一種酰基呋喃類醫(yī)藥中間體化合物的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種下式(III)所示?；秽惢衔锏暮铣煞椒?，所述方法包括：在復(fù)合溶劑中，在催化劑、堿和助劑的存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物發(fā)生反應(yīng)；反應(yīng)完畢后，向混合體系中加入為其1?2倍體積的飽和碳酸氫鈉水溶液振蕩稀釋，用二氯甲烷萃取，分離出有機(jī)相，并用飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)蒸法，殘余物經(jīng)硅膠柱分離，即得式(III)化合物，其中，其中，R1、R2、R3各自獨立地選自C1?C6烷基；X為Sn；n為1?4的整數(shù)；所述方法通過特定的反應(yīng)底物，并使用合適的催化劑、堿、助劑和添加劑以及復(fù)合溶劑構(gòu)成的復(fù)合反應(yīng)體系，從而可以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，表現(xiàn)出了廣泛的工業(yè)應(yīng)用前景。
【專利說明】
-種醜基巧喃類醫(yī)藥中間體化合物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種巧喃類化合物的合成方法，更特別地設(shè)及一種酷基巧喃類醫(yī)藥中 間體化合物的合成方法，屬于有機(jī)化學(xué)合成尤其是醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 巧喃類結(jié)構(gòu)是一類非常重要的結(jié)構(gòu)模塊，其常常出現(xiàn)在天然產(chǎn)物和藥物化合物的 結(jié)構(gòu)之中，例如Abiesesquine B等。
[0003]
[0004] 目前，開發(fā)巧喃類化合物的有效合成方法是廣大科研工作者所面臨的一個重要課 題。
[0005] 據(jù)對目前報道方法的了解，現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)陸續(xù)出現(xiàn)了有關(guān)該類化合物的合成工 藝。例如：
[0006] Angelica M.Bello等（('Improved synthesis of pyrylium salts lea ding to 2,4-disubstituted diarylfurans via novel mechanism''，Tetrahe dron Letters , 2003,44,9271-9274)報道了一種2,4-二取代二芳基巧喃類化合物的合成方法，其反應(yīng)式如 下：
[0007]
[0008] Michael S.McClure等（"Regioselective Palladium-Catalyzed Aryl ation of 2-Furaldehyde"，0rganic Letters,2001,3,1677-1680)報道了一種鈕催化的2-巧喃醒的 區(qū)域選擇性芳基化反應(yīng)方法，其反應(yīng)式如下：
[0009]
[0010] 如上所述，現(xiàn)有技術(shù)中公開了巧喃類化合物的多種合成方法，但對于雙環(huán)巧喃類 化合物的合成，仍鮮有報道。
[0011] 因此，本發(fā)明提供了一種酷基巧喃類醫(yī)藥中間體化合物的合成方法，該種方法通 過獨特的反應(yīng)物和綜合反應(yīng)體系，從而可W高產(chǎn)率得到酷基巧喃類化合物，表現(xiàn)出了十分 廣泛的市場應(yīng)用前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 為了尋求一種酷基巧喃類醫(yī)藥中間體化合物的合成方法，本發(fā)明人進(jìn)行了深入的 研究和探索，在付出了足夠的創(chuàng)造性勞動后，從而完成了本發(fā)明。
[0013] 具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容設(shè)及一種下式（III)所示酷基巧喃類化合物 的合成方法，所述方法包括:在復(fù)合溶劑中，在催化劑、堿、助劑和添加劑的存在下，下式(I) 化合物和下式(II)化合物發(fā)生反應(yīng);反應(yīng)完畢后，向混合體系中加入為其1-2倍體積的飽和 碳酸氨鋼水溶液振蕩稀釋，用二氯甲燒萃取，分離出有機(jī)相，并用飽和食鹽水洗涂、無水硫 酸鋼干燥，旋轉(zhuǎn)蒸法，殘余物經(jīng)硅膠柱分離，即得所述式(III)化合物，
[0014]
[001引其中，其中，Ri、R2、R3各自獨立地選自打-C6烷基；
[0016] X為Sn;
[0017] η化-4的整數(shù)，例如化、2、3或4。
