專利名稱：一種阿奇霉素緩釋微球、干混懸劑,制備方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，尤其涉及一種阿奇霉素緩釋微球及其制備方法，本發(fā) 明還涉及一種含有該阿奇霉素緩釋微球的干混懸劑，以及阿奇霉素緩釋微球和含其的干混 懸劑的用途。
背景技術(shù)：
阿奇霉素(azithromycin)是一種由紅霉素衍生的十五元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素， 通過抑制細(xì)菌核糖體50S亞基蛋白質(zhì)的合成起效，臨床上主要用于治療各種社區(qū)獲得性感 染，包括呼吸道感染(如社區(qū)獲得性肺炎，慢性支氣管炎急性發(fā)作，急性咽炎及扁桃體炎， 急性中耳炎)，泌尿生殖系統(tǒng)感染(如淋病奈瑟菌和非淋病奈瑟菌性尿道炎，宮頸炎，軟下 疳)，鼻竇炎，中耳炎和皮膚軟組織感染等，是當(dāng)今最暢銷的抗生素之一。阿奇霉素現(xiàn)上市劑型有普通片劑、分散片、腸溶片、膠囊、顆粒、細(xì)粒劑、糖漿、干混 懸劑、注射劑等。現(xiàn)常規(guī)制劑療程一般為多劑量給藥，3天(500mg每天)或5天(500mg第一 天后，250mg每天)。有研究表明，阿奇霉素的療效與AUC(血藥濃度曲線下面積)和MIC(最 低抑菌濃度)有關(guān)，這說明一次服用較大劑量不僅可以提高療效、減輕細(xì)菌的耐藥性，還可 以減少病人服用次數(shù)、增加患者的順應(yīng)性。但是單劑量一次服用，會使胃腸道中藥物初始濃 度過大，加重藥物引起的惡心、嘔吐、腹瀉等副作用。為此，研究者設(shè)計(jì)了各種單劑量給藥的緩控釋制劑，通過控制藥物釋放，降低胃腸 道中藥物初始濃度過高所致的副作用。輝瑞公司申請保護(hù)了一種阿奇霉素控釋制劑6小時 內(nèi)的釋放行為(阿齊霉素的控釋劑型CN1149831A，
公開日1997年5月14日)，但后續(xù)研究 表明，由于釋放過緩而阿奇霉素在結(jié)腸部位吸收又較差，致使該緩釋制劑的生物利用度較 低。之后，該公司又陸續(xù)申請了以山崳酸甘油酯為骨架材料、水溶性材料泊洛沙姆為釋放調(diào) 節(jié)劑，熱熔融-噴霧-凍凝法制備的阿奇霉素多微粒制劑(減少了副作用的阿奇霉素劑型， CN 1697648A，
公開日2005年11月16日)，該阿奇霉素多微粒采用熱熔融_噴霧-凍凝法 制備得到(一種利用擠壓器制備優(yōu)選含泊洛沙姆和甘油酯的多重粒子阿奇霉素組合物的 噴霧-凍凝方法，專利CN1889931A，
公開日2007年1月3日及由基于液體的工藝制備的阿 奇霉素多微粒劑型，專利CN 1889933A，
公開日2007年1月3日)。該多微粒制劑在3小時 內(nèi)緩釋，可在生物利用度與常釋制劑相當(dāng)?shù)那疤嵯?，減輕藥物服用后胃腸道內(nèi)初始濃度過 大帶來的副作用，同時由于采用了微球技術(shù)，可以有效減輕服用時的沙礫感，增加患者順應(yīng) 性。但上述3篇專利中阿奇霉素微粒組合物中固體脂質(zhì)含量高(人體一次服用2g藥物，需 同時服用近2g的固體長鏈脂質(zhì))，且噴霧-凍凝方法所需設(shè)備昂貴、整個過程能耗大、后續(xù) 處理時間長。此外，專利CN1839871A(
公開日2006年10月4日)還公開了一種阿奇霉素腸溶 微球及其制備方法，該方法采用了有機(jī)溶劑噴霧干燥的方法，不符合綠色環(huán)保工藝和安全 生產(chǎn)的要求，而且腸溶制劑可能會導(dǎo)致生物利用度過低。專利CN101273974A(
公開日2008 年10月1日)還公開了一種緩釋滴丸及其制備方法，該滴丸緩釋12小時，可能會降低藥物的生物利用度，且制備的滴丸粒徑較大，單劑量吞服比較困難。專利CN 101278918A (公 開日2008年10月8日)還公開了阿奇霉素緩釋片及其制備方法，該制劑需同時給予多個 片劑才能滿足單次給藥的需要，給患者的吞咽帶來不便。專利CN1887272A(2007年1月3 日)還公開了一種阿奇霉素緩釋干混懸劑及其制備方法，該緩釋微球采取噴霧干燥方法制 得，能耗大，且緩釋他可能會降低生物利用度；此外文獻(xiàn)還報(bào)道了 “一種阿奇霉素微球干混 懸劑制備方法”[中國醫(yī)藥工業(yè)雜志2008. 39(1 ]，該法使用了易燃易爆、具有刺激性和致 敏性的乙酸乙酯，不適合工業(yè)大生產(chǎn)及綠色環(huán)保工藝的要求。擠出-滾圓法(extrusion-spheronization)是指將藥物、輔料粉末加入粘合劑 混合均勻，通過擠出機(jī)將之?dāng)D成條柱狀，再于滾圓機(jī)中將圓柱形物料切割，滾制成大小均 勻、規(guī)整的球形，最后干燥制得微丸的方法。