專利名稱：一種拉米夫定注射制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，更具體地說是涉及一種含活性成分拉米夫定、木糖醇 的經(jīng)注射給藥的制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒引起的一種世界性疾病。發(fā)展中國(guó)家發(fā)病率 高，據(jù)統(tǒng)計(jì)全世界無癥狀攜帶者(HBsAg攜帶者)超過2. 8億，我國(guó)占1億以上。多數(shù)無癥 狀。其中1/3出現(xiàn)肝損害的臨床表現(xiàn)。特點(diǎn)為起病較緩，以亞臨床型及慢性型較常見。無黃 疸型HBsAg持續(xù)陽性者易慢性化。本病主要通過血液及日常生活密切接觸傳播，另一方式 為母嬰傳播。乙肝疫苗的應(yīng)用是控制和預(yù)防乙型肝炎的根本措施。我國(guó)是個(gè)肝炎大國(guó)，病毒 性肝炎發(fā)病數(shù)位居法定管理傳染病的第一位，僅慢性乙型肝炎病毒感染者就達(dá)1. 2億。乙 型肝炎是由乙肝病毒(HBV)引起的、以肝臟炎性病變?yōu)橹鞑⒖梢鸲嗥鞴贀p害的一種傳染 病。本病廣泛流行于世界各國(guó)，主要侵犯兒童及青壯年，少數(shù)患者可轉(zhuǎn)化為肝硬化或肝癌。 因此，它已成為嚴(yán)重威脅人類健康的世界性疾病，也是我國(guó)當(dāng)前流行最為廣泛、危害性最嚴(yán) 重的一種傳染病。乙型肝炎無一定的流行期，一年四季均可發(fā)病，但多屬散發(fā)。近年來乙肝發(fā)病 率呈明顯增高趨勢(shì)，乙肝臨床特征約50%患者起病隱匿，臨床癥狀多不典型甚至無癥狀， 僅在體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)?；颊吒喂δ墚惓?，血清乙肝表面抗原(HBsAg)、乙肝病毒去氧核糖核酸 (HBV-DNA)和去氧核糖核酸聚合酶(DNAP)均為陽性。少數(shù)患者病程遷延或轉(zhuǎn)為慢性，有的 發(fā)展為肝硬化甚至肝癌；還有個(gè)別病例病情發(fā)展迅猛，肝細(xì)胞大片壞死，成為重型肝炎；而 相當(dāng)一部分患者則是無癥狀的乙肝病毒攜帶者。拉米夫定其抗病毒譜很廣，包括乙型肝炎病毒(HBV)，人體免疫缺陷病毒(HIV)和 皰疹病毒，并具有長(zhǎng)效、強(qiáng)效的抗病毒復(fù)制和獨(dú)特的抗耐藥性。在抗HBV方面，本品與其他 抗病毒藥相比，其特點(diǎn)是對(duì)臨床上所有HBV均有效，包括拉米夫定耐藥病毒，目前還沒有發(fā) 現(xiàn)對(duì)拉米夫定耐藥的變異株。面對(duì)各種抗HBV藥物日益增加的耐藥性，這一特點(diǎn)具有很大 的臨床價(jià)值。目前，抗乙肝病毒藥物主要有干擾素、核酐類(拉米夫定)、免疫調(diào)節(jié)劑(如 胸腺肽)以及中醫(yī)中藥，但公認(rèn)有效的只有干擾素和拉米夫定，其他藥效尚不明確。但干擾 素和拉米夫定也各有其優(yōu)缺點(diǎn)和嚴(yán)格的適應(yīng)癥，必須經(jīng)正規(guī)醫(yī)院肝病?？浦委?。如干擾素 需要注射使用不方便且副作用較大，肝硬化和重癥肝炎患者一般不能使用；拉米夫定起效 快，口服方便，副作用較小，但需長(zhǎng)期服藥，病毒變異幾率和抗藥性相對(duì)較高，短時(shí)間服用容 易復(fù)發(fā)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約50%以上的糖尿病患者在發(fā)生諸如感染、休克、手術(shù)等應(yīng)激情況時(shí)，會(huì) 因輸注含葡萄糖的溶液、糖皮質(zhì)激素等藥物，而發(fā)生感染惡化、糖尿病酮癥酸中毒或非酮癥 高滲昏迷等意外事故。