[0018] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含義是指具有1-6個碳原子的直鏈 或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、仲下基、異下基、叔 下基、正戊基、異戊基或正己基等。
[0019] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述催化劑為Ξ甲基麟(六氣乙酷丙酬）銅、六氣乙 酷丙酬銅、雙(S苯基麟)硝酸亞銅(Cu(PPh3)2N〇3)或六氣憐酸四乙臘銅（[(C出CN)4Cu]PF6) 中的任意一種，最優(yōu)選為Ξ甲基麟(六氣乙酷丙酬)銅。
[0020] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述堿為1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛燒(DABC0K1， 8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-締(D腳)、二異丙基氨基裡(LDA)、1，5,7-S氮雜二環(huán)[4.4.0]癸-5- 締(TBD)或NaOH中的任意一種，最優(yōu)選為1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛燒(048〇))。
[0021] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述助劑為1-氯甲基-4-氣-1,4-二氮雜雙環(huán) [2.2.2]辛燒二（四氣棚酸)鹽。
[0022] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述復(fù)合溶劑為體積比1:3的六甲基憐酷Ξ胺 (HMPA)與溶劑組分甲的混合物，其中，溶劑組分甲為N，N-二甲基甲酯胺(DMF)、二甲基亞諷 (DMS0)、甲苯、苯、乙臘、N-甲基化咯燒酬(醒P)或聚乙二醇200(PEG-200)中的任意一種在， 最優(yōu)選為乙臘。
[0023] 其中，所述復(fù)合溶劑的用量并沒有嚴(yán)格的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)實際情況 進(jìn)行合適的選擇與確定，例如其用量大小W方便反應(yīng)進(jìn)行和后處理即可，在此不再進(jìn)行詳 細(xì)描述。
[0024] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述添加劑為2-(Ξ下基錫烷基)巧喃。
[0025] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與式（II)化合物的摩爾比為1: 1.4-2,例如可為 1:1.4、1:1.6、1:1.8 或1:2。
[0026] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與催化劑的摩爾比為1:0.08- 0.14，例如可為1:0.08、1:0.1、1:0.12或1:0.14。
[0027] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與堿的摩爾比為1:1.5-2,例如可 為1:1.5、1:1.7、1:1.9或1:2。
[0028] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與助劑的摩爾比為1:0.1-0.2,例 如可為1:0.1、1:0.15或1:0.2。
[0029] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與添加劑的摩爾比為1 :0.04- 0.08，例如可為1:0.04、1:0.06或 1:0.08。
[0030] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)溫度為80-110°C，例如可為80°C、90°C、100°C或 11(TC。
[0031 ] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)時間為8-12小時，例如可為8小時、10小時或12 小時。
[0032] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)結(jié)束后的硅膠柱分離使用等體積的乙酸乙醋和 丙酬混合液進(jìn)行洗脫。
[0033] 綜上所述，本發(fā)明提供了一種酷基巧喃類醫(yī)藥中間體化合物的合成方法，所述方 法通過特定的反應(yīng)底物，并使用合適的催化劑、堿和助劑W及復(fù)合溶劑構(gòu)成的復(fù)合反應(yīng)體 系，從而可W高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，表現(xiàn)出了廣泛的工業(yè)應(yīng)用前景。
