雙膦酸鹽”包括雙膦酸鹽及其藥學(xué)上可接受的鹽類和衍生物?！按萍に亍卑ǖ幌抻谔烊淮嬖诘拇萍に?，合成的結(jié)合雌激素，口服避孕藥和硫酸化雌激素?！按萍に厥荏w調(diào)節(jié)劑”指干擾或抵制雌激素與受體結(jié)合的物質(zhì)，無論機(jī)制如何?！敖M織蛋白酶K抑制劑”指的是能干擾半胱氨酸蛋白酶組織蛋白酶K活性的化合物?！靶奂に厥荏w調(diào)節(jié)劑”指的是能干擾或抑制雄激素與受體結(jié)合的化合物，不論機(jī)理如何，包括非那雄胺和其它的5α還原酶抑制劑?！捌乒羌?xì)胞質(zhì)子ATP酶抑制劑”指的是質(zhì)子ATP酶的抑制劑，其能在破骨細(xì)胞的頂膜上找到，并且已經(jīng)報(bào)道其在骨的再吸收過程中發(fā)揮了顯著作用。這種質(zhì)子泵表示了用于設(shè)計(jì)骨再吸收抑制劑的引人注目的靶標(biāo)，其可潛在地用于治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松和相關(guān)的代謝疾病?！癏MG-CoA還原酶抑制劑”指的是3-羥基-3-甲基戊二酰基-CoA還原酶的抑制齊IJ。對(duì)HMG-CoA還原酶具有抑制活性的化合物能用本領(lǐng)域已知的測(cè)定法容易地確定?！罢?lián)蛋白受體拮抗劑”指的是能選擇性拮抗，抑制或?qū)股韺W(xué)配體與αYβ3整聯(lián)蛋白結(jié)合的化合物，能選擇性拮抗，抑制或?qū)股韺W(xué)配體與αYβ3整聯(lián)蛋白結(jié)合的化合物，能選擇性拮抗，抑制或?qū)股韺W(xué)配體與αYβ3整聯(lián)蛋白和αYβ5整聯(lián)蛋白結(jié)合的化合物，能選擇性拮抗，抑制或?qū)姑?xì)管上皮細(xì)胞表達(dá)的特定整聯(lián)蛋白的活性的化合物。拮抗αYβ3的作用選自抑制骨再吸收，抑制再狹窄，抑制黃斑變性，抑制關(guān)節(jié)炎和抑制癌癥及轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)?！俺晒羌?xì)胞合成代謝劑”指的是能構(gòu)建骨的藥劑，例如ΡΤΗ，降鈣素能通過抑制破骨細(xì)胞的活性來抑制骨的重吸收?！熬S生素D”包括但不局限于維生素D3和維生素D2，它們是維生素D的羥基化生物學(xué)活性代謝物的天然存在的，生物學(xué)失活前體。“合成的維生素D類似物”包括作用類似維生素D的非天然存在的化合物。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑通過增加腦中5-羥色胺的數(shù)量而發(fā)揮作用，其非限制性實(shí)例包括氟西汀，帕羅汀，舍曲林，西酞普蘭和氟伏沙明，也能用于治療與雌激素功能有關(guān)的疾病。“芳香酶抑制劑”包括抑制芳香酶的化合物，其非限定性的選自氨魯米特，來曲唑，福美坦，依西美坦，阿他美坦，法倔唑，氟羅唑，伏氯唑。有關(guān)本發(fā)明化合物的術(shù)語“給予”及其變體(例如“給予”化合物)的意思是將化合物或化合物的前藥引入需要治療的動(dòng)物系統(tǒng)中。當(dāng)本發(fā)明的化合物或其前藥與一種或多種其它活性劑(例如雙膦酸鹽化合物等)組合提供時(shí)，“給予”及其變體都可以被理解為包括同時(shí)和相繼引入化合物或其前藥以及其它藥劑。本發(fā)明包括在其范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物的前藥。通常，這種前藥是將本發(fā)明化合物的官能衍生物，其在體內(nèi)易于轉(zhuǎn)變?yōu)樗璧幕衔?。這樣，在本發(fā)明的治療方法中，術(shù)語“給予”將包含用具體公開的化合物或可能未被具體公開的化合物，但是其能在給予患者后于體內(nèi)轉(zhuǎn)化為特定的化合物，以治療所述的各種疾病。用于選擇和制備適宜的前藥衍生物的常規(guī)方法，在此引入作為參考。這些化合物的代謝物包括將本發(fā)明的化合物引入生物環(huán)境后產(chǎn)生的活性物質(zhì)。本發(fā)明還包含可用于治療骨質(zhì)疏松或其它骨病的藥物組合物，治療包括給予治療有效量的本發(fā)明化合物，該組合物含有或不含有藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。本發(fā)明的適宜組合物包括含有本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受載體例如鹽水的水溶液，PH在一定水平上，例如為7.4。溶液可以通過局部推注而被引入到患者的血流中。當(dāng)本發(fā)明的化合物被給予人類受試中，日劑量將通常由處方醫(yī)師確定，劑量一般根據(jù)患者個(gè)體的年齡，體重和反應(yīng)以及患者癥狀的嚴(yán)重程度而變化。在一個(gè)示例性應(yīng)用中，將適宜量的化合物給予接受治療的哺乳動(dòng)物。當(dāng)用于所指示的作用時(shí)，本發(fā)明的口服劑量將為約0.Olmg每kg體重每天(mg/kg/天)到約100mg/kg/天，優(yōu)選0.01到10mg/kg/天，最優(yōu)選0.1到5.Omg/kg/天。對(duì)口服給藥來說，組合物優(yōu)選以片劑的形式被提供，其中片劑包含0.01，0.05，0.1,0.5，1.0,2.5,5.0，10.0，15.0,25.0,50.0，100和500mg的活性成分，用于調(diào)節(jié)受治患者癥狀的劑量。藥物一般包含約0.Olmg到約500mg的活性成分，優(yōu)選約Img到約IOOmg活性成分。對(duì)于靜脈注射，在恒速輸注期間，最優(yōu)選的劑量將為約0.1到約1Omg/kg/分鐘。本發(fā)明的化合物可以以每日一次的劑量給予，或者是可以將每日總劑量分為每日兩次，三次或四次的劑量給予。此外，本發(fā)明的優(yōu)選化合物可以以鼻內(nèi)藥物的形式通過局部使用適宜的鼻內(nèi)載體，或通過經(jīng)皮途徑，使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的經(jīng)皮貼劑形式而給予。對(duì)于以經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的形式進(jìn)行的給藥來說，劑量給藥在整個(gè)給藥方案中當(dāng)然將是連續(xù)的而不是間斷的。本發(fā)明的化合物能與其它可用于治療雌激素介導(dǎo)的狀況的藥劑組合使用。這種組合的各個(gè)成分能在治療期間以不同的次數(shù)分別或同時(shí)以分開的形式或單一組合的形式給予。因此本發(fā)明能被理解為包含所有這樣的同時(shí)或交替治療的方案，而且術(shù)語“給予”也相應(yīng)的按此解釋。本發(fā)明化合物與其它可用于治療組織蛋白酶介導(dǎo)狀況的藥劑的組合的范圍，原則上包括與能用于治療與雌激素功能有關(guān)疾病的任意藥物組合物的任意組合。因此本發(fā)明還可以包括與第二種藥劑組合的使用，其中第二種藥劑選自有機(jī)雙磷酸鹽化合物，組織蛋白酶K抑制劑，雌激素，雌激素受體調(diào)節(jié)劑，雄激素受體調(diào)節(jié)劑，破骨細(xì)胞質(zhì)子ATP酶抑制劑，HMG-CoA還原酶抑制劑，整聯(lián)蛋白受體拮抗劑，成骨細(xì)胞合成代謝齊U，降鈣素，維生素D，合成的維生素D類似物，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，芳香酶抑制齊U，及其藥學(xué)上可接受的鹽和混合物。本發(fā)明的化合物能與其它可用于治療由雌激素介導(dǎo)的狀況的藥劑組合使用。這種組合的每個(gè)成分都能在治療期間以不同的次數(shù)分別給予或同時(shí)以分開的形式或單一組合的形式給予。因此本發(fā)明應(yīng)被理解為包含所有這樣的同時(shí)或交替治療的方案，而且術(shù)語“給予”也應(yīng)按此解釋。應(yīng)該理解，本發(fā)明化合物與其它可用于治療雌激素介導(dǎo)狀況的藥劑的組合的范圍原則上包括與能用于治療與雌激素功能有關(guān)疾病的任意藥物組合物的任意組合。使用本發(fā)明化合物的劑量方案將根據(jù)多種因素進(jìn)行選擇，這包括患者的類型，種屬，年齡，體重，性別和醫(yī)學(xué)狀況；受治狀況的嚴(yán)重程度；給藥途徑；患者的腎和肝功能；以及所用的特定化合物或其鹽。普通技術(shù)醫(yī)師，獸醫(yī)或臨床醫(yī)師可容易的確定和開具需要預(yù)防，抗擊或阻止?fàn)顩r發(fā)展的有效藥量。在本發(fā)明的方法中，在此詳細(xì)描述的化合物能形成活性成分，并根據(jù)給藥形式即口服片劑，膠囊，酏劑，糖漿劑等而與適當(dāng)選擇的適宜的藥學(xué)稀釋劑，賦形劑或載體(在此統(tǒng)稱為‘載體’物質(zhì))混合，并符合常規(guī)的藥學(xué)習(xí)慣。本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽類包括由無機(jī)或有機(jī)酸形成的常規(guī)無毒鹽。常規(guī)的無毒鹽包括源自無機(jī)酸例如鹽酸，氫溴酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸，硝酸等的鹽，以及由有機(jī)酸例如醋酸，丙酸，琥珀酸，乙醇酸，硬脂酸，乳酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，抗壞血酸，雙羥萘酸，馬來酸，羥基馬來酸，苯乙酸，谷氨酸，苯甲酸，水揚(yáng)酸，對(duì)氨基苯磺酸，2-乙酰氧基-苯甲酸，反丁烯二酸，甲苯磺酸，甲磺酸，乙烷二磺酸，草酸，羥乙磺酸，三氟醋酸等制備的鹽類。本發(fā)明化合物的藥學(xué)上接受的鹽類能由包含酸性或堿性部分的本發(fā)明化合物經(jīng)常規(guī)的化學(xué)方法合成。通常，堿性化合物的鹽類能通過離子交換色譜法制備，或?qū)⒂坞x堿與化學(xué)計(jì)量或過量的所期望的成鹽無機(jī)或有機(jī)酸在適宜的溶劑或溶劑的各種組合中進(jìn)行反應(yīng)來制備。類似的，酸性化合物的鹽類可通過與適宜的無機(jī)或有機(jī)堿進(jìn)行反應(yīng)來形成。本發(fā)明的化合物能根據(jù)以下的一般方案使用適宜的物質(zhì)來制備，并且通過隨后的具體實(shí)施例進(jìn)一步的舉例說明。以下制備步驟的條件和方法的各種已知變化也能用于制備這些化合物。所有的溫度均為攝氏度，除非另有指明。下面的流程圖描述了本發(fā)明幾個(gè)代表性實(shí)施例的制備。<image>imageseeoriginaldocumentpage9</image>流程圖1其中=R1可以任意選擇地由1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)獨(dú)立地選自H，鹵素，-0H，-OCH3,-CH3,-NO2,-O(CH2)Ii1NR3R4,-O(CH2)n2C0NR5R6；R2可以任意選擇地由1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)獨(dú)立地選自H，鹵素，-0H，-OCH3,-CH3,-NO2,-O(CH2)Ii1NR3R4,-O(CH2)n2C0NR5R6；其中R3R4獨(dú)立的選自甲基或乙基，或R3R4與它們相連的氮原子一起組成吡咯烷基，甲基吡咯烷基，二甲基吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，或六亞甲基亞胺基環(huán)；Ii1為2至4的整數(shù)；R5R6獨(dú)立的選自甲基或乙基，或R5R6與它們相連的氮原子一起組成吡咯烷基，甲基吡咯烷基，二甲基吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，或六亞甲基亞胺基環(huán)；或分別獨(dú)立的選自氫和取代或未取代的苯環(huán)基團(tuán)；Ii2為1至3的整數(shù)。本發(fā)明所述化合物制備方法簡(jiǎn)單，收率穩(wěn)定，制備的化合物能較好的預(yù)防和治療雌激素相關(guān)的疾病。具體實(shí)施例方式以下述實(shí)例詳細(xì)敘述本發(fā)明。但是，應(yīng)當(dāng)明白，本發(fā)明不限于具體敘述的下述實(shí)例。實(shí)施例12-苯甲?；?3-(4-甲氧基苯基)-6，7_二氫-5H-呋喃并[3，2_g]色烯的制備在圓底燒瓶中加入2，，4，_二羥基苯乙酮0.26mol，與232mL原甲酸三乙酯混合均勻，再向其中緩慢滴加高氯酸26.4mL。反應(yīng)30min后加入300mL乙醚，析出固體。抽濾，將晾干的固體轉(zhuǎn)移入IOOOmL圓底燒瓶，加入250mL熱水，回流兩小時(shí)，抽濾，用乙醇進(jìn)行重結(jié)晶得7-羥基色酮22.69g，收率53.2%,MSm/z(M)162。將7-羥基色酮0.15mol放入IOOOmL圓底燒瓶中，加入5%鈀碳2.50g和300mL乙醇，通入氫氣，于50°C下反應(yīng)48h后，抽濾除去鈀碳，旋蒸除去乙醇，得7-羥基色滿21.39g，收率92.4%，MSm/z(M)150。將7-羥基色滿0.Imol溶于50mL丙酮，置于IOOmL單頸瓶中，加入三乙胺0.1lmol,攪拌下滴加4-甲氧基苯甲酰氯0.1Imol，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，倒入500mL冰水中，調(diào)PH值至7，抽濾得7-(4-甲氧基)_苯甲酰氧基色滿12.558，收率90.9%，1^m/z(M)2840將7-(4-甲氧基)_苯甲酰氧基色滿0.05mol和60mL四氯化錫置于IOOmL單口瓶中，加熱回流12小時(shí)后，有黃色固體析出，降至室溫后將反應(yīng)液倒入含有20mL濃HCl的200g碎冰中，有黃色固體析出，抽濾，用IOmL無水乙醇重結(jié)晶得6-(4_甲氧基)苯甲酰基-7-羥基色滿12.05g，收率84.9%，MSm/z(M)284。Mp148.4-150.5°C。1H-NMR(CDCl3,600MHz,δ:ppm):2.00(t，2H，CH2)，2.67(t，2H，CH2)，3.89(s，3H，OCH3)，4.24(t，2H，CH2),6.43s,1H,ArH)，6.99(dd,2H,ArH,J=8.4Hz)，7.30(s,1H,ArH)，7.65(dd,2H,ArH,J=8.4Hz)，12.24(s，1H,OH)。將6-(4-甲氧基)苯甲?；?7-羥基色滿0.005mol和溴代苯乙酮0.005mol、四丁基溴化銨0.0025mol和30%碳酸鉀水溶液15mL，30mL二氯甲烷置于IOOmL單口瓶中，30°C攪拌12h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，分離出有機(jī)相，水相用20mL二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，分別用2%NaOH水溶液，水，飽和NaCl溶液洗。干燥，旋蒸。再用IOmL無水乙醇重結(jié)晶得2-苯甲?；?3-(4-甲氧基苯基)-6，7_二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.53g。收率30.2%。Mp106.3-108.5°C。ESI-MSm/z(M+1)385.13^H-WR^OOMHz，CDCl3,δ:ppm):2.04(t，2H，CH2),2.91(t，2H，CH2),3.83(s，3H，OCH3),4.27(t，2H，CH2),6.90(dd，2H，ArH,J=8.4Hz,J=1.8Hz)，7.01(s，1H,ArH)，7.32(s,1H,ArH)，7.34-7.47(m,5H,ArH)，7.84(dd,2H,ArH,J=8.4Hz,J=L8Hz)。實(shí)施例22-(4-甲氧基苯甲?；?