此外，已知糖尿病患者發(fā)生急性并發(fā)癥，急需補(bǔ)充能量及輸液用藥， 又不宜輸注葡萄糖液時(shí)，易發(fā)生醫(yī)療糾紛。因此，尋求非葡萄糖又不依賴胰島素的供能型載 體輸注液，具有重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供適合臨床急性肝病治療要求的注射藥物，本發(fā)明以拉米夫 定、木糖醇活性成分，發(fā)明了注射給藥的制劑及其制備方法，尤其是靜脈注射給藥，解決了 糖尿病患者治療上的需求。本發(fā)明的技術(shù)放方案一種含活性成分拉米夫定經(jīng)注射給藥的制劑，其特征在于 由活性成分拉米夫定、木糖醇和水溶性填充劑、PH調(diào)節(jié)劑、增溶劑、抗氧劑、注射用水、滲透 壓調(diào)節(jié)劑組成。本發(fā)明所述的經(jīng)注射給藥的制劑，其特征在于所述的制劑是指含有拉米夫定、木 糖醇的凍干粉針、小針注射液和小輸液。本發(fā)明所述的經(jīng)注射給藥的制劑，其特征在于所述的制劑是(1)凍干劑中藥物成分與其它藥用輔料的重量百分比為0. 1-50% ；(2)小針注射液中藥物的濃度為50mg/ml-0. 5mg/ml ；(3)小輸液中藥物的濃度為lmg/ml-0.02mg/ml。本發(fā)明所述的經(jīng)注射給藥的制劑，其特征在于所述的小輸液是指拉米夫定與木糖 醇組成的復(fù)方注射液。本發(fā)明所述的經(jīng)注射給藥的制劑，其特征在于水溶性填充劑是甘露或吐溫；PH調(diào) 節(jié)劑是枸櫞酸、磷酸、蘋果酸等非揮發(fā)性的酸以及氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉或碳酸氫鈉 鹽、磷酸鈉或鉀或銨鹽；增溶劑是聚乙烯吡咯烷酮、PEG6000、PEG4000、泊洛沙姆、卡波姆、吐 溫80或三羥甲基氨基甲烷；抗氧劑是亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉或亞硫酸氫鈉；有 機(jī)硫抗氧劑為硫代甘油、硫脲素或1-硫代山梨糖醇。一種含活性成分拉米夫定經(jīng)注射給藥制劑的制備方法，其特征在于該方法包括下 列步驟I、組成(1)凍干劑拉米夫定0. 1 % -30 %,木糖醇0.01 % -10 %,水溶性填充劑 50% -70%，增溶劑 0. 1% -12%，抗氧劑 0. 003% -3%，滲透壓 0.9% ；(2)小針注射液拉米夫定0. 05 % -1. 0 %，木糖醇0. 1 % -30 %，增溶劑 0. 1% -8%，抗氧劑 0. 001% _5%，注射用水 70% -90% ；(3)小輸液拉米夫定0.005-0. 1%，木糖醇0.01%-10%，增溶劑0. -8%，抗 氧劑0. 003% -1%，滲透壓0.9%，注射用水88% -98% ；II.不同的經(jīng)注射給藥制劑的制備方法包括下列步驟(1)凍干劑取拉米夫定、木糖醇和水溶性填充劑、增溶劑、抗氧劑、滲透壓劑等， 加入注射用水適量，調(diào)節(jié)PH值至4-10使其溶解，加水至刻度，加入0. 1-0. 5 %活性炭，在 20-50°C下攪拌10-60分鐘，脫碳，采用微孔濾膜過濾除菌，濾液進(jìn)行分裝，采用冷凍干燥 法，制得白色疏松塊狀物，封口即的；(2)小針注射液取拉米夫定、木糖醇和水溶性填充劑、增溶劑、抗氧劑、滲透壓劑 等，加入注射用水適量，調(diào)節(jié)PH值至4-10使其溶解，加水至刻度，加入0. 1-0. 5%活性炭，在 20-50°C下攪拌10-60分鐘，脫碳，精濾、灌封、滅菌；(3)小輸液取拉米夫定、木糖醇和水溶性填充劑、增溶劑、抗氧劑、滲透壓劑等，加入注射用水適量約20%，調(diào)節(jié)PH值至4-10使其溶解，加入0. 1-0. 