專利名稱：處決胱冬酶原3、6和7的激活劑的制作方法
處決胱冬酶原3、6和7的激活劑
關(guān)于聯(lián)邦資助研發(fā)作出的發(fā)明的權(quán)利的聲明本申請(qǐng)要求2008年1月11日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?1/020，608的優(yōu)先權(quán)， 該申請(qǐng)出于所有目的通過(guò)引用全文納入本文。本發(fā)明部分在國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)基金號(hào)R21NS057022的支持下作出。政府對(duì) 本發(fā)明享有一定權(quán)利。
背景技術(shù)：
多細(xì)胞生物采用程序性細(xì)胞死亡或凋亡根除威脅發(fā)育、穩(wěn)態(tài)和總體存活的生理分 歧的細(xì)胞。凋亡循環(huán)破壞可導(dǎo)致許多威脅生命的人類疾病，包括癌癥、免疫缺陷、自身免疫 和神經(jīng)變性疾病。歷史上，癌癥研究的一個(gè)焦點(diǎn)是致力于闡述調(diào)控機(jī)制和鑒定在正常和轉(zhuǎn) 化細(xì)胞中負(fù)責(zé)程序性細(xì)胞死亡的蛋白質(zhì)。比較分析闡述了各種疾病和癌性腫瘤對(duì)凋亡機(jī)能 障礙的作用，因此揭示了治療干預(yù)的靶蛋白?？刹捎酶鞣N途徑啟動(dòng)程序性細(xì)胞死亡。兩種主要途徑是i)外在途徑，其依賴于胞 外信號(hào)導(dǎo)致細(xì)胞表面死亡受體活化，和ii)內(nèi)在途徑，其依賴于細(xì)胞DNA破壞或存活信號(hào)喪 失導(dǎo)致線粒體釋放細(xì)胞色素C。兩種途徑均活化稱為胱冬酶的半胱氨酸蛋白酶家族，這些蛋 白酶特異性靶向和降解核膜和DNA破碎、染色質(zhì)凝聚和最終細(xì)胞死亡的關(guān)鍵細(xì)胞蛋白。胱 冬酶因其活性的極端重要性而是嚴(yán)格調(diào)控的蛋白質(zhì)，因?yàn)椴贿m當(dāng)?shù)幕罨瘜?duì)生物體具有破壞 作用。因此，合成的所有胱冬酶是無(wú)活性的胱冬酶原，其活性在它們的成熟切割位點(diǎn)的蛋白 水解后誘導(dǎo)，并受特定胞內(nèi)蛋白抑制劑進(jìn)一步調(diào)控。許多癌癥與胱冬酶功能的缺陷有關(guān)，因 此，代表了抗腫瘤設(shè)計(jì)的一類重要藥物靶標(biāo)。此外，該類藥物可靶向其它疾病狀態(tài)。凋亡胱冬酶分成“起始胱冬酶”和“處決胱冬酶”。外在和內(nèi)在凋亡途徑分別利用 獨(dú)立的起始胱冬酶8和9。一旦活化，起始胱冬酶8和9 一起活化處決胱冬酶3、6和7。據(jù) 信，處決胱冬酶原3、6和7代表了通過(guò)切割許多蛋白質(zhì)，包括肌動(dòng)蛋白、核纖層蛋白和各種 調(diào)控蛋白而單獨(dú)負(fù)責(zé)細(xì)胞凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)最后一步的一類蛋白酶。癌性組織顯示表達(dá)的處決 胱冬酶原水平升高，因此代表了抗腫瘤干預(yù)的重要靶標(biāo)。具體地說(shuō)，小分子激動(dòng)劑活化處決 胱冬酶原會(huì)代替上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)和細(xì)胞凋亡抑制劑而促進(jìn)細(xì)胞死亡。然而，完全缺乏胱冬酶指導(dǎo)的治療證明胱冬酶家族的靶向成員用于治療設(shè)計(jì)的困 難。所有胱冬酶活性位點(diǎn)對(duì)底物親電羰基和天冬氨?；倌軋F(tuán)的嚴(yán)格偏愛(ài)阻礙了藥物遞 送，從而阻止了給藥期間小分子抑制劑經(jīng)細(xì)胞膜擴(kuò)散。因此，需要開(kāi)發(fā)能在體外生理濃度下特異性活化處決胱冬酶原3、6和7和促進(jìn)體 內(nèi)細(xì)胞凋亡以及顯示治療包括癌癥和腫瘤疾病在內(nèi)的各種疾病活性的小分子化合物和方 法。本發(fā)明符合該需求以及其它需要。發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明提供作為胱冬酶原3、6和7的新型活化劑的化合物及其相關(guān)衍生物、藥物 組合物，它們的使用方法和制備這些化合物的方法。這些化合物可用于治療腫瘤癌癥和疾 病并調(diào)節(jié)依賴于處決胱冬酶活化的其它藥理學(xué)(狀況)。發(fā)現(xiàn)該系統(tǒng)的激動(dòng)劑的優(yōu)點(diǎn)是活 性胱冬酶反饋和催化產(chǎn)生更多胱冬酶以供凋亡。如何通過(guò)小分子活化胱冬酶原結(jié)構(gòu)來(lái)調(diào)節(jié)