-3-苯基-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2_g]色烯的制備按照實(shí)施例1方法，得到2-(4-甲氧基苯甲?；?-3-苯基-6，7_二氫_5H_呋喃并[3,2-g]色烯黃色晶體0.65克，收率60%，Mp130.3-132.5°C。ESI-MSm/z(M+l)385.13；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm)2.04(t,2Η,CH2)，2·91(t，2H,CH2)，3.83(s,3H,OCH3)，4.26(t,2H,CH2),6.83(dd，2H，ArH,J=7.OHz,J=L9Hz)，7.03(s,1H,ArH),7.30(s,1Η,ArH)，7.35-7.49(m,5Η,ArH)，7.90(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=L9Hz)。實(shí)施例3:2-(4-氯苯甲?；?-3_(4-甲氧基苯基)_6，7_二氫_5H_呋喃并[3，2-g]色烯的制備按照實(shí)施例1方法，得到2-(4-氯苯甲酰基)-3-(4-甲氧基苯基)-6，7-二氫-5H-呋喃并[3,2-g]色烯黃色晶體0.56克，收率60%，Mp135.3-137.5°C。ESI-MSm/ζ(M+l)419.13!1HNMR(600MHz，CDCl3,δ:ppm):2·05(t，2Η，CH2)，2·91(t，2Η，CH2)，3·84(s，3Η,OCH3)，4.27(t，2H，CH2),6.92(dd，2H，ArH,J=7.OHz,J=L9Hz)，7.00(s,1Η,ArH)，7.31-7.32(m,3Η,ArH)，7.40-7.41(m,2H,ArH)，7.80(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=L9Hz)。實(shí)施例42-(4-甲基苯甲?；?-3-(4-甲氧基苯基)-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的制備按照實(shí)施例1方法，得到2-(4_甲基苯甲酰基)-3-(4_甲氧基苯基)_6，7_二氫-5H-呋喃并[3,2-g]色烯0.69克，收率60%，ESI-MSm/z(M+l)399.13；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm)2.05(t,2H,CH2)，2.34(s，3H，CH3)，2.91(t，2H，CH2)，3.84(s，3H，OCH3),4.27(t，2H，CH2)，6·80(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=1.9Hz)，7·41-7.47(m,3H,ArH),7.55(s,1Η,ArH)，7.68(dd,2Η,ArH,J=7.OHz,J=1.9Ηζ)，7.77(dd,2Η,ArH,J=7.OHz,J=1.9ΗZ)。實(shí)施例52-(4-甲氧基苯甲酰基)-3-(4-甲氧基苯基)_6，7_二氫_5Η_呋喃并[3,2-g]色烯的制備按照實(shí)施例1方法，得到2-(4_甲氧基苯甲?；?-3-(4_甲氧基苯基)_6，7_二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.75克，收率60%，ESI-MSm/z(M+l)415.13；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm)2.05(t,2H,CH2)，2.91(t,2H,CH2)，3.84(s,6H,OCH3)，4.27(t,2H,CH2)，7.05(dd,2H,ArH,J=7.0Hz，J=1.9Hz)，7.18(dd,2H,ArH,J=7.0Hz，J=1.9Hz)，7.47(s,1H,ArH)，7.55(s,1H,ArH)，7.68(dd,2H,ArH,J=7.0Hz，J=1.9Hz)，7.78(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=L9Hz)。實(shí)施例6:2-(4-羥基苯甲酰基)-3-苯基-6，7-二氫-5Η-呋喃并[3，2_g]色烯的制備在-15°C攪拌條件下，向1毫摩爾2-(4_甲氧基苯甲?；?_3_苯基_6，7_二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的二氯甲烷溶液中加入相應(yīng)的1毫摩爾三溴化硼的二氯甲烷溶液，反應(yīng)4h，TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，待反應(yīng)完畢后倒入50mL水中，抽濾，乙醇重結(jié)晶得到所需的產(chǎn)物0.24克，收率80%，ESI-MSm/z(M+l)371.13；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm)2.05(t,2H,CH2)，2·91(t，2H，CH2),4.27(t,2H,CH2),6.89(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=1.9Hz)，7.41-7.55(m,7H,ArH)，7.72(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=L9Hz)。實(shí)施例7:2-苯甲?；?3-(4-羥基苯基)-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2_g]色烯的制備按照實(shí)施例6方法，得到2-苯甲?；?3-(4-羥基苯基)-6，7-二氫_5H_呋喃并[3，2-g]色烯0.75克，收率80%，ESI-MSm/z(M+l)371.13；1HNMR(600MHz,CDCl3,δppm)2.05(t，2H，CH2),2.91(t，2H，CH2),4.27(t，2H，CH2),6.86(dd，2H，ArH,J=7.OHz,J=1.9ΗZ)，7.47(s，1Η,ArH)，7.55(s,1Η,ArH)，7.63-7.73(m,5H,ArH)，7.89(dd,2H,ArH,J=7.0Hz,J=L9Hz)。實(shí)施例8:2-(4-氯苯甲?；?-3-(4_羥基苯基)-6，7_二氫-5H-呋喃并[3，2_g]色烯的制備按照實(shí)施例6方法，得到2-(4-氯苯甲?；?-3-(4_羥基苯基)_6，7_二氫_5H_呋喃并[3，2-g]色烯0.75克，收率60%，ESI-MSm/z(M+l)405.08；1HNMR(600MHz,CDCl3,δppm)2.05(t，2H，CH2),2.91(t，2H，CH2),4.27(t，2H，CH2),6.86(dd，2H，ArH,J=7.OHz,J=1.9Hz)，7.47(s，1H,ArH)，7.55(s,1H,ArH)，7.62-7.68(m,4H,ArH)，7.94(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=L9Hz)。實(shí)施例9:2-(4-甲基苯甲?；?-3-(4-羥基苯基)-6，7-二氫-5Η-呋喃并[3，2-g]色烯的制備按照實(shí)施例6方法，得到2-(4-甲基苯甲?；?-3-(4_羥基苯基)_6，7_二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.75克，收率60%，ESI-MSm/z(M+1)385.08；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm)2.05(t,2H,CH2)，2.34(s,3H,CH3)，2.91(t,2H,CH2)，4.27(t,2H,CH2)，6.86(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=1.9Hz)，7.42-7.47(m，3H，ArH)，7.55(s，1H，ArH)，7.62(dd,2H,ArH,J=7.OHz，J=1.9Hz)，7.77(dd,2H,ArH,J=7.OHz，J=1.9Hz)。實(shí)施例10:2-(4-溴苯甲?；?-3-(4-羥基苯基)-6，7-二氫-5!1-呋喃并[3，2_g]色烯的制備按照實(shí)施例6方法，得到2-(4-溴苯甲?；?-3-(4_羥基苯基)_6，7_二氫_5H_呋喃并[3，2-g]色烯0.75克，收率60%，ESI-MSm/z(M+l)449.08；1HNMR(600MHz,CDCl3,δppm)2.05(t，2H，CH2),2.91(t，2H，CH2),4.27(t，2H，CH2),6.86(dd，2H，ArH,J=7.OHz,J=1.9Hz)，7.47(s，1H,ArH)，7.55(s,1H,ArH)，7.62-7.65(m,4H,ArH)，7.79(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=L9Hz)。實(shí)施例112-(4-羥基苯甲?；?-3-(4-甲氧基苯基)-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的制備按照實(shí)施例6方法，得到2-(4-羥基苯甲酰基)-3-(4-甲氧基苯基)-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.67克，收率60%，ESI-MSm/z(Μ+1)401.08；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm)2.05(t,2H,CH2)，2.91(t,2H,CH2)，3.83(s,3H,OCH3)，4.27(t,2H,CH2)，6.89(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=1.9Hz)，7.05(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=1.9Hz)，7.47(s,1H,ArH)，7.55(s,1H,ArH)，7.68-7.72(m,4H,ArH)。實(shí)施例12:2-(4-羥基苯甲?；?-3-(4-羥基苯基)-6，7-二氫-5!1-呋喃并[3，2-g]色烯的制備按照實(shí)施例6方法，得到2-(4-羥基苯甲?；?-3-(4-羥基苯基)-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.60克，收率60%，ESI-MSm/z(M+1)387.12；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm):2·05(t，2H，CH2)，2·91(t，2H，CH2)，4·27(t，2H，CH2)，6·86-6.89(m，4H，ArH),7.47(s,1Η,ArH),7.55(s,1Η,ArH),7.62(dd,2Η,ArH,J=7.OHz,J=1.9Ηζ)，7.72(dd,2Η,ArH,J=7.ΟΗζ，J=1.9Ηζ)。實(shí)施例13:2-[4-(嗎啉乙氧基)苯甲?；鵠-3-苯基-6，7-二氫-5Η-呋喃并[3，2-g]色烯的制備室溫?cái)嚢钘l件下，向1毫摩爾2-(4-羥基苯甲?；?-3-苯基-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的丙酮或乙醇溶液中加入相應(yīng)的1毫摩爾氯乙基嗎啉鹽酸鹽，并加入1毫摩爾縛酸劑(無水碳酸鉀或三乙胺)和0.1毫摩爾碘化鉀催化劑后，回流反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，待反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，將反應(yīng)液濃縮至干，加入飽和食鹽水30毫升，乙醚萃取。有機(jī)層經(jīng)干燥和濃縮得到粗產(chǎn)品，乙醇重結(jié)晶，得到所需的產(chǎn)物0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+1)484.22；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm):2.05(t，2H，CH2),2.91(t,2H,CH2)，3.06(t,2H,NCH2)，3.44(s,2H,NCH2)，3.55(m,2H,NCH2),4.01(m,2H,OCH2)，4.26-4.32(m，4H，OCH2)，4.64(s，2H，OCH2),6.84(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=1.9Hz)，7.02(s，1H,ArH)，7.30(s,1H,ArH)，7.36-7.41(m,3H,ArH)，7.48(m,2H,ArH)，7.91(dd,2H,ArH,J=7.0Hz,J=L9Hz)。實(shí)施例14:2-[4-(哌啶乙氧基)苯甲酰基]-3-苯基-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的制備按照實(shí)施例13方法，得到2-[4_(哌啶乙氧基)苯甲?；鵠-3-苯基-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.23克，收率51%。ESI-MSm/z(M+1)482.25；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm):1·45(s，2H，CH2)，1·59-1.63(m，4H，CH2)，2·05(t，2H，CH2)，2·50(s，4Η，NCH2),2.77(t，2H，NCH2),2.90(t，2H，CH2),4.13(t，2H，OCH2),4.26(t,2H,OCH2),6.82(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=1.9Hz)，7.02(s,ΙΗ,ΑγΗ),7.30(s,ΙΗ,ΑγΗ),7.33-7.38(m,3H,ArH)，7.47(m,2Η,ArH)，7.87(dd,2Η,ArH,J=7.OHz,J=L9Hz)。實(shí)施例152-[4-(嗎啉-2-氧代-乙氧基)苯甲?；鵠_3_苯基_6，7_二氫_5Η_呋喃并[3，2-g]色烯的制備按照實(shí)施例13方法，得到2-[4-(嗎啉-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]-3-苯基-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.23克，收率51%。ESI-MSm/z(M+1)498.18；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm):2.05(t，2H，CH2)，2·91(t，2H，CH2),3.61(m,2Η,NCH2),3.66-3.72(m，6H)，4.27(t，2H，OCH2)，4.69(s，2Η，OCH2)，6.95(dd，2H，ArH,J=7.OHz,J=1.9Ηζ)，7.01(s，1Η,ArH)，7.30(s,1Η,ArH)，7.35(m,2H,ArH)，7.43-7.48(m,3H,ArH)，7.85(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=L9Hz)。實(shí)施例16:2-[4_(哌啶-2-氧代-乙氧基)苯甲?；鵠_3_苯基_6，7_二氫_5H_呋喃并[3，2-g]色烯的制備按照實(shí)施例13方法，得到2-[4-(哌啶-2-氧代乙氧基)苯甲?；鵠_3_苯基-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.23克，收率51%。