5%活性炭，在20_50°C 下攪拌10-60分鐘，脫碳，加水至刻度，精濾、灌封、滅菌。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說明，實(shí)施例僅為解釋性的說明，決不意味 著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1取拉米夫定3g，木糖醇0. 3g，置于容器中，加增溶劑聚乙烯吡咯烷酮0. lg，注射用 水80ml，加氫氧化鈉0. 2g，攪拌使溶解，加lmol/L的枸櫞酸調(diào)節(jié)PH至7-9. 0,加入甘露醇 ^g、攪拌使溶解，補(bǔ)加水至100ml。加入0. 5g活性碳，在30°C下攪拌20分鐘，脫碳，采用微 孔濾膜過濾除菌，濾液按每支Iml進(jìn)行分裝，預(yù)凍2小時(shí)后，冷凍下減壓干燥12小時(shí)，至樣 品溫度到室溫后，再干燥5小時(shí)，制得白色疏松塊狀物，封口即得拉米夫定凍干粉針。實(shí)施例2取拉米夫定50g，木糖醇3g，置于容器中，加PEG-6000 2g，注射用水180ml，攪拌使 溶解，以lmol/L的鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH至5. 0-9. 0，加入甘露醇80g、山梨醇20g，攪拌使 溶解，補(bǔ)加水至2000ml。加入0. 5g活性碳，在30°C下攪拌20分鐘，脫碳，采用微孔濾膜過 濾除菌，濾液按每支2ml進(jìn)行分裝，預(yù)凍2小時(shí)后，冷凍下減壓干燥18小時(shí)，至樣品溫度到 室溫后，再干燥5小時(shí)，制得白色疏松塊狀物，封口即得拉米夫定凍干粉針。實(shí)施例3取拉米夫定10g，木糖醇0. 3g，加入到已溶解5g十二烷基硫酸鈉的注射用水440ml 中，加入2g硫代硫酸鈉攪拌溶解，加入碳酸氫鈉調(diào)節(jié)PH為5. 5-8. 5，加入0. 5g活性炭，室溫 攪拌吸附30分鐘，除炭，補(bǔ)加水至500ml，精濾、以每支5ml灌封、滅菌，即得拉米夫定注射液。實(shí)施例4取拉米夫定10g，木糖醇0. 3g，三羥甲基氨基甲烷5g的注射用水440ml中，加入2g EDTA-2Na攪拌溶解，加入碳酸氫鈉調(diào)節(jié)PH為7. 5-9. 0，補(bǔ)加水至500ml，加入5g活性炭，室 溫?cái)嚢栉?0分鐘，除炭，精濾，以每支2ml灌封、滅菌，即得拉米夫定注射液。實(shí)施例5取拉米夫定lg，木糖醇0. Ig加入注射用水180ml中，加0. 5克NaOH攪拌使溶解， 加入3g焦亞硫酸鈉，攪拌溶解，調(diào)節(jié)PH為7. 0-9. 0，補(bǔ)加注射用水至200ml，加入2g活性炭， 攪拌吸附30分鐘，除炭、精濾、以每支2ml灌封、滅菌，即得拉米夫定注射液。實(shí)施例6取拉米夫定5g，木糖醇0. 5g加入15g磷酸氫二鈉和90g氯化鈉，再加注射用水 2000ml，攪拌使溶解，調(diào)節(jié)PH為7. 5-9. 0，加入IOg活性炭，攪拌吸附30分鐘，除炭，補(bǔ)加水 至10000ml，精濾、灌封每瓶100ml，滅菌，即得拉米夫定氯化鈉注射液。實(shí)施例7取拉米夫定10g，加入15g氫氧化鈉和Ig木糖醇，15g焦亞硫酸鈉，再加注射用水 2000ml，攪拌使溶解，調(diào)節(jié)PH為5. 0-8. 0，加入IOg活性炭，攪拌吸附30分鐘，除炭，補(bǔ)加水 至10000ml，精濾、灌封每瓶100ml，滅菌，即得拉米夫定木糖醇注射液。