該方法在制藥工業(yè)中通常用來制備直徑0. 5 2. 5mm的微丸。而根據(jù)中國藥典2005版，微球系指藥物溶解或分散在輔料中形成的微小球 狀實(shí)體。通常粒徑在1 250 μ m之間的稱為微球。利用擠出-滾圓法制備粒徑小于250 μ m 的微球，其技術(shù)難點(diǎn)是普通物料在擠出通過小于250 μ m的孔徑時，摩擦力會成倍增加，最 終導(dǎo)致物料迅速堵塞篩板、無法出料。此外，擠出-滾圓法制備緩釋微丸時，現(xiàn)有技術(shù)普遍 通過擠出滾圓制微丸-干燥-包衣三個步驟，采用包緩釋衣膜實(shí)現(xiàn)緩釋效果。整個包衣過 程繁瑣、耗時長、過程不易控制。且粒徑小于250 μ m的微球包衣時，由于粒徑減小導(dǎo)致表面 積成倍增加，為薄膜包衣工藝帶來很多困難。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于克服現(xiàn)有技術(shù)中的阿奇霉素組合物需要通過噴 霧-凍凝方法或在大量有機(jī)溶劑的存在下制備得到，而不適宜步驟簡單、環(huán)保無毒的擠 出-滾圓法的缺陷，提供了一種阿奇霉素緩釋微球以及制備方法和應(yīng)用，還提供了一種含 有所述阿奇霉素緩釋微球的干混懸劑及其應(yīng)用。本發(fā)明的阿奇霉素緩釋微球特別適用于采 用擠出-滾圓法制備，制備時不會堵塞孔徑小于250 μ m的篩板，擠出效果良好。所得微球 平均粒徑小于250μπι，不需要包衣就可以控制藥物在特別實(shí)用的時間內(nèi)(3小時)緩慢釋 放。本發(fā)明通過長時間的摸索，意外發(fā)現(xiàn)通過采用蠟脂類骨架材料、除蠟酯類骨架材 料以外的水不溶性骨架材料和粘合劑的獨(dú)特配合與配比，可順利通過孔徑小于250 μ m的 篩孔進(jìn)行擠出，從而能夠通過擠出-滾圓法制得高載藥量、高收率、粒徑分布均勻的微球， 并且該微球不同于普通的微粒制劑需要包衣后才能具有緩釋效果，本發(fā)明的微球在不包衣 的情況下就能具有良好的緩釋效果。此外，在本發(fā)明中結(jié)合使用固體脂質(zhì)和其他水不溶性 骨架材料，可以有效降低人體固體長鏈脂質(zhì)的攝入量，減少藥物對胃腸道的刺激。因此，本發(fā)明提供了一種阿奇霉素緩釋微球，其含有按所述阿奇霉素緩釋微球總 重量計(jì)的下述成分30 70%的阿奇霉素；5 25 %的蠟脂類緩釋骨架材料；5 45%的除蠟脂類緩釋骨架材料以外的其他水不溶性骨架材料(以下簡稱其他 水不溶性骨架材料)；以及0. 1 25%的粘合劑；其中所述的粘合劑為水分散體型包衣液，所述的粘合劑的重量百分比指粘合劑中除去溶劑后固體物質(zhì)的重量百分比。根據(jù)本領(lǐng)域常識，所述的 粘合劑為水分散體型包衣液表示使用水分散體型包衣液作為輔料制備阿奇霉素緩釋微球， 在制備過程中粘合劑中的溶劑完全揮發(fā)，在最終阿奇霉素緩釋微球中的粘合劑為水分散體 型包衣液中除去溶劑后的固體物質(zhì)。本發(fā)明中，所述的阿奇霉素能以各種藥用的阿奇霉素活性成分的形式存在，如無 定型和結(jié)晶形式的阿奇霉素，包括多晶型體、類質(zhì)同晶型體、阿奇霉素水合物以及無水阿奇 霉素。所述的阿奇霉素的含量為30 70%，較佳的為40 60%，更佳的為45 55% ；百 分比皆為重量百分比。當(dāng)阿奇霉素的含量低于本發(fā)明的下限值時，一次服用需同時服用大 量輔料；含量高于上限值時，難以通過現(xiàn)有技術(shù)達(dá)到預(yù)期的緩釋要求，給人體帶來較大副作 用。本發(fā)明中所述的蠟脂類緩釋骨架材料選用本領(lǐng)域常規(guī)使用的各類蠟脂類緩釋骨 架材料，較佳的為十六醇、十八醇、十六十八醇、單硬脂酸甘油酯、丙二醇硬脂酸酯、三硬脂 酸甘油酯、硬脂酸丁酯、月桂酸甘油酯、棕櫚酸甘油酯、山崳酸甘油酯、混合脂肪酸甘油酯、 蟲蠟、蜂蠟和巴西棕櫚蠟中的一種或多種，更佳的為十八醇、單硬脂酸甘油酯和山崳酸甘油 酯中的一種或多種。所述的蠟脂類緩釋骨架材料的含量為5 25%，較佳的為10 20%， 更佳的為12 18% ；百分比皆為重量百分比。所述的蠟脂類骨架材料的含量低于本發(fā)明 的下限值時，微球的緩釋效果差，甚至不緩釋；含量高于上限值時，熱處理時成型性差，微球 之間易粘連。本發(fā)明所述的其他水不溶性骨架材料可選用本領(lǐng)域常規(guī)使用的各類除蠟脂類緩 釋骨架材料以外的其他水不溶性骨架材料，較佳的為微晶纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹 脂、聚氯乙烯、聚丙烯和聚乙烯中的一種或幾種，更佳的為微晶纖維素、乙基纖維素和丙烯 酸樹脂中的一種或多種。