ESI-MSm/z(M+1)496.18；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm)1.58-1.68(m，6H)，2.05(t，2H，CH2)，2·91(t，2H，CH2),3.49(m,2Η,NCH2)，3.59(m,2Η,NCH2)，4.27(t,2H,OCH2)，4.69(s,2H,OCH2)，6.95(dd,2H,ArH,J=9.OHz，J=3.OHz)，7.01(s，1H，ArH)，7.31(s，1H，ArH)，7.34(m，2H，ArH)，7.41-7.47(m，3H,ArH)，7.83(dd,2H,ArH,J=9.OHz,J=3.OHz)。實(shí)施例17:2-[4_(二乙胺基-2-氧代-乙氧基)苯甲?；鵠_3_苯基_6，7_二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的制備按照實(shí)施例13方法，得到2-[4-(二乙胺基-2-氧代-乙氧基)苯甲?；鵠_3_苯基-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.23克，收率51%。ESI-MSm/z(M+1)484.22；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm)1.17(t，3H，CH3)，1.24(t，3H，CH3)，2.05(t，2H，CH2)，2.91(t，2H,CH2)，3.38-3.44(m,4H,NCH2)，4.27(t,2H,OCH2)，4.68(s,2H,OCH2)，6.94(dd,2H,ArH,J=9.0Hz,J=3.OHz)，7.01(s，1H,ArH)，7.31(s，1H,ArH)，7.34(m,2H,ArH)，7.40-7.46(m,3H,ArH)，7.82(dd,2H,ArH,J=9.OHz,J=3.OHz)。實(shí)施例18:2-[4_(二甲胺基-2-氧代-乙氧基)苯甲?；鵠_3_苯基_6，7_二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的制備按照實(shí)施例13方法，得到2-[4-(二甲胺基-2-氧代-乙氧基)苯甲?；鵠_3_苯基-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.23克，收率51%。ESI-MSm/z(M+1)456.17；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm):2.05(t，2H，CH2)，2.91(t，2H，CH2)，3.50(m，6H，NCH3),4.27(t，2H，OCH2)，4.68(s，2H，OCH2)，6.94(dd，2H，ArH,J=9.0Hz,J=3.0Hz)，7.01(s，1H,ArH)，7.31(s，1H,ArH)，7.34(m,2H,ArH)，7.40-7.46(m,3H,ArH)，7.82(dd,2H,ArH,J=9.0Hz,J=3.OHz)。實(shí)施例19:2-苯甲?；?3-[4-(嗎啉乙氧基)苯基]_6，7_二氫_5H_呋喃并[3，2-g]色烯的制備按照實(shí)施例13方法，得到2-苯甲?；鵢3-[4-(嗎啉乙氧基)苯基]_6，7_二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+1)484.22；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm)2.05(t,2H,CH2)，2·91(t，2Η，CH2)，3·06(t，2H，NCH2)，3·44(s，2Η，NCH2),3.55(m,2H,NCH2),4.01(m,2H,OCH2)，4.26-4.32(m,4H,OCH2)，4.64(s,2H,OCH2)，6.84(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=1.9Hz)，7.02(s,ΙΗ,ΑγΗ),7.30(s,ΙΗ,ΑγΗ),7.36-7.41(m,3H,ArH)，7.48(m,2H,ArH)，7.91(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=L9Hz)。實(shí)施例202-苯甲?；?3-[4-(哌啶乙氧基)苯基]_6，7_二氫_5H_呋喃并[3，2-g]色烯的制備按照實(shí)施例13方法，得到2-苯甲?；鵢3-[4-(哌啶乙氧基)苯基]_6，7_二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+l)482.25；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm):1·45(m，2H，CH2)，1·59-1.63(m，4H，CH2)，2·05(t，2H，CH2)，2·50(s，4Η，NCH2),2.77(t，2H，NCH2),2.90(t，2H，CH2),4.13(t，2H，OCH2),4.26(t,2H,OCH2),6.82(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=1.9Hz)，7.02(s,ΙΗ,ΑγΗ),7.30(s,ΙΗ,ΑγΗ),7.33-7.38(m,3H,ArH)，7.47(m,2H,ArH)，7.87(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=L9Hz)。實(shí)施例212-苯甲?；?3-[4-(二乙胺基乙氧基)苯基]_6，7_二氫_5H_呋喃并[3，2-g]色烯的制備按照實(shí)施例13方法，得到2-苯甲?；?3-[4-(二乙胺基乙氧基)苯基]_6，7_二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+l)470.25；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm):1·48(t，6H，CH3)，2·05(t，2H，CH2)，2·90(t，2H，CH2)，3·24-3.30(m，4H，NCH2),3.47(s，2H，NCH2)，4·27(t，2H，OCH2)，4·59(s，2Η，OCH2)，6·92(dd,2Η,ArH,J=7.OHz，J=L9Hz)，7.02(s，1H,ArH)，7.29(s,1H,ArH)，7.36-7.39(m,2H,ArH)，7.46-7.51(m,3H,ArH)，7.88(dd,2H,ArH,J=7.OHz，J=1.9Hz)。實(shí)施例222-[4-(二乙胺基乙氧基)苯甲?；鵠_3_苯基_6，7_二氫_5H_呋喃并[3，2-g]色烯的制備按照實(shí)施例13方法，得到2-[4-(二乙胺基乙氧基)苯甲?；鵠-3-苯基_6，7_二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+l)470.25；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm):1·48(t，6H，CH3)，2·05(t，2H，CH2)，2·90(t，2H，CH2)，3·24-3.33(m，4H，NCH2)，3·48(s，2H，NCH2)，4·27(t，2Η，OCH2)，4·60(s，2H，OCH2)，6.84(s，2H，ArH)，7.02(s，1H，ArH)，7.30(s,1H,ArH)，7.37-7.39(m,3H,ArH)，7.46-7.51(m,2H,ArH)，7.89(s,2H,ArH)。實(shí)施例23:2_苯甲?；?3-[4-(嗎啉-2-氧代-乙氧基)苯基]-6，7_二氫_5H_呋喃并[3，2-g]色烯的制備按照實(shí)施例13方法，得到2-苯甲?；?3-[4-(嗎啉-2-氧代-乙氧基)苯基]-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+1)498.18；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm):2.05(t，2H，CH2)，2·90(t，2H，CH2)，3·60—3.72(m，8Η)，4.27(t,2H,OCH2),4.71(s,2Η,OCH2),6.95(dd,2Η,ArH,J=8.4Hz,J=2.4Ηζ)，7·01(s，1Η，ArH)，7.30(s,1Η,ArH)，7.33-7.36(m,2Η,ArH)，7.43-7.48(m,3H,ArH)，7.85(dd,2H,ArH,J=8.4Hz,J=2.4Hz)。實(shí)施例242-苯甲?；?3-[4-(哌啶-2-氧代-乙氧基)苯基]-6，7_二氫_5H_呋喃并[3，2-g]色烯的制備按照實(shí)施例13方法，得到2-苯甲酰基_3-[4-(哌啶-2-氧代-乙氧基)苯基]-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+1)496.2；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm)1.58-1.68(m，6H)，2.05(t，2H，CH2)，2·91(t，2H，CH2),3.49(m,2Η,NCH2)，3.59(m,2Η,NCH2)，4.27(t,2H,OCH2)，4.69(s,2H,OCH2)，6.95(dd,2H,ArH,J=9.OHz，J=3.OHz)，7.01(s，1H，ArH)，7.31(s，1H，ArH)，7.34(m，2H，ArH)，7.41-7.47(m，3H,ArH)，7.83(dd,2H,ArH,J=9.OHz,J=3.OHz)。實(shí)施例25:2_苯甲?；鵢3-[4-(二乙胺基-2-氧代-乙氧基)苯基]_6，7_二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的制備按照實(shí)施例13方法，得到2-苯甲?；?3-[4-(二乙胺基_2_氧代-乙氧基)苯基]-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+1)484.22；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm)1.17(t，3H，CH3)，1.24(t，3H，CH3)，2.05(t，2H，CH2)，2.91(t，2H,CH2)，3.38-3.44(m,4H,NCH2)，4.27(t,2H,OCH2)，4.68(s,2H,OCH2)，6.95(dd,2H,ArH,J=9.0Hz,J=3.OHz)，7.01(s，1H,ArH)，7.31(s，1H,ArH)，7.34(m,2H,ArH)，7.40-7.46(m,3H,ArH)，7.82(dd,2H,ArH,J=9.OHz,J=3.OHz)。實(shí)施例26:2_苯甲?；鵢3-[4-(二甲胺基-2-氧代-乙氧基)苯基]_6，7_二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的制備按照實(shí)施例13方法，得到2-苯甲酰基-3-[4-(二甲胺基_2_氧代-乙氧基)苯基]-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+1)456.17；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm):2.05(t，2H，CH2)，2.91(t，2H，CH2),3.01(s,3H,NCH3),3.ll(s，3H，NCH3)，4.27(t，2H，OCH2)，4.71(s，2H，OCH2)，6.95(dd，2H，ArH,J=9.OHz,J=3.0Hz)，7.01(s，lH，ArH),7.31(s,lH,ArH),7.34(m,2H,ArH),7.41-7.47(m,3H,ArH),7.84(dd,2H,ArH,J=9.0Hz,J=3.OHz)。實(shí)施例27:2_苯甲?；?3-[4_(苯胺基_2_氧代-乙氧基)苯基]_6，7_二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的制備按照實(shí)施例13方法，得到2-苯甲?；?3-[4-(苯胺基-2-氧代-乙氧基)苯基]-6，7_二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/ζ(M+1)504.17；1HNMR(600MHz，CDCl3,δ:ppm):2·05(t，2H，CH2)，2·91(t，2H，CH2)，4·27(t，2Η,OCH2)，4.65(s,2H,OCH2)，7.00-7.02(m,3H,ArH)，7.18(t,1H,ArH)，7.30(s,1H,ArH)，7.33-7.50(m,7H,ArH)，7.61(dd,2H,ArH,J=9.OHz,J=3.OHz)，7.86(dd,2H,ArH,J=8.4Hz，J=2.4Hz)，8.25(s，1H，NH)。實(shí)施例28:2_苯甲?；?3-[4-(芐胺基-2-氧代-乙氧基)苯基]_6，7_二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的制備按照實(shí)施例13方法，得到2-苯甲酰基_3-[4-(芐胺基_2_氧代-乙氧基)苯基]-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+1)518.19；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm):2.05(t，2H，CH2)，2.91(t，2H，CH2)，4.27(t，2H，OCH2),4.58(m，4H，CH2)，6.92(dd，2H，ArH,J=8.4Hz,J=2.4Hz)，7.01(s,1H,ArH),7.30(s,1H,ArH)，7.31-7.38(m,7H,ArH)，7.47(m,3H,ArH)，7.86(dd,2H,ArH,J=8.4Hz,J=2.4Hz)。實(shí)施例292-(4-氯苯甲?；?-3-[4-(嗎啉乙氧基)苯基]_6，7_二氫_5H_呋喃并[3，2-g]色烯的制備按照實(shí)施例13方法，得到2-(4_氯苯甲?；?-3-[4_(嗎啉乙氧基)苯基]_6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+1)518.17；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm):2.05(t，2H，CH2)，2.91(t，2H，CH2)，3.06(t，2H，NCH2),3.44(s，2H,NCH2)，3.55(m,2H,NCH2)，4.01(m,2H,OCH2)，4.26-4.32(m,4H,OCH2)，4.64(s,2H,OCH2),6.92(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=1.9Hz)，7.00(s,1H,ArH),7.31-7.32(m,3H,ArH),7.40-7.41(m,2Η,ArH)，7.80(dd,2Η,ArH,J=7.OHz,J=L9Hz)。實(shí)施例30:2-(4-氯苯甲?；?-3-[4-(哌啶乙氧基)苯基]_6，7_二氫_5Η_呋喃并[3，2-g]色烯的制備按照實(shí)施例13方法，得到2-(4_氯苯甲酰基)-3-[4_(哌啶乙氧基)苯基]_6，7-二氫-5H-呋喃并[3,2-g]色烯0.24克，收率50%ESI-MSm/z(M+l)516.19；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm)1·45(m，2H，CH2)，1·59—1.63(m，4H，CH2)，2·05(t，2H，CH2)，2.50(s，4H，NCH2)，2.77(t,2H,NCH2)，2.90(t,2H,CH2)，4.13(t,2H,OCH2)，4.26(t,2H,OCH2),6.92(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=1.9Ηζ)，7.00(s,1Η,ArH),7.31-7.32(m,3Η,ArH),7.40-7.41(m,2Η,ArH)，7.80(dd,2Η,ArH,J=7.OHz,J=L9Ηζ)。實(shí)施例31:2-(4_氯苯甲?