實(shí)施例8取拉米夫定3.0g，木糖醇0. 5g，加入PEG-4000 20g，注射用水2000ml，攪拌使溶 解，再加入15g磷酸氫二鈉和500g低分子右旋糖苷，15g EDTA-2Na,攪拌使溶解，調(diào)節(jié)PH為 7. 0-8. 5，加入IOg活性炭，攪拌吸附30分鐘，除炭，補(bǔ)加水至5000ml，精濾、灌封每瓶50ml， 滅菌，即得拉米夫定低分子右旋糖苷注射液。實(shí)施例9取拉米夫定15g，加入25g氫氧化鈉和1. 5g木糖醇，60g焦亞硫酸鈉，再加注射用 水2000ml，攪拌使溶解，調(diào)節(jié)PH為5. 0，加入5g活性炭，攪拌吸附30分鐘，除炭，補(bǔ)加水至 10000ml，精濾、灌封每瓶100ml，滅菌，即得拉米夫定木糖醇注射液。
權(quán)利要求
1.一種拉米夫定注射制劑，其特征在于由活性成分拉米夫定、木糖醇和水溶性填充劑、 PH調(diào)節(jié)劑、增溶劑、抗氧劑、注射用水、滲透壓調(diào)節(jié)劑組成。
2.如權(quán)利要求1所述的注射制劑，其特征在于所述的制劑是指含有拉米夫定、木糖醇 的凍干粉針、小針注射液和小輸液。
3.如權(quán)利要求1所述的注射制劑，其特征在于所述的制劑是a.凍干劑中藥物成分與其它藥用輔料的重量百分比為0.1-50% ;b.小針注射液中藥 物的濃度為50mg/ml-0. 5mg/ml ；c.小輸液中藥物的濃度為lmg/ml-O. 02mg/ml。
4.如權(quán)利要求3所述的注射制劑，其特征在于所述的小輸液是指拉米夫定與木糖醇組 成的復(fù)方注射液。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射制劑，其特征在于水溶性填充劑是甘露或吐溫；PH調(diào)節(jié) 劑是枸櫞酸、磷酸、蘋果酸等非揮發(fā)性的酸以及氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉或碳酸氫鈉鹽、 磷酸鈉或鉀或銨鹽；增溶劑是聚乙烯吡咯烷酮、PEG6000、PEG4000、泊洛沙姆、卡波姆、吐溫 80或三羥甲基氨基甲烷；抗氧劑是亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉或亞硫酸氫鈉；有機(jī) 硫抗氧劑為硫代甘油、硫脲素或1-硫代山梨糖醇。
6.一種含活性成分拉米夫定經(jīng)注射給藥制劑的制備方法，其特征在于該方法包括下列 步驟(1)凍干劑拉米夫定0.1% -30%，木糖醇0.01% -10%，水溶性填充劑50% -70%, 增溶劑0. 1% -12%，抗氧劑0. 003% -3%，滲透壓0.9% ；(2)小針注射液拉米夫定0.05%-1.0%，木糖醇0. 1% -30%，增溶劑0. _8%，抗 氧劑0. 001% _5%，注射用水70% -90% ；(3)小輸液拉米夫定0.005-0.1%，木糖醇0.01% -10%，增溶劑0. 1% -8%，抗氧劑 0. 003% -1%，滲透壓 0.9%，注射用水 88% -98%。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種拉米夫定注射制劑及其制備方法。其特征在于由活性成分拉米夫定、木糖醇和水溶性填充劑、pH調(diào)節(jié)劑、注射用水、滲透壓調(diào)節(jié)劑組成。其中活性成分拉米夫定的重量百分比為0.001-30％，余量為藥用輔料或水。本發(fā)明制備的含活性成分拉米夫定的經(jīng)注射給藥的制劑穩(wěn)定性好、生物利用度高，解決了拉米夫定口服給藥在治療病毒急性發(fā)作中的不足。特別適合于糖尿病患者在肝炎急性發(fā)作時(shí)的治療。
文檔編號(hào)A61P1/16GK102058525SQ200910228570
公開日2011年5月18日 申請(qǐng)日期2009年11月13日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月13日
發(fā)明者宋富智 申請(qǐng)人:天津金世制藥有限公司