專利名稱：：一種β-內酰胺類雙抗生素化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥
技術領域：
，是由兩個具有相同結構的內酰胺類抗生素化合物或其衍生物的母核與一個二元羧酸通過兩個酰胺鍵連接而成的雙抗生素化合物及其制備方法和用途。
背景技術：
：抗生素是臨床使用的一大類抗菌藥物，包括青霉素類、頭孢菌素類、青霉烯類、碳青霉烯類、單環(huán)e-內酰胺類及三環(huán)e-內酰胺類等。其中，青霉素和頭孢菌素統(tǒng)稱為內酰胺類抗生素，它們的化合物分子中都含有內酰胺結構，青霉素化合物分子中的母核結構為6-氨基青霉烷酸(6-APA)或其衍生物，見結構通式I，頭孢菌素化合物的母核結構為7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)或其衍生物，見結構通式II:OO,R，-NOIII其中!^選自氧負離子、羥基、氧鈉、氧鉀、丙酰氧基甲氧基、l-乙酰氧基乙氧基、叔丁氧基甲酰氧基甲氧基；R2選自1-6個碳原子的飽和或不飽和直鏈或支鏈烷基、氫原子、鹵素、甲氧基、甲氧甲基、乙酰氧基甲基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、呋喃甲酰硫基甲基、氨基甲酰氧基甲基、芳基、雜芳基；或選自如下雜環(huán)基的硫甲基或甲基取代基[(1-甲基-1H-四氮唑_5-基)硫]甲基、(l-氮鎗吡啶-l-基)甲基、(l-氮鎗-5，6，7，8-四氫喹啉-l-基)甲基、(l-氮鎗-N-甲基四氫吡咯-l-基)甲基、[(1，2，3-噻二唑-5-基)硫]甲基、[(4_甲基-5-羧甲基-噻唑-2-基)硫]甲基、(5-甲基-l(3)H-四氮唑-3-基)甲基、[(1H-l，2，3-三唑-4-基)硫]甲基、[(2-甲基-l，3，4-噻二唑-5-基)硫]甲基、(4-氨基甲酰基-l-氮鎗雙環(huán)[2.2.2]辛烷-l-基)甲基、順_2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基、[(l-磺酸甲基-lH-四氮唑-5-基)硫]甲基、[(l-羧基甲基-lH-四氮唑-5-基)硫]甲基、[3-氨基-2-(2-羥乙基)-l-吡唑啉基]甲基、{[1_(2-(二甲氨基)乙基)-lH-四唑-5-基]硫l甲基、[4-(2-磺酸基乙基)氮鎗妣啶-l-基]甲基等。近年來各種感染性疾病特別是惡性感染性疾病的發(fā)展受到高度重視，藥物化學家對各種青霉素和頭孢菌素母核結構進行了大量的結構改造工作，結構改造基本上都是在青霉素或其衍生物母核6-APA的3位羧基形成各種酯和6位游離氨基上引入各種酰胺側鏈，9在頭孢菌素C母核的7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)或其衍生物的7-氨基上引入各種酰胺側鏈，就得到許許多多的抗生素。這些結構類似的抗生素在臨床上的廣泛應用產生了一個細菌耐藥性問題，而且存在交叉耐藥性。解決抗生素的細菌耐藥性問題是當務之急，尤其是像青霉素和頭孢菌素這類在臨床上應用較多且原本抗菌效果很好的抗生素。
發(fā)明內容本發(fā)明提供一種13-內酰胺類雙抗生素化合物及其制備方法和用途。本發(fā)明化合物是由兩個具有相同結構的13-內酰胺類抗生素化合物或其衍生物的母核結構與一個二元羧酸通過兩個酰胺鍵連接而成的，其化學結構通式如III所示ooIII式中!^選自通式I所示的青霉素化合物或其衍生物分子中的母核結構或通式II所示的頭孢菌素化合物或其衍生物分子中的母核結構；R選自R4、其R41)1-20個碳原子的飽和直鏈烷基；2)1-12個碳原子并含1-6個雙鍵或三鍵的不飽和烷基，可以是順式，也可以是反式；3)脂環(huán)基，選自1，3-環(huán)己二烯、環(huán)己烯、環(huán)己烷、環(huán)戊烷、哌嗪環(huán)，兩酰胺基分別位于脂環(huán)的1，4位或1，3位，優(yōu)選1，4位；4)芳基，選自苯基和萘基，兩酰胺基分別位于芳基中苯基的1，4_位或1，3-位，萘基的1，4-位、1，5-位、2，6-位或3，6-位，優(yōu)選苯基的1，4-位，萘基的1，4-位或2，6_位；5)雜芳基，選自吡啶基、萘啶基、呋喃基或噻吩基，兩酰胺基分別位于雜芳基中吡啶基的2，6-位或2，5-位，萘啶基的2，4-位、2，6-位或2，7-位，呋喃基或噻吩基的2，5-位或3，4-位，優(yōu)選吡啶基的2，6-位，萘啶基的2，4-位或2，6-位，呋喃基或噻吩基的2，5-位;Rs選自l-20個碳原子的飽和直鏈烷基；其第l-20個碳原子上的任一亞甲基可為氧代或有甲氧基亞胺基、乙氧基亞胺基、異丙氧基亞胺基、叔丁氧基亞胺基取代；&選自l-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基或叔丁基；X選自1)含l-4個碳原子的飽和烷基，其與R4的芳基或雜芳基相鄰的兩個碳原子上或與:自5,io=R中選10兩酰胺相鄰的兩個碳原子上可以有取代基，該取代基選自氨基、羥基、鹵素、羧基、磺酸基、甲氧基亞胺基、乙氧基亞胺基和叔丁氧基亞胺基，或者被氧代，該取代基所在的碳原子可以是R構型，也可以是S構型，或者為消旋體；2)l-4個碳原子中含有l(wèi)-2個雙鍵或l-2個三鍵的不飽和烷基，其幾何異構可以是順式，也可以是反式；R7選自1)芳基，選自苯基、有羥基取代的苯基或有氨基取代的苯基；2)雜芳基，選自吡啶基、嘧啶基或呋喃基；3)脂環(huán)基，選自1，3-環(huán)己二烯基、環(huán)己烯基或環(huán)己烷基。本發(fā)明通式III化合物的制備方法有四種。制備方法1.反應流程如下合成步驟(1)制備具有相應R基團的二元酸活性酯IV:在干燥反應瓶中加入具有相應R基團的二元羧酸和四氫呋喃(THF)或N，N-二甲基甲酰胺，冷卻到-5t:后再依次加入N，N-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)和N-羥基丁二酰亞胺，保溫攪拌5-7小時，用TLC跟蹤反應，濾除不容物，減壓回收溶劑，加入適量低極性溶劑，就得到具有相應R基團的二元羧酸活性酯IV。(2)制備目標化合物V或VI:在三乙胺存在下將IV分別與6-APA，7-ACA，7-ADCA，7-ANCA，7-ATCA，7-AMCA，7-AVCA或其衍生物反應，在N，N-二甲基甲酰胺溶液中于0-l(TC攪拌過夜，然后將反應液倒入5倍體積量水中，用枸櫞酸或者鹽酸調至pHl-2，過濾出固體，就得到目標化合物V或VI?？捎盟釅A處理進行產物的純化或有機溶劑重結晶?？捎孟嗤椒▽V分別與分子中有游離氨基的頭孢氨芐和頭孢拉定進行類似反應也得到相應的目標化合物。制備方法2.反應流程為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(VII)合成步驟(l)制備具有相應R基團的二元羧酸酰氯VII:在干燥的反應瓶中，加入具有相應R基團的二元羧酸，20倍量的苯和數(shù)滴N，N-二甲基甲酰胺，加熱至50-60°C，滴加三光氣(雙三氯甲醇碳酸酯)的苯溶液，加畢繼續(xù)攪拌3-5h，冷卻，回收溶劑就得到具有相應R基團的二元羧酸酰氯VII。(2)制備目標化合物V或VI:在另一反應瓶中，分別加入6-APA，7-ACA，7-ADCA，7-ANCA，7-ATCA，7-AMCA，7-AVCA或其衍生物，并加入三乙胺、水和磷酸氫二鈉，慢慢滴加5%氫氧化鈉溶液至澄清。再加入約等體積量的水和丙酮(1:1)溶液，用飽和碳酸氫鈉溶液調至pH8-9，攪拌30min，冰浴冷卻至5_15°C。以4_6dr/min的速度滴加VII的溶液，加畢繼續(xù)攪拌2h，回收有機溶劑，用稀鹽酸調至pHl.5，常規(guī)過濾，真空干燥就得到目標化合物V或VI?？捎盟釅A處理進行產物的純化或有機溶劑重結晶。可用相同方法將VII分別與分子中有游離氨基的頭孢氨芐和頭孢拉定進行類似反應也得到相應的目標化合物。制備方法3.反應流程為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>合成步驟(1)制備具有相應R4基團的丙酮雙酯Vin:在干燥的反應瓶中加入O.2摩爾乙醇鈉的乙醇液和等摩爾的2，2-二甲基-4，6-二酮-1，3-二氧六環(huán)，攪拌半小時，然后慢慢滴加1/2摩爾的具有相應R4基團的二氯代烴，加畢，繼續(xù)攪拌1小時，再慢慢加熱回流l小時，回收部分乙醇，加水，過濾，固體用乙酸乙酯重結晶就得到具有相應14基團的丙酮雙酯VIII。(2)制備目標化合物IX:將6-APA或其衍生物加入25倍量的四氫呋喃中，再加入N，0-二(三甲基硅基)乙酰胺(BSA)，室溫攪拌過夜，然后加入VIII，攪拌2小時后，旋轉蒸發(fā)除去大部分四氫呋喃，加入2倍量水和乙酸乙酯(1:1)溶液，取有機層，用0.5mol/L鹽酸溶液洗和水洗，再用碳酸氫鈉溶液提取，提取液用10%鹽酸溶液酸化至pH2-3，就得目標化合物IX?？捎孟嗤椒▽III與7-ACA，7-ADCA，7-ANCA，7-ATCA，7-AMCA，7-AVCA或其衍生物反應制得相應的目標化合物。制備方法4.反應流程為(xn)合成步驟(1)制備具有相應R4基團的混合酸酐XI:具有相應R4基團的二元羧酸分子中含有游離氨基敏感基團時，可先將這些敏感基團進行保護，即在醇鈉作用下將具有相應R4基團的二元羧酸與乙酰乙酸乙酯反應制成烯胺X以保護氨基；再在N-甲基嗎啡啉作用下將X與氯甲酸甲酯或氯甲酸叔丁酯反應，制得具有相應R4基團的混合酸酐XI;(2)在三乙胺和三甲基氯硅烷存在下，將XI分別與7-ACA，7-ADCA，7-ANCA，7-ATCA，7-AMCA或7-AVCA反應，再進行酸水解脫乙酰乙酸乙酯保護基就得到目標化合物XII?？捎孟嗤椒▽I與6-APA、頭孢拉定或頭孢氨芐或其衍生物反應制得相應的目標化合物。以上所提到的"鹵素"指指氟、氯、溴或碘；"羧酸"指(烷基或芳基)C(=0)OH;"羧酸酯"指(烷基或芳基)C(二O)O(烷基或芳基);"酰胺"指(烷基或芳基)C(=0)NH(烷基或芳基)；"6-APA"指6-氨基青霉烷酸；"7-ACA"指7-氨基頭孢烷酸；"7-ADCA"指7_氨基_3_甲基頭孢烷酸；"7-ANCA"指7_氨基_3_去乙酰氧基甲基頭孢烷酸；"7-ATCA"指3_{[(1_甲基普四唑_5_基)硫]甲基卜7_氨基-頭孢烷酸;"7-AMCA"指7_氨基_3_甲氧基甲基頭孢烷酸；"7-AVCA"指7_氨基_3_乙烯基頭孢烷酸。體外抗菌實驗證明，本發(fā)明13-內酰胺類雙抗生素化合物具有顯著抗菌活性，且13可克服現(xiàn)有抗生素化合物的耐藥性，因此是一類新的抗菌化合物，可用于制備抑菌劑或殺菌劑，也可用于制備抗感染藥物。根據(jù)藥學常識，本發(fā)明化合物可制成藥學上可接受的鹽類或水合物。本發(fā)明為抑菌或殺菌提供了一類新的化合物，為臨床提供了一類克服耐藥性的抗菌藥物來源。具體實施例方式現(xiàn)結合實施例對本發(fā)明作詳細描述。本發(fā)明化合物的結構是通過核磁共振CHNMR)或質譜(MS)來確定的。力NMR位移(S)以百萬分之一(卯m)的單位給出。力NMR的測定是用BrukerSpectrospinAC-P300核磁儀，測定溶劑為氖代氯仿(CDC13)和六氖代二甲基亞砜(DMSO-de)，內標為四甲基硅烷(TMS)。MS的測定用FINNIGANATM型質譜儀，ESI為離子源。熔點用YamatomodelMP-21型熔點測定儀測定，溫度未經校正。薄層硅膠使用煙臺黃海HSGF254硅膠板；柱層析一般使用煙臺黃海硅膠200-300目硅膠為載體；TLC是指薄層色譜。實施例1.制備N，N'-二-[(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫-l-氮雜雙環(huán)[3，2，0]庚烷_2-羧酸_6-基]-1，6-己二酰胺在干燥的250ml三頸瓶中，加入己二酸O.73g(5.Ommol)，四氫呋喃50ml，冰鹽浴冷卻至-5t:，依次加入N，N-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)2.4g(12.Ommol)和N_羥基丁二酰亞胺(NHS)1.4g(10.Ommol)，自然升溫攪拌6h，過濾除去固體N，N_二環(huán)己基脲，濾液減壓回收溶劑，用少量四氫呋喃洗滌得1，6-己二酸的N-羥基丁二酰亞胺酯。在另一反應瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺15ml，冰浴降溫到5-10。C，加入6-APA2.16g(10.Ommol)和三乙胺1.5ml，攪拌15分鐘。再用少量N，N-二甲基甲酰胺溶解上述酯加入到該反應瓶中，攪拌過夜。加入冰水50ml，用1N鹽酸調至pHl-2，常規(guī)過濾出固體，真空干燥，得目標化合物灰白色固體1.7g，mp>220。C，產率62.7%。MSm/z(ESI):541.6[M-1].