【具體實施方式】
[0034] 下面通過具體的實施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明，但運些例舉性實施方式的用途和 目的僅用來例舉本發(fā)明，并非對本發(fā)明的實際保護(hù)范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將 本發(fā)明的保護(hù)范圍局限于此。
[0035] 實施例1
[0036]
[0037] 室溫下，向適量有機(jī)溶劑(體積比1:3的六甲基憐酷Ξ胺化MPA)與乙臘的混合物） 中，加入1 OOmmo 1上式（I)化合物(n-Bu為正下基）、140mmo 1上式（II)化合物、14mmo 1催化劑 Ξ甲基麟(六氣乙酷丙酬)銅、150mmol堿1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛燒(048〇))、20111111〇1助劑 1-氯甲基-4-氣-1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛燒二（四氣棚酸)鹽和4mmol添加劑2-(Ξ下基錫 烷基)巧喃，然后升溫至80°C，并在該溫度下攬拌反應(yīng)12小時；
[0038] 反應(yīng)完畢后，向混合體系中加入1倍體積的飽和碳酸氨鋼水溶液振蕩稀釋，用二氯 甲燒萃取，分離出有機(jī)相，并用飽和食鹽水洗涂、無水硫酸鋼干燥，旋轉(zhuǎn)蒸法，殘余物經(jīng)硅膠 柱分離（使用等體積的乙酸乙醋和丙酬混合液進(jìn)行洗脫），即得上式（III)化合物，產(chǎn)率為 91.8%。
[0039] ^ NMR(CDCl3,400MHz)：57.15(lH,s),3.31-3.22(lH,m),3.11-3.04(2H,m),2.56- 2.50(2H,m),1.84-1.76(2H,m),1.67-1.58(4H,m),1.51-1.32(2H,m),l.28(3H,d,J= 7.2Hz)，0.88(3H，t J = 7.2Hz)。
[0040] 實施例2
[0041] 反應(yīng)式同實施例1，具體操作如下：
[0042] 室溫下，向適量有機(jī)溶劑(體積比1:3的六甲基憐酷Ξ胺化MPA)與乙臘的混合物） 中，加入1 OOmmo 1所述式（I)化合物、200mmo 1所述式（II)化合物、8mmo 1催化劑Ξ甲基麟(六 氣乙酷丙酬)銅、200mmol堿1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛燒化ABC0)、lOmmol助劑1-氯甲基-4- 氣-1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛燒二（四氣棚酸)鹽和8mmol添加劑2-(Ξ下基錫烷基)巧喃， 然后升溫至11(TC，并在該溫度下攬拌反應(yīng)8小時；
[0043] 反應(yīng)完畢后，向混合體系中加入2倍體積的飽和碳酸氨鋼水溶液振蕩稀釋，用二氯 甲燒萃取，分離出有機(jī)相，并用飽和食鹽水洗涂、無水硫酸鋼干燥，旋轉(zhuǎn)蒸法，殘余物經(jīng)硅膠 柱分離(使用等體積的乙酸乙醋和丙酬混合液進(jìn)行洗脫），即得所述式(III)化合物，產(chǎn)率為 91.4%。
[0044] 表征數(shù)據(jù)同實施例1。
[0045] 實施例3
[0046] 室溫下，向適量有機(jī)溶劑(體積比1:3的六甲基憐酷Ξ胺化MPA)與乙臘的混合物） 中，加入1 OOmmo 1上式（I)化合物(n-Bu為正下基）、170mmo 1上式（II)化合物、1 Immo 1催化劑 Ξ甲基麟(六氣乙酷丙酬)銅、175mmol堿1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛燒(048〇))、15111111〇1助劑 1-氯甲基-4-氣-1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛燒二（四氣棚酸)鹽和6mmol添加劑2-(Ξ下基錫 烷基)巧喃，然后升溫至l〇〇°C，并在該溫度下攬拌反應(yīng)10小時；
[0047] 反應(yīng)完畢后，向混合體系中加入1.5倍體積的飽和碳酸氨鋼水溶液振蕩稀釋，用二 氯甲燒萃取，分離出有機(jī)相，并用飽和食鹽水洗涂、無水硫酸鋼干燥，旋轉(zhuǎn)蒸法，殘余物經(jīng)娃 膠柱分離(使用等體積的乙酸乙醋和丙酬混合液進(jìn)行洗脫），即得上式(III)化合物，產(chǎn)率為 91.7%。
[004引表征數(shù)據(jù)同實施例1。
[0049] 實施例4-12
[0050] 實施例4-6:除將催化劑Ξ甲基麟(六氣乙酷丙酬)銅替換為六氣乙酷丙酬銅外，其 它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-3,順次得到實施例4-6。