8凋亡的潛在優(yōu)點(diǎn)極具價(jià)值，不僅在于研究活化腫瘤細(xì)胞凋亡的新型藥物，還在于開(kāi)發(fā)靶向 蛋白質(zhì)的新型方法以供變構(gòu)藥物開(kāi)發(fā)。本發(fā)明一方面提供式I’所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
式I’所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽式中下標(biāo)m是0或1；W是＝O、＝N ORa、＝S，或者與和其相連的碳原子一起形成CRaRa，其中各Ra獨(dú)立為 H、C1 6烷基、芳基 C1 6烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、 C3 8環(huán)烷基，或者任選地，兩個(gè)Ra取代基與和它們相連的碳原子一起形成具有0 2個(gè)選自O(shè)、N或S的環(huán)雜原子的5 或6 元環(huán)，其中Ra的脂族部分任選被1 3個(gè)Rh取代基取代；Q是 O 或N Ra；X是鍵或選自下組 C(＝W1)NH 、 C(＝W1) C0 4亞烷基 、 SO2NH 、 C0 4亞烷基 NHC(＝W1) 、 C0 4亞烷基 NH(C＝W1)O 、 C0 4亞烷基 NH(C＝W1)NH 和 C0 4亞烷基 C(＝W1) ，其中各W1獨(dú)立為O、N ORa、S，或者與和其相連的碳原子一起形成CRaRa；Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6各自獨(dú)立為C R2或N，其中各R2獨(dú)立選自下組 H、芳基 C1 6烷基、 C1 6烷基、 OC1 6烷基、 OH、鹵素、芳基 C1 6烷基 NH 和 NHC1 6烷基；R1獨(dú)立為 H、C1 6烷基、C2 6烯基、C2 6炔基或 C3 8環(huán)烷基；A是 C1 6烷基 R3或選自下(i)、(ii)或(iii)的結(jié)構(gòu)式中R3、R4和R5各自獨(dú)立選自 H、C1 6烷基、C1 6烷氧基、C1 6烷基氨基、 NH(C＝O)Rb、 NHRb、 ORb和 Rb、 (C＝O)Rb和 (C＝O)NHRb，其中Rb是具有1 4個(gè)選自O(shè)、N或S的環(huán)雜原子的雜芳基或雜環(huán)基，或芳基，其中Rb的所述芳基或雜芳基任選被1 3個(gè)獨(dú)立選自下組的Rk成員取代C1 4烷基、芳基 C1 4烷基、鹵素、鹵代烷基、 ORc、 SRc、 CN、 NO2、NRcRd、氧代、C1 4烷基(C＝O)NH 、鹵代烷氧基、 C(＝O)C1 4烷基、OC(＝O)C1 4烷基、 C(＝O)ORc、S(O)C1 4烷基、S(O)2雜環(huán)烷基和S(O)2C1 4烷基，或者任選兩個(gè)毗鄰的Rk取代基與和它們相連的原子形成具有1 2個(gè)選自O(shè)或N的雜原子作為環(huán)成員的任選取代的稠合5 或6 元雜芳基或雜環(huán)烷基環(huán)；其中Rc和Rd各自獨(dú)立選自下組 H、C1 6烷基、 Re、 NHC1 6烷基和 NH(C＝O)Re，其中Re是具有1 4個(gè)選自O(shè)、N或S的環(huán)雜原子的雜芳基或雜環(huán)基，或芳基，其中所述芳基或雜芳基任選被1 3個(gè)選自下組的Rf進(jìn)一步取代鹵素、鹵代烷基、 OH、 ORg、 SRg、 CN、 NO2、NRgRg、氧代、鹵代烷氧基、 C(＝O)C1 4烷基、OC(＝O)C1 4烷基、 C(＝O)ORg、S(O)C1 4烷基和S(O)2C1 4烷基，其中Rg是C1 6烷基；其中各下標(biāo)n獨(dú)立為選自0、1、2或3的整數(shù)；和部分是單鍵或雙鍵；R1、R2、R3、R4和R5的脂族部分各自任選獨(dú)立被選自下組的1 3個(gè)Rh取代基取代C1 6烷基、C1 6鹵代烷基、C1 6鹵代烷氧基、C3 8環(huán)烷基或C2 6烯基，任選被以下取代C1 6鹵代烷基、鹵素、OH、C1 4烷氧基、 NHC1 4烷基、N(C1 4烷基)2、 CN、 N3、 O(C＝O)C1 4烷基、C3 6環(huán)烷基、 NH2、 NHC(＝O)C1 4烷基、 C(＝O)C1 4烷基、ORc、SRc、CN、 NO2、NRcRd、C(＝O)OC1 4烷基、S(O)C1 4烷基和S(O)2C1 4烷基；和前提是當(dāng)X是 (C＝O) 時(shí)，R3不是 H、烷基或Rb，并且下標(biāo)n不是0。FPA00001221875800011.tif,FPA00001221875800012.tif,FPA00001221875800021.tif
2.式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽式中
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其如式Ia所示
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其如式Ib所示