其中，上述各種聚合物的分子量可根據(jù)本領(lǐng)域藥劑輔料的常規(guī)標(biāo) 準(zhǔn)進(jìn)行選擇。所述的其他水不溶性骨架材料的含量為5 45%，較佳的為10 40%，更佳 的為15 35% ；百分比皆為重量百分比。所述的其他水不溶性骨架材料的含量低于本發(fā) 明的下限時，難以順利擠出且熱處理時成型性差，微球之間易粘連；含量高于上限值時，則 微球的緩釋效果差，甚至不緩釋。本發(fā)明所述的粘合劑可選用藥劑領(lǐng)域中的常用的各類水分散體型包衣液，較佳的 為乙基纖維素水分散體、丙烯酸樹脂水分散體和歐巴代水分散體中的一種或多種，更佳的 為乙基纖維素水分散體。本發(fā)明所述的水分散體型包衣液可以購買得到，也可以用包衣預(yù) 混料加水配制，如歐巴代水分散體就是用市售歐巴代預(yù)混料加水配制得到的水分散體。本 發(fā)明的粘合劑雖然采用的是各種水分散體型包衣液，但其起到的作用并不是利用包衣液的 包衣或者緩釋作用，而是利用其水分散體乳液本身的性質(zhì)，降低各疏水性物料的表面張力， 達(dá)到快速潤濕粘合物料目的。包衣液含有抗粘成分，更有利于擠出物料相互分開、更好地避 免互相粘連。本發(fā)明所述的粘合劑的含量為0. 1 25%，較佳的為1 20%，更佳的為5 15%。上述粘合劑的含量皆為粘合劑中除去溶劑以外的固體物質(zhì)的含量，百分比皆為重量 百分比。本發(fā)明的粘合劑含量低于本發(fā)明的下限值時，難以快速潤濕物料、制成均勻的軟 材，無法完成連續(xù)擠出；粘合劑含量高于上限值時，軟材過于柔軟，同樣無法完成連續(xù)擠出。在本發(fā)明一較佳的實(shí)施例中，所述的阿奇霉素緩釋微球含有下述重量百分比的成 分40 60%的阿奇霉素；10 20%的蠟脂類緩釋骨架材料；10 40%的除蠟脂類緩釋骨架材料以外的其他水不溶性骨架材料；以及1 20%的粘合劑。其中，所述的阿奇霉素、 蠟脂類緩釋骨架材料、除蠟脂類緩釋骨架材料以外的其他水不溶性骨架材料和粘合劑皆同 前述。在本發(fā)明一較佳的實(shí)施例中，所述的阿奇霉素緩釋微球由下述重量百分比的成分 組成30 70 %的阿奇霉素；5 25 %的蠟脂類緩釋骨架材料；5 45 %的除蠟脂類緩釋骨 架材料以外的其他水不溶性骨架材料；以及0. 1 25%的粘合劑。其中，所述的阿奇霉素、 蠟脂類緩釋骨架材料、除蠟脂類緩釋骨架材料以外的其他水不溶性骨架材料和粘合劑皆同 前述。在本發(fā)明一更佳的實(shí)施例中，所述的阿奇霉素緩釋微球含有下述重量百分比的成 分阿奇霉素40 60%;十八醇、單硬脂酸甘油酯或山崳酸甘油酯10 20% ；微晶纖維素和乙基纖維素為10 40% ；以及乙基纖維素水分散體1 20%。其中，乙基纖維素水分散體的含量為乙基纖維素水分散體中除水后的干物質(zhì)含量。本發(fā)明的阿奇霉素緩釋微球中還可以根據(jù)需要添加本領(lǐng)域常規(guī)的其他添加劑，可 以為少量水溶性凝膠型骨架材料，如羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、殼聚糖、聚維酮SR、羧 甲基纖維素鈉和卡波姆等中的一種或幾種；也可以根據(jù)需要添加少量致孔劑，如乳糖、甘露 醇、糊精、糖粉、聚乙二醇、羥丙基纖維素、聚維酮和泊洛沙姆等中的一種或幾種。本發(fā)明的阿奇霉素緩釋微球的粒徑尺寸為小于0. 25mm。本發(fā)明還提供了一種所述的阿奇霉素緩釋微球的制備方法，其包含下述步驟步驟1、混合制軟材將阿奇霉素，蠟脂類緩釋骨架材料，其他不溶性骨架材料，和 粘合劑混合后制軟材；步驟2、擠出滾圓制備微球?qū)④洸耐ㄟ^擠出裝置擠出成條狀，通過滾圓裝置制備 微球；所述的擠出裝置的篩孔孔徑0. 2 0. 25mm ；步驟3、干燥除水分并進(jìn)行熱處理；步驟4、整粒，篩選粒徑小于250 μ m的微球，即得。其中，步驟2中的滾圓轉(zhuǎn)速可采用本領(lǐng)域常規(guī)的滾圓轉(zhuǎn)速，較佳的為500 1200rpm。其中，步驟3中的熱處理的處理溫度可采用本領(lǐng)域常規(guī)的熱處理溫度，較佳的選 擇高于蠟脂類骨架材料的熔點(diǎn)，更佳的為高于蠟脂類骨架材料的熔點(diǎn)5 15°C。所述的干 燥除水分可選用室溫干燥、流化床干燥、烘箱干燥或微波干燥等方法去除水分。所述的熱處 理可采用流化床加熱、烘箱加熱或微波加熱等方法進(jìn)行。干燥除水分可以和熱處理同步進(jìn) 行。結(jié)合微球干燥過程，采用高于蠟脂類骨架材料熔點(diǎn)的溫度處理，不僅可以迅速除去水 分，還可以更加利于融化蠟脂類骨架材料使之填充到微球的空隙中，促進(jìn)緩釋材料和藥物 的結(jié)合，實(shí)現(xiàn)更佳的緩釋效果。整個制備工藝簡單，不僅避免了傳統(tǒng)微球制備過程中的有機(jī)溶劑的使用，還省去 了普通緩釋微粒制劑通常的包衣的過程，是一種綠色環(huán)保、適合工業(yè)化大生產(chǎn)的制備方法。