；?-3-[4_(二乙胺基乙氧基)苯基]_6，7_二氫-5Η-呋喃并[3，2-g]色烯的制備按照實(shí)施例13方法，得到2-(4-氯苯甲?；?-3-[4-(二乙胺基乙氧基)苯基]-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+1)504.19；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm):1.48(t，6H，CH3)，2·05(t，2H，CH2),2.90(t,2H,CH2),3.24-3.33(m,4H,NCH2)，3.48(s,2H,NCH2)，4.27(t,2H,OCH2)，4.60(s,2H,OCH2)，6.92(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=L9Hz)，7.00(s,1H,ArH)，7.31-7.32(m,3H,ArH)，7.40-7.41(m,2H,ArH)，7.80(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=1.9Hz)。實(shí)施例32:2-(4_氯苯甲?；?-3-[4_(二甲胺基乙氧基)苯基]_6，7_二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的制備按照實(shí)施例13方法，得到2-(4-氯苯甲?；?-3-[4-(二甲胺基乙氧基)苯基]-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+1)476.16；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm):2.05(t，2H，CH2)，2.90(t，2H，CH2)，3.05(s，6H，NCH3),3.15(t，2H，NCH2)，4.27(t，2H，OCH2)，4.60(s，2H，OCH2)，6.92(dd，2H，ArH,J=7.OHz,J=1.9Hz)，7.00(s，1H,ArH)，7.31-7.32(m,3H,ArH)，7.40-7.41(m,2H,ArH)，7.80(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=L9Hz)。實(shí)施例332-(4-甲基苯甲?；?-3-[4-(嗎啉乙氧基)苯基]-6，7_二氫_5Η_呋喃并[3，2-g]色烯的制備按照實(shí)施例13方法，得到2-(4_甲基苯甲?；?-3-[4_(嗎啉乙氧基)苯基]-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+1)498.22；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm):2.05(t，2H，CH2)，2.91(t，2H，CH2)，3.06(t，2H，NCH2),3.44(s，2H,NCH2)，3.55(m,2H,NCH2)，4.01(m,2H,OCH2)，4.26-4.32(m,4H,OCH2)，4.64(s,2H,OCH2),6.80(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=1.9Hz)，7.41-7.47(m,3Η,ArH),7.55(s,1Η,ArH),7.68(dd,2Η,ArH,J=7.0Hz,J=1.9Ηζ)，7.77(dd,2Η,ArH,J=7.OHz,J=1.9Ηζ)。實(shí)施例34:2-(4-甲基苯甲酰基)-3-[4-(哌啶乙氧基)苯基]-6，7-二氫-5Η-呋喃并[3,2-g]色烯的制備按照實(shí)施例13方法，得到2-(4_甲基苯甲酰基)-3-[4_(哌啶乙氧基)苯基]-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+1)496.24；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm)1·45(m，2H，CH2)，1·59—1.63(m，4H，CH2)，2·05(t，2H，CH2)，2.50(s，4H，NCH2)，2.77(t,2H,NCH2)，2.90(t,2H,CH2)，4.13(t,2H,OCH2)，4.26(t,2H,OCH2),6.80(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=1.9Hz)，7.41-7.47(m,3Η,ArH),7.55(s,1Η,ArH),7.68(dd,2Η,ArH,J=7.ΟΗζ，J=1.9Ηζ)，7.77(dd,2Η,ArH,J=7.ΟΗζ，J=1.9Ηζ)。實(shí)施例352-(4-甲基苯甲?；?-3-[4_(二乙胺基乙氧基)苯基]_6，7_二氫-5Η-呋喃并[3，2-g]色烯的制備按照實(shí)施例13方法，得到2-(4_甲基苯甲酰基)-3-[4_(二乙胺基乙氧基)苯基]-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+1)484.24；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm):1.48(t，6H，CH3)，2.05(t，2H，CH2)，2.90(t，2H，CH2),3.24-3.33(m,4H,NCH2)，3.48(s,2H,NCH2)，4.27(t,2H,OCH2)，4.60(s,2H,OCH2)，6.80(dd,2H,ArH,J=7.ΟΗζ,J=1.9Hz)，7.41-7.47(m,3Η,ArH),7.55(s,ΙΗ,ΑγΗ),7.68(dd,2Η,ArH,J=7.ΟΗζ,J=L9Ηζ)，7.77(dd,2Η,ArH,J=7.ΟΗζ,J=L9Ηζ)。實(shí)施例362-(4-甲基苯甲?；?-3-[4_(二甲胺基乙氧基)苯基]_6，7_二氫-5Η-呋喃并[3，2-g]色烯的制備按照實(shí)施例13方法，得到2-(4_甲基苯甲?；?-3-[4_(二甲胺基乙氧基)苯基]-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+1)456.21；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm):2.05(t，2H，CH2)，2·90(t，2H，CH2),3.05(s,6H,NCH3),3.15(t，2H，NCH2),4.27(t，2H，OCH2),4.60(s，2H，OCH2),6.80(dd，2H，ArH,J=7.ΟΗζ,J=1.9Hz)，7·41-7.47(m，3H，ArH)，7·55(s,ΙΗ,ΑγΗ),7.68(dd,2Η,ArH,J=7.ΟΗζ,J=1.9Ηζ)，7.77(dd，2H，ArH,J=7.0Hz，J=1.9Hz)。實(shí)施例37:2_(4_甲基苯甲酰基)-3_[4_(嗎啉-2_氧代-乙氧基)苯基]-6，7-二氫-5Η-呋喃并[3，2-g]色烯的制備按照實(shí)施例13方法，得到2-(4-甲基苯甲酰基)-3-[4_(嗎啉_2_氧代-乙氧基)苯基]-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+l)512.21；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm)2.05(t,2H,CH2),2.90(t,2Η,CH2),3.60-3.72(m，8H)，4.27(t，2H，OCH2)，4·71(s，2H，OCH2),6.80(dd，2H，ArH,J=7.ΟΗζ,J=1.9Ηζ)，7·41-7.47(m，3H，ArH)，7·55(s,ΙΗ,ΑγΗ),7.68(dd,2Η,ArH,J=7.ΟΗζ,J=1.9Ηζ)，7.77(dd,2Η,ArH,J=7.ΟΗζ,J=L9Ηζ)。實(shí)施例38:2_(4-甲基苯甲?；?-3-[4-(哌啶-2-氧代-乙氧基)苯基]_6，7_二氫-5Η-呋喃并[3，2-g]色烯的制備按照實(shí)施例13方法，得到2-(4-甲基苯甲?；?-3-[4_(哌啶_2_氧代-乙氧基)苯基]-6，7-二氫-5H-呋喃并[3,2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+1)510.22；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm)1.58-1.68(m，6H)，2.05(t，2H，CH2)，2·91(t，2H，CH2),3.49(m,2Η,NCH2)，3.59(m,2Η,NCH2)，4.27(t,2H,OCH2)，4.69(s,2H,OCH2)，6.80(dd,2H,ArH,J=7.0Hz,J=L9Hz)，7.41-7.47(m,3H,ArH)，7.55(s,1H,ArH)，7.68(dd,2H,ArH,J=7.0Hz,J=1.9Hz)，7.77(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=L9Hz)。實(shí)施例392-(4-甲基苯甲酰基)-3-[4-(二乙胺基-2-氧代-乙氧基)苯基]_6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的制備按照實(shí)施例13方法，得到2-(4_甲基苯甲?；?-3-[4_(二乙胺基_2_氧代-乙氧基)苯基]-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/ζ(M+1)498.22!1HNMR(600MHz，CDCl3,δ:ppm):1·17(t，3H，CH3)，1·24(t，3H，CH3)，2·05(t，2H,CH2)，2.91(t，2H，CH2)，3.38-3.44(m,4H,NCH2)，4.27(t，2H，OCH2)，4.68(s，2H，OCH2),6.80(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=1.9Hz),7.41-7.47(m,3H,ArH),7.55(s,1H,ArH),7.68(dd,2H,ArH,J=7.0Hz，J=1.9Hz)，7.77(dd,2H,ArH,J=7.0Hz，J=1.9Hz)。實(shí)施例40:2-(4-甲基苯甲酰基)-3-[4-(二甲胺基-2-氧代-乙氧基)苯基]_6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的制備按照實(shí)施例13方法，得到2-(4-甲基苯甲?；?-3-[4-(二甲胺基_2_氧代-乙氧基)苯基]-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/ζ(M+1)470.19；1HNMR(600MHz，CDCl3,δ:ppm):2·05(t，2H，CH2)，2·91(t，2H，CH2)，3·01(s，3Η,NCH3),3.11(s，3H，NCH3),4.27(t，2H，OCH2),4.71(s，2H，OCH2),6.80(dd,2H,ArH,J=7.0Hz,J=1.9Ηζ)，7·41-7.47(m,3Η,ArH),7.55(s,1Η,ArH),7.68(dd,2Η,ArH,J=7.OHz,J=L9Ηζ)，7.77(dd,2Η,ArH,J=7.0Hz，J=1.9Ηζ)。實(shí)施例41:2-(4-溴苯甲?；?-3-[4-(嗎啉乙氧基)苯基]_6，7_二氫_5Η_呋喃并[3，2-g]色烯的制備按照實(shí)施例13方法，得到2-(4_溴苯甲?；?-3-[4_(嗎啉乙氧基)苯基]_6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+1)562.12；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm):2.05(t，2H，CH2)，2.91(t，2H，CH2)，3.06(t，2H，NCH2),3.44(s，2H，NCH2),3.55(m,2H,NCH2)，4.01(m，2H，OCH2)，4.26-4.32(m，4H，OCH2)，4.64(s,2H,OCH2)，6.86(dd，2H，ArH,J=7.OHz,J=L9Hz)，7.47(s,1H,ArH),7.55(s,1H,ArH)，7.62-7.65(m,4H,ArH)，7.79(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=L9Hz)。實(shí)施例42:2_(4-溴苯甲?；?-3-[4-(哌啶乙氧基)苯基]_6，7_二氫_5H_呋喃并[3，2-g]色烯的制備按照實(shí)施例13方法，得到2-(4_溴苯甲酰基)-3-[4_(哌啶乙氧基)苯基]_6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+1)560.14；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm)1·45(m，2H，CH2)，1·59—1.63(m，4H，CH2)，2·05(t，2H，CH2)，2.50(s，4H，NCH2)，2.77(t,2H,NCH2)，2.90(t,2H,CH2)，4.13(t，2H,OCH2)，4.26(t,2H,OCH2)，6.86(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=1.9Hz)，7.47(s,ΙΗ,ΑγΗ),7.55(s,ΙΗ,ΑγΗ),7.62-7.65(m,4H,ArH)，7.79(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=1.9Hz)。實(shí)施例432-(4-溴苯甲酰基)-3-[4-(二乙胺基乙氧基)苯基]-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的制備按照實(shí)施例13方法，得到2-(4-溴苯甲酰基)-3-[4-(二乙胺基乙氧基)苯基]-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+1)548.14；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm):1.48(t，6H，CH3)，2.05(t，2H，CH2)，2.90(t，2H，CH2),3.24-3.33(m,4H,NCH2)，3.48(s,2H,NCH2)，4.27(t,2H,OCH2)，4.60(s,2H,OCH2)，6.86(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=1.9Hz)，7.47(s,ΙΗ,ΑγΗ),7.55(s,ΙΗ,ΑγΗ),7.62-7.65(m,4H,ArH)，7.79(dd,2H,ArH,J=7.0Hz，J=1.9Hz)。實(shí)施例442-(4-溴苯甲?；?-3-[4_(二甲胺基乙氧基)苯基]-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的制備按照實(shí)施例13方法，得到2-(4-溴苯甲?；?-3-[4-(二甲胺基乙氧基)苯基]-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+1)520.10；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm):2.05(t，2H，CH2)，2·90(t，2H，CH2),3.05(s,6H,NCH3),3.15(t，2H，NCH2),4.27(t，2H，OCH2),4.60(s，2H，OCH2),6.86(dd，2H，ArH,J=7.OHz,J=1.9Hz)，7.47(s，1H,ArH)，7.55(s,1H,ArH)，7.62-7.65(m,4H,ArH)，7.79(dd,2H,ArH,J=7.0Hz,J=1.9Hz)。