力_臓(CD3SOCD3):S13.32(brs，2H，COOH)，9.24-9.28(m，2H，NH)，5.45(d，1H，C6_H)，5.42(d，1H，C6_H)，5.28(d，1H，C5_H)，5.24(d，1H，C5-H)，4.42(s，1H，CH)，4.38(s，1H，CH)，2.44—2.50(m，4H，CH2)，1.20—1.54(m，16H，CH3，CH2).實施例2.制備N，N，-二-[(6R，7R)-3-(乙酰氧甲基)_8_氧代_5_硫_1_氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-1，6-己二酰胺在干燥的lOOml三頸瓶中，加入己二酸O.73g(5.Ommol)，苯15ml和5滴N，N-二甲基甲酰胺，加熱至60-7(TC，滴加1.2g(4.Ommol)三光氣(雙三氯甲醇碳酸酯)的苯溶液，約30分鐘滴完。加畢繼續(xù)攪拌4h，轉移至100ml圓底瓶中，回收溶劑，得淡黃色己二酰氯液體，低溫保存待用。在250ml三頸瓶中，加入7-ACA2.72g(10.Ommol)，水20ml，磷酸氫二鈉鹽0.5g和三乙胺1.5ml，慢慢滴加5%氫氧化鈉溶液至溶液澄清。再加入15ml水和15ml丙酮，四丁基溴化銨少許，用飽和碳酸氫鈉溶液調至pH8-9，攪拌30min，冰鹽浴冷卻至0_5°C。再以3-5dr/min的速度滴加上述己二酰氯的20ml二氯甲烷溶液，加畢繼續(xù)攪拌2h?；厥沼袡C溶劑后，用1N鹽酸調至pHl-1.5，常規(guī)過濾，真空干燥，得目標化合物淡黃色固體2.4g，mp208°C(dec)，產率73.4%。MSm/z(ESI):653.6[M_l].力_臓(CD3SOCD3):S13.28(brs，2H，COOH)，9.18-9.23(m，2H，NH)，5.48—5.60(m，2H，C廠H)，5.18(d，1H，C6_H)，5.13(d，1H，C6_H)，4.56(4H，AB，C3_CH2)，3.10—3.30(m，4H，CH2)，2.05—2.23(m，IOH，CH3，CH2)，1.48—1.64(m，4H，CH2).實施例3.制備N，N'-二_[(61，710-8-氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛_2_烯_2_羧酸-7-基]-1，6-己二酰胺在干燥的250ml三頸瓶中，加入己二酸0.73g(5.Ommol)，四氫呋喃50ml，冰鹽浴冷卻到約-5。C，依次加入N，N-二環(huán)己基碳二亞胺2.4g(12.Ommol)和N-羥基丁二酰亞胺(NHS)1.4g(10.Ommol)，自然升溫攪拌6h，過濾除去固體N，N-二環(huán)己基脲，濾液回收溶劑，用少量四氫呋喃洗滌得1，6-己二酸的N-羥基丁二酰亞胺酯。在另一反應瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺15ml，冰浴降溫到0-5。C，加入7-ANCA2.Og(lO.Ommol)和三乙胺1.5ml，攪拌15分鐘，再用少量N，N-二甲基甲酰胺將上述1，6-己二酸的N-羥基丁二酰亞胺酯溶解后加入到該反應瓶中，攪拌過夜。加入冰水50ml，用1N鹽酸調至pHl-2，常規(guī)過濾，真空干燥，得目標化合物灰白色固體1.8g，mp>220。C，產率70.5%。MSm/z(ESI):509.4[M-1].力_臓(CD3SOCD3):S13.30(brs，2H，COOH)，9.25-9.32(m，2H，NH)，6.66—6.73(m，2H，CH)，5.61-5.69(m，2H，C廠H)，5.24(d，1H，C6_H)，5.19(d，1H，C6-H)，3.15-3.30(m，4H，CH2)，2.05—2.20(m，4H，CH2)，1.49—1.60(m，4H，CH2).實施例4.制備N，N'-二_[(6R，7R)-3-甲基_8_氧代_5_硫_1_氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-1，6-己二酰胺在干燥的lOOml三頸瓶中，加入己二酸O.73g(5.Ommol)，苯15ml和5滴N，N-二甲基甲酰胺，加熱至60-7(TC，滴加1.2g(4.Ommol)三光氣(雙三氯甲醇碳酸酯)的苯溶液，約30分鐘滴完。加畢繼續(xù)攪拌4h，冷卻，轉移至100ml圓底瓶中，回收溶劑，得淡黃色己二酰氯液體，低溫保存待用。在250ml三頸瓶中，加入7-ADCA2.14g(10.Ommol)，水20ml，磷酸氫二鈉鹽0.5g和三乙胺1.5ml，慢慢滴加5%氫氧化鈉溶液至溶液澄清。再加入15ml水和15ml丙酮，四丁基溴化銨少許，用飽和碳酸氫鈉溶液調至pH8-9，攪拌30min，冰浴冷卻至0_5°C。再以3-5dr/min的速度滴加上述己二酰氯的20ml二氯甲烷溶液，加畢繼續(xù)攪拌2h?；厥沼袡C溶劑后，用1N鹽酸調至pHl-1.5，常規(guī)過濾，干燥，得目標化合物白色固體2.Og，mp>220°C，產率74.3%。MSm/z(ESI):537.4[M_l].力_臓(CD3SOCD3):S13.30(brs，2H，COOH)，9.12-9.16(m，2H，NH)，5.26(d，1H，C廠H)，5.22(d，1H，C廠H)，4.90(d，1H，C6_H)，4.79(d，1H，C6-H)，3.24-3.57(m，4H，CH2)，2.20—2.27(m，4H，CH2)，1.96(s，6H，CH3)，1.48—1.54(m，4H，CH2).15實施例5.制備N，N'-二_[2尺-2-(1，3-環(huán)己二烯基)乙酰_N"-[(6R，7R)_3_甲基_8_氧代-5-硫-l-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]胺-2-基]-1，6-己二酰胺以己二酰氯和頭孢拉定為原料，按實施例4的方法制備，所得目標化合物為白色固體，mp204°C(dec)，重2.7g，產率66.8%。MSm/z(ESI):807.8[M-1]丄H-NMR(CD3S0CD3):S13.22(brs，2H，C00H)，9.12(d，1H，NH)，9.04(d，1H，NH)，8.12(d，1H，NH)，8.06(d，1H，NH)，5.59_5.68(m，8H，CH)，4.97-5.04(m，4H，CH)，2.94—3.57(m，4H，CH2)，2.50—2.65(m，8H，CH2)，2.09—2.27(m，4H，CH2)，1.90(s，3H，CH3)，1.86(s，3H，CH3)，1.49-1.53(m，4H，CH2).實施例6.制備N，N，-二-[(6R，7R)-3-(乙酰氧甲基)-8-氧代-5-硫-l-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-1，7-庚二酰胺在干燥的100ml三頸瓶中，加入庚二酸O.8g(5.0mmol)，苯15ml和5滴N，N-二甲基甲酰胺，加熱至60-7(TC，滴加1.2g(4.0mmo1)三光氣(雙三氯甲醇碳酸酯)的苯溶液，約40分鐘滴完。加畢繼續(xù)攪拌5h，轉移至100ml圓底瓶中，回收溶劑，得淡黃色庚二酰氯液體，低溫保存待用。在250ml三頸瓶中，加入7-ACA2.72g(10.0,1)，水20ml，磷酸氫二鈉鹽0.5g和三乙胺1.5ml，慢慢滴加5%氫氧化鈉溶液至溶液澄清。再加入15ml水和15ml丙酮，四丁基溴化銨少許，用飽和碳酸氫鈉溶液調至pH8-9，攪拌30min，冰浴冷卻至0_5°C。再以3_5dr/min的速度滴加上述庚二酰氯的20ml二氯甲烷溶液，加畢繼續(xù)攪拌2h?；厥沼袡C溶劑后，用lN鹽酸調至pHl-l.5，常規(guī)過濾，干燥，得目標化合物淡黃色固體2.5g，mp212-5。C，產率74.9%。MSm/z(ESI):667.5[M-1].力_臓(CD3SOCD3):S13.28(brs，2H，COOH)，9.15-9.20(m，2H，NH)，5.48—5.64(m，2H，C廠H)，5.10-5.22(m，2H，C6_H)，4.85(s，2H，C3_CH2)，4.80(s，2H，C3-CH2)，3.17—3.28(m，4H，CH2)，2.02—2.28(m，IOH，CH3，CH2)，1.31—1.50(m，6H，CH2).實施例7.制備N，N'-二_[(6R，7R)-3-甲基_8_氧代_5_硫_1_氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-1，7-庚二酰胺以庚二酰氯和7-ADCA為原料，按實施例6的方法制備，所得目標化合物為灰白色固體，mp>220。C，重2.3g，產率83.3%。MSm/z(ESI):551.5[M-1]丄H-NMR(CD3SOCD3):S13.26(brs，2H，COOH)，9.21(d，1H，NH)，9.18(d，lH，NH)，5.01(d，1H，C廠H)，4.90(d，lH，C廠H)，4.69(d，lH，C6_H)，4.43(d，1H，C6-H)，3.31-3.57(m，4H，CH2)，2.15—2.18(m，4H，CH2)，1.82(s，3H，CH3)，1.79(s，3H，CH3)，1.25-1.52(m，6H，CH2)實施例8.制備反，反-N，N，-二-[(25，5尺，61)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫-1-氮雜雙環(huán)[3，2，0]庚烷-2-羧酸-6-基]-己-2，4-二烯-1，6-二酰胺在干燥的100ml三頸瓶中，加入反，反_己-2，4-二烯_1，6_二酸0.71g(5.0,1)，甲苯20ml和5滴N，N-二甲基甲酰胺，加熱至60-7(TC，滴加1.2g(4.Ommol)三光氣(雙三氯甲醇碳酸酯)的甲苯溶液，約40分鐘滴完。加畢繼續(xù)攪拌5h，轉移至100ml圓底瓶中，回收溶劑得淡黃色反，反_己_2，4-二烯-1，6-二酰氯液體，低溫保存待用。在另一100ml圓底瓶中，加入6-APA2.16g(10.Ommol)，水20ml和三乙胺1.5ml，分次加入碳酸氫鈉粉末1.68g(20mmo1)，攪拌溶解后，再加入15ml水和15ml丙酮，冰鹽浴降溫至0。C，再以3-5dr/min的速度滴加反，反_己_2，4-二烯-1，6-二酰氯的N，N-二甲基甲酰胺溶液，滴畢，繼續(xù)攪拌3h。然后用稀鹽酸調至pHl.5，常規(guī)過濾，真空干燥，得目標化合物白色固體1.4g，mp210°C(dec)，產率52.0%。MSm/z(ESI):537.5[M-1]丄H-NMR(CD3SOCD3):S13.34(brs，2H，COOH)，9.10(d，1H，NH)，9.07(d，1H，NH)，7.10-7.21(m，2H，CH)，6.48-6.60(m，2H，CH)，5.32-5.46(m，2H，C6-H)，5.05(d，1H，C5-H)，5.lO(d，lH，C5_H)，4.39(s，lH，CH)，4.35(s，1H，CH)，1.51(s，6H，CH3)，1.46(s，6H，CH3).實施例9.制備反，反-N，N'-二-[(6R，7R)-3-(乙酰氧甲基)_8_氧代_5_硫_1_氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-己-2，4-二烯-1，6-二酰胺以反，反-己-2，4-二烯-1，6_二酰氯和7-ACA為原料，按實施例8的方法制備，所得目標化合物為淡黃色固體，mp206-8°C，重2.6g，產率80.0%。MSm/z(ESI):649.5[M-1]丄H-NMR(CD3SOCD3):S13.28(brs，2H，COOH)，9.30(d，1H，NH)，9.23(d，1H，NH)，7.20(d，2H，CH)，6.36(d，2H，CH)，5.87—5.92(m，2H，C廠H)，5.68(d，1H，C6-H)，5.62(d，1H，C6_H)，4.71(s，2H，C3_CH2)，4.68(s，2H，C3_CH2)，3.38—3.60(m，4H，CH2)，2.08(s，3H，CH3)，2.02(s，3H，CH3).實施例10.制備反，反-N，N'-:-[(6R，7R)-3-甲基_8_氧代_5_硫_1_氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-己-2，4-二烯-1，6-二酰胺以反，反-己-2，4-二烯-1，6-二酰氯和7-ADCA為原料，按實施例8的方法制備，所得目標化合物為灰白色固體，mp>22(TC，重1.7g，產率63.7X。MSm/z(ESI):533.4[M-1].力_臓(CD3SOCD3):S13.30(brs，2H，COOH)，9.19-9.25(m，2H，NH)，7.14—7.23(m，2H，CH)，6.46—6.54(m，2H，CH)，5.58—5.67(m，2H，C7-H)，5.15(d，1H，C6-H)，5.11(d，1H，C6_H)，3.25—3.60(m，4H，CH2)，1.91(s，3H，CH3)，1.85(s，3H，CH3).