本發(fā)明還提供了一種阿奇霉素緩釋干混懸劑，其包括本發(fā)明所述的阿奇霉素緩釋 微球、助懸劑、助流劑、矯味劑和香精。其中阿奇霉素緩釋微球、助懸劑、助流劑、矯味劑和香 精的用量為本領(lǐng)域干混懸劑的常規(guī)用量。本發(fā)明還提供了本發(fā)明的阿奇霉素緩釋微球或含其的干混懸劑在制備用于治療 敏感細(xì)菌所引起的感染的藥物中的應(yīng)用。其中，所述的敏感細(xì)菌所引起的感染可以為呼吸 道感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染、鼻竇炎、中耳炎和皮膚軟組織感染等。本發(fā)明中，上述優(yōu)選條件可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實(shí)例。本發(fā)明的原料和輔料均市售可得。本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于(1)在本發(fā)明中結(jié)合使用固體脂質(zhì)和纖維素類等不溶性骨架材料，可以大幅度降 低人體固體脂質(zhì)的服用量；(2)本發(fā)明的阿奇霉素緩釋微球，由于采用蠟脂類、其他不溶性緩釋骨架材料及粘 合劑的獨(dú)特配方，可以通過0. 2mm或0. 25mm的篩板順利擠出，收率高達(dá)90 100%，克服了 現(xiàn)有技術(shù)中需要通過噴霧-凍凝或需要大量有機(jī)溶劑或需要包衣的缺陷；(3)本發(fā)明的阿奇霉素緩釋微球可以控制藥物在吸收窗內(nèi)釋放，不僅可以降低胃 腸道副反應(yīng)，而且可以保證生物利用度。
具體實(shí)施例方式下面用實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明，其他未具體注明的實(shí)驗(yàn)條件按照常規(guī)或制造 廠商所建議的條件，但本發(fā)明并不受此限制。下述各實(shí)施例中除另有說明的以外，所述的百分比皆為重量百分比。實(shí)施例11、阿奇霉素緩釋微球的配方阿奇霉素52 %，十八醇16 %，微晶纖維素8 %，乙基纖維素9 %，和乙基纖維素水分 散體15% (固體物質(zhì)的含量)。2、阿奇霉素緩釋微球的制備工藝采用制藥工業(yè)已知的方法，根據(jù)上述配方將阿奇霉素與十八醇、微晶纖維素和乙 基纖維素混合，加入粘合劑乙基纖維素水分散體(蘇麗絲 )制備軟材，用0. 2mm孔徑的篩 板擠出，并用900rpm轉(zhuǎn)速進(jìn)行滾圓。所得微球在40°C烘箱中干燥2小時去除水分后，升溫 至70°C熱處理2小時。冷卻至室溫后，整粒，收集粒徑在60 100目之間的微球，收率為 99%。實(shí)施例21、阿奇霉素緩釋微球的配方阿奇霉素35%，單硬脂酸甘油酯25%，微晶纖維素7%，乙基纖維素22. 9%，和乙 基纖維素水分散體0. (固體物質(zhì)的含量)。2、阿奇霉素緩釋微球的制備工藝采用制藥工業(yè)已知的方法，根據(jù)上述配方將阿奇霉素與單硬脂酸甘油酯、微晶 纖維素和乙基纖維素混合，加入粘合劑乙基纖維素水分散體(Aquacoat )制備軟材，用
0.2mm孔徑的篩板擠出，并用1200rpm轉(zhuǎn)速進(jìn)行滾圓。所得微球在40°C烘箱中干燥1小時去除水分后，升溫至70°C熱處理2小時。冷卻至室溫后，整粒，收集粒徑在60 100目之間 的微球。收率為95%。實(shí)施例31、阿奇霉素緩釋微球的配方阿奇霉素70 %，山崳酸甘油酯18 %，乙基纖維素5 %，和乙基纖維素水分散體7 % (固體物質(zhì)含量)。2、阿奇霉素緩釋微球的制備工藝采用制藥工業(yè)已知的方法，根據(jù)上述配方將阿奇霉素與山崳酸甘油酯、混合，加入 粘合劑乙基纖維素水分散體(易時達(dá) )制備軟材，用0. 25mm孔徑的篩板擠出，并用500rpm 轉(zhuǎn)速進(jìn)行滾圓。所得微球在75°C熱處理3小時。冷卻至室溫后，整粒，收集粒徑在60 100 目之間的微球。收率為91%。實(shí)施例41、阿奇霉素緩釋微球的配方阿奇霉素30 %，單硬脂酸甘油酯5 %，微晶纖維素10 %，乙基纖維素30 %，和乙基 纖維素水分散體25% (固體物質(zhì)含量)。2、阿奇霉素緩釋微球的制備工藝采用制藥工業(yè)已知的方法，根據(jù)上述配方將阿奇霉素與單硬脂酸甘油酯、微晶纖 維素、乙基纖維素混合，加入粘合劑乙基纖維素水分散體(蘇麗絲 )制備軟材，用0. 