實(shí)施例45:2-(4-溴苯甲酰基)-3-[4-(嗎啉-2-氧代-乙氧基)苯基]_6，7_二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的制備按照實(shí)施例13方法，得到2-(4_溴苯甲酰基)-3-[4_(嗎啉_2_氧代-乙氧基)苯基]-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+1)576.09；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm):2.05(t，2H，CH2)，2.90(t，2H，CH2)，3.60—3.72(m，8H)，4.27(t,2H,OCH2),4.71(s,2H,OCH2),6.86(dd,2H,ArH,J=7.0Hz，J=1.9Hz),7.47(s,1H,ArH)，7.55(s,1H,ArH)，7.62-7.65(m,4H,ArH)，7.79(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=L9Hz)。實(shí)施例46:2_(4-溴苯甲酰基)-3-[4-(哌啶-2-氧代-乙氧基)苯基]_6，7_二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的制備按照實(shí)施例13方法，得到2-(4_溴苯甲?；?-3-[4_(哌啶_2_氧代-乙氧基)苯基]-6，7-二氫-5H-呋喃并[3,2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+1)575.12；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm)1.58-1.68(m，6H)，2.05(t，2H，CH2)，2·91(t，2H，CH2),3.49(m,2H,NCH2),3.59(m,2Η,NCH2),4.27(t，2H，OCH2),4.69(s，2H，OCH2),6.86(dd，2H，ArH,J=7.OHz,J=L9Ηζ)，7.47(s,1Η,ArH),7.55(s,1Η,ArH),7.62-7.65(m，4H，ArH)，7.79(dd,2Η,ArH,J=7.0Hz，J=1.9Ηζ)。實(shí)施例47:2-(4-溴苯甲?；?-3-[4-(二甲胺基-2-氧代-乙氧基)苯基]_6，7-二氫-5Η-呋喃并[3，2-g]色烯的制備按照實(shí)施例13方法，得到2-(4-溴苯甲?；?-3-[4-(二甲胺基_2_氧代-乙氧基)苯基]-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/ζ(M+1)534.08；1HNMR(600MHz，CDCl3,δ:ppm):2·05(t，2H，CH2)，2·91(t，2H，CH2)，3·01(s，3Η,NCH3),3.11(s，3H，NCH3),4.27(t，2H，OCH2),4.71(s，2H，OCH2),6.86(dd,2H,ArH,J=7.OHz,J=L9Hz)，7.47(s,1Η,ArH),7.55(s,1Η,ArH),7.62-7.65(m，4H，ArH),7.79(dd,2Η,ArH,J=7.ΟΗζ，J=1.9Ηζ)。實(shí)施例48:2-[4_(哌啶乙氧基)苯甲?；鵠_3_(4-甲氧基苯基)_6，7_二氫-5Η-呋喃并[3，2-g]色烯的制備按照實(shí)施例13方法，得到2-[4_(哌啶乙氧基)苯甲?；鵠-3_(4-甲氧基苯基)-6，7_二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+1)512.24；1HNMR(600MHz,CDCl3,δ:ppm)1·45(m，2H，CH2)，1·59—1.63(m，4H，CH2)，2·05(t，2H，CH2)，2.50(s，4H，NCH2)，2.77(t,2H,NCH2)，2.90(t,2H,CH2)，4.13(t，2H,OCH2)，4.26(t,2H,OCH2)，6.89(dd,2H,ArH,J=7.OHzjJ=1.9Hz)，7.05(dd,2H,ArH,J=7.OHzjJ=1.9Hz)，7.47(s,1H,ArH)，7.55(s,1H,ArH)，7.68-7.72(m,4H,ArH)。實(shí)施例49:2-[4_(嗎啉乙氧基)苯甲酰基]-3_(4-甲氧基苯基)_6，7_二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的制備按照實(shí)施例13方法，得到2-[4_(嗎啉乙氧基)苯甲?；鵠-3_(4-甲氧基苯基)-6，7_二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+1)514.22；'HNMR(600MHz,CDC13，8:ppm):2.05(t，2H，CH2)，2.91(t，2H，CH2)，3.06(t，2H，NCH2)，3.44(s,2H,NCH2)，3.55(m,2H,NCH2)，4.01(m,2H,0CH2)，4.26-4.32(m,4H,0CH2)，4.64(s,2H,0CH2),6.89(dd，2H，ArH，J=7.0Hz,J=1.9Hz)，7.05(dd,2H,ArH,J=7.0Hz,J=1.9Hz)，7.47(s,1H,ArH)，7.55(s,1H,ArH)，7.68-7.72(m,4H,ArH)。實(shí)施例50:2-[4_(二乙胺基乙氧基)苯甲酰基]-3_(4-甲氧基苯基)_6，7_二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的制備按照實(shí)施例13方法，得到2-[4_(二乙胺基乙氧基)苯甲酰基]-3_(4-甲氧基苯基)-6，7_二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+1)500.24；'HNMR(600MHz,CDC13，8:ppm):1.48(t，6H，CH3)，2.05(t，2H，CH2)，2.90(t，2H，CH2)，3.24-3.33(m,4H,NCH2)，3.48(s,2H,NCH2)，4.27(t,2H,0CH2)，4.60(s,2H,0CH2)，6.89(dd,2H,ArH,J=7.0Hz,J=1.9Hz)，7.05(dd,2H,ArH,J=7.0Hz,J=1.9Hz)，7.47(s,1H,ArH)，7.55(s,1H,ArH)，7.68-7.72(m,4H,ArH)。實(shí)施例51:2-[4_(二乙胺基-2-氧代-乙氧基)苯甲?；鵠-3_(4-甲氧基苯基)-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的制備按照實(shí)施例13方法，得到2-[4_(二乙胺基-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]-3-(4-甲氧基苯基)-6，7-二氫-5H-呋喃并[3,2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+1)514.22；1HNMR(600MHz,CDC13，8:ppm)1.17(t,3H,CH3),1.24(t,3H,CH3)，2.05(t,2H,CH2)，2.91(t，2H,CH2)，3.38-3.44(m,4H,NCH2)，4.27(t,2H,0CH2)，4.68(s,2H,0CH2),6.89(dd，2H，ArH，J=7.0Hz,J=1.9Hz)，7.05(dd,2H,ArH,J=7.0Hz,J=1.9Hz)，7.47(s,1H,ArH)，7.55(s,1H,ArH)，7.68-7.72(m,4H,ArH)。實(shí)施例52:2-[4-(哌啶-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]_3_(4-甲氧基苯基)_6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的制備按照實(shí)施例13方法，得到2-[4_(哌啶-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]-3-(4-甲氧基苯基)-6，7_二氫-5H-呋喃并[3,2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+1)526.22；'HNMR(600MHz,CDC13,8:ppm):1.58-1.68(m，6H)，2.05(t，2H，CH2)，2.91(t，2H，CH2)，3.49(m,2H,NCH2)，3.59(m,2H,NCH2)，4.27(t,2H,0CH2)，4.69(s,2H,0CH2)，6.89(dd,2H,ArH,J=7.0Hz，J=1.9Hz)，7.05(dd,2H,ArH,J=7.0Hz，J=1.9Hz)，7.47(s,1H,ArH)，7.55(s,1H,ArH)，7.68-7.72(m,4H,ArH)。實(shí)施例53:2-[4-(嗎啉-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]_3_(4-甲氧基苯基)_6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的制備按照實(shí)施例13方法，得到2-[4-(嗎啉-2-氧代-乙氧基)苯甲?；鵠-3-(4_甲氧基苯基)-6，7_二氫-5H-呋喃并[3,2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+1)528.19；'HNMR(600MHz,CDC13,8:ppm):2.05(t，2H，CH2)，2.90(t，2H，CH2)，3.60—3.72(m，8H)，4.27(t,2H,0CH2)，4.71(s，2H,0CH2)，6.89(dd,2H,ArH,J=7.0Hz,J=1.9Hz)，7.05(dd,2H,ArH,J=7.0Hz,J=1.9Hz)，7.47(s,1H,ArH),7.55(s,1H,ArH),7.68-7.72(m，4H，ArH)。實(shí)施例54:2-[4-(二甲胺基-2-氧代-乙氧基)苯甲?；鵠-3-(4-甲氧基苯基)-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的制備按照實(shí)施例13方法，得到2-[4_(二甲胺基-2-氧代-乙氧基)苯甲?；鵠-3-(4-甲氧基苯基)-6，7-二氫-5H-呋喃并[3,2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+l)486.18；1HNMR(600MHz,CDC13，8:ppm)2.05(t,2H,CH2),2.91(t,2H,CH2)，3.01(s,3H,NCH3)，3.11(s，3H,NCH3)，4.27(t,2H,0CH2)，4.71(s，2H,0CH2)，6.89(dd,2H,ArH,J=7.0Hz，J=1.9Hz)，7.05(dd,2H,ArH,J=7.0Hz，J=1.9Hz)，7.47(s,1H,ArH)，7.55(s,1H,ArH)，7.68-7.72(m,4H,ArH)。實(shí)施例55:2-[4-(哌啶乙氧基)苯甲?；鵠-3-(4-羥基苯基)-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的制備按照實(shí)施例13方法，得到2-[4-(哌啶乙氧基)苯甲?；鵠-3-(4-羥基苯基)-6，7_二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+1)498.22；'HNMR(600MHz,CDC13,6:ppm)1.45(m，2H，CH2)，1.59—1.63(m，4H，CH2)，2.05(t，2H，CH2)，2.50(s,4H,NCH2)，2.77(t,2H,NCH2)，2.90(t,2H,CH2)，4.13(t，2H,0CH2)，4.26(t,2H,0CH2)，6.86-6.89(m，4H，ArH),7.47(s,1H,ArH),7.55(s,1H,ArH),7.62(dd，2H，ArH,J=7.0Hz,J=1.9Hz)，7.72(dd,2H,ArH,J=7.0Hz,J=1.9Hz)。實(shí)施例56:2_[4-(二乙胺基乙氧基)苯甲酰基]-3-(4_羥基苯基)_6，7_二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的制備按照實(shí)施例13方法，得到2-[4_(二乙胺基乙氧基)苯甲?；鵠-3-(4_羥基苯基)-6，7_二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+1)486.22；'HNMR(600MHz,CDC13,8:ppm):1.48(t，6H，CH3)，2.05(t，2H，CH2)，2.90(t，2H，CH2)，3.24-3.33(m，4H，NCH2),3.48(s，2H，NCH2),4.27(t，2H，0CH2),4.60(s，2H，0CH2)，6.86-6.89(m,4H,ArH)，7.47(s,1H,ArH)，7.55(s,1H,ArH)，7.62(dd,2H,ArH,J=7.0Hz,J=1.9Hz)，7.72(dd,2H,ArH,J=7.0Hz,J=1.9Hz)。實(shí)施例57:2-[4-(嗎啉乙氧基)苯甲酰基]-3-(4-羥基苯基)-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的制備按照實(shí)施例13方法，得到2-[4_(嗎啉乙氧基)苯甲?；鵠-3-(4_羥基苯基)-6，7_二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+1)500.2；'HNMR(600MHz,CDC13,8:ppm):2.05(t，2H，CH2)，2.91(t，2H，CH2)，3.06(t，2H，NCH2)，3.44(s,2H,NCH2)，3.55(m,2H,NCH2)，4.01(m,2H,0CH2)，4.26-4.32(m,4H,0CH2)，4.64(s,2H,0CH2)，6.86-6.89(m,4H,ArH)，7.47(s,1H,ArH)，7.55(s,1H,ArH)，7.62(dd,2H,ArH,J=7.0Hz,J=1.9Hz)，7.72(dd,2H,ArH,J=7.0Hz,J=1.9Hz)。實(shí)施例582-[4-(二甲胺基乙氧基)苯甲?；鵠-3-(4_羥基苯基)_6，7_二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的制備按照實(shí)施例13方法，得到2-[4_(二甲胺基乙氧基)苯甲?；鵠-3-(4_羥基苯基)-6，7_二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+1)458.19；'HNMR(600MHz,CDC13,8:ppm):2.05(t，2H，CH2)，2.90(t，2H，CH2)，3.05(s，6H，NCH3)，3.15(t,2H,NCH2)，4.27(t,2H,0CH2)，4.60(s,2H,0CH2)，6.86-6.89(m,4H,ArH)，7.47(s,1H,ArH)，7.55(s,1H,ArH)，7.62(dd,2H,ArH,J=7.0Hz,J=1.9Hz)，7.72(dd,2H,ArH,J=7.0Hz,J=1.9Hz)。實(shí)施例59:2-[4-(二甲胺基乙氧基)苯甲?；鵠-3-苯基-6，7-二氫-5H-呋喃并21[3,2-g]色烯的制備按照實(shí)施例13方法，得到2-[4-(二甲胺基乙氧基)苯甲?；鵠-3-苯基-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+l)442.19；1HNMR(600MHz,CDC13,6:ppm)2.05(t,2H,CH2)，2.90(t,2H,CH2)，3.05(s,6H,NCH3)，3.15(t,2H,NCH2)，4.27(t，2H，0CH2)，4.60(s，2H，0CH2)，6.94(dd，2H，ArH,J=9.0Hz,J=3.0Hz)，7.01(s，1H,ArH)，7.31(s，1H,ArH)，7.34(m,2H,ArH)，7.40-7.46(m,3H,ArH)，7.82(dd,2H,ArH,J=9.0Hz,J=3.0Hz)。