專利名稱：一種抑制結核桿菌生長的化合物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬化學合成領域，涉及一種抑制結核桿菌生長的化合物及其制備方法。
背景技術：
肺結核是由結核分枝桿菌引起的慢性呼吸道傳染病，據調查，目前由結核病引起 死亡人數占全球單一感染因素死亡人數的第一位。隨著化療藥物的應用，結核病曾得到有 效控制。但是受人類免疫缺陷病毒(HIV)感染的流行、多重耐藥結核分枝桿菌感染增多的 影響，結核病疫情出現明顯回升。當前我國結核病的疫情十分嚴重。在全球僅次于印度而居世界第二位。根據最新 全國結核病流行病學抽樣調查結果分析全國有5. 5億人感染結核菌，患活動性肺結核者 達450萬，其中傳染性肺結核病人達200萬，75%肺結核病人年齡在15-50歲，嚴重影響勞 動生產力。調查顯示，由于耐藥結核病的出現，引發(fā)了全球第三次結核病的回升。全球5000 萬人感染的耐藥菌中20%為耐多藥結核菌，全球2000萬肺結核病人中至少有2/3發(fā)展為耐 多藥肺結核。WH0/IUATLD的最新耐藥監(jiān)測估計，在新病人中，10. 2%的病人至少對一種抗結 核藥物耐藥，MDR-TB耐藥率1. 1% ；在復治病人中，18. 4%的病人至少對一種抗結核藥物耐 藥，MDR-TB耐藥率7. 0%。由此估計全球每年新出現30-60萬MDR-TB病人(World Health Organization Tuberculosis ProRramme. http: //www, who, int/tb/en/)。我國 2000 年全 國結核病調查總耐藥率為27.8%，異煙胼、利福平(HR)的耐藥率為10.7%。治療時間顯 示，耐多藥肺結核(MDR-TB)的治愈率僅為敏感病例的50% 60%，死亡率高達37%-89% (金周德，于關成，曹洪順.吉林醫(yī)學，2008，29(1) :72-74.)。研發(fā)出針對耐藥菌株的藥物 已是迫在眉睫。目前國內外聚焦于研究開發(fā)新型抗結核藥物，當前國際上取得較好研究進展的新 藥有(1)新型氟喹諾酮類藥物具有強有力的殺滅結核分枝桿菌的作用，可進一步縮短結核病的化療療程，治療 耐多藥結核，對潛伏結核感染(LTBI)也有良好效果。在眾多的新型氟喹諾酮類藥物中目 前最為引人關注的是莫西沙星和加替沙星(Alvirez-Freites EJ, Carter JL，Cynamon MH. Antimicrob. Agents Chemother,2002,46,1022-1025.(2) 二芳基喹啉類藥物最具代表性的是R207910，化學名為1_(6_溴基_2_甲氧基-喹啉_3_基)_4_ 二 甲氨基-2-萘-1-基-1-苯基-丁烷-2-苯，分子式為C32H31BrN2O2，分子質量為555. 51。 R207910在體外具有選擇性的抗分枝桿菌的作用，它對藥物敏感株和耐藥株都具有活 性，MIC值為0.03 0. 12 μ g/ml。它的作用靶點是ATP合成酶的質子泵(Andries K， Verhasselt P, Guillemont J, et al. Science，2005，307 :223_7)，研究表明它比現有的藥 物更有效，并且具有較長的半衰期和針對ATP合成酶的獨特的作用機制。臨床前和I期臨床實驗數據顯示藥物沒有明顯的毒性，在小鼠的感染模型中，R207910、利福平和吡嗪酰胺聯(lián) 合或R207910、異煙胼和吡嗪酰胺聯(lián)合治療一個月所得到的殺菌效果與異煙胼、利福平和吡 嗪酰胺聯(lián)合治療兩個月的效果相媲美，顯示了該藥物可以有效縮短治療時間(Andries K， Verhasselt P, Guillemont J, et al Science, 2005，307 :223_227)。此夕卜，小鼠和健康人 群對此藥有很好的耐受性。R207910目前現在正進行II期臨床實驗。(3)硝基咪唑吡喃類藥物該類藥物中研究較為深入的為PA-824。PA-824是一種新的硝基咪唑吡喃類藥 物，分子質量為359，自2002年起全球結核聯(lián)盟就對PA-824抗結核分枝桿菌的作用開展了 研究。其抗各種結核分枝桿菌敏感菌株的MIC值為彡0. 015 0. 