25mm 孔徑的篩板擠出，并用900rpm轉(zhuǎn)速進(jìn)行滾圓。所得微球在40°C烘箱中干燥1小時去除水分 后，升溫至75°C熱處理2小時。冷卻至室溫后，整粒，收集粒徑在60 100目之間的微球。 收率為96%。實(shí)施例51、阿奇霉素緩釋微球的配方阿奇霉素30%，山崳酸甘油酯15%，微晶纖維素10%，乙基纖維素35%，和歐巴代 10% (固體物質(zhì)含量)。2、阿奇霉素緩釋微球的制備工藝采用制藥工業(yè)已知的方法，將歐巴代包衣預(yù)混料配成水分散體作為粘合劑，根據(jù) 上述配方將其與阿奇霉素、山崳酸甘油酯、微晶纖維素、乙基纖維素混合制備軟材，用0. 2mm 孔徑的篩板擠出，并用700rpm轉(zhuǎn)速進(jìn)行滾圓。所得微球在40°C烘箱中干燥2小時去除水分 后，升溫至85°C熱處理2小時。冷卻至室溫后，整粒，收集粒徑在60 100目之間的微球。 收率為94%。實(shí)施例61、阿奇霉素緩釋微球的配方阿奇霉素46 %，十八醇10 %，蜂蠟5 %，微晶纖維素6 %，乙基纖維素25 %，和歐巴 代II 8% (固體物質(zhì)含量)。2、阿奇霉素緩釋微球的制備工藝采用制藥工業(yè)已知的方法，將歐巴代II包衣預(yù)混料配成水分散體作為粘合劑，根 據(jù)上述配方與阿奇霉素、十八醇、蜂蠟、微晶纖維素、乙基纖維素混合制備軟材，用0. 25mm 孔徑的篩板擠出，并用600rpm轉(zhuǎn)速進(jìn)行滾圓。所得微球用烘箱75°C熱處理2小時。冷卻至室溫后，整粒，收集粒徑在60 100目之間的微球。收率為96%。實(shí)施例71、阿奇霉素緩釋微球的配方阿奇霉素36 %，十六醇15 %，微晶纖維素6 %，聚乙烯20 %，丙烯酸樹脂10 %，丙烯 酸樹脂水分散體11% (固體物質(zhì)含量)。2、阿奇霉素緩釋微球的制備工藝采用制藥工業(yè)已知的方法，根據(jù)上述配方將阿奇霉素與十六醇、微晶纖維素、聚 乙烯、丙烯酸樹脂混合，加入粘合劑丙烯酸樹脂水分散體(尤特奇 ^ 30D)制備軟材，用 0. 25mm孔徑的篩板擠出，并用500rpm轉(zhuǎn)速進(jìn)行滾圓。所得微球在40°C烘箱中干燥2小時 去除水分后，升溫至70°C熱處理2小時。冷卻至室溫后，整粒，收集粒徑小于60目的微球。 收率為93%。實(shí)施例81、阿奇霉素緩釋微球的配方阿奇霉素49%，十八醇16 %，微晶纖維素6%，乙基纖維素10%，聚丙烯3%，聚氯 乙烯3%、乙基纖維素水分散體13% (固體物質(zhì)含量)。2、阿奇霉素緩釋微球的制備工藝采用制藥工業(yè)已知的方法，根據(jù)上述配方將阿奇霉素與十八醇、微晶纖維素、乙基 纖維素、聚丙烯、聚氯乙烯混合，加入粘合劑乙基纖維素水分散體(蘇麗絲 )制備軟材，用 0.2mm孔徑的篩板擠出，并用IOOOrpm轉(zhuǎn)速進(jìn)行滾圓。所得微球在流化床中40°C干燥0. 5 小時去除水分后，升溫至70°C熱處理0. 5小時。冷卻至室溫后，整粒，收集粒徑在60 100 目之間的微球。收率為98%。實(shí)施例91、阿奇霉素緩釋微球的配方阿奇霉素50%，山崳酸甘油酯17%，微晶纖維素8%，乙基纖維素15%，和乙基纖 維素水分散體10% (固體物質(zhì)含量)。2、阿奇霉素緩釋微球的制備工藝采用制藥工業(yè)已知的方法，根據(jù)上述配方將阿奇霉素與山崳酸甘油酯、微晶纖維 素、乙基纖維素混合，加入粘合劑乙基纖維素水分散體(蘇麗絲 )制備軟材，用0. 2mm孔徑 的篩板擠出，并用900rpm轉(zhuǎn)速進(jìn)行滾圓。所得微球在40°C烘箱中干燥2小時去除水分后， 升溫至70°C熱處理2小時。冷卻至室溫后，整粒，收集粒徑在60 100目之間的微球。收 率為99%。3、阿奇霉素干混懸劑的配方及制備阿奇霉素緩釋微球16. 88%，矯味劑 78. 98%，助懸劑0. 61%，助流劑2. 05%和香精:1. 48%。根據(jù)上述配方將各配方成分混合即得。實(shí)施例101、阿奇霉素緩釋微球的配方阿奇霉素60 %，十八醇20 %，微晶纖維素3 %，乙基纖維素7 %，和丙烯酸樹脂水分 散體10% (固體物質(zhì)含量)。2、阿奇霉素緩釋微球的制備工藝