實(shí)施例60:2-[4-(哌啶-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]_3_(4_羥基苯基)_6，7_二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的制備按照實(shí)施例13方法，得到2-[4-(哌啶-2-氧代-乙氧基)苯甲?；鵠-3-(4_羥基苯基)-6，7_二氫-5H-呋喃并[3,2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+l)512.2；'HNMR(600MHz,CDC13，8:ppm):1.58-1.68(m，6H)，2.05(t，2H，CH2)，2.91(t，2H，CH2)，3.49(m,2H,NCH2)，3.59(m,2H,NCH2)，4.27(t，2H，0CH2)，4.69(s，2H，0CH2)，6.86-6.89(m,4H,ArH)，7.47(s,1H,ArH)，7.55(s,1H,ArH)，7.62(dd,2H,ArH,J=7.0Hz,J=1.9Hz)，7.72(dd,2H,ArH,J=7.0Hz,J=1.9Hz)。實(shí)施例61:2-[4-(哌啶-2-氧代-乙氧基)苯甲?；鵠-3-[4-(哌啶-2-氧代-乙氧基)苯基]-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的制備按照實(shí)施例13方法，得到2-[4_(哌啶-2-氧代-乙氧基)苯甲?；鵠-3-[4-(哌啶-2-氧代-乙氧基)苯基]-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+l)637.28；1HNMR(600MHz,CDC13,6:ppm)1.58-1.68(m，12H)，2.05(t，2H，CH2)，2.91(t，2H,CH2)，3.49(m,4H,NCH2)，3.59(m,4H,NCH2)，4.27(t,2H,0CH2)，4.69(s,4H,0CH2)，6.86-6.89(m,4H,ArH),7.47(s,1H,ArH),7.55(s，1H,ArH),7.62(dd，2H，ArH,J=7.0Hz,J=1.9Hz)，7.72(dd,2H,ArH,J=7.0Hz,J=1.9Hz)。實(shí)施例62:2-[4-(二乙胺基-2-氧代-乙氧基)苯甲?；鵠_3_(4_羥基苯基)_6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的制備按照實(shí)施例13方法，得到2-[4_(二乙胺基-2-氧代-乙氧基)苯甲?；鵠-3-(4-羥基苯基)-6，7-二氫-5H-呋喃并[3,2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+l)500.2；1HNMR(600MHz,CDC13,6:ppm)1.17(t,3H,CH3),1.24(t,3H,CH3),2.05(t,2H,CH2)，2.91(t，2H，CH2)，3.38-3.44(m,4H,NCH2)，4.27(t，2H，0CH2)，4.68(s，2H，0CH2)，6.86-6.89(m,4H,ArH)，7.47(s,1H,ArH)，7.55(s,1H,ArH)，7.62(dd,2H,ArH,J=7.0Hz,J=1.9Hz)，7.72(dd,2H,ArH,J=7.0Hz,J=1.9Hz)。實(shí)施例63:2-[4_(二乙胺基-2-氧代-乙氧基)苯甲?；鵠_3-[4_(二乙胺基-2-氧代-乙氧基)苯基]-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的制備按照實(shí)施例13方法，得到2-[4_(二乙胺基-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]-3_[4-(二乙胺基-2-氧代-乙氧基)苯基]-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2_g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+l)613.28；1HNMR(600MHz,CDC13,6:ppm):1.17(t，6H，CH3)，1.24(t,6H,CH3)，2.05(t,2H,CH2)，2.91(t，2H,CH2)，3.38-3.44(m,8H,NCH2)，4.27(t,2H,0CH2)，4.68(s,4H,0CH2)，6.86-6.89(m,4H,ArH)，7.47(s,1H,ArH)，7.55(s,1H,ArH)，7.62(dd,2H,ArH,J=7.0Hz,J=1.9Hz)，7.72(dd,2H,ArH,J=7.0Hz,J=1.9Hz)。實(shí)施例64:2_[4-(二甲胺基-2-氧代-乙氧基)苯甲?；鵠-3-(4-羥基苯基)-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯的制備按照實(shí)施例13方法，得到2-[4_(二甲胺基-2-氧代-乙氧基)苯甲?；鵠-3-(4-羥基苯基)-6，7-二氫-5H-呋喃并[3,2-g]色烯0.24克，收率50%。ESI-MSm/z(M+1)472.17^HNMR(600MHz，CDC13，8:ppm):2.05(t，2H，CH2)，2.91(t，2H，CH2)，3.01(s，3H,NCH3)，3.11(s，3H，NCH3)，4.27(t，2H，0CH2)，4.71(s，2H，0CH2)，6.86-6.89(m,4H,ArH)，7.47(s,1H,ArH)，7.55(s,1H,ArH)，7.62(dd,2H,ArH,J=7.0Hz,J=1.9Hz)，7.72(dd,2H,ArH,J=7.0Hz,J=1.9Hz)。藥物組合物在下述制劑中，“活性成分”是指式1化合物，或其鹽或溶劑化物。實(shí)施例65:明膠膠囊組分活性組分淀粉，NF淀粉可流動(dòng)粉末350厘施硅氧烷流體質(zhì)量(mg/膠囊:0.1-10000-6500-6500-15實(shí)施例66:片劑組分質(zhì)量(mg/片)活性組分2.5-1000微晶纖維素200-650二氧化硅10-650硬脂酸5-15實(shí)施例67:片劑組分質(zhì)量(mg/片)活性組分25-1000淀粉45微晶纖維素35聚乙烯吡咯烷酮4(為10%水溶液)羧甲基纖維素鈉4.5硬脂酸鎂0.5滑石1將活性組分，淀粉和纖維素通過45目U.S.篩并充分混合，將所得粉末與聚乙烯吡咯烷酮混合，然后通過14目U.S.篩，將這樣得到的顆粒在50-60°C干燥并通過18目U.S.篩。將羧甲基纖維素鈉，硬脂酸鎂和滑石，先通過60目U.S.篩，然后加入至上述顆粒中，混合后，在壓片機(jī)上壓制成片劑。實(shí)施例68:懸浮劑<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>將活性成分與乙醇混合，并將所得混合物加入至部分的拋射劑22中，冷卻至30°C，并轉(zhuǎn)移至容器中。然后將所需量加入至不銹鋼容器中并用剩余噴射劑稀釋，然后安裝閥門裝置。實(shí)施例70:栓劑la^質(zhì)量(mg/栓劑)活性組分250飽和脂肪酸甘油酯類2000_將活性組分通過60目U.S.篩并將其懸浮于預(yù)先熔化的飽和脂肪酸甘油酯類化合物中，然后將混合物傾入至標(biāo)準(zhǔn)的2g腔栓劑模中并冷卻。實(shí)施例71:可注射制劑H~活性成分50mg等滲鹽溶液lOOOmL將以上溶液靜脈內(nèi)注射給藥至患者，速度約lmL每分鐘。藥理藥效實(shí)驗(yàn)實(shí)施例72雌激素受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)雌激素受體配體結(jié)合試驗(yàn)設(shè)計(jì)為采用閃爍親近檢測(cè)，使用含氚的雌二醇和重組表達(dá)的雌激素受體。在桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)中生產(chǎn)全長(zhǎng)重組人類ER-a及ER-0蛋白。ER-a及ER-0提取物在含有6mMa-單硫代甘油的磷酸緩沖鹽水中以1400稀釋。將200yL等分樣的稀釋受體制備物加入96孔Flashplate板每一孔中。用SaranWrap覆蓋培養(yǎng)板，于4°C溫育過夜。<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>將藥物通過45目U.S.篩并與羧甲基纖維素鈉及糖漿混合以形成均勻糊狀物，將苯甲酸溶液，矯味劑，和著色劑用一些水稀釋，并邊攪拌邊加入，然后加入足夠量水以達(dá)到所需的體積。實(shí)施例69:氣溶膠第二天早上將20yL含有10%牛血清白蛋白的磷酸緩沖鹽水等分試樣加入至該96孔板的每一孔中，且使其在4°C溫育2h。然后用200iiL含有20mMTris(pH7.2)，ImMEDTA，10%丙三醇，50mMKC1及6mMa-單硫代甘油的緩沖液洗滌培養(yǎng)板。為在這些受體包被的培養(yǎng)板中進(jìn)行測(cè)試，加入178PL相同緩沖液至96孔板的每一孔中。然后將20yL10nM3H-雌二醇溶液加入至該培養(yǎng)板的每一孔中。在0.OlnM到lOOOnM的濃度范圍內(nèi)評(píng)估測(cè)試化合物。測(cè)試化合物儲(chǔ)液應(yīng)在100%DMS0中制備為試驗(yàn)中測(cè)試所期望終濃度的100X。在96孔板測(cè)試孔中的DMS0量不應(yīng)超過1%。最終加入至測(cè)試中的為配制于100%DMS0中的2yL測(cè)試化合物等分試樣。密封這種板并使其在室溫平衡3h。在為計(jì)數(shù)96孔板裝備的閃爍計(jì)數(shù)器中計(jì)數(shù)板。部分樣品雌激素受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)抑制率列表如下(n=2)樣品名IC5Q(iiM)2-[4-(二甲胺基-2-氧代-乙氧基)苯甲?；鵠-3-(4-羥基苯5.8基)-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2_g]色烯2-[4-(二乙胺基-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]-3-(4-羥基苯26.2基)-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2_g]色烯2-[4-(哌啶-2-氧代-乙氧基)苯甲?；鵠-3-(4_羥基苯4.5基)-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2_g]色烯2-[4-(嗎啉-2-氧代-乙氧基)苯甲?；鵠-3-(4-羥基苯11.7基)-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2_g]色烯2-[4-(二甲胺基乙氧基)苯甲酰基]-3-(4-羥基苯基)-6，7-34.6二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯2-[4_(二乙胺基乙氧基)苯甲?；鵠-3-(4_羥基苯基)_6，7_7.1二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯實(shí)施例1-64的化合物表現(xiàn)出對(duì)ERa的結(jié)合親和力在IC5(1=75至lOOOOnm范圍內(nèi)，而對(duì)ER3的結(jié)合親和力在IC5Q=5至250nm的范圍內(nèi)。在上述標(biāo)準(zhǔn)藥理測(cè)試步驟中得到的結(jié)果表明，本發(fā)明的化合物是雌激素化合物，某些化合物對(duì)ERa受體具有強(qiáng)烈的優(yōu)先親和力。本發(fā)明化合物從對(duì)ERa具有比ER3高的優(yōu)先親和力到對(duì)兩種受體同時(shí)具有幾乎相當(dāng)?shù)挠H和力變動(dòng)。因此，本發(fā)明化合物具有各種至少部分基于其受體親和力選擇性特征的活性。另外，由于各種新受體配體絡(luò)合物不同，因此它與各種輔調(diào)節(jié)蛋白之間的相互作用也是不相同的，本發(fā)明化合物根據(jù)所處細(xì)胞環(huán)境將顯示出不同的調(diào)節(jié)活性。例如，在某些細(xì)胞類型中，某化合物可作為雌激素激動(dòng)劑，而在其它組織中，該化合物卻是拮抗劑。具有上述活性的化合物通常被稱為SERM(選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑)。然而，與大多數(shù)雌激素不同的是，很多SERM不引起子宮濕重的增加。這些化合物在子宮中具有抗雌激素活性，因而在子宮組織中可以完全拮抗雌激素激動(dòng)劑的營養(yǎng)活性。然而，這些化合物在骨，心血管和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中作為雌激素激動(dòng)劑。由于這些化合物具有上述的組織選擇性，因而可用于治療或預(yù)防由于雌激素缺乏(在某些組織例如骨和心血管中)或雌激素過量(在子宮或乳腺中)引起的或者與之相關(guān)的病理狀態(tài)或綜合癥。甚至超出上述細(xì)胞特異性調(diào)節(jié)作用之上，本發(fā)明化合物還潛在的對(duì)某種受體類型是激動(dòng)劑，而對(duì)另一種受體卻是拮抗劑。例如，對(duì)ER0是拮抗劑，而對(duì)ERa是激動(dòng)劑。這種雌激素受體選擇性激動(dòng)劑拮抗劑活性為這一系列化合物提供了藥理學(xué)上顯著不同的雌激素活性?？梢苑奖愕睦脴?biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)測(cè)試步測(cè)得本發(fā)明化合物的活性特征。下面簡(jiǎn)要概述了幾種代表性測(cè)試步驟。本發(fā)明所述化合物均表現(xiàn)出與雷洛昔芬類似的生物活性。實(shí)施例73大鼠子宮營養(yǎng)/抗子宮營養(yǎng)測(cè)試步驟可以在幼年大鼠子宮營養(yǎng)測(cè)試(4天)中測(cè)得化合物的雌激素和抗雌激素特性。將未發(fā)育成熟的大鼠(Sprague-Dawley大鼠)(雌性，18天大)分成六組測(cè)試。這些動(dòng)物通過每天ip注射10μg化合物，100μg化合物，(100μg化合物和Iyg17β雌二醇)以檢查抗雌激素類，和Iyg17β雌二醇處理，使用50%DMS0/50%鹽水作為注射媒介。這些動(dòng)物在第四天通過CO2窒息處死，取出子宮，剝?nèi)ミ^量油脂，除去所有液體，測(cè)得濕重，取出一角的一部分進(jìn)行組織學(xué)分析，其余的用來分離出完整的RNA以評(píng)價(jià)補(bǔ)體成分3基因表達(dá)。部分樣品子宮增重列表如下(η=2)樣品名增加百分比(%)2-[4-(二甲胺基-2-氧代-乙氧基)苯甲?；鵠-3-(4-羥基苯26.2基)-6，7-二氫-5Η-呋喃并[3，2_g]色烯2-[4-(二乙胺基-2-氧代-乙氧基)苯甲?；鵠-3-(4-羥基苯38.8基)-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2_g]色烯2-[4-(哌啶-2-氧代-乙氧基)苯甲?；鵠-3-(4_羥基苯8.7基)-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2_g]色烯2-[4-(嗎啉-2-氧代-乙氧基)苯甲?；鵠-3-(4_羥基苯9.8基)-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2_g]色烯2-[4-(二甲胺基乙氧基)苯甲?；鵠-3-(4-羥基苯基)-6，7-0.6二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯2-[4_(二乙胺基乙氧基)苯甲?