實施例ll.制備反，反-N，N'-二_[(6R，7R)-8-氧代_5_硫_1_氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-己-2，4-二烯-1，6-二酰胺以反，反-己-2，4-二烯-1，6-二酰氯和7-ANCA為原料，按實施例8的方法制備，所得目標化合物為白色固體，mp215°C(dec)，重2.2g，產率87.0X。MSm/z(ESI):505.3[M-1].力_臓(CD3SOCD3):S13.26(brs，2H，COOH)，9.17-9.22(m，2H，NH)，7.23—7.36(m，2H，CH)，6.44—6.57(m，4H，CH)，5.75—5.84(m，2H，C廠H)，5.07-5.38(m，2H，C6_H)，3.51—3.68(m，4H，CH2).實施例12.制備反，反-N，N'-二-[(6R，7R)-3-[(l-甲基-lH-四氮唑-5-基)硫]甲基-8-氧代_5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-己-2，4-二烯-1，6-二酰胺以反，反-己-2，4-二烯-1，6-二酰氯和7-ATCA為原料，按實施例8的方法制備，所得目標化合物為灰白色固體，mp198-201°C，重3.Og，產率78.7%。MSm/z(ESI):761.7[M-1].力_臓(CD3S0CD3):S13.12(brs，2H，C00H)，9.20-9.23(m，2H，NH)，7.21—7.30(m，2H，CH)，6.44—6.51(m，2H，CH)，5.74—5.79(m，2H，C廠H)，5.10-5.17(m，2H，C6_H)，3.83(s，3H，CH3)，3.80(s，3H，CH3)，3.64—3.74(m，4H，CH2)，3.21-3.47(m，4H，CH2)實施例13.制備反，反-N，N'-二-[2R-2-(l，3環(huán)己二烯基)乙酰-[(6R，7R)_3_甲基-8-氧代-5-硫-l-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]胺-2-基]-己-2，4-二烯-l，6-二酰胺以反，反-己-2，4-二烯-1，6-二酰氯和頭孢拉定為原料，按實施例8的方法制備，所得目標化合物為灰白色固體，mp206°C(dec)，重3.3g，產率82.1%。MSm/z(ESI):803.7[M-1].力_臓(CD3S0CD3):S13.05(brs，2H，C00H)，9.25-9.34(m，2H，NH)，9.12-9.20(m，2H，NH)，7.27-7.33(m，2H，CH)，7.04-7.09(m，2H，CH)，6.50-6.61(m，2H，CH)，5.58—5.72(m，10H，C廠H，CH)，4.95—5.11(m，2H，C6_H)，3.33—3.57(m，4H，CH2)，2.48-2.52(m，4H，CH2)，1.94(s，3H，CH3)，1.88(s，3H，CH3).實施例14.制備反-N，N'-二-[(6R，7R)-3-(乙酰氧甲基)-8-氧代-5-硫-l-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-戊-2-烯-1，5-二酰胺在250ml三頸瓶中，加入7-ACA2.72g(10.Ommol)，水20ml，磷酸氫二鈉鹽0.5g禾口三乙胺1.5ml，慢慢滴加5%氫氧化鈉溶液至溶液澄清。再加入15ml水和15ml丙酮，四丁基溴化銨少許，用飽和碳酸氫鈉溶液調至pH8-9，攪拌30min，冰浴冷卻至0_5°C。再以3_5dr/min的速度滴加0.84g(5.Ommol)反-戊_2_烯-1，5-二酰氯的20ml氯仿溶液，加畢繼續(xù)攪拌2h。減壓回收有機溶劑后，用1N鹽酸調至pHl-1.5，常規(guī)過濾，真空干燥，得目標化合物灰白色固體，mp202-4"，重2.lg，產率65.8%。MSm/z(ESI):637.5[M-1].力_臓(CD3SOCD3):S13.30(brs，2H，COOH)，9.22-9.27(m，2H，NH)，6.94—7.01(m，1H，CH)，6.41—6.48(m，1H，CH)，5.06—5.13(m，2H，C廠H)，4.72-4.80(m，4H，C6_H，CH2)，3.44—3.61(m，4H，CH2)，2.83—2.89(m，2H，CH2)，2.02(s，3H，CH3)，1.94(s，3H，CH3)實施例15.制備反-N，N'-:-[(6R，7R)-3-甲基_8_氧代_5_硫_1_氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-戊-2-烯-1，5-二酰胺以反-戊-2-烯-1，5-二酰氯和7-ADCA為原料，按實施例14的方法制備，所得目標化合物為灰白色固體，mp>22(TC，重2.3g，產率88.1%。MSm/z(ESI):521.4[M-1].力_臓(CD3SOCD3):S13.26(brs，2H，COOH)，9.18-9.26(m，2H，NH)，7.02—7.06(m，1H，CH)，6.49—6.60(m，1H，CH)，4.98—5.03(m，2H，C廠H)，4.68-4.72(m，2H，C6_H)，3.31—3.57(m，4H，CH2)，2.86—2.90(m，2H，CH2)，1.96(s，3H，18CH3)，1.90(s，3H，CH3).實施例16.制備反-N，N'-二-[(6R，7R)-3-(乙酰氧甲基)-8-氧代-5-硫-l-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸_7-基]-丁-2-烯-1，4-二酰胺在250ml三頸瓶中，加入7-ACA2.72g(10.Ommol)，水20ml，磷酸氫二鈉鹽0.5g禾口三乙胺1.5ml，慢慢滴加5%氫氧化鈉溶液至溶液澄清。再加入15ml水和15ml丙酮，四丁基溴化銨少許，用飽和碳酸氫鈉溶液調至pH8-9，攪拌30min，冰鹽浴冷卻至0_5°C。再以3-5dr/min的速度滴加0.77g(5.Ommol)反-丁_2_烯-1，4-二酰氯的20ml氯仿溶液，加畢繼續(xù)攪拌2h。減壓回收有機溶劑后，用1N鹽酸調至pHl-1.5，常規(guī)過濾，真空干燥，得目標化合物白色固體，mp>220。C，重1.9g，產率60.9%。MSm/z(ESI):624.5[M_l]丄H-NMR(CD3SOCD3):S13.30(brs，2H，COOH)，9.50(d，1H，NH)，9.41(d，1H，NH)，7.03(s，2H，CH)，5.81(d，1H，C廠H)，5.78(d，1H，C廠H)，5.70(d，2H，C6-H)，4.82-5.10(m，4H，CH2)，3.37—3.67(m，4H，CH2)，2.07(s，3H，CH3)，2.02(s，3H，CH3).實施例17.制備反-N，N'-二-[(6R，7R)-8-氧代-5-硫-l-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]_丁-2-烯-1，4-二酰胺以反-丁-2-烯-1，4-二酰氯和7-ANCA為原料，按實施例14的方法制備，所得目標化合物為白色固體，mp>22(TC，重1.7g，產率70.8%。MSm/z(ESI):479.3[M-1].力_臓(CD3SOCD3):S13.32(brs，2H，COOH)，9.38-9.42(m，2H，NH)，6.99—7.04(m，2H，CH)，6.47(d，2H，CH)，5.80(dd，2H，C廠H)，5.08(d，2H，C6-H)，3.26-3.67(m，4H，CH2)實施例18.制備N，N，-二-[(6R，7R)-3-(乙酰氧甲基)_8_氧代_5_硫_1_氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-3-氧代戊二酰胺在干燥的100ml三頸瓶中，加入3-氧代戊二酸0.73g(5.0,1)，苯15ml和5滴N，N-二甲基甲酰胺，加熱至50-60。C，滴加1.2g(4.0mmo1)三光氣(雙三氯甲醇碳酸酯)的苯溶液，約30分鐘滴完。加畢繼續(xù)攪拌3h，轉移至100ml圓底瓶中，回收溶劑，得淡黃色3-氧代戊二酰氯液體，低溫保存待用。在另一250ml圓底瓶中，加入7-ACA2.72g(10.Ommol)，水20ml，磷酸氫二鈉鹽0.5g和三乙胺1.5ml，慢慢滴加5%氫氧化鈉溶液至溶液澄清。再加入15ml水和15ml丙酮，四丁基溴化銨少許，用飽和碳酸氫鈉溶液調至pH8-9，攪拌30min，冰鹽浴降溫至0°C，再以3-5dr/min的速度滴加上述3-氧代戊二酰氯的20ml氯仿溶液，滴畢，繼續(xù)攪拌3h?；厥沼袡C溶劑，用稀鹽酸調至pH約1.5，常規(guī)過濾，真空干燥，得目標化合物白色固體，mp>220°C，重2.5g，產率76.5%。MSm/z(ESI):653.5[M-1].力_臓(CD3SOCD3):S13.27(brs，2H，COOH)，9.51-9.55(m，2H，NH)，5.72—5.76(m，2H，C廠H)，5.39—5.44(m，2H，C6_H)，4.90(s，2H，CH2)，4.87(s，2H，CH2)，3.83—3.88(m，4H，CH2)，3.48—3.66(m，4H，CH2)，2.05(s，3H，CH3)，2.03(s，2H，CH3).實施例19.制備N，N'-二_[(6R，7R)-3-甲基_8_氧代_5_硫_1_氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-3-氧代戊二酰胺以3-氧代戊二酰氯和7-ADCA為原料，按實施例18的方法制備，所得目標化合物為白色固體，mp>220。C，重2.4g，產率89.2%。MSm/z(ESI):537.4[M-1]丄H-NMR(CD3SOCD3):S13.30(brs，2H，COOH)，9.51(d，1H，NH)，9.48(d，1H，NH)，5.73-5.77(m，2H，C廠H)，5.50-5.54(m，2H，C6_H)，3.66(s，2H，CH2)，3.63(s，2H，CH2)，3.33—3.52(m，4H，CH2)，1.85(s，3H，CH3)，1.82(s，3H，CH3).實施例20.制備N，N'-二-[(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫-l-氮雜雙環(huán)[3，2，0]庚烷_2-羧酸-6-基]-3-甲醚亞胺基戊二酰胺在250ml圓底瓶中，加入4.38g(0.03mole)3-氧代戊二酸和乙醇40ml，攪拌溶解，再加入3.Og(O.036mole)甲氧胺鹽酸鹽的30ml水溶液，用5%氫氧化鈉水溶液調至pH5-6，室溫攪拌過夜，旋轉蒸發(fā)除去大部分乙醇，然后用50X氫氧化鈉溶液調至pH8，用乙醚50mlX5提取，合并提取液，用20mlX3飽和食鹽水洗，回收乙醚后，用乙酸乙酯重結晶，得3-甲醚亞胺基戊二酸淡黃色結晶3.5g，收率66.7%。在干燥的100ml三頸瓶中，加入3-甲醚亞胺基戊二酸O.88g(5.Ommol)，苯15ml和5滴N，N-二甲基甲酰胺，加熱至50-6(TC，滴加1.2g(4.Ommol)三光氣(雙三氯甲醇碳酸酯)的苯溶液，約30分鐘滴完。加畢繼續(xù)攪拌3h，冷卻，轉移至100ml圓底瓶中，回收溶劑，得到3-甲醚亞胺基戊二酰氯，低溫保存待用。在另一250ml圓底瓶中，加入6-APA2.16g(10.Ommol)，水20ml，磷酸氫二鈉鹽0.5g和三乙胺1.5ml，慢慢滴加5%氫氧化鈉溶液至溶液澄清。再加入15ml水和15ml丙酮，四丁基溴化銨少許，用飽和碳酸氫鈉溶液調至pH8-9，攪拌30min，冰鹽浴降溫至0°C，再以3-5dr/min的速度滴加上述3-甲醚亞胺基戊二酰氯的20ml氯仿溶液，滴畢繼續(xù)攪拌3h。回收有機溶劑，用稀鹽酸調至pH約1.5，常規(guī)過濾，干燥，得目標化合物白色固體，mp213°C(dec)，重2.5g，產率87.6%。MSm/z(ESI):570.5[M-1].力_臓(CD3SOCD3):S13.30(brs，2H，COOH)，9.41-9.43(m，2H，NH)，5.46—5.51(m，2H，C6_H)，5.27—5.33(m，2H，C5_H)，4.53(s，1H，CH)，4.49(s，1H，CH)，4.27(s，3H，CH3)，2.45—2.50(m，4H，CH2)，1.41—1.54(m，12H，CH3).實施例21.制備N，N，-二-[(6R，7R)-3-(乙酰氧甲基)_8_氧代_5_硫_1_氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-3-甲醚亞胺基戊二酰胺以3-甲醚亞胺基戊二酰氯和7-ACA為原料，按實施例20的方法制備，所得目標化合物為白色固體，mp209°C(dec)，重2.2g，產率64.4%。MSm/z(ESI):682.5[M-1].