專利名稱：一類嘧啶類化合物及其中間體、制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一類嘧啶類化合物及其中間體、制 備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
自從高膽固醇血癥被認(rèn)為是動脈粥樣硬化和心血管疾病的主要危險因素以后，降 血脂藥物的研究得到了飛速的發(fā)展。3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制 劑(又稱“他汀”類)是降血脂藥的主流產(chǎn)品(蔡正艷，周偉澄，HMG CoA還原酶抑制劑的研 究進(jìn)展，中國新藥雜志，2006，15Q2) :1907-1911)。已上市的全合成他汀藥物有氟伐他汀、 阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀。但相對于人類的需求，還必須尋找更加高效的新型藥 物?，F(xiàn)有技術(shù)中，全合成他汀藥物的結(jié)構(gòu)由母環(huán)(吲哚環(huán)、吡咯環(huán)、喹啉環(huán)、嘧啶環(huán)等) 和側(cè)鏈兩部分組成。本課題組已對匹伐他汀進(jìn)行了一系列的結(jié)構(gòu)改造，發(fā)現(xiàn)幾個化合物體 外具有較強(qiáng)的抑制HMG CoA還原酶活性最好，在兩篇中國專利CN101210011和CNlO 1220021 分別公開這兩類化合物的合成方法。此外嘧啶類化合物的代表藥物為瑞舒伐他汀，其體外 對 HMG CoA 還原酶 IC50 為 5nM(McTaggart F, Buckett L, Davidson R, et al. Preclinical and clinical pharmacology of rosuvastatin, A new 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor [J]. Am J Cardiol, 2001,87 (Suppl) :28-32),
的7個他汀藥物(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹 伐他汀)中藥效最好的。瑞舒伐他汀結(jié)構(gòu)中含有親水性強(qiáng)的甲磺酰氨基團(tuán)，與肝臟特定的 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白LST-I (人體特定的有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)有高的親和性，肝臟選擇性較好。經(jīng)文 獻(xiàn)調(diào)研發(fā)現(xiàn)嘧啶環(huán)4位一般直接與對氟苯基連接，而通過雜原子(如0、S等)連接的化合 物未見報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是公開一類新穎的、具有良好的抑制HMG-CoA還原酶活性，可用于 治療高血脂疾病的一類嘧啶類化合物及其中間體、制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明的嘧啶類化合物，即6-異丙基-2_(N-甲基-N-甲磺酰)氨基-4-取代苯氧 基(或苯硫基)嘧啶類化合物，其如式A所示以瑞舒伐他汀為先導(dǎo)化合物，以嘧啶環(huán)為母 核，2位用(N-甲基-N-甲磺酰)氨基取代，6位用異丙基取代，5位與他汀側(cè)鏈連接，嘧啶環(huán) 4位和芳環(huán)之間插入氧原子或硫原子，并在芳環(huán)引入具有不同親脂性的取代基，如烷氧基或 鹵素；
權(quán)利要求
1.-類如式A所示的嘧啶類化合物；
2. —類如式B所示的制備化合物A的反應(yīng)中間體化合物；
3.—X為O或S，R為H、F、C1 C3的烷基或C1 C3的烷氧基C
4.-類如式C所示的制備化合物A的反應(yīng)中間體化合物；
5.如權(quán)利要求1所述的嘧啶類化合物，其特征在于所述的6-異丙基-2-(N-甲 基-N-甲磺酰)氨基嘧啶類化合物為(3R，5S，6E) -7- [6-異丙基-2- (N-甲基-N-甲磺酰)氨基-4-苯氧基-嘧啶-5-基]-3， 5-二羥基-6-庚烯酸鈣、(3R，5S，6E)-7-[6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基_4_(4-氟苯氧基)-嘧啶-5-基]_3，5- 二羥基-6-庚烯酸鈣、(3R，5S，6E)-7-[6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基_4_ (3-氟苯氧基)-嘧 啶-5-基]_3，5- 二羥基-6-庚烯酸鈣、(3R，5S，6E)-7-[6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基_4_(3_甲基苯氧基)-嘧 啶-5-基]_3，5- 二羥基-6-庚烯酸鈣、(3R，5S，6E)-7-[6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基_4_(4_甲氧基苯氧基)_嘧 啶-5-基]_3，5- 二羥基-6-庚烯酸鈣、(3R，5S，6E)-7-[6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基_4_(3_甲氧基苯氧基)_嘧 啶-5-基]_3，5- 二羥基-6-庚烯酸鈣、(3R，5S，6E)-7-[6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基_4_(2_甲氧基苯氧基)_嘧 啶-5-基]_3，5- 二羥基-6-庚烯酸鈣、(3R，5S，6E)-7-[6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基_4_ (4-異丙基苯氧基)-嘧 啶-5-基]_3，5- 