[0051] 實施例7-9:除將催化劑Ξ甲基麟(六氣乙酷丙酬)銅替換為雙(Ξ苯基麟)硝酸亞 銅(化(P化3)2N03)外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-4,順次得到實施例7-9。
[0052] 實施例10-12:除將催化劑Ξ甲基麟(六氣乙酷丙酬)銅替換為六氣憐酸四乙臘銅 ([(C曲CN)4Cu]PF6)外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-3,順次得到實施例10- 12。
[0053] 結(jié)果見下表1。
[0化4] 表1
[0化5]
[0056]由此可見，Ξ甲基麟(六氣乙酷丙酬)銅具有最好的催化效果，其它催化劑的效果 均有顯著的降低，即便是與其結(jié)構(gòu)類似的六氣乙酷丙酬銅，產(chǎn)率也降低明顯。
[0057]實施例 13-24
[005引實施例13-15:除將堿0480)替換為1，8-二氮雜二環(huán)^^一碳-7-締(DBU)外，其它操 作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-3,順次得到實施例13-15。
[0059] 實施例16-18:除將堿DABC0替換為二異丙基氨基裡化DA)外，其它操作均不變，從 而重復(fù)實施了實施例1-3,順次得到實施例16-18。
[0060] 實施例19-21:除將堿DABC0替換為1，5，7-Ξ氮雜二環(huán)[4.4.0]癸-5-締(T抓)外，其 它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-3,順次得到實施例19-21。
[0061 ] 實施例22-24:除將堿DABC0替換為化0H外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施 例1-3，順次得到實施例22-24。
[0062] 結(jié)果見下表2。
[0063] 表 2
[0064]
[0065] 由此可見，在所有的堿中，DABC0具有最好的效果，其它堿均導(dǎo)致產(chǎn)率有顯著的降 低。
[0066] 實施例25-27
[0067] 除將助劑1-氯甲基-4-氣-1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛燒二（四氣棚酸)鹽予W省略 夕h其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-3,順次得到實施例25-27。
[0068] 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，實施例25-27的產(chǎn)物產(chǎn)率為82.2-83.1%，相比于實施例1-3有著顯著的 降低，運證明1-氯甲基-4-氣-1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛燒二（四氣棚酸)鹽的存在，可W顯 著地改善反應(yīng)效果，從而顯著提高產(chǎn)物產(chǎn)率。
[0069] 實施例37-42
[0070] 除將復(fù)合溶劑中的溶劑組分甲替換為如下的組分外，其它操作均不變，從而重復(fù) 實施了實施例1-3,得到實施例37-42,所使用的各個溶劑組分、實施例對應(yīng)關(guān)系和產(chǎn)物產(chǎn)率 見下表3。
[0071] 表3
[0072]
[0073] 由此可見，當(dāng)使用HMPA與其它溶劑組分的組合時，產(chǎn)物產(chǎn)率均有一定的降低，運證 明只有采用HMPA與乙臘的混合物時，則能夠取得最好的技術(shù)效果。
[0074] 實施例43-50
[0075] 除將復(fù)合溶劑替換為如下的單一組分外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施 例1-3,得到實施例43-50,所使用的單一溶劑、實施例對應(yīng)關(guān)系和產(chǎn)物產(chǎn)率見下表4。
[0076] 表 4
[0077]
[0078] 由此可見，當(dāng)使用任意一種單一組分時，產(chǎn)率都有顯著的降低，甚至與表3中的產(chǎn) 率相差不大，運證明表3中雖然使用了復(fù)合溶劑，但并沒有產(chǎn)生正面效果，而仍與單一溶劑 差不多。再結(jié)合實施例1-3的數(shù)據(jù)可見，當(dāng)使用HMPA與乙臘的復(fù)合溶劑時，則取得了顯著的 效果改善。
[00巧]實施例50-52
[0080] 除將添加劑2-(Ξ下基錫烷基)巧喃予W省略外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施 了實施例1-3,順次得到實施例50-52。