力_臓(CD3SOCD3):S13.31(brs，2H，COOH)，9.26-9.32(m，2H，NH)，5.72—5.78(m，2H，C廠H)，5.45—5.49(m，2H，C6_H)，4.72(s，2H，CH2)，4.69(s，2H，CH2)，4.12—4.71(s，3H，CH3)，3.49—3.60(m，4H，CH2)，2.30—2.35(m，4H，CH2)，2.05(s，3H，CH3)，2.02(s，2H，CH3).實施例22.制備N，N'-二_[(61，710-8-氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛_2_烯_2_羧20酸-7-基]_3-甲醚亞胺基戊二酰胺以3-甲醚亞胺基戊二酰氯和7-ANCA為原料，按實施例20的方法制備，所得目標化合物為白色固體，mp203°C(dec)，重2.lg，產率77.9%。MSm/z(ESI):538.4[M_l].力_臓(CD3S0CD3):S13.33(brs，2H，C00H)，9.38-9.42(m，2H，NH)，6.87—6.90(m，2H，CH)，5.71—5.76(m，2H，C7_H)，5.44—5.50(m，2H，C6-H)，4.18(s，3H，CH3)，3.50-3.63(m，4H，CH2)，2.38-2.45(m，4H，CH2).實施例23.制備N，N'-二_[(6R，7R)-3-甲基_8_氧代_5_硫_1_氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-3-甲醚亞胺基戊二酰胺以3-甲醚亞胺基戊二酰氯和7-ADCA為原料，按實施例20的方法制備，所得目標化合物為白色固體，mp197°C(dec)，重2.0g，產率70.5%。MSm/z(ESI):566.5[M_l].力_臓(CD3SOCD3):S13.30(brs，2H，COOH)，9.48-9.51(d，1H，NH)，5.69-5.75(m，2H，C7_H)，5.43-5.49(m，2H，C6_H)，4.22(s，3H，CH3)，3.38-3.55(m，4H，CH2)，2.33—2.38(m，4H，CH2)，1.86(s，3H，CH3)，1.83(s，3H，CH3).實施例24.制備N，N'-:-[(6R，7R)-3-[(l-甲基-lH-四氮唑-5-基)硫]甲基_8_氧代_5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-3-甲醚亞胺基戊二酰胺以3-甲醚亞胺基戊二酰氯和7-ATCA為原料，按實施例20的方法制備，所得目標化合物為白色固體，mp192°C(dec)，重3.lg，產率78.0%。MSm/z(ESI):794.7[M_l].力_臓(CD3S0CD3):S13.21(brs，2H，C00H)，9.37-9.42(m，2H，NH)，5.69—5.75(m，2H，C7_H)，5.25—5.36(m，2H，C6_H)，4.23(s，3H，CH3)，3.83-3.94(m，10H，CH3，CH2)，3.55—3.70(m，4H，CH2)，2.31—2.37(m，4H，CH2).實施例25.制備N，N'-二-[(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫-l-氮雜雙環(huán)[3，2，0]庚烷_2-羧酸_6-基]-丁炔二酰胺在干燥的100ml三頸瓶中，加入丁炔二酸0.57g(5.Ommol)，苯15ml和5滴N，N_二甲基甲酰胺，加熱至50-6(TC，滴加1.2g(4.Ommol)三光氣(雙三氯甲醇碳酸酯)的苯溶液，約30分鐘滴完。加畢繼續(xù)攪拌3h，轉移至100ml圓底瓶中，回收溶劑，得丁炔二酰氯淡黃色液體，低溫保存待用。在另一250ml圓底瓶中，加入6-APA2.16g(10.Ommol)，水20ml，磷酸氫二鈉鹽0.5g和三乙胺1.5ml，慢慢滴加5%氫氧化鈉溶液至溶液澄清。再加入15ml水和15ml丙酮，四丁基溴化銨少許，用飽和碳酸氫鈉溶液調至pH8-9，攪拌30min，冰鹽浴降溫至0°C，再以3-5dr/min的速度滴加上述丁炔二酰氯的20ml氯仿溶液，滴畢繼續(xù)攪拌3h。減壓回收有機溶劑，用稀鹽酸調至pH約1.5，常規(guī)過濾，真空干燥，得目標化合物白色固體，mp>220°C，重2.3g，產率90.2%。MSm/z(ESI):509.4[M_l].力_臓(CD3S0CD3):S13.33(brs，2H，C00H)，9.27-9.32(m，2H，NH)，5.40-5.45(m，2H，C6_H)，5.24—5.29(m，2H，C5_H)，4.41(s，1H，CH)，4.38(s，1H，CH)，1.31-1.37(m，12H，CH3).實施例26.制備N，N，-二-[(6R，7R)-3-(乙酰氧甲基)_8_氧代_5_硫_1_氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-丁炔二酰胺以丁炔二酰氯和7-ACA為原料，按實施例25的方法制備，所得目標化合物為白色固體，mp>220。C，重2.7g，產率86.8%。MSm/z(ESI):621.5[M-1].力_臓(CD3SOCD3):S13.29(brs，2H，COOH)，9.28-9.31(m，2H，NH)，5.73—5.78(m，2H，C廠H)，5.39—5.45(m，2H，C6_H)，4.83(s，2H，CH2)，4.80(s，2H，CH2)，3.55—3.67(m，4H，CH2)，2.09(s，3H，CH3)，2.06(s，2H，CH3).實施例27.制備N，N'-二_[(61，710-8-氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛_2_烯_2_羧酸-7-基]-丁炔二酰胺以丁炔二酰氯和7-ANCA為原料，按實施例25的方法制備，所得目標化合物為白色固體，mp>220。C，重1.8g，產率75.3%。MSm/z(ESI):477.4[M-1].力_臓(CD3SOCD3):S13.29(brs，2H，COOH)，9.51-9.54(m，2H，NH)，6.88—6.93(m，2H，CH)，5.73—5.78(m，2H，C廠H)，5.39—5.43(m，2H，C6-H)，3.68-3.77(m，4H，CH2).實施例28.制備N，N'-二_[(6R，7R)-3-甲基_8_氧代_5_硫_1_氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-丁炔二酰胺以丁炔二酰氯和7-ADCA為原料，按實施例25的方法制備，所得目標化合物為白色固體，mp>220。C，重2.2g，產率85.9%。MSm/z(ESI):505.3[M-1].力_臓(CD3SOCD3):S13.30(brs，2H，COOH)，9.49-9.52(m，2H，NH)，5.69—5.73(m，2H，C廠H)，5.51-5.55(m，2H，C6_H)，3.34—3.58(m，4H，CH2)，1.91(s，3H，CH3)，1.88(s，3H，CH3).實施例29.制備N，N'-:-[(6R，7R)-3-[(l-甲基-lH-四氮唑-5-基)硫]甲基_8_氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-丁炔二酰胺以丁炔二酰氯和7-ATCA為原料，按實施例25的方法制備，所得目標化合物為灰白色固體，mp203°C(dec)，重2.6g，產率70.8%。MSm/z(ESI):733.6[M-1].力_臓(CD3SOCD3):S13.23(brs，2H，COOH)，9.25-9.29(m，2H，NH)，5.61-5.66(m，2H，C廠H)，5.29-5.33(m，2H，C6_H)，3.81(s，3H，CH3)，3.79(s，3H，CH3)，3.61—3.66(m，4H，CH2)，3.23—3.46(m，4H，CH2).實施例30.制備N，N'-二-[(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫-l-氮雜雙環(huán)[3，2，0]庚烷_2-羧酸-6-基]-1，4-苯二甲酰胺在250ml三頸瓶中，加入6-APA2.16g(10.Ommol)，水20ml，磷酸氫二鈉鹽0.5g和三乙胺1.5ml，慢慢滴加5%氫氧化鈉溶液至溶液澄清。再加入15ml水和15ml丙酮，用飽和碳酸氫鈉溶液調至pH8-9，攪拌30min，冰浴冷卻至10_15°C。再以4-6dr/min的速度滴加1.02g(5.Ommol)對苯二甲酰氯的20ml氯仿溶液，加畢繼續(xù)攪拌2h?；厥沼袡C溶劑后，用1N鹽酸調至pHl-1.5，常規(guī)過濾，真空干燥，得目標化合物絮狀固體2.6g，mp>22(TC，產率2292.5%。MSm/z(ESI):561.6[M_l].力_臓(CD3S0CD3):S13.38(brs，2H，C00H)，9.45-9.47(m，2H，NH)，7.93-8.03(m，4H，苯環(huán)H)，5.62-5.65(m，2H，C6_H)，5.52-5.56(m，2H，C5-H)，4.31(s，1H，CH)，4.28(s，1H，CH)，1.62(s，6H，CH3)，1.43(s，6H，CH3).實施例31.制備N，N，-二-[(6R，7R)-3-(乙酰氧甲基)_8_氧代_5_硫_1_氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-1，4-苯二甲酰胺以1，4-苯二甲酰氯和7-ACA為原料，按實施例30的方法制備，所得目標化合物為淡黃色固體，mp>220。C，重2.lg，產率62.3%。MSm/z(ESI):673.4[M_l].力_臓(CD3SOCD3):S12.96(brs，2H，COOH)，9.57-9.63(m，2H，NH)，7.99-8.06(m，4H，苯環(huán)H)，5.86-5.90(m，2H，C7_H)，5.20-5.26(m，2H，C6-H)，4.90-5.18(m，4H，CH2)，3.45—3.64(m，4H，CH2)，2.10(s，3H，CH3)，2.02(s，3H，CH3).實施例32.制備N，N'-二_[(61，710-8-氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛_2_烯_2_羧酸-7-基]-l，4-苯二甲酰胺以1，4_苯二甲酰氯和7-ANCA為原料，按實施例30的方法制備，所得目標化合物為灰白色固體，mp>22(TC，重1.9g，產率71.7X。MSm/z(ESI):529.5[M_l].力_臓(CD3S0CD3):S13.24(brs，2H，C00H)，9.57-9.63(m，2H，NH)，7.99-8.03(m，4H，苯環(huán)H)，6.46-6.49(m，2H，CH)，5.89-5.93(m，2H，C廠H)，5.13-5.17(m，2H，C6_H)，3.56-3.69(m，4H，CH2).實施例33.制備N，N'-二_[(6R，7R)-3-甲基_8_氧代_5_硫_1_氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-1，4-苯二甲酰胺以1，4_苯二甲酰氯和7-ADCA為原料，按實施例30的方法制備，所得目標化合物為灰白色固體，mp>220。C，重2.4g，產率86.0%。MSm/z(ESI):558.5[M_l].力_臓(CD3S0CD3):S13.34(brs，2H，C00H)，9.51-9.56(m，2H，NH)，7.99—8.03(m，4H，苯環(huán)H)，5.74—5.78(m，2H，C廠H)，5.13(d，1H，C6_H)，4.90(d，1H，C6-H)，3.21—3.58(m，4H，CH2)，1.91(s，3H，CH3)，1.87(s，3H，CH3).實施例34.制備N，N'_:-[(6R，7R)-3-[(l-甲基-lH-四氮唑-5-基)硫]甲基_8_氧代_5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-1，4-苯二甲酰胺以1，4_苯二甲酰氯和7-ATCA為原料，按實施例30的方法制備，所得目標化合物為灰白色固體，mp216°C(dec)，重3.5g，產率89.1%。MSm/z(ESI):786.7[M_l].力_臓(CD3S0CD3):S13.32(brs，2H，C00H)，9.57-9.64(m，2H，NH)，7.91-8.10(m，4H，苯環(huán)H)，5.84-5.88(m，2H，C廠H)，5.16-5.23(m，2H，C6-H)，4.78(d，2H，CH2)，4.60(d，2H，CH2)，3.99(s，3H，CH3)，3.92(s，3H，CH3)，3.15—3.26(m，4H，CH2).實施例35.