二羥基-6-庚烯酸鈣、(3R，5S，6E) -7- [6-異丙基-2- (N-甲基-N-甲磺酰)氨基-4-苯硫基-嘧啶-5-基]-3， 5-二羥基-6-庚烯酸鈣、(3R，5S，6E) -7- [6-異丙基-2- (N-甲基-N-甲磺酰)氨基-4- (4-氟苯硫基)_嘧 啶-5-基]_3，5- 二羥基-6-庚烯酸鈣、(3R，5S，6E)-7-[6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基_4_(4_甲氧基苯硫基)_嘧 啶-5-基]_3，5- 二羥基-6-庚烯酸鈣、(3R，5S，6E)-7-[6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基_4_(3_甲氧基苯硫基)_嘧 啶-5-基]_3，5- 二羥基-6-庚烯酸鈣、(3R，5S，6E)-7-[6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基_4_(2_甲氧基苯硫基)_嘧 啶-5-基]_3，5- 二羥基-6-庚烯酸鈣或(3R，5S，6E)-7-[6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基_4_ (4-異丙基苯硫基)-嘧 啶-5-基]_3，5- 二羥基-6-庚烯酸鈣。
6.如權(quán)利要求4所述的反應(yīng)中間體化合物D的制備方法，其特征在于包含下列步驟 溶劑中，在堿的作用下，將如式E所示的化合物和如式V所示的(3R，5S)-6-氧代-3，5- 二 羥基-3，5-0-異亞丙基-己酸叔丁酯，進(jìn)行Wittig-Horner反應(yīng)，即可；
7.如權(quán)利要求3所述的反應(yīng)中間體化合物C的制備方法，其特征在于包含下列步驟 溶劑中，將如式D所示的化合物，在乙酸、三氟乙酸或鹽酸的作用下進(jìn)行反應(yīng)，即可；
8.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于所述的乙酸、— 所示的化合物的摩爾比為10 1 1 1。
9.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于所述的溶劑選自四氫呋喃、甲基叔丁基 醚、二氯甲烷、氯仿和甲苯中的一種或多種；所述的反應(yīng)的溫度為0°C 80°C。
10.如權(quán)利要求2所述的反應(yīng)中間體化合物B的制備方法，其特征在于包含下列步驟 有機(jī)溶劑中，將如式C所示的化合物經(jīng)堿水解反應(yīng)后，與酸反應(yīng)即可；
11.如權(quán)利要求10所述的制備方法，其特征在于所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳 酸鈉或碳酸鉀；堿與如式C所示的化合物的摩爾比為5 1 1 1。
12.如權(quán)利要求10所述的制備方法，其特征在于所述的酸選自乙酸、三氟乙酸和鹽酸 中的一種或多種；所述的溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯，甲醇、乙醇、丙酮和乙腈中的 一種或幾種；所述的堿水解反應(yīng)的溫度為0°C 80°C，堿水解反應(yīng)時間為1 8個小時。
13.如權(quán)利要求1所述的嘧啶類化合物的制備方法，其特征在于包含下列步驟溶劑 中，將如式C所示的化合物，先在堿的作用下水解，再與氯化鈣成鹽，即可；
14.如權(quán)利要求13所述的制備方法，其特征在于所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳 酸鈉或碳酸鉀，堿與如式C所示的化合物的摩爾比為5 1 1 1。
15.如權(quán)利要求13所述的制備方法，其特征在于所述的水解反應(yīng)的溫度為0°C 80°C，成鹽反應(yīng)溫度為20-30°C。
16.如權(quán)利要求13所述的制備方法，其特征在于所述的溶劑選自甲醇、乙醇和正丙醇中的一種或多種。
17.如權(quán)利要求1所述的嘧啶類化合物的制備方法，其特征在于包含下列步驟溶劑 中，將如式B所示的化合物，先與堿反應(yīng)，再與氯化鈣成鹽，即可；
18.如權(quán)利要求17所述的制備方法，其特征在于所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳 酸鈉或碳酸鉀，堿與如式B所示的化合物的摩爾比為2 1 1 1;所述的與堿反應(yīng)的溫 度為0°C 50°C。
19.如權(quán)利要求17所述的制備方法，其特征在于所述的溶劑選自四氫呋喃，甲醇和乙 醇的一種或多種；所述的成鹽反應(yīng)溫度為20 30°C。
20.如權(quán)利要求1所述的嘧啶類化合物在制備抑制HMG-CoA還原酶和/或治療高血脂 疾病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一類如式A所示的嘧啶類化合物，以及如式B、式C和式D所示的反應(yīng)中間體化合物；其中，X為O或S，R為H、F、C1～C3的烷基或C1～C3的烷氧基。本發(fā)明還公開了其制備方法和在制備抑制HMG-CoA還原酶和/或治療高血脂疾病的藥物中的應(yīng)用。與現(xiàn)有技術(shù)中已有的匹伐他汀，瑞舒伐他汀和阿托伐他汀相比，本發(fā)明的6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基-4-取代苯氧基(或苯硫基)嘧啶類化合物具有更好或至少相當(dāng)?shù)囊种艸MG-CoA還原酶的活性，可用于治療高血脂疾病。
文檔編號A61K31/505GK102079726SQ20091019948
公開日2011年6月1日 申請日期2009年11月27日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月27日
發(fā)明者周偉澄, 毛黎光, 沈芳, 潘競, 蔡正艷 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院