[0081] 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，實施例50-52的產(chǎn)物產(chǎn)率為72.3-73.1% (其中對應(yīng)實施例3的實施例52 的產(chǎn)物產(chǎn)率為72.7%)，相比于實施例1-3有著顯著的降低，運證明2-(Ξ下基錫烷基）巧喃 起到了正面促進(jìn)效果，能夠大幅度地提高產(chǎn)物產(chǎn)率，運是令人驚訝和意想不到的。
[0082] 綜上所述，本發(fā)明提供了一種酷基巧喃類醫(yī)藥中間體化合物的合成方法，所述方 法通過特定的反應(yīng)底物，并使用合適的催化劑、堿、助劑和添加劑W及復(fù)合溶劑構(gòu)成的復(fù)合 反應(yīng)體系，從而可W高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，表現(xiàn)出了廣泛的工業(yè)應(yīng)用前景。
[0083] 應(yīng)當(dāng)理解，運些實施例的用途僅用于說明本發(fā)明而非意欲限制本發(fā)明的保護(hù)范 圍。此外，也應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可w對本發(fā)明作各 種改動、修改和/或變型，所有的運些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的保 護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 一種下式（III)所示酷基巧喃類化合物的合成方法，所述方法包括:在復(fù)合溶劑中， 在催化劑、堿、助劑和添加劑的存在下，下式（I)化合物和下式(II)化合物發(fā)生反應(yīng);反應(yīng)完 畢后，向混合體系中加入為其1-2倍體積的飽和碳酸氨鋼水溶液振蕩稀釋，用二氯甲燒萃 取，分離出有機(jī)相，并用飽和食鹽水洗涂、無水硫酸鋼干燥，旋轉(zhuǎn)蒸法，殘余物經(jīng)硅膠柱分 離，即得所述式(III)化合物，其中，其中，虹、R2、R3各自獨立地選自Cl-Cs烷基； X 為 Sn; η為1-4的整數(shù)。2. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于:所述催化劑為Ξ甲基麟(六氣乙酷丙酬） 銅、六氣乙酷丙酬銅、雙（Ξ苯基麟）硝酸亞銅（Cu(PPh3)2N〇3)或六氣憐酸四乙臘銅 ([(CH3CN)4Cu]PF6)中的任意一種，最優(yōu)選為S甲基麟(六氣乙酷丙酬)銅。3. 如權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于:所述堿為1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛 燒化480))、1，8-二氮雜二環(huán)^^一碳-7-締(D腳）、二異丙基氨基裡化DA)、1，5，7-Ξ氮雜二環(huán) [4.4.0]癸-5-締（TBD)或化0H中的任意一種，最優(yōu)選為1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛燒 (DABCO)o4. 如權(quán)利要求1-3任一項所述的合成方法，其特征在于:所述助劑為1-氯甲基-4-氣-1， 4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛燒二（四氣棚酸)鹽。5. 如權(quán)利要求1-4任一項所述的合成方法，其特征在于：所述添加劑為2-(Ξ下基錫燒 基)巧喃。6. 如權(quán)利要求1-5任一項所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物與式（II)化 合物的摩爾比為1:1.4-2。7. 如權(quán)利要求1-6任一項所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物與催化劑的 摩爾比為1:0.08-0.14。8. 如權(quán)利要求1-7任一項所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物與堿的摩爾 比為 1:1.5-2。9. 如權(quán)利要求1-8任一項所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物與助劑的摩 爾比為1:0.1-0.210. 如權(quán)利要求1-9任一項所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物與添加劑的 摩爾比為1:0.04-0.08。
【文檔編號】C07D307/93GK106083786SQ201610531067
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年7月7日
【發(fā)明人】不公告發(fā)明人
【申請人】孫冉