采用制藥工業(yè)已知的方法，根據(jù)上述配方將阿奇霉素與十八醇、微晶纖維素、乙基 纖維素混合，加入粘合劑丙烯酸樹脂水分散體(尤特奇 ^ 30D)制備軟材，用0.2mm孔徑 的篩板擠出，并用IOOOrpm轉(zhuǎn)速進(jìn)行滾圓。所得微球在40°C烘箱中干燥2小時去除水分后， 升溫至70°C熱處理2小時。冷卻至室溫后，整粒，收集粒徑在60 100目之間的微球。收 率為97%。實(shí)施例111、阿奇霉素緩釋微球的配方阿奇霉素40 %，單硬脂酸甘油酯10 %，微晶纖維素10 %，乙基纖維素20 %，和乙基 纖維素水分散體20% (固體物質(zhì)含量)。2、阿奇霉素緩釋微球的制備工藝采用制藥工業(yè)已知的方法，根據(jù)上述配方將阿奇霉素與單硬脂酸甘油酯、微晶纖 維素、乙基纖維素混合，加入粘合劑乙基纖維素水分散體(蘇麗絲 )制備軟材，用0. 2mm孔 徑的篩板擠出，并用IOOOrpm轉(zhuǎn)速進(jìn)行滾圓。所得微球在40°C烘箱中干燥1小時去除水分 后，升溫至75°C熱處理2小時。冷卻至室溫后，整粒，收集粒徑在60 100目之間的微球。 收率為98%。實(shí)施例121、阿奇霉素緩釋微球的配方阿奇霉素40 %，山崳酸甘油酯19 %，微晶纖維素5 %，丙烯酸樹脂5 %，乙基纖維素 SO^dnKERiw (固體物質(zhì)含量)。2、阿奇霉素緩釋微球的制備工藝采用制藥工業(yè)已知的方法，將歐巴代包衣預(yù)混料配成水分散體作為粘合劑，根據(jù) 上述配方將阿奇霉素與山崳酸甘油酯、微晶纖維素、丙烯酸樹脂、乙基纖維素混合，加入粘 合劑制備軟材，用0. 25mm孔徑的篩板擠出，并用900rpm轉(zhuǎn)速進(jìn)行滾圓。所得微球在40°C烘 箱中干燥1小時去除水分后，升溫至75°C熱處理2小時。冷卻至室溫后，整粒，收集粒徑在 60 100目之間的微球。收率為96%。對比實(shí)施例11、阿奇霉素緩釋微球的配方阿奇霉素75 %，十八醇10 %，微晶纖維素3 %，乙基纖維素2 %，和乙基纖維素水分 散體10% (固體物質(zhì)含量)。2、阿奇霉素緩釋微球的制備工藝采用制藥工業(yè)已知的方法，將主藥與微晶纖維素、乙基纖維素混合，加入粘合劑乙 基纖維素水分散體(蘇麗絲 )制備軟材，用0. 2mm孔徑的篩板擠出，并用900rpm轉(zhuǎn)速進(jìn)行 滾圓。所得微球在40°C烘箱中干燥2小時去除水分后，升溫至70°C熱處理2小時。冷卻至 室溫后，整粒，收集粒徑在60 100目之間的微球。在37°C，900ml脫氣的pH 6.0 0. lmol/L的磷酸緩沖液中槳法50rpm下釋放，于 0. 25,0. 5,0. 75、1、2、3小時點(diǎn)分別取樣。HPLC-UV法測定濃度并計(jì)算累積釋放百分比。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，藥物在0. 25小時內(nèi)，釋放大于80%，表明藥物含量過高，無法達(dá)到預(yù)期 的緩釋效果。對比實(shí)施例2
1、阿奇霉素緩釋微球的配方阿奇霉素25%，單硬脂酸甘油酯19%，微晶纖維素7 %，乙基纖維素33%，和乙基 纖維素水分散體16% (固體物質(zhì)含量)。2、阿奇霉素緩釋微球的制備工藝采用制藥工業(yè)已知的方法，將主藥與單硬脂酸甘油酯、微晶纖維素、乙基纖維素混 合，加入粘合劑乙基纖維素水分散體(易時達(dá) )制備軟材，用0. 2mm孔徑的篩板擠出，并用 900rpm轉(zhuǎn)速進(jìn)行滾圓。所得微球在40°C烘箱中干燥2小時去除水分后，升溫至70°C熱處理 2小時。冷卻至室溫后，整粒，收集粒徑在60 100目之間的微球。在37°C，900ml脫氣的pH 6.0 0. lmol/L的磷酸緩沖液中槳法50rpm下釋放，于 0. 25,0. 5,0. 75、1、2、3小時點(diǎn)分別取樣。HPLC-UV法測定濃度并計(jì)算累積釋放百分比。該處方制劑可以在3小時內(nèi)緩釋，但因?yàn)楹幜康?，患者要服?倍質(zhì)量的制劑， 順應(yīng)性差。對比實(shí)施例31、阿奇霉素緩釋微球的配方阿奇霉素52%，山崳酸甘油酯4%，微晶纖維素14%，乙基纖維素20%，和乙基纖 維素水分散體10% (固體物質(zhì)含量)。2、阿奇霉素緩釋微球的制備工藝制備工藝采用制藥工業(yè)已知的方法，將主藥與山崳酸甘油酯、微晶纖維素、乙基 纖維素混合，加入粘合劑乙基纖維素水分散體(Aquacoat )制備軟材，用0. 2mm孔徑的篩 板擠出，并用900rpm轉(zhuǎn)速進(jìn)行滾圓。所得微球在40°C烘箱中干燥2小時去除水分后，升溫 至75°C熱處理2小時。冷卻至室溫后，整粒，收集粒徑在60 100目之間的微球。在37°C，900ml脫氣的pH 6. 0 0. lmol/L的磷酸緩沖液中槳法50轉(zhuǎn)每分鐘條件下 釋放，于0. 25,0. 5,0. 75、1、2、3小時點(diǎn)分別取樣。HPLC-UV法測定濃度并計(jì)算累積釋放百分 比。結(jié)果顯示，藥物在0. 25小時內(nèi)，釋放大于80 %，顯示蠟脂類骨架材料含量過低，無 法達(dá)到預(yù)期的緩釋效果。