；鵠-3-(4_羥基苯基)-6，7_12.2二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯實(shí)施例746周切除卵巢的大鼠測(cè)試步驟_骨和心臟保護(hù)作用在自TaconicFarm手術(shù)一天后，得到切除卵巢或假切除卵巢的雌性斯普拉道來氏CD大鼠(重240-275g)。將其以3或4只大鼠/籠，按照12/12(光亮/黑暗)時(shí)間表豢養(yǎng)在室內(nèi)，同時(shí)提供鼠食和充足的水。動(dòng)物在到達(dá)1天后開始進(jìn)行各項(xiàng)研究治療，按指示每周給藥7天，持續(xù)6周。對(duì)各項(xiàng)研究，將一組未接受任何治療的彼此年齡相當(dāng)?shù)倪M(jìn)行過假手術(shù)后的大鼠作為未被處理的雌激素充足的對(duì)照組。全部治療以指定濃度在吐溫80的生理鹽水溶液中進(jìn)行，使得治療量達(dá)到0.lmL/100g體重。將17β雌二醇溶解于玉米油(20μg/mL)中，按照0.ImL/大鼠進(jìn)行皮下給藥。根據(jù)組平均體重測(cè)量結(jié)果，每隔三周一次劑量。在開始治療五周后以及結(jié)束研究一周前，評(píng)價(jià)每只大鼠的骨礦物質(zhì)密度(BMD)。使用XCT-960M(pQCT；StratecMedizintechik,Pforzheim,Germany)評(píng)價(jià)麻醉后的大鼠中脛骨近端的總密度和小梁密度。測(cè)量如下進(jìn)行在掃描前的十五分鐘，將每只大鼠通過腹膜內(nèi)注射45mg/kg氯胺酮，8.5mg/kg賽拉嗪，和1.5mg/kg乙酰丙嗪麻醉。將右后肢拉過直徑為25mm的聚碳酸酯試管，綁在丙烯酸支架上使得踝關(guān)節(jié)位于直角，膝關(guān)節(jié)水平。聚碳酸酯試管被固定在滑動(dòng)平臺(tái)上使得其與PQCTR的孔徑相垂直。調(diào)節(jié)平臺(tái)使得股骨的遠(yuǎn)端和脛骨的近端位于掃描區(qū)域內(nèi)。將平面掃描圖像設(shè)定成長(zhǎng)度為10mm，線性分辨率為0.2mm。當(dāng)掃描圖像顯示在監(jiān)測(cè)器上后，定位脛骨的近端。從距離該點(diǎn)3.4mm處開始pQCT掃描，厚度為1mm，體素(三維像素)大小為0.140mm，且由145次薄片投影組成。掃描完成后，圖像顯示在監(jiān)測(cè)器上，描繪出包括脛骨但是無腓骨的感興趣區(qū)域的輪廓。使用迭代算法自動(dòng)除去軟組織。剩余骨密度(總密度)以mg/cm3表示。將骨外側(cè)的55%在同心螺旋機(jī)中剝離。剩余骨的密度(小梁密度)以mg/cm3表示。BMD評(píng)價(jià)一周后，大鼠通過CO2窒息處死，收集血液進(jìn)行膽固醇測(cè)量。取出子宮，稱重。使用利用膽固醇/HP試劑盒的Boehringer-MannheimHitachi911臨床分析器測(cè)量總膽固醇。使用Dunnet，s檢驗(yàn)的單向方差分析進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較。部分樣品子宮增重列表如下(η=2)樣品名增加百分比(％)2-[4-(二甲胺基-2-氧代-乙氧基)苯甲?；鵠-3-(4-羥基苯35.5基)-6，7-二氫-5Η-呋喃并[3，2_g]色烯2-[4-(二乙胺基-2-氧代-乙氧基)苯甲?；鵠-3-(4-羥基苯23.9基)-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2_g]色烯2-[4-(哌啶-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]-3-(4-羥基苯12.4基)-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2_g]色烯2-[4-(嗎啉-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]-3-(4_羥基苯6.2基)-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2_g]色烯2-[4-(二甲胺基乙氧基)苯甲?；鵠-3-(4-羥基苯基)-6，7-3.2二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯2-[4_(二乙胺基乙氧基)苯甲酰基]-3-(4_羥基苯基)-6，7_15.1二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯實(shí)施例75:MCF-7/ERE抗增殖測(cè)試步驟在DMSO中制備得到測(cè)試化合物的儲(chǔ)備溶液(通常為0.1M)，然后用DMSO進(jìn)行10-100倍稀釋使得操作溶液達(dá)到l-10mM。DMS0儲(chǔ)備液儲(chǔ)存于4°C(0.1M)或_20°C(<0.1M)下。使MCF-7細(xì)胞以每周兩次通過生長(zhǎng)培養(yǎng)基(D-MEM/F-12培養(yǎng)基)轉(zhuǎn)代。細(xì)胞保持在置于5%C02/95%濕空氣培養(yǎng)器中的37°C通氣燒瓶中。在治療前一天，將細(xì)胞用生長(zhǎng)培養(yǎng)基以25000/孔鋪在96孔滴定板中，在37°C下培養(yǎng)過夜。細(xì)胞在37°C下用50μL/孔的1/10稀釋的腺病毒5_ERE_tk_熒光素酶在試驗(yàn)培養(yǎng)基(無酚磺酞的D-MEM/F-12培養(yǎng)基)中感染2h。然后將孔用150μλ試驗(yàn)培養(yǎng)基洗滌一次。最后，細(xì)胞分成多份復(fù)制品在37°C下處理24h，8孔/使用150μλ/孔媒介物1%v/vDMS0)或者用試驗(yàn)培養(yǎng)基稀釋>1000倍的化合物治療。在1μM的單劑量下進(jìn)行測(cè)試化合物的初期篩選，其中所測(cè)試化合物是單獨(dú)的(激動(dòng)劑模式)或者與0.1ηΜ17β雌二醇聯(lián)合(EC80拮抗劑模式)。每個(gè)96孔滴定板還包括媒介物對(duì)照組(0.1%v/vDMS0)和激動(dòng)劑對(duì)照組(0.1或1ηΜ17β雌二醇)。在激動(dòng)劑和/或拮抗劑模式中，對(duì)由10_14至10_5M對(duì)數(shù)增加的活性化合物進(jìn)行劑量響應(yīng)實(shí)驗(yàn)。根據(jù)這些劑量響應(yīng)曲線，分別提到EC5c^niC5tltttj各治療組最后的滴定孔中含有5yL3X10_5MICC-182780(IO-6M最終濃度)作為ER拮抗劑對(duì)照。治療后，將細(xì)胞在振蕩器上用25μL/孔的IX細(xì)胞培養(yǎng)溶解試劑(PromegaCorporation)溶解15分鐘。細(xì)胞溶解產(chǎn)物(20μL)轉(zhuǎn)移至96孔光度計(jì)盤中，使用100μL/孔的熒光素酶底物(PromegaCorporation)在MicroLumatLB96P光度計(jì)(EG&GBerthold)中測(cè)量熒光素酶活性。在注入底物之前，對(duì)每個(gè)孔進(jìn)行Is背景測(cè)量。在注入底物之后，測(cè)得延遲Is后IOs內(nèi)的熒光素酶活性。將這些來自光度計(jì)的數(shù)據(jù)用JMF軟件(SASInstitute)分析；該程序減去來自每個(gè)孔熒光素酶活性的背景讀數(shù)，然后計(jì)算每組治療的平均和標(biāo)準(zhǔn)偏差。上述熒光素酶數(shù)據(jù)通過對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換，利用HuberM-估計(jì)器降低遠(yuǎn)離中心的經(jīng)轉(zhuǎn)換結(jié)果的權(quán)重。利用JMP軟件來分析轉(zhuǎn)換和加權(quán)后的數(shù)據(jù)進(jìn)行單向ANOVA(D檢驗(yàn))。將化合物治療組與激動(dòng)劑模式中的媒介物對(duì)照組結(jié)果，或者拮抗劑模式中的陽性激動(dòng)劑對(duì)照組結(jié)果(0.1ηΜ17β-雌二醇)進(jìn)行對(duì)比。對(duì)于最初的單劑量試驗(yàn)而言，如果化合物治療組結(jié)果顯著不同于相應(yīng)的對(duì)照組的話(P<0.05)，就將結(jié)果表達(dá)為相對(duì)于17β-雌二醇對(duì)照組的百分比。另外，利用JMP軟件由非線形劑量_響應(yīng)曲線確定EC5tl和/或IC5tl值。部分樣品MCF-7抗增殖測(cè)試列表如下(η=2)樣品名IC5tl(PM)2-[4-(二甲胺基-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]-3-(4-羥基苯21.8基)-6，7-二氫-5Η-呋喃并[3，2_g]色烯2-[4-(二乙胺基-2-氧代-乙氧基)苯甲?；鵠-3-(4-羥基苯42.3基)-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2_g]色烯2-[4-(哌啶-2-氧代-乙氧基)苯甲?；鵠-3-(4_羥基苯5.6基)-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2_g]色烯2-[4-(嗎啉-2-氧代-乙氧基)苯甲?；鵠-3-(4_羥基苯4.9基)-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2_g]色烯2-[4-(二甲胺基乙氧基)苯甲?；鵠-3-(4-羥基苯基)-6，7-22.9二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯2-[4_(二乙胺基乙氧基)苯甲?；鵠-3-(4_羥基苯基)-6，7_13.5二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯實(shí)施例76對(duì)LDL氧化作用的抑制-抗氧化劑活性由屠宰場(chǎng)獲得豬主動(dòng)脈，清洗后轉(zhuǎn)入冷卻后的PBS中，收集主動(dòng)脈上皮細(xì)胞。為了收集上述細(xì)胞，將主動(dòng)脈的肋間血管打結(jié)，主動(dòng)脈的一端用鉗子夾住。將新鮮，滅菌過濾后的0.2%膠原酶(SigmaTypeI)置于血管中，血管另一端用鉗子夾住以形成閉合體系。主動(dòng)脈在37°C下培養(yǎng)15-20min，然后收集膠原酶溶液，離心分離5分鐘。將團(tuán)粒懸浮于7mL上皮細(xì)胞培養(yǎng)基中，該培養(yǎng)基為無酚磺酞且補(bǔ)充有炭剝離的FBS(5%)的DMEM/Ham’SF12培養(yǎng)基，然后播種于IOOmm培養(yǎng)皿中，在37°C，5%CO2中培養(yǎng)。20分鐘后，細(xì)胞用PBS沖洗，加入新鮮培養(yǎng)基，在24小時(shí)重復(fù)上述操作。大約一周后上述細(xì)胞匯合。這些上皮細(xì)胞通常一周飼養(yǎng)兩次，在匯合時(shí)用胰蛋白酶作用后以17的比例播種。在待評(píng)價(jià)化合物(5μM)存在下，于37°C進(jìn)行12.5μg/mLLDL的細(xì)胞介導(dǎo)氧化作用，持續(xù)4小時(shí)。結(jié)果以抑制氧化過程的百分?jǐn)?shù)表示，通過TBARS(硫代巴比妥反應(yīng)活性物質(zhì))方法對(duì)游離醛進(jìn)行分析而測(cè)得。部分樣品對(duì)LDL抗氧化劑活性列表如下(η=2)樣品名抑制氧化率(％)2-[4-(二甲胺基-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]-3-(4-羥基苯44.9基)-6，7-二氫-5Η-呋喃并[3，2_g]色烯2-[4-(二乙胺基-2-氧代-乙氧基)苯甲?；鵠-3-(4-羥基苯36.8基)-6，7_二氫-5H-呋喃并[3，2_g]色烯2-[4-(哌啶-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]-3-(4_羥基苯22.6基)-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2_g]色烯2-[4-(嗎啉-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]-3-(4-羥基苯12.4基)-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2_g]色烯2-[4-(二甲胺基乙氧基)苯甲酰基]-3-(4-羥基苯基)-6，7-6.8二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯2-[4_(二乙胺基乙氧基)苯甲?；鵠-3-(4_羥基苯基)-6，7_5.1二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯實(shí)施例77對(duì)乳腺癌細(xì)胞增殖的作用以文獻(xiàn)中易于得到的標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)方法，所述方法可評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物治療和抑制各種惡性腫瘤或者過度增殖疾病的能力。切除卵巢的無胸腺nu/nu(裸)小鼠。腫瘤細(xì)胞注射前一天，用含0.36_1.7mgβ雌二醇(60或90天釋放)的控釋小丸或者安慰劑植入動(dòng)物。采用10刻度精確轉(zhuǎn)子，把小丸經(jīng)皮下導(dǎo)入內(nèi)雕紋區(qū)。接著，用1X10TMCF-7細(xì)胞或者IXlO7BG-I細(xì)胞皮下注射到小鼠乳腺組織中。將細(xì)胞與等體積的基底膠(matrigel)混合，后者為一種基底膜基質(zhì)制備液以增強(qiáng)腫瘤建立。在腫瘤細(xì)胞植入(抑制方案)后一天或者腫瘤已經(jīng)達(dá)到某一體積(治療方案)后通過給藥可評(píng)價(jià)受試化合物。每天腹膜內(nèi)或者口服給予在鹽水中的吐溫-80媒介物中的化合物。每3或7天評(píng)介腫瘤體積。部分樣品活性列表如下(η=2)樣品名IC5tl(PM)2-[4-(二甲胺基-2-氧代-乙氧基)苯甲?；鵠-3-(4-羥基苯5.6基)-6，7-二氫-5Η-呋喃并[3，2-g]色烯2-[4-(二乙胺基-2-氧代-乙氧基)苯甲?；鵠-3-(4-羥基苯25.2基)-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯2-[4-(哌啶-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]-3-(4-羥基苯11.5基)-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯2-[4-(嗎啉-2-氧代-乙氧基)苯甲?；鵠-3-(4-羥基苯46.7基)-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯2-[4-(二甲胺基乙氧基)苯甲?；鵠-3-(4-羥基苯基)-6，7-4.6二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯2-[4_(二乙胺基乙氧基)苯甲酰基]-3-(4_羥基苯基)-6，7_22.1二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯實(shí)施例78對(duì)HOB細(xì)胞中IL_6和GM-CSF生產(chǎn)的作用將人體破骨細(xì)胞HOB鋪板在96孔皿內(nèi)使其在常規(guī)HOB培養(yǎng)基(Ham氏F12，補(bǔ)充有28mMHEPES,Ph7.4,10%FCS,1.ImMCaCl2,2mM谷酰胺和1%抗生素-抗真菌劑)中的密度為7XIO3個(gè)細(xì)胞/孔。