制備N，N'-二-[2R-2-(l，3環(huán)己二烯基)乙酰_N"-[(6R，7R)_3_甲基_8_氧代-5-硫-l-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]胺-2-基]-l，4-苯二甲酰胺以1，4-苯二甲酰氯和頭孢拉定為原料，按實施例30的方法制備，所得目標化合物為白色固體，mp208°C(dec)，重3.6g，產率87.0%。MSm/z(ESI):827.9[M-1].力_臓(CD3S0CD3):S13.20(brs，2H，C00H)，9.10-9.15(m，2H，NH)，8.68-8.72(m，2H，NH)，8.04(d，2H，CH)，7.97(d，2H，CH)，5.63-5.76(m，8H，CH)，5.18(m，2H，CH)，5.06(m，2H，CH)，3.34-3.58(m，4H，CH2)，1.99(s，6H，CH3).實施例36.制備N，N'-二-[2尺-2-苯基乙酰-『-[(6尺，71)-3-甲基-8-氧代-5-硫-l-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]胺-2-基]-l，4-苯二甲酰胺以l，4-苯二甲酰氯和頭孢氨芐為原料，按實施例30的方法制備，所得目標化合物為灰白色固體，mp>22(TC，重3.9g，產率94.7%。MSm/z(ESI):823.8[M-1].力_臓(CD3SOCD3):S13.26(brs，2H，COOH)，9.31-9.35(m，2H，NH)，9.15—9.19(m，2H，NH)，7.99—8.05(m，4H，CH)，7.52—7.54(m，4H，CH)，7.27-7.37(m，6H，CH)，5.88(d，2H，CH)，5.63—5.68(m，2H，C廠H)，4.98(d，2H，C6_H)，3.24-3.50(m，4H，CH2)，1.97(s，3H，CH3)，1.93(s，3H，CH3).實施例37.制備N，N，-二_[(6R，7R)-3-乙烯基_8_氧代_5_硫_1_氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-1，4-苯二甲酰胺以1，4_苯二甲酰氯和7-AVCA為原料，按實施例30的方法制備，所得目標化合物為白色固體，mp>220。C，重2.3g，產率79.0%。MSm/z(ESI):581.6[M-1].4_臓(CD3SOCD3)):S13.26(brs，2H，COOH)，9.18-9.22(m，2H，NH)，7.98—8.05(m，4H，CH)，6.27—6.32(m，2H，CH)，5.80—5.85(m，2H，C廠H)，5.11-5.38(m，6H，CH，C6_H)，3.21-3.45(m，4H，CH2)實施例38.制備N，N'-:-[(6R，7R)-3-甲氧甲基_8_氧代_5_硫_1_氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-1，4-苯二甲酰胺以1，4_苯二甲酰氯和7-AMCA為原料，按實施例30的方法制備，所得目標化合物為灰白色固體，mp>220。C，重2.8g，產率90.6%。MSm/z(ESI):617.6[M_l].力_臓(CD3SOCD3):S13.22(brs，2H，COOH)，9.27-9.31(m，2H，NH)，7.98-8.06(m，4H，CH)，5.63-5.70(m，2H，C廠H)，5.29-5.37(m，6H，CH，C6-H)，4.22-4.27(m，4H，CH2)，3.87(s，3H，CH3)，3.83(s，3H，CH3)，3.17—3.34(m，4H，CH2).實施例39.制備N，N，-二-[(6R，7R)-3-(乙酰氧甲基)_8_氧代_5_硫_1_氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-2，6-吡啶二甲酰胺在干燥的250ml三頸瓶中，加入2，6_吡啶二甲酸0.84g(5.Ommol)，四氫呋喃50ml，冰鹽浴冷卻到約_5°C，依次加入N，N-二環(huán)己基碳二亞胺2.4g(12.Ommol)和N-羥基丁二酰亞胺(NHS)1.4g(10.Ommol)，保溫攪拌6h。過濾除去生成的N，N-二環(huán)己基脲，濾液減壓回收溶劑后得到2，6-吡啶二甲酸的N-羥基丁二酰亞胺酯。在另一反應瓶中加入N，24N-二甲基甲酰胺15ml，冰浴降溫到5-10。C，加入7-ACA2.72g(10.0,1)和三乙胺1.5ml，攪拌15分鐘，再用少量N，N-二甲基甲酰胺溶解上述活性酯并加入到該反應瓶中，攪拌過夜。加入冰水50ml，用1N鹽酸調至pHl-2，常規(guī)過濾，真空干燥，得目標化合物淡黃色固體2.lg，mp200。C(dec)，產率75.1%。MSm/z(ESI):674.5[M_l].力_臓(CD3SOCD3):S13.30(brs，2H，COOH)，9.45-9.50(m，2H，NH)，8.70-8.76(m，3H，CH)，5.67-5.73(m，2H，C廠H)，5.30-5.37(m，6H，CH，C6-H)，4.35-4.39(m，4H，CH2)，3.15—3.32(m，4H，CH2)，2.04(s，3H，CH3)，2.00(s，3H，CH3).實施例40.制備N，N'-二_[(6R，7R)-3-甲基_8_氧代_5_硫_1_氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-甲基]-2，6-吡啶二甲酰胺以2，6-吡啶二甲酸和7-ADCA為原料，按實施例39的方法制備，所得目標化合物為淡黃色固體，mp207。C(dec)，重2.3g，產率68.1%。MSm/z(ESI):558.4[M-1]丄H-NMR(CD3SOCD3):S13.29(brs，2H，COOH)，9.41(d，1H，NH)，9.36(d，1H，NH)，8.71-8.78(m，3H，CH)，5.70-5.74(m，2H，C廠H)，5.47-5.52(m，2H，C6-H)，3.21-3.44(m，4H，CH2)，1.85(s，3H，CH3)，1.82(s，3H，CH3).實施例41.制備N，N，-二-[(6R，7R)-3-(乙酰氧甲基)_8_氧代_5_硫_1_氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-2，5-呋喃二甲酰胺在干燥的100ml三頸瓶中，加入2，5-呋喃二甲酸0.78g(5.Ommol)，苯15ml和5滴N，N-二甲基甲酰胺，加熱至50-60。C，滴加1.2g(4.0mmo1)三光氣(雙三氯甲醇碳酸酯)的苯溶液，約30分鐘滴完。加畢繼續(xù)攪拌3h，冷卻，轉移至100ml圓底瓶中，回收溶劑，得到2，5-呋喃二甲酰氯淡黃色液體，低溫保存待用。在另一250ml圓底瓶中，加入7-ACA2.72g(10.Ommol)，水20ml，磷酸氫二鈉鹽0.5g和三乙胺1.5ml，慢慢滴加5%氫氧化鈉溶液至溶液澄清。再加入15ml水和15ml丙酮，用飽和碳酸氫鈉溶液調至pH8-9，攪拌30min，冰浴冷卻至10_15°C。再以4-6dr/min的速度滴加上述2，5-呋喃二甲酰氯的20ml丙酮溶液，加畢繼續(xù)攪拌2h。減壓回收丙酮，用稀鹽酸調至pH約1.5，常規(guī)過濾，真空干燥得一白色固體，mp>22(TC，重2.6g，產率78.3%。MSm/z(ESI):663.3[M_l].力_臓(CD3SOCD3):S13.30(brs，2H，COOH)，9.41-9.45(m，2H，NH)，7.70-7.76(m，2H，CH)，5.69-5.74(m，2H，C廠H)，5.33-5.39(m，6H，CH，C6-H)，4.40-4.45(m，4H，CH2)，3.15—3.30(m，4H，CH2)，2.07(s，3H，CH3)，2.04(s，3H，CH3).實施例42.制備N，N'-二_[(6R，7R)-3-甲基_8_氧代_5_硫_1_氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-2，5-呋喃二甲酰胺以2，5-呋喃二甲酰氯和7-ADCA為原料，按實施例41的方法制備，所得目標化合物為白色固體，mp>22(TC，重2.0g，產率73.0%。MSm/z(ESI):547.5[M_l].力_臓(CD3SOCD3):S13.29(brs，2H，COOH)，9.38-9.44(m，2H，NH)，7.70-7.76(m，2H，CH)，5.67-5.72(m，2H，C廠H)，5.46(d，1H，C6_H)，5.42(d，1H，C6-H)，3.35—3.51(m，4H，CH2)，1.87(s，3H，CH3)，1.84(s，3H，CH3).實施例43.25制備N，N'-二-[2尺-2-苯基乙酰-『-[(6尺，71)-3-甲基-8-氧代-5-硫-l-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]胺-2-基]-2，5-呋喃二甲酰胺以2，5-呋喃二甲酰氯和頭孢氨芐為原料，按實施例41的方法制備，所得化合物為淡黃色固體，mp213°C(dec)，重3.6g，產率88.5%。MSm/z(ESI):813.6[M-1].力_臓(CD3S0CD3):S13.27(brs，2H，C00H)，9.30-9.34(m，2H，NH)，9.19—9.23(m，2H，NH)，7.68—7.74(m，2H，CH)，7.51-7.54(m，4H，CH)，7.22-7.32(m，6H，CH)，5.71—5.75(m，2H，CH)，5.61—5.66(m，2H，C廠H)，5.22—5.27(m，2H，C6-H)，3.25-3.49(m，4H，CH2)，1.89(s，3H，CH3)，1.85(s，3H，CH3).實施例44.制備N，N'-二-[(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫-l-氮雜雙環(huán)[3，2，0]庚烷_2-羧酸-6-基]-1，4-苯二乙酰胺在干燥的100ml三頸瓶中，加入對苯二乙酸O.97g(5.0mmol)，苯15ml和5滴N，N-二甲基甲酰胺，加熱至50-60。C，滴加1.2g(4.0mmo1)三光氣(雙三氯甲醇碳酸酯)的苯溶液，約30分鐘滴完。加畢繼續(xù)攪拌3h，冷卻，轉移至100ml圓底瓶中，回收溶劑，得到1，4-苯二乙酰氯淡黃色液體，低溫保存待用。在另一250ml圓底瓶中，加入6-APA2.16g(10.Ommol)，水20ml，磷酸氫二鈉鹽0.5g和三乙胺1.5ml，慢慢滴加5%氫氧化鈉溶液至溶液澄清。再加入15ml水和15ml丙酮，用飽和碳酸氫鈉溶液調至pH8-9，攪拌30min，冰浴冷卻至10_15°C。再以4-6dr/min的速度滴加上述1，4-苯二乙酰氯的20ml二氯甲烷溶液，加畢繼續(xù)攪拌2h。減壓回收有機溶劑后，用lN鹽酸調至pHl-1.5，常規(guī)過濾，真空干燥，得目標化合物灰白色固體，mp〉22(TC，重2.6g，產率88.1%。MSm/z(ESI):589.5[M_l].力_臓(CD3SOCD3):S13.30(brs，2H，COOH)，9.31-9.35(m，2H，NH)，7.16—7.21(m，4H，CH)，5.51(d，1H，C6_H)，5.46(d，1H，C6_H)，5.30(d，1H，C5-H)，5.34(d，1H，C5_H)，4.37—4.42(m，2H，CH)，3.53(s，2H，CH2)，3.49(s，2H，CH2)，1.48(s，6H，CH3)，1.44(s，6H，CH3).實施例45.制備N，N'-二_[(61，710-8-氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛_2_烯_2_羧酸-7-基]-l，4-苯二乙酰胺以1，4_苯二乙酰氯和7-ANCA為原料，按實施例44的方法制備，所得目標化合物為白色固體，mp>220。C，重2.lg，產率75.3%。MSm/z(ESI):557.2[M_l].力_臓(CD3SOCD3):S13.30(brs，2H，COOH)，9.44-9.48(m，2H，NH)，6.96—7.20(m，6H，CH)，5.71—5.77(m，2H，C廠H)，5.39—5.45(m，2H，C6-H)，3.60-3.78(m，8H，CH2).實施例46.制備N，N'-二_[(6R，7R)-3-甲基_8_氧代_5_硫_1_氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-1，4-苯二乙酰胺以1，4_苯二乙酰氯和7-ADCA為原料，按實施例44的方法制備，所得目標化合物為白色固體，mp>220。C，重1.9g，產率64.8%。MSm/z(ESI):585.5[M-1]丄H-NMR(CD3SOCD3):S13.29(brs，2H，COOH)，9.41(d，1H，NH)，9.36(d，1H，NH)，7.15-7.21(m，4H，CH)，5.75-5.80(m，2H，C廠H)，5.36-5.41(m，2H，C6-H)，3.22-3.49(m，8H，CH2)，1.84(s，3H，CH3)，1.80(s，3H，CH3).