對比實(shí)施例41、阿奇霉素緩釋微球的配方阿奇霉素50%，十八醇30%，微晶纖維素10%，乙基纖維素5%，和乙基纖維素水 分散體5% (固體物質(zhì)含量)。2、阿奇霉素緩釋微球的制備工藝制備工藝采用制藥工業(yè)已知的方法，將主藥與十八醇、微晶纖維素、乙基纖維素 混合，加入粘合劑乙基纖維素水分散體(Aquacoat )制備軟材，用0. 2mm孔徑的篩板擠出， 并用900rpm轉(zhuǎn)速進(jìn)行滾圓。所得微球在40°C烘箱中干燥2小時去除水分后，升溫至70°C 熱處理2小時。結(jié)果發(fā)現(xiàn)冷卻至室溫后，粒子熔融后完全粘連在一起，無法分開，表明蠟脂類骨架 材料含量過高，微球無法成型。對比實(shí)施例51、阿奇霉素緩釋微球的配方
阿奇霉素35 %，十八醇10 %，微晶纖維素30 %，乙基纖維素20 %，和乙基纖維素水 分散體5% (固體物質(zhì)含量)。2、阿奇霉素緩釋微球的制備工藝采用制藥工業(yè)已知的方法，將主藥與十八醇、微晶纖維素、乙基纖維素混合，加入 粘合劑乙基纖維素水分散體(蘇麗絲 )制備軟材，用0. 2mm孔徑的篩板擠出，并用900rpm 轉(zhuǎn)速進(jìn)行滾圓。所得微球在40°C烘箱中干燥2小時去除水分后，升溫至70°C熱處理2小時。 冷卻至室溫后，整粒，收集粒徑在60 100目之間的微球。在37°C，900ml脫氣的pH 6.0 0. lmol/L的磷酸緩沖液中槳法50rpm釋放，于 0. 25,0. 5,0. 75、1、2、3小時點(diǎn)分別取樣。HPLC-UV法測定濃度并計(jì)算累積釋放百分比。
結(jié)果顯示，藥物在0. 25小時內(nèi)，釋放大于80 %，顯示其他水不溶性骨架材料含量 過高，無法達(dá)到預(yù)期的緩釋效果。對比實(shí)施例61、阿奇霉素緩釋微球的配方阿奇霉素59%，單硬脂酸甘油酯19%，微晶纖維素2%，乙基纖維素2%，和乙基纖 維素水分散體18% (固體物質(zhì)含量)。2、阿奇霉素緩釋微球的制備工藝采用制藥工業(yè)已知的方法，將主藥與單硬脂酸甘油酯、微晶纖維素、乙基纖維素混 合，加入粘合劑乙基纖維素水分散體(蘇麗絲 )制備軟材，用0. 25mm孔徑的篩板擠出，并 用900rpm轉(zhuǎn)速進(jìn)行滾圓。所得微球在40°C烘箱中干燥2小時去除水分后，升溫至70°C熱 處理2小時。冷卻至室溫后，整粒，收集粒徑在60 100目之間的微球。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其他水不溶性骨架材料含量過低，難以順利擠出且熱處理時成型性差， 微球之間易粘連。對比實(shí)施例71、阿奇霉素緩釋微球的配方阿奇霉素49. 95%，十八醇15%，微晶纖維素10%，乙基纖維素25%，乙基纖維素 水分散體0. 05% (固體物質(zhì)含量)。2、阿奇霉素緩釋微球的制備工藝采用制藥工業(yè)已知的方法，將主藥與十八醇、微晶纖維素、乙基纖維素混合，加入 乙基纖維素水分散體0.05% (蘇麗絲 )制備軟材，用0.25mm孔徑的篩板擠出。結(jié)果發(fā)現(xiàn)粘合劑用量過低，篩孔極易堵塞，無法完成連續(xù)擠出工藝。對比實(shí)施例81、阿奇霉素緩釋微球的配方阿奇霉素50 %，十八醇10 %，微晶纖維素5 %，乙基纖維素5 %，乙基纖維素水分散 體(固體物質(zhì)含量)30%。2、阿奇霉素緩釋微球的制備工藝采用制藥工業(yè)已知的方法，將主藥與十八醇、微晶纖維素、乙基纖維素混合，加入 乙基纖維素水分散體(蘇麗絲 )軟材，用0. 25mm孔徑的篩板擠出。結(jié)果發(fā)現(xiàn)物料加入粘合劑過量，軟材過于柔軟，無法完成連續(xù)擠出工藝。效果實(shí)施例1阿奇霉素緩釋微球、緩釋微球干混懸劑及市售干混懸劑的緩釋效果
1、本發(fā)明的阿奇霉素緩釋微球及緩釋微球干混懸劑的體外釋放情況將實(shí)施例1 12中制得的阿奇霉素緩釋微球在37 °C,900ml脫氣的pH 6. 00. lmol/L的磷酸緩沖液中槳法50rpm條件下釋放，于0. 25,0. 5,0. 75、1、2、3小時點(diǎn)分別 取樣。HPLC-UV法測定濃度并計(jì)算累積釋放百分比。同時將實(shí)施例9中制得的阿奇霉素緩 釋微球干混懸劑在37°C，900ml脫氣的pH 6. 00. lmol/L的磷酸緩沖液中槳法50rpm條件下 釋放，于0. 25,0. 5,0. 75、1、2、3小時點(diǎn)分別取樣。HPLC-UV法測定濃度并計(jì)算累積釋放百分 比(見表1中微球干混懸劑組)。2、市售阿奇霉素干混懸劑的體外釋放情況取市售阿奇霉素干混懸劑(希舒美 )在37°C，900ml脫氣的pH 6. 00. lmol/L的 磷酸緩沖液中槳法50轉(zhuǎn)每分鐘條件下釋放，于0. 25,0. 5,0. 75、1、2、3小時點(diǎn)分別取樣。 HPLC-UV法測定濃度并計(jì)算累積釋放百分比。(見表1中希舒美組)表 權(quán)利要求