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其如式Ib-I所示
6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其如式Ib-2所示
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其如式Ib-3所示
8.如權(quán)利要求4所述的化合物，其如式Ic所示
9.如權(quán)利要求3所述的化合物，其如式Id所示
10.如權(quán)利要求9所述的化合物，其如式Id-I所示
11.如權(quán)利要求3所述的化合物，其如式Ie所示
12.如權(quán)利要求3所述的化合物，其如式(If)所示
13.如權(quán)利要求8或9所述的化合物，其特征在于，R2a、R2b和鏟各自獨(dú)立為-H或CV6烷氧基。
14.如權(quán)利要求1-12種任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R2是-H或CV6烷氧基。
15.如權(quán)利要求2或3所述的化合物，其特征在于，R1是-H。
16.如權(quán)利要求1或2或3所述的化合物，其特征在于，Y\Y2、Y3和Y4各自獨(dú)立為CR2。
17.如權(quán)利要求16所述的化合物，其特征在于，Y1是CR2。
18.如權(quán)利要求1或2或3所述的化合物，其特征在于，Q是-0-或NRa。
19.如權(quán)利要求18所述的化合物，其特征在于，Q是-0-。
20.如權(quán)利要求18所述的化合物，其特征在于，Q是NRa。
21.如權(quán)利要求1或2或3所述的化合物，其特征在于，W是=0、=S或=N-OCV6烷基。
22.如權(quán)利要求1或2或3所述的化合物，其特征在于，X是_C(= 0)ΝΗ-。
23.如權(quán)利要求4-12中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R2是-H或CV6烷氧基。
24.如權(quán)利要求4-5、8-10和12中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R3是-H或雜芳 基，其中所述雜芳基被1-3個(gè)Rh任選取代。
25.如權(quán)利要求24所述的化合物，其特征在于，R3是用1-3個(gè)Rh任選取代的雜(C3_8) 方基。
26.如權(quán)利要求25所述的化合物，其特征在于，Rh選自下組-CF3、CF3O,鹵素、 OH、Ch 烷氧基、-NHCH 烷基、N(C1^4 烷基)2、_CN、-N3> _0(C = 0) C1^4 烷基、C3_6 環(huán)烷 基、-NH2, -NHC( = 0)(V4 烷基、"C( = 0)C1^ 烷基、-0R% -(KC^ 烷基)、_SRe、-S(C1^6 烷 基)、-CN、-NO2、-NReRe、-N (C1^6 烷基)2、C ( = 0) OC1^4 烷基、S (0) C1^4 烷基和 S (0) 烷基。
27.如權(quán)利要求4、8或9所述的化合物，其特征在于，Y5和Y6各自獨(dú)立為CH或N。
28.如權(quán)利要求1、2或3所述的化合物，其特征在于，A是結(jié)構(gòu)(i)
29.一種包含權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的化合物和藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體或賦形 劑的藥物組合物。
30.一種活化處決胱冬酶原3、6和/或7的方法，所述方法包括在足以活化處決胱冬 酶原3、6和7的條件下將權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的化合物與處決胱冬酶原3、6和/ 或7受體接觸。
31.一種治療哺乳動(dòng)物中的疾病狀態(tài)的方法，所述方法包括給予該哺乳動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中通過(guò)活化效應(yīng) 胱冬酶原3、6和/或7而預(yù)防所述疾病或降低所述疾病的嚴(yán)重程度。
32.如權(quán)利要求31所述的方法，其特征在于，所述疾病是腫瘤疾病或癌癥。
全文摘要
本發(fā)明提供作為胱冬酶原3、6和/或7的活化劑的化合物及其相關(guān)衍生物、藥物組合物，它們的使用方法和這些化合物的制備方法。在一方面，這些化合物可用于治療癌癥和腫瘤疾病。
文檔編號(hào)A61K31/535GK101965189SQ200980108890
公開(kāi)日2011年2月2日 申請(qǐng)日期2009年1月9日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月11日
發(fā)明者A·R·倫斯羅, D·沃蘭, J·佐恩, J·韋爾斯 申請(qǐng)人:加利福尼亞大學(xué)董事會(huì)