實施例47.制備N，N'-二-[(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫-l-氮雜雙環(huán)[3，2，0]庚烷_2-羧酸-6-基]-1，4-苯二丙烯酰胺在250ml三頸瓶中，加入6-APA2.16g(10.Ommol)，水20ml，磷酸氫二鈉鹽0.5g和三乙胺1.5ml，慢慢滴加5%氫氧化鈉溶液至溶液澄清。再加入15ml水和15ml丙酮，用飽和碳酸氫鈉溶液調至pH8-9，攪拌30min，冰浴冷卻至10_15°C。再以4-6dr/min的速度滴加1.28g(5.Ommol)對苯二丙烯酰氯的20ml氯仿溶液，加畢繼續(xù)攪拌2h。回收有機溶劑后，用1N鹽酸調至pHl-1.5，常規(guī)過濾，真空干燥，得目標化合物灰白色固體，mp〉22(TC，重2.6g，產率84.7%。MSm/z(ESI):614.6[M-1].力_臓(CD3SOCD3):S13.35(brs，2H，COOH)，9.48-9.53(m，2H，NH)，7.78-7.84(m，2H，CH)，7.41-7.45(m，4H，CH)，7.03-7.07(m，2H，CH)，5.61-5.68(m，2H，C6_H)，5.32—5.41(m，2H，C5_H)，4.50(s，1H，CH)，4.53(s，1H，CH)，1.50(s，6H，CH3)，1.47(m，6H，CH3)實施例48.制備N，N，-二-[(6R，7R)-3-(乙酰氧甲基)_8_氧代_5_硫_1_氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-1，4-苯二丙烯酰胺以1，4-苯二丙烯酰氯和7-ACA為原料，按實施例47的方法制備，所得目標化合物為白色固體，mp>220。C，重3.3g，產率90.9%。MSm/z(ESI):725.7[M-1].力_臓(CD3SOCD3):S13.37(brs，2H，COOH)，9.51-9.54(m，2H，NH)，7.75—7.80(m，2H，CH)，7.37—7.43(m，4H，CH)，7.00-7.05(m，2H，CH)，5.63-5.67(m，2H，C廠H)，5.29—5.335(m，2H，C6_H)，4.37—4.41(m，4H，CH2)，3.25—3.43(m，4H，CH2)，2.05(s，3H，CH3)，2.01(s，3H，CH3).實施例49.制備N，N'-二_[(6R，7R)-3-甲基_8_氧代_5_硫_1_氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-1，4-苯二丙烯酰胺以1，4_苯二丙烯酰氯和7-ADCA為原料，按實施例47的方法制備，所得目標化合物為灰白色固體，mp>22(TC，重2.8g，產率91.8X。MSm/z(ESI):609.6[M-1]丄H-NMR(CD3SOCD3):S13.39(brs，2H，COOH)，9.57(d，1H，NH)，9.54(d，1H，NH)，7.80-7.84(m，2H，CH)，7.41-7.45(m，4H，CH)，7.05-7.10(m，2H，CH)，5.70-5.75(m，2H，C廠H)，5.49(d，1H，C6_H)，5.46(d，1H，C6_H)，3.32-3.51(m，4H，CH2)，1.86(s，3H，CH3)，1.83(s，3H，CH3).實施例50.制備N，N'-二-[(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫-l-氮雜雙環(huán)[3，2，0]庚烷-2-羧酸-6-基]-2，2'-二羧基對苯二丙酰胺1，4_二(2，2-二甲基-4，6_二酮-1，3-二氧六環(huán)_5_基)甲基苯的制備在干燥的250ml三頸瓶中加入100ml無水乙醇和4.6g(0.2mole)金屬鈉制成醇鈉溶液，冷卻。再加入28.8g(0.2mole)2，2-二甲基_4，6_二酮-1，3-二氧六環(huán)，攪拌半小時，然后滴加17.5g(0.lmole)對二氯芐，約1小時加完。加畢，繼續(xù)攪拌1小時，慢慢加熱回流1小時?；厥找掖迹铀?，過濾，用乙酸乙酯重結晶就得到1，4-二(2，2-二甲基-4，6-二酮-1，3-二氧六環(huán)-5-基)甲基苯。將6-APA2.16g(10.Ommol)加入50ml四氫呋喃中，再加入N，0_二(三甲基硅基)乙酰胺(BSA)4.22g(20mmole)，室溫攪拌過夜，然后加入1.95g(5mmole)1，4_二(2，2_二甲基_4，6-二酮-1，3-二氧六環(huán)-5-基)甲基苯，攪拌2小時后，旋轉蒸發(fā)除去大部分四氫呋喃，加入40ml水和40ml乙酸乙酯，分出有機層。有機層用0.5mol/L鹽酸溶液(15mlX2)和水(10mlX3)洗，再用碳酸氫鈉溶液提取(20mlX3)，提取液用10X鹽酸溶液酸化至pH2-3，常規(guī)過濾，真空干燥，得目標化合物類白色固體2.8g，mp>220°C，收率79.3%。MSm/z(ESI):705.7[M_1]."H-匪R(CD3S0CD3):S13.52(brs4H，COOH)，9.37-9.41(m，2H，NH)，7.30—7.35(m，4H，CH)，5.43—5.47(m，2H，C6_H)，5.26—5.31(m，2H，C5-H)，4.43(s，1H，CH)，4.38(s，1H，CH)，3.75—3.79(m，2H，CH)，3.27—3.32(m，2H，CH2)，3.05-3.09(m，2H，CH2)，1.50(s，6H，CH3)，1.47(s，6H，CH3).實施例51.制備N，N'-二_[(6R，7R)-3-甲基_8_氧代_5_硫_1_氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-a，a'-二氨基_1，4_苯二乙酰胺在250ml三頸瓶中，將對苯二甘氨酸11.Og(0.05mole)混懸于90ml異丙醇中，加入2.3g(0.lmole)金屬鈉制成的醇鈉溶液，攪拌，冷卻至室溫，加入乙酰乙酸乙酯15.5ml(0.12mole)，回流30分鐘，回收部分溶劑，放置冰箱過夜，過濾出固體，干燥，得對苯二甘氨酸的雙乙酰乙酸乙酯烯胺白色固體21.8g，收率88.6%。取上述固體2.46g(5mmole)混懸于60ml二氯甲烷中，攪拌，冰鹽浴冷卻至_15°C，加入N-甲基嗎啡啉0.lml及氯甲酸甲酯1.Oml(13mmole)，就生成混合酸酐，保溫攪拌兩小時后備用。將7-ADCA2.14g(10.Ommol)混懸于50ml二氯甲烷中，加入2.8ml(20mmole)三乙胺，冷至室溫，滴加2.5ml(20mmole)三甲基氯硅烷，加畢，攪拌30分鐘，用冰鹽浴降溫至-15t:，然后將此溶液加入到上述混合酸酐溶液中，保溫攪拌兩小時。加入40ml水，并用6mol/L鹽酸溶液調至pH2，于0t:水解兩小時，靜置分出水層，二氯甲烷層再用20ml水提取一次，合并提取液，用6mol/L氨水調溶液pH至5-6，析出固體，常規(guī)過濾，真空干燥，得白色結晶性粉末1.9g，mp>220"，收率61.7%。MSm/z(ESI):615.6[M_l].力_臓(CD3S0CD3):S13.35(brs，2H，C00H)，9.40-9.44(m，2H，NH)，7.16—7.23(m，4H，CH)，5.53—5.58(m，2H，C廠H)，5.24—5.29(m，2H，C6-H)，5.10(s，1H，CH)，5.07(s，1H，CH)，3.33—3.50(m，4H，CH2)，1.82(s，3H，CH3)，1.78(s，3H，CH3).實施例52.制備N，N'-二-[(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫-l-氮雜雙環(huán)[3，2，0]庚烷-2-羧酸-6-基]-a，a'-二甲醚亞胺基_1，4_苯二乙酰胺在250ml圓底瓶中，加入6.66g(0.03mole)a，a'-二氧代_1，4_苯二乙酸和乙醇50ml，攪拌溶解，再加入5.51g(0.066mole)甲氧胺鹽酸鹽的30ml水溶液，用5%氫氧化鈉水溶液調pH至5-6，室溫攪拌過夜，旋轉蒸發(fā)除去大部分乙醇，然后用50%氫氧化鈉水溶液調pH至8，繼續(xù)攪拌1小時，用乙醚50mlX5提取，合并提取液，用20mlX3飽和食鹽水洗，回收乙醚后，用石油醚和乙酸乙酯重結晶，得a，a'-二甲醚亞胺基_1，4-苯二乙酸淡黃色結晶5.8g，收率69.0%。在干燥的100ml三頸瓶中，加入a，a'-二甲醚亞胺基-l，4-苯二乙酸1.40g(5.Ommol)，苯15ml和5滴N，N-二甲基甲酰胺，加熱至50_60°C，滴加1.2g(4.Ommol)三光氣(雙三氯甲醇碳酸酯)的苯溶液，約30分鐘滴完。加畢繼續(xù)攪拌3h，轉移至100ml圓底瓶中，回收溶劑就得到a，a'-二甲醚亞胺基-1，4_苯二乙酰氯，低溫保存待用。在另一250ml圓底瓶中，加入6-APA2.16g(10.Ommol)，水20ml，磷酸氫二鈉鹽0.5g和三乙胺1.5ml，慢慢滴加5%氫氧化鈉溶液至溶液澄清。再加入15ml水和15ml丙酮，用飽和碳酸氫鈉溶液調至pH8-9，攪拌30min，冰浴冷卻至10_15°C。再以4_6dr/min的速度滴加上述a，a'-二甲醚亞胺基-1，4-苯二乙酰氯的20!111丙酮溶液，加畢繼續(xù)攪拌2h。回收有機溶劑，用1N鹽酸調至pHl-1.5，常規(guī)過濾，干燥，得目標化合物類白色固體，mp>22(TC，重2.9g，產率85.8%。MSm/z(ESI):675.7[M_l].力_臓(CD3SOCD3):S13.32(brs，2H，COOH)，9.38-9.41(m，2H，NH)，8.13—8.17(m，4H，CH)，5.53—5.57(m，2H，C6_H)，5.30—5.34(m，2H，C5-H)，4.45(s，1H，CH)，4.41(s，1H，CH)，4.13(s，3H，CH3)，4.09(s，3H，CH3)，1.52(s，6H，CH3)，1.49(m，6H，CH3).實施例53.制備N，N，-二-[(6R，7R)-3-(乙酰氧甲基)_8_氧代_5_硫_1_氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-a，a'-二甲醚亞胺基_1，4_苯二乙酰胺以a，a'-二甲醚亞胺基_1，4_苯二乙酰氯和7-ACA為原料，按實施例52的方法制備，所得目標化合物為灰白色固體，mp>22(TC，重2.8g，產率71.1%。MSm/z(ESI):787.7[M-1].力_臓(CD3SOCD3):S13.30(brs，2H，COOH)，9.40-9.44(m，2H，NH)，8.15—8.19(m，4H，CH)，5.63—5.68(m，2H，C廠H)，5.27—5.32(m，2H，C6-H)，4.38-4.45(m，4H，CH2)，4.11(s，3H，CH3)，4.08(s，3H，CH3)，3.21_3.40(m，4H，CH2)，2.06(s，3H，CH3)，2.04(s，3H，CH3).實施例54.制備順-N，N'-二-[(6R，7R)-3-(乙酰氧甲基)-8-氧代-5-硫-l-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-1，4-環(huán)己二甲酰胺在干燥的100ml三頸瓶中，加入順-1，4-環(huán)己二甲酸0.86g(5.Ommol)，苯15ml和5滴N，N-二甲基甲酰胺，加熱至50-60。C，滴加1.2g(4.0mmo1)三光氣(雙三氯甲醇碳酸酯)的苯溶液，約30分鐘滴完。加畢繼續(xù)攪拌3h，冷卻，轉移至100ml圓底瓶中，回收溶劑，得到順-1，4-環(huán)己二甲酰氯的淡黃色液體，低溫保存待用。在另一250ml圓底瓶中，加入7-ACA2.72g(10.Ommol)，水20ml，磷酸氫二鈉鹽0.5g和三乙胺1.5ml，慢慢滴加5%氫氧化鈉溶液至溶液澄清。再加入15ml水和15ml丙酮，用飽和碳酸氫鈉溶液調至pH8-9，攪拌30min，冰浴冷卻至5-10°C。再以4-6dr/min的速度滴加上述順-l，4-環(huán)己二甲酰氯的20ml丙酮溶液，加畢繼續(xù)攪拌2h。減壓回收有機溶劑，用稀鹽酸調至pH約1.5，常規(guī)過濾，真空干燥，得目標化合物白色固體，mp>22(TC，重2.4g，產率70.6%。29MSm/z(ESI):679.6[M_l].力_臓(CD3S0CD3):S13.32(brs，2H，C00H)，9.37-9.42(m，2H，NH)，5.61-5.67(m，2H，C廠H)，5.25—5.30(m，2H，C6_H)，4.44(s，2H，CH2)，4.41(s，2H，CH2)，3.17—3.35(m，4H，CH2)，2.41—2.45(m，2H，CH)，2.10(s，3H，CH3)，2.08(s，3H，CH3)，1.86-1.91(m，4H，CH2)，1.65—1.73(m，4H，CH2).