次日，細(xì)胞用化合物或載體處理(0.2%DMS0)處理30分鐘，隨后加ΛI(xiàn)L-Iβ(Ing/mL)和TNF-α(10ng/mL)。培養(yǎng)持續(xù)18至24小時(shí)。利用市售ELISA試劑盒測(cè)定培養(yǎng)基中IL-6和GM-CSF水平。本發(fā)明化合物顯示出對(duì)IL-6和GM-CSF的抑制作用。部分樣品活性列表如下(η=2)樣品名IC5tl(PM)2-[4-(二甲胺基-2-氧代-乙氧基)苯甲酰基]-3-(4-羥基苯25.8基)-6，7_二氫-5Η-呋喃并[3，2_g]色烯2-[4-(二乙胺基-2-氧代-乙氧基)苯甲?；鵠-3-(4-羥基苯5.2基)-6，7_二氫-5H-呋喃并[3，2_g]色烯2-[4-(哌啶-2-氧代-乙氧基)苯甲?；鵠-3-(4_羥基苯44.5基)-6，7_二氫-5H-呋喃并[3，2_g]色烯2-[4-(嗎啉-2-氧代-乙氧基)苯甲?；鵠-3-(4_羥基苯32.7基)-6，7_二氫-5H-呋喃并[3，2_g]色烯2-[4-(二甲胺基乙氧基)苯甲酰基]-3-(4-羥基苯基)-6，7-3.6二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯2-[4_(二乙胺基乙氧基)苯甲?；鵠-3-(4_羥基苯基)-6，7_38.1二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯實(shí)施例79對(duì)前列腺癌細(xì)胞增殖的作用將DU-145前列腺細(xì)胞鋪板在96孔皿內(nèi)，使其在無酚紅MEMEagles培養(yǎng)基中的密度為2XIO3細(xì)胞/孔，該培養(yǎng)基中含有Earles’平衡鹽，1%抗生素_抗真菌劑，2mM谷氨酰胺，0.ImM非必需氨基酸，ImM丙酮酸鈉和10%炭提FCS。次日加入化合物和載體(0.2%DMS0)，并且每隔48小時(shí)更新培養(yǎng)基。5天后停止培養(yǎng)，利用上述Cyquant試劑盒分析增殖作用。部分樣品活性列表如下(η=2)樣品名IC5tl(PM)2-[4-(二甲胺基-2-氧代-乙氧基)苯甲?；鵠-3-(4-羥基苯8.5基)-6，7-二氫-5Η-呋喃并[3，2-g]色烯2-[4-(二乙胺基-2-氧代-乙氧基)苯甲?；鵠-3-(4-羥基苯35.2基)-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯2-[4-(哌啶-2-氧代-乙氧基)苯甲?；鵠-3-(4-羥基苯14.5基)-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯2-[4-(嗎啉-2-氧代-乙氧基)苯甲?；鵠-3-(4_羥基苯23.7基)-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯2-[4-(二甲胺基乙氧基)苯甲?；鵠-3-(4-羥基苯基)-6，7-43.6二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯2-[4_(二乙胺基乙氧基)苯甲酰基]-3_(4-羥基苯基)-6，7_17.1二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯實(shí)施例80對(duì)卵巢癌細(xì)胞SK0V3增殖的作用對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期細(xì)胞用胰酶消化后，以6XIO3個(gè)/孔細(xì)胞數(shù)加人96孔培養(yǎng)板，置37°C、5%CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，第2天待大部分細(xì)胞貼壁后置人4°C恒溫箱lh，以促成細(xì)胞同步化生長(zhǎng)。吸去上清液，加人含10%新生小牛血清(FCS)RPMI1640培養(yǎng)液，200μL/孔，按實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)分組。把無菌生理鹽水配制的化合物注射液加入96孔中，每孔中加入200μL，使每孔的藥物濃度分別為lmg/mL、2mg/mL和5mg/ml，以O(shè)mg/mL為陰性對(duì)照組。繼續(xù)培養(yǎng)24、48、72h后，各孔分別加人20μLMTT溶液(濃度為5mg/mL)，輕輕震蕩培養(yǎng)板，放回培養(yǎng)箱內(nèi)再孵育4h，然后吸盡上清液，于各孔中加二甲亞砜200μL，置震蕩器上震蕩5-lOmin，用酶標(biāo)光度計(jì)測(cè)出每孔中波長(zhǎng)為580nm的吸光值(A=580)，A=580值與活細(xì)胞數(shù)量成正比。部分樣品活性列表如下(η=3)樣品名IC5tl(PM)2-苯甲?；?3-(4-羥基苯基)-6，7-二氫-5Η-呋喃并0.8[3，2_g]色烯2-苯甲?；鵢3-[4-(二乙胺基乙氧基)苯基]-6，7_二氫-5H-28.2呋喃并[3，2-g]色烯2-(4-氯苯甲酰基)-3-[4-(哌啶乙氧基)苯基]-6，7-二氫72.2-5H-呋喃并[3，2-g]色烯2-(4_氯苯甲?；?-3-[4_(二乙胺基乙氧基)苯基]-6，7_二8.5氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯2-(4_甲基苯甲?；?-3-[4_(二乙胺基乙氧基)苯基]-6，7_29.7二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯2-(4_甲基苯甲?；?-3-[4_(二甲胺基乙氧基)苯基]-6，7_10.3二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯2-(4-溴苯甲?；?-3-[4-(嗎啉乙氧基)苯基]-6，7-二氫42.5-5H-呋喃并[3，2-g]色烯2-(4-溴苯甲?；?-3-[4-(哌啶乙氧基)苯基]-6，7-二氫32.8-5H-呋喃并[3，2-g]色烯-(4-溴苯甲酰基)-3-[4_(二甲胺基乙氧基)苯基]-6，7_二氫19.0-5H-呋喃并[3，2-g]色烯2-[4-(哌啶乙氧基)苯甲酰基]-3-(4-甲氧基苯基)-6，7-二14.5氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯2-[4_(二乙胺基-乙氧基)苯甲酰基]-3_(4-甲氧基苯基)14.5-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯2-[4-(哌啶乙氧基)苯甲?；鵠-3-(4-羥基苯基)-6，7-二氫13.6-5H-呋喃并[3，2-g]色烯2-[4_(二乙胺基乙氧基)苯甲酰基]-3-(4_羥基苯基)-67_17.9二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯實(shí)施例81對(duì)骨肉瘤細(xì)胞U20S-EGFP-4A12G增殖的作用對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期細(xì)胞用胰酶消化后，臺(tái)盼藍(lán)計(jì)數(shù)，配制成細(xì)胞密度為1XIO4個(gè)/mL的細(xì)胞懸液，接種于96孔板中，每孔200μL，每孔約2XIO3個(gè)細(xì)胞，預(yù)培養(yǎng)24h，把無菌生理鹽水配制的化合物注射液加入96孔中，每孔中加入200μL，使每孔的藥物濃度分別為Img/mL、2mg/mL和5mg/ml，以O(shè)mg/mL為陰性對(duì)照組。在分別培養(yǎng)0h、12h、24h和48h后每孔加入MTT溶液(5mg/mL)20μL，繼續(xù)孵育4h，終止培養(yǎng)。小心吸棄培養(yǎng)孔中的上清液，每孔加入150μL的二甲基亞砜(DMSO)，震蕩lOmin，使甲臘充分溶解，選擇490nm波長(zhǎng)，在酶聯(lián)免疫檢測(cè)儀上測(cè)定各孔光吸收值(A值)，重復(fù)檢測(cè)5次。部分樣品活性列表如下(η=3)樣品名IC5tl(PM)2-苯甲?；?3-(4-羥基苯基)-6，7-二氫-5Η-呋喃并13.7[3，2_g]色烯2-苯甲?；鵢3-[4-(二乙胺基乙氧基)苯基]-6，7_二氫-5H-16.5呋喃并[3，2_g]色烯2-(4-氯苯甲?；?-3-(4-甲氧基苯基)-6，7-二氫-5H-呋喃21.7并[3，2_g]色烯2-(4-氯苯甲?；?-3-[4-(哌啶乙氧基)苯基]-6，7-二氫26.3-5H-呋喃并[3，2-g]色烯2-(4_氯苯甲?；?-3-[4_(二乙胺基乙氧基)苯基]-6，7_二36.1氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯2-(4_甲基苯甲酰基)-3-[4_(二乙胺基乙氧基)苯基]-6，7_5.8二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯2-(4_甲基苯甲?；?-3-[4_(二甲胺基乙氧基)苯基]-6，7_7.7二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯2-(4-溴苯甲?；?-3-[4-(嗎啉乙氧基)苯基]-6，7-二氫5.0-5H-呋喃并[3，2-g]色烯2-(4-溴苯甲?；?-3-[4-(哌啶乙氧基)苯基]-6，7-二氫13.3-5H-呋喃并[3，2-g]色烯-(4-溴苯甲酰基)-3-[4_(二甲胺基乙氧基)苯基]-6，7_二氫15.6-5H-呋喃并[3，2-g]色烯2-[4-(哌啶乙氧基)苯甲?；鵠-3-(4-甲氧基苯基)-6，7-二5.1氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯2-[4_(二乙胺基-乙氧基)苯甲?；鵠-3_(4-甲氧基苯基)5.5-6，7-二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯2-[4-(哌啶乙氧基)苯甲酰基]-3-(4-羥基苯基)-6，7-二氫10.8-5H-呋喃并[3，2-g]色烯2-[4_(二乙胺基乙氧基)苯甲?；鵠-3-(4_羥基苯基)-6，7_14.9二氫-5H-呋喃并[3，2-g]色烯。權(quán)利要求一種式I的化合物，其前體藥物和藥物活性代謝物，以及上述化合物的立體異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽其中R1可以任意選擇地由1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)獨(dú)立地選自H，鹵素，-OH，-OCH3，-CH3，-NO2，-O(CH2)n1NR3R4，-O(CH2)n2CONR5R6；R2可以任意選擇地由1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)獨(dú)立地選自H，鹵素，-OH，-OCH3，-CH3，-NO2，-O(CH2)n1NR3R4，-O(CH2)n2CONR5R6；其中R3R4獨(dú)立的選自甲基或乙基，或R3R4與它們相連的氮原子一起組成吡咯烷基，甲基吡咯烷基，二甲基吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，或六亞甲基亞胺基環(huán)；n1為2至4的整數(shù)；R5R6獨(dú)立的選自甲基或乙基，或R5R6與它們相連的氮原子一起組成吡咯烷基，甲基吡咯烷基，二甲基吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，或六亞甲基亞胺基環(huán)；或分別獨(dú)立的選自氫和取代或未取代的苯環(huán)基團(tuán)；n2為1至3的整數(shù)。FSA00000085333700011.tif2.一種藥物組合物，包括作為活性成分的式I的化合物，其前體藥物和藥物活性代謝物，以及上述化合物的立體異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽中任何一個(gè)的化合物和藥物可接受的載體或稀釋劑。3.式I化合物或其藥物組合物在制備治療骨吸收性疾病藥物中的應(yīng)用。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于所述骨吸收性疾病為骨質(zhì)疏松癥。5.式I化合物或其藥物組合物在制備抑制細(xì)胞因子的相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于所述細(xì)胞因子為IL-6或GM-CSF。7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于所述的疾病包括乳腺癌，前列腺癌，結(jié)腸癌，子宮內(nèi)膜癌，卵巢癌，骨肉瘤，多發(fā)性骨髓瘤，腎細(xì)胞癌或子宮頸癌。8.式I化合物或其藥物組合物在制備治療關(guān)節(jié)炎藥物中的應(yīng)用。9.權(quán)利要求1所述的化合物在表達(dá)ER細(xì)胞中調(diào)節(jié)基因表達(dá)中的應(yīng)用。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于其中ER為ERα或ERβ；其中所述細(xì)胞是骨骼，膀胱，子宮，卵巢，前列腺，睪丸，附睪，胃腸道，腎臟，乳腺，眼，心臟，血管壁，免疫系統(tǒng)，肺，腦垂體，海馬或下丘腦的細(xì)胞。11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于將該組織與有效量的式1化合物接觸。12.式I化合物或其藥物組合物在制備治療或預(yù)防雌激素相關(guān)性疾病的藥物中的應(yīng)用。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的應(yīng)用，其特征在于其中所述雌激素相關(guān)性疾病為乳腺癌，骨質(zhì)疏松癥，子宮內(nèi)膜異位，心血管疾病，高膽固醇血癥，前列腺肥大，前列腺癌，卵巢癌，肥胖，白內(nèi)障，熱潮紅，皮膚效應(yīng)，心境波動(dòng)，失憶，絕經(jīng)綜合癥，2型糖尿病，阿森海默癥，尿失禁，胃腸道疾病，精子發(fā)生，損傷后的血管保護(hù)，學(xué)習(xí)和記憶，CNS效應(yīng)，血脂水平，痤疫，多毛癥，實(shí)體癌，骨肉瘤，多發(fā)性骨髓瘤，淋巴瘤，或與接觸環(huán)境化學(xué)品或天然激素失衡有關(guān)的不良生殖作用。全文摘要本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及呋喃并[3，2-g]色烯類衍生物及其應(yīng)用。呋喃并[3，2-g]色烯類衍生物包括呋喃并[3，2-g]色烯類衍生物該類化合物的立體異構(gòu)體和藥學(xué)上適用的鹽，其結(jié)構(gòu)通式如下呋喃并[3，2-g]色烯類衍生物以及該類化合物藥學(xué)上適用的酸加成的鹽可以與現(xiàn)有藥物合并或單獨(dú)使用作為雌激素受體調(diào)節(jié)劑，用于治療或預(yù)防與雌激素功能相關(guān)的各種疾病，如骨丟失，骨折，骨質(zhì)疏松，潮熱，LDL膽固醇水平升高，心血管疾病，認(rèn)知功能缺損，大腦退化疾病，焦慮，由于雌激素缺乏所致的抑郁，炎癥，炎性腸疾病，性功能障礙，高血壓，視網(wǎng)膜變性和癌癥，尤其是乳腺癌，卵巢癌，骨肉瘤，子宮內(nèi)膜癌和前列腺癌。文檔編號(hào)A61P35/00GK101805349SQ20101015084公開日2010年8月18日申請(qǐng)日期2010年4月20日優(yōu)先權(quán)日2010年4月20日發(fā)明者劉曉平,李大偉,王世輝,王巖,胡春,黃二芳申請(qǐng)人:沈陽藥科大學(xué)