1.一種阿奇霉素緩釋微球，其特征在于其含有按所述阿奇霉素緩釋微球總重量計(jì)的 下述成分30 70%的阿奇霉素；5 25%的蠟脂類緩釋骨架材料；5 45%的除蠟脂類緩釋骨架材料以外的其他水不溶性骨架材料；以及0. 1 25%的粘合劑，其中所述的粘合劑為水分散體型包衣液，所述的粘合劑的 重量百分比指粘合劑中除去溶劑以外的固體物質(zhì)的重量百分比。
2.如權(quán)利要求1所述的阿奇霉素緩釋微球，其特征在于所述的蠟脂類緩釋骨架材料 為十六醇、十八醇、十六十八醇、單硬脂酸甘油酯、丙二醇硬脂酸酯、三硬脂酸甘油酯、硬脂 酸丁酯、月桂酸甘油酯、棕櫚酸甘油酯、山崳酸甘油酯、混合脂肪酸甘油酯、蟲蠟、蜂蠟和巴 西棕櫚蠟中的一種或多種。
3.如權(quán)利要求1或2所述的阿奇霉素緩釋微球，其特征在于所述的其他水不溶性骨 架材料為微晶纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂、聚氯乙烯、聚丙烯和聚乙烯中的一種或幾 種。
4.如權(quán)利要求1 3中任一項(xiàng)所述的阿奇霉素緩釋微球，其特征在于所述的粘合劑 為乙基纖維素水分散體、丙烯酸樹脂水分散體以及歐巴代水分散體中的一種或多種。
5.如權(quán)利要求1 4中任一項(xiàng)所述的阿奇霉素緩釋微球，其特征在于所述的阿奇霉 素的含量為40 60%。
6.如權(quán)利要求1 5中任一項(xiàng)所述的阿奇霉素緩釋微球，其特征在于所述的蠟脂類 緩釋骨架材料的含量為10 20%。
7.如權(quán)利要求1 6中任一項(xiàng)所述的阿奇霉素緩釋微球，其特征在于所述的其他水 不溶性骨架材料的含量為10 40%。
8.如權(quán)利要求1 7中任一項(xiàng)所述的阿奇霉素緩釋微球，其特征在于所述的粘合劑 的含量為1 20%，所述的含量為粘合劑中除去溶劑以外的固體物質(zhì)的含量。
9.一種如權(quán)利要求1 8中任一項(xiàng)所述的阿奇霉素緩釋微球的制備方法，其特征在于 其包含下述步驟步驟1、混合制軟材將阿奇霉素，所述的蠟脂類緩釋骨架材料，所述的其他不溶性骨 架材料，和所述的粘合劑混合后制軟材；步驟2、擠出滾圓制備微球?qū)④洸耐ㄟ^擠出裝置擠出成條狀，通過滾圓裝置制備微 球；所述的擠出裝置的篩孔孔徑為0. 2 0. 25mm ；步驟3、干燥除水分并進(jìn)行熱處理；步驟4、整粒，篩選粒徑小于250 μ m的微球，即得。
10.一種阿奇霉素緩釋干混懸劑，其包括如權(quán)利要求1 8中任一項(xiàng)所述的阿奇霉素緩 釋微球、助懸劑、助流劑、矯味劑和香精。
11.一種如權(quán)利要求1 8、10中任一項(xiàng)所述的阿奇霉素緩釋微球或阿奇霉素緩釋干混 懸劑在制備用于治療敏感細(xì)菌所引起的感染的藥物中的應(yīng)用。
12.—種如權(quán)利要求11所述的應(yīng)用，其特征在于所述的敏感細(xì)菌所引起的感染為呼 吸道感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染、鼻竇炎、中耳炎和皮膚軟組織感染中的一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種阿奇霉素緩釋微球，其含有按所述阿奇霉素緩釋微球總重量計(jì)的下述成分30～70％的阿奇霉素；5～25％的蠟脂類緩釋骨架材料；5～45％的除蠟脂類緩釋骨架材料以外的其他水不溶性骨架材料；以及0.1～25％的粘合劑，其中所述的粘合劑為水分散體型包衣液，所述的粘合劑的重量百分比指粘合劑中除去溶劑以外的固體物質(zhì)的重量百分比。本發(fā)明還公布了所述的阿奇霉素緩釋微球的制備方法及其用途，以及含有該緩釋微球的干混懸劑及其用途。本發(fā)明的阿奇霉素緩釋微球克服了現(xiàn)有技術(shù)中需要通過噴霧-凍凝或需要大量有機(jī)溶劑或需要包衣的缺陷，特別適用于步驟簡單、環(huán)保無毒的擠出-滾圓法制備。
文檔編號A61P17/02GK102058540SQ20091019884
公開日2011年5月18日 申請日期2009年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月17日
發(fā)明者吳大鵬, 柴旭煜, 趙雁, 陶濤, 顧小燕 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 上?，F(xiàn)代藥物制劑工程研究中心有限公司