實施例55制備順-N，N，-二-[細，7尺)-3_甲基-8-氧代-5-硫-l-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸_7-基]-1，4-環(huán)己二甲酰胺以順1，4-環(huán)己二甲酰氯和7-ADCA為原料，按實施例54的方法制備，所得目標化合物為白色固體，mp>22(TC，重2.2g，產率78.0%。MSm/z(ESI):563.6[M_l].力_臓(CD3S0CD3):S13.31(brs，2H，C00H)，9.35-9.39(m，2H，NH)，5.62—5.67(m，2H，C廠H)，5.29—5.34(m，2H，C6_H)，3.26—3.44(m，4H，CH2)，2.40-2.46(m，2H，CH)，1.85—1.94(m，10H，CH2，CH3)，1.63—1.70(m，4H，CH2).抑菌試驗1.測試化合物及對照藥物測試化合物為本發(fā)明雙抗生素化合物，在此有代表性地選用實施例1，6，8，10，11，16，19，21，26，30，31，32，33，34，35，36，41，49，52，54所制備的化合物(以實施例序號為相應化合物編號)，陽性對照藥為氨芐青霉素和頭孢氨芐。將本發(fā)明雙抗生素化合物和陽性對照藥分別用少量匿SO溶解后加入0.9%生理鹽水配制成濃度為128mg/ml溶液置4。C冰箱備用。2.實驗菌株由上海市華東醫(yī)院提供，為臨床近期分離所得的細菌菌株，共49株，其中革蘭氏陽性菌18株，包括金黃色葡萄球菌8株，表皮葡萄球菌2株，鏈球菌8株；革蘭氏陰性菌31株，包括大腸桿菌8株，肺炎克雷伯氏菌10株，銅綠假單胞菌4株，變形桿菌4株，不動桿菌5株。質控菌株3株大腸桿菌ATCC25922、金黃色葡萄球菌ATCC2923和銅綠假單胞菌ATCC27853。上述細菌均經培養(yǎng)和鑒定，用常規(guī)的方法培養(yǎng)細菌，用VITEK1、VITEK2和Phoenix全自動微生物鑒定和藥敏系統(tǒng)將細菌鑒定到種。經鑒定后按NCCLS標準確定，各菌株制成105106CFU/ml菌液備用。3.接種培養(yǎng)和最低抑菌濃度(MIC)測定采用瓊脂雙倍稀釋法，多點接種儀(日本Sakuma)接種細菌，接種菌量為105106CFU/ml，具體方法參照NCCLS的標準測定待測藥物和對照藥物的最低抑菌濃度(MIC)。將待測藥物和對照藥物的貯備液按計算量分別加入到滅菌平皿內，再向各平皿內加入計算量的血培養(yǎng)基(MH培養(yǎng)基中加5%-10%脫纖維兔血，于5%C02中37。C培養(yǎng)24小時)使各平皿內體積相等，制成體積相同的含藥物的培養(yǎng)基，并使各培養(yǎng)基中待測藥物和對照藥物的最終濃度依次為0.016、0.032、0.0625、0.125、0.25、0.50、1.00、2.00、4.00、8.00、16.00和32.00(iig/ml)12個濃度，用微量加液器將上述105106CFU/ml菌懸液接種到含不同濃度的待測藥物和對照藥物的瓊脂培養(yǎng)基平皿表面，置35t:培養(yǎng)24h，觀察結果，以不形成菌落的最低藥物濃度為該受試藥物對試驗菌株的MIC，并按常規(guī)計算出其MIC5。，結果見表1.表1.本發(fā)明化合物和陽性對照藥最低抑菌濃度(MIC)表30<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>由表1可見，本發(fā)明雙抗生素化合物具有顯著的抗菌活性，且多數(shù)優(yōu)于對照藥物氨芐青霉素和頭孢氨芐，因此本發(fā)明雙抗生素化合物及其鹽類或水合物可用于制備抑菌劑、殺菌劑或治療細菌感染的藥物。權利要求一種β-內酰胺類雙抗生素化合物，由兩個具有相同結構的β-內酰胺類抗生素化合物或其衍生物的母核結構與一個二元羧酸通過兩個酰胺鍵連接而成，其化學結構通式如III所示式中R3選自通式I所示的青霉素化合物或其衍生物分子中的母核結構或通式II所示的頭孢菌素化合物或其衍生物分子中的母核結構；其中R1選自氧負離子、羥基、氧鈉、氧鉀、丙酰氧基甲氧基、1-乙酰氧基乙氧基、叔丁氧基甲酰氧基甲氧基；R2選自1-6個碳原子的飽和或不飽和直鏈或支鏈烷基、氫原子、鹵素、甲氧基、甲氧甲基、乙酰氧基甲基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、呋喃甲酰硫基甲基、氨基甲酰氧基甲基、芳基、雜芳基；或選自如下雜環(huán)基的硫甲基或甲基取代基[(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)硫]甲基、(1-氮鎓吡啶-1-基)甲基、(1-氮鎓-5，6，7，8-四氫喹啉-1-基)甲基、(1-氮鎓-N-甲基四氫吡咯-1-基)甲基、[(1，2，3-噻二唑-5-基)硫]甲基、[(4-甲基-5-羧甲基-噻唑-2-基)硫]甲基、(5-甲基-1(3)H-四氮唑-3-基)甲基、[(1H-1，2，3-三唑-4-基)硫]甲基、[(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)硫]甲基、(4-氨基甲?；?1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-基)甲基、順-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基、[(1-磺酸甲基-1H-四氮唑-5-基)硫]甲基、[(1-羧基甲基-1H-四氮唑-5-基)硫]甲基、[3-氨基-2-(2-羥乙基)-1-吡唑啉基]甲基、{[1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-四唑-5-基]硫}甲基、[4-(2-磺酸基乙基)氮鎓吡啶-1-基]甲基；R選自其中R4選自1)1-20個碳原子的飽和直鏈烷基；2)1-12個碳原子并含1-6個雙鍵或三鍵的不飽和烷基，可以是順式，也可以是反式；3)脂環(huán)基，選自1，3-環(huán)己二烯、環(huán)己烯、環(huán)己烷、環(huán)戊烷、哌嗪環(huán)，兩酰胺基分別位于脂環(huán)的1，4位或1，3位；4)芳基，選自苯基和萘基，兩酰胺基分別位于芳基中苯基的1，4-位或1，3-位，萘基的1，4-位、1，5-位、2，6-位或3，6-位；5)雜芳基，選自吡啶基、萘啶基、呋喃基或噻吩基，兩酰胺基分別位于雜芳基中吡啶基的2，6-位或2，5-位，萘啶基的2，4-位、2，6-位或2，7-位，呋喃基或噻吩基的2，5-位或3，4-位；R5選自1-20個碳原子的飽和直鏈烷基，其第1-20個碳原子上的任一亞甲基可為氧代或有甲氧基亞胺基、乙氧基亞胺基、異丙氧基亞胺基、叔丁氧基亞胺基取代；R6選自1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；X選自1)含1-4個碳原子的飽和烷基，其與R4的芳基或雜芳基相鄰的兩個碳原子上或與兩酰胺基相鄰的兩個碳原子上可以有取代基，該取代基選自氨基、羥基、鹵素、羧基、磺酸基、甲氧基亞胺基、乙氧基亞胺基和叔丁氧基亞胺基，或者被氧代；該取代基所在的碳原子可以是R構型，也可以是S構型，或者為消旋體；2)1-4個碳原子中含有1-2個雙鍵或1-2個三鍵的不飽和烷基，其幾何異構可以是順式，也可以是反式；R7選自1)芳基，選自苯基、有羥基取代的苯基或有氨基取代的苯基；2)雜芳基，選自吡啶基、嘧啶基或呋喃基；3)脂環(huán)基，選自1，3-環(huán)己二烯基、環(huán)己烯基或環(huán)己烷基。F2009102000734C0000011.tif,F2009102000734C0000012.tif,F2009102000734C0000013.tif2.按權利要求l所述的e-內酰胺類雙抗生素化合物，其特征在于所說的兩酰胺基分別位于R4脂環(huán)基上脂環(huán)的1，4位，芳基上苯基的1，4-位，萘基的1，4-位或2，6-位，雜芳基上吡啶基的2，6-位，萘啶基的2，4-位或2，6-位，呋喃基或噻吩基的2，5-位，基團&選自甲基、乙基、正丙基、異丙基或叔丁基。3.按權利要求1所述的13-內酰胺類雙抗生素化合物，其特征在于各化合物分別為N，N'-二-[(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫-1-氮雜雙環(huán)[3，2，0]庚烷-2-羧酸-6-基]-1，6-己二酰胺；N，N'-二_[(6R，7R)-3-(乙酰氧甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-1，6-己二酰胺；N，N'-二-[(6R，7R)-8-氧代-5-硫-l-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-l，6-己二酰胺；N，N，-二-[細，7尺)-3-甲基-8-氧代-5-硫-l-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-1，6-己二酰胺；N，N'-二-[2R-2-(1，3-環(huán)己二烯基)乙酰-N"-[(6R，7R)-3-甲基-8-氧代_5_硫-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]胺-2-基]-1，6-己二酰胺；N，N'-二_[(6R，7R)-3-(乙酰氧甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-1，7-庚二酰胺；N，N'-:-[(6R，7R)-3-甲基_8_氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-l，7-庚二酰胺；反，反-N，N'-二-[(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫-l-氮雜雙環(huán)[3，2，0]庚烷_2-羧酸_6-基]-己-2，4-二烯-1，6-二酰胺；反，反-N，N，-二-[(6R，7R)-3-(乙酰氧甲基)_8_氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸_7-基]-己-2，4-二烯-1，6-二酰胺；反，反-N，N'-二_[(6R，7R)-3-甲基-8-氧代-5-硫_1_氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸_7-基]-己-2，4-二烯-1，6-二酰胺；反，反-N，N'-二-[(61，710-8-氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-己-2，4-二烯-1，6-二酰胺；反，反-N，N'-二_[(6R，7R)-3-[(l-甲基-1H-四氮唑_5_基)硫]甲基-8-氧代_5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸_7-基]-己-2，4-二烯-1，6-二酰胺；反，反-N，N'-二_[2尺-2-(1，3環(huán)己二烯基)乙酰-N"-[(6R，7R)-3-甲基-8-氧代-5-硫-l-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]胺-2-基]-己-2，4-二烯-l，6_二酰胺；反-N，N'-二-[(6R，7R)-3-(乙酰氧甲基)_8_氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-戊-2-烯-1，5-二酰胺；反-N，N'-二-[(6R，7R)-3-甲基-8-氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]_戊-2-烯-1，5-二酰胺；反-N，N'-二-[(6R，7R)-3-(乙酰氧甲基)_8_氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯B-2-羧酸-7-基]-丁-2-烯-1，4-二酰胺；反-N，N'-二-[(6R，7R)-8-氧代-5-硫-l-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]_丁-2-烯-1，4-二酰胺；N，N'-二_[(6R，7R)-3-(乙酰氧甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-3-氧代戊二酰胺；N，N'-:-[(6R，7R)-3-甲基_8_氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-3-氧代戊二酰胺；N，N'-二-[(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫-l-氮雜雙環(huán)[3，2，0]庚烷-2-羧酸-6-基]-3-甲醚亞胺基戊二酰胺；N，N'-二_[(6R，7R)-3-(乙酰氧甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-3-甲醚亞胺基戊二酰胺；N，N'-二_[(6R，7R)-8-氧代-5-硫_1_氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-3-甲醚亞胺基戊二酰胺；N，N'-:-[(6R，7R)-3-甲基_8_氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-3-甲醚亞胺基戊二酰胺；N，N'-二-[(6R，7R)-3-[(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)硫]甲基_8_氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-3-甲醚亞胺基戊二酰胺；N，N'-二-[(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫-l-氮雜雙環(huán)[3，2，0]庚烷-2-羧酸-6-基]-丁炔二酰胺；N，N'-二_[(6R，7R)-3-(乙酰氧甲基)_8_氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-丁炔二酰胺；N，N'-二-[(6R，7R)-8-氧代-5-硫-l-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-丁炔二酰胺；N，N'-:-[(6R，7R)-3-甲基_8_氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-丁炔二酰胺；N，N'-二-[(6R，7R)-3-[(1-甲基_1H_四氮唑-5-基)硫]甲基_8_氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-丁炔二酰胺；N，N'-二-[(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫-l-氮雜雙環(huán)[3，2，0]庚烷-2-羧酸-6-基]-l，4-苯二甲酰胺；N，N'-二_[(6R，7R)-3-(乙酰氧甲基)_8_氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-1，4-苯二甲酰胺；N，N'-二-[(6R，7R)-8-氧代-5-硫_1_氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸_7_基]-1，4-苯二甲酰胺；N，N'-:-[(6R，7R)-3-甲基_8_氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-l，4-苯二甲酰胺；N，N'-二-[(6R，7R)-3-[(1-甲基_1H_四氮唑-5-基)硫]甲基_8_氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-1，4-苯二甲酰胺；N，N'-二-[2R-2-(1，3環(huán)己二烯基)乙酰-N"-[(6R，7R)-3-甲基-8-氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]胺-2-基]-l，4-苯二甲酰胺；N，N，-二-[2R-2-苯基乙酰-N"-[(6R，7R)_3_甲基-8-氧代-5-硫+氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]胺-2-基]-l，4-苯二甲酰胺；N，N，-二-[(6R，7R)-3-乙烯基_8_氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-l，4-苯二甲酰胺；N，N'-二-[(6R，7R)-3-甲氧甲基-8-氧代-5-硫_1_氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-l，4-苯二甲酰胺；N，N'-二_[(6R，7R)-3-(乙酰氧甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-2，6-吡啶二甲酰胺；N，N'-:-[(6R，7R)-3-甲基_8_氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-甲基]-2，6-吡啶二甲酰胺；N，N'-二_[(6R，7R)-3-(乙酰氧甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-2，5-呋喃二甲酰胺；N，N'-:-[(6R，7R)-3-甲基_8_氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-2，5-呋喃二甲酰胺；N，N，-二-[2R-2-苯基乙酰-N"-[(6R，7R)-3-甲基-8-氧代-5-硫+氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]胺-2-基]-2，5-呋喃二甲酰胺；N，N'-二-[(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫-l-氮雜雙環(huán)[3，2，0]庚烷-2-羧酸-6-基]-l，4-苯二乙酰胺;N，N'-二-[(6R，7R)-8-氧代-5-硫-l-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-l，4-苯二乙酰胺；N，N'-:-[(6R，7R)-3-甲基_8_氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-l，4-苯二乙酰胺；N，N'-二-[(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫-l-氮雜雙環(huán)[3，2，0]庚烷-2-羧酸-6-基]-l，4-苯二丙烯酰胺；N，N'-二_[(6R，7R)-3-(乙酰氧甲基)_8_氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸_7-基]-1，4-苯二丙烯酰胺；N，N'-:-[(6R，7R)-3-甲基_8_氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-l，4-苯二丙烯酰胺；N，N'-二-[(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫-l-氮雜雙環(huán)[3，2，0]庚烷-2-羧酸-6-基]-2，2'-二羧基對苯二丙酰胺；N，N'-:-[(6R，7R)-3-甲基_8_氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-a，a'-二氨基-1，4_苯二乙酰胺；N，N'-二-[(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫-l-氮雜雙環(huán)[3，2，0]庚烷-2-羧酸-6-基]-a，a，-二甲醚亞胺基-1，4_苯二乙酰胺；N，N'-二_[(6R，7R)-3-(乙酰氧甲基)_8_氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-a，a'-二甲醚亞胺基_1，4_苯二乙酰胺；順-N，N，-二-[(6R，7R)-3-(乙酰氧甲基)_8_氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸_7-基]-1，4-環(huán)己二甲酰胺；順-N，N'-二-[(6R，7R)-3-甲基-8-氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-l，4-環(huán)己二甲酰胺。4.按權利要求1或2或3所述P-內酰胺類雙抗生素化合物在藥學上可以接受的鹽或水合物。5.權利要求1或2或3所述e-內酰胺類雙抗生素化合物的制備方法，包括如下四種制備方法1.反應流程如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>合成步驟(l)制備具有相應R基團的二元酸活性酯IV:在干燥反應瓶中加入具有相應R基團的二元羧酸和THF或N，N-二甲基甲酰胺，冷卻到-5t:后再依次加入DCC和N_羥基丁二酰亞胺，保溫攪拌5-7小時，用TLC跟蹤反應，濾除不溶物，減壓回收溶劑，加入適量低極性溶劑，就得到具有相應R基團的二元羧酸活性酯IV;(2)制備目標化合物V或VI:在三乙胺的存在下將IV分別與6-APA，7-ACA，7_ADCA，7-ANCA，7-ATCA，7_AMCA，7-AVCA或其衍生物反應，在N，N_二甲基甲酰胺溶液中于O-l(TC攪拌過夜，然后將反應液倒入5倍體積量水中，用枸櫞酸或者鹽酸調至pHl-2，就得到目標化合物V或VI;制備方法2.反應流程如下合成步驟(l)制備具有相應R基團的二元羧酸酰氯VII:在干燥的反應瓶中，加入具有相應R基團的二元羧酸，20倍量的苯和數(shù)滴N，N-二甲基甲酰胺，加熱至50-60°C，滴加三光氣(雙三氯甲醇碳酸酯)的苯溶液，加畢繼續(xù)攪拌3-5h，冷卻，回收溶劑就得到具有相應R基團的二元羧酸酰氯VII;(2)制備目標化合物V或VI:在另一反應瓶中，分別加入6-APA，7-ACA，7_ADCA，7-ANCA，7-ATCA，7-AMCA，7-AVCA或其衍生物，并加入三乙胺、水和磷酸氫二鈉，慢慢滴加5%氫氧化鈉溶液至澄清，再加入等體積量的水和丙酮(1:1)溶液，用飽和碳酸氫鈉溶液調至pH8-9，攪拌30min，冰浴冷卻至5_15°C;以4_6dr/min的速度滴加VII的溶液，加畢繼續(xù)攪拌2h，回收有機溶劑，用稀鹽酸調至pHl.5，就得到目標化合物V或VI;制備方法3.反應流程如下合成步驟(1)制備具有相應R4基團的丙酮雙酯VIII:在干燥的反應瓶中加入0.2摩爾乙醇鈉的乙醇液和等摩爾的2，2-二甲基-4，6-二酮-l，3-二氧六環(huán)，攪拌半小時，然后慢慢滴加1/2摩爾的具有相應R4基團的二氯代烴，加畢，繼續(xù)攪拌1小時，再慢慢加熱回流1小時，回收部分乙醇，加水，過濾，固體用乙酸乙酯重結晶就得到具有相應R4基團的丙酮雙酯VIII;(2)制備目標化合物IX:將6-APA或其衍生物加入25倍體積量的四氫呋喃中，再加入BSA，室溫攪拌過夜，然后加入VIII，攪拌2小時后，旋轉蒸發(fā)除去大部分四氫呋喃，加入2倍體積量水和乙酸乙酯(l:1)溶液，取有機層，用0.5mol/L鹽酸溶液洗和水洗，再用碳酸氫鈉溶液提取，提取液用10X鹽酸溶液酸化至pH2-3，就得目標化合物IX;制備方法4.反應流程如下(XII)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>合成步驟(1)制備具有相應R4基團的混合酸酐XI:具有相應R4基團的二元羧酸分子中含有游離氨基敏感基團時，先將這些敏感基團進行保護，即在醇鈉作用下將具有相應R4基團的二元羧酸與乙酰乙酸乙酯反應制成烯胺X以保護氨基；再在N-甲基嗎啡啉作用下將X與氯甲酸甲酯或氯甲酸叔丁酯反應，制得具有相應R4基團的混合酸酐XI;(2)在三乙胺和三甲基氯硅烷存在下，將XI分別與7-ACA，7-ADCA，7-ANCA，7-ATCA，7-AMCA或7-AVCA反應，再進行酸水解脫乙酰乙酸乙酯保護基，就得到目標化合物XII。6.權利要求1或2或3所述化合物在制備抗菌劑、抑菌劑或抗感染藥物中的應用。7.權利要求4所述化合物的藥學上可以接受的鹽或水合物在制備抗菌劑、抑菌劑或抗感染藥物中的應用。全文摘要本發(fā)明涉及醫(yī)藥
技術領域：
，是由兩個具有相同結構的β-內酰胺類抗生素化合物或其衍生物的母核與一個二元羧酸通過兩個酰胺鍵連接而成的雙抗生素化合物及其制備方法和用途。其化學結構通式如III所示。式中R3選自青霉素化合物或其衍生物分子中的母核結構或頭孢菌素化合物或其衍生物分子中的母核結構；R選自烴基、芳基或雜芳基或其取代物。經體外抗菌實驗證明，本發(fā)明β-內酰胺類雙抗生素化合物具有顯著的抗菌活性，因此是一類新的抗菌化合物，可用于制備抑菌劑或殺菌劑，也可用于制備抗感染藥物。根據(jù)藥學常識，本發(fā)明化合物可制成藥學上可接受的鹽或水合物。文檔編號A61K31/431GK101723961SQ20091020007公開日2010年6月9日申請日期2009年12月8日優(yōu)先權日2009年12月8日發(fā)明者劉濤,劉玨瑩,劉超美,張月莉,張魯榕,權振華申請人:劉超美