25 μ g/ml,與INH相仿 (0. 03 0. 06 μ g/ml)，在眾多的分枝桿菌中該藥僅對結核分枝桿菌復合群具有抗菌活性， 對革蘭陽性和陰性菌無明顯作用。PA-824對非繁殖期結核分枝桿菌或持存菌和耐藥菌株 均有較強的抗菌活性，它是通過與F420共因子，抑制蛋白和細胞壁脂類的合成而發(fā)揮作用 的(Stover CK, Warrener P, VanDevanter DR, et al. Nature, 2000,405 962~6 ；Tyagi S, Nuermberger E, Yoshimatsu T, et al. Antimicrob AgentsChemother,2005,49 :2289_93 ； Lenaerts AJ, Gruppo V, Marietta KS, et al. Antimicrob Agents Chemother,2005,49 2294-301)，其與傳統(tǒng)的抗結核藥物之間無交叉耐藥性。(4) 二胺類藥物其中SQ109最具代表性，SQ109是在EMB的基礎上發(fā)展起來的第二代抗生素，但由 于其結構和細胞內作用靶位均與EMB有所不同，因此，它是一種全新的抗分枝桿菌藥物，而 非EMB的類似物。SQ109的化學名為N-金剛烷基-2-基-N' -(3，7-二甲基辛-2，6-二 烯)-乙烷-1，2-二胺，其作用機制可能作為一種細胞壁的抑制劑，誘導啟動子Rv0341，但 其作用的特異性靶位還不清楚。SQ109抗結核分枝桿菌的MIC值為0. 1 0. 63 μ g/ml。 SQ109在體外、體內和藥代動力學上都顯示了很好的前景，目前正進入臨床實驗(Jia L， Tomaszewski JE, HanrahanC,et al.Pharmacol,2005,144 :80_87·)。(5)Tetrahydrobenzothiophene(AX20017)顯示抑制結核分枝桿菌pknG激酶活性。pknG的化學靶點導致了 BCG在溶酶體的 定位，消除巨噬細胞內的菌體(Walburger A，Koul A,Ferrari G，et al. Science, 2004, 304 1800-4)。AX20017代表一類靶向胞內持留分枝桿菌的新藥的發(fā)展。(6) 0PC-67683在體外對藥物敏感株和耐藥株都顯示了極好的活性，與當前一線藥物沒有交叉耐 藥性(Matsumoto M. PLoS Med, 2006, 3 :2131_2144)，且低劑量更有效。0PC-67683 具有較長 的半衰期，CYP酶作用的缺失和其在免疫功能受損小鼠體內的作用顯示該藥也許可以治療 結核與HIV共感染的病人。
發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是針對日益嚴重的結核病疫情以及耐藥結核病的出現，提供一種抑 制結核桿菌生長的化合物。所述的化合物是具有通式⑴結構的1-乙基-4-羥基-2-氧-N’-十三甲酰基-1， 2- 二氫喹啉-3-甲酰胼或其藥學可接受的無毒鹽。
本發(fā)明另一個目的是提供上述1-乙基-4-羥基-2-氧-N，-十三甲酰基-1，2-. 氫喹啉-3-甲酰胼的制備合成方法。
權利要求
1. 一種抑制結核桿菌生長的化合物，其特征是，所述的化合物是如通式(I)結構的 1-乙基-4-羥基-2-氧-N’ -十三甲?；?1，2- 二氫喹啉-3-甲酰胼化合物或其藥學可接受的無毒鹽，
2.制備權利要求1所述的抑制結核桿菌生長的化合物的方法，其特征是通過下述反應式
3.按權利要求2所述的方法，其特征是包括下述步驟(1)無水無氧處理儀器，N2保護，化合物A在攪拌下加入200mlDMF中，冰浴下加入 NaH,氣泡產生后，加入EtI，攪拌反應30min，撤去冰浴，體系控制在20-30°C，攪拌過夜；溶 液減壓蒸餾至2/3體積，加入冰水，固體析出，過濾得粗產品B ；(2)儀器無水無氧處理，N2保護，攪拌下將丙二酸二乙酯溶于DMF中，加入NaH，產生 H2，加入化合物B，溫度升至110°C，保溫4h，將DMF蒸出，加NH4C1 aq.，將體系用HCl調成 酸性，有白色固體析出，過濾得產品C ；(3)將化合物C溶于EtOH，攪拌下加入N2H4· H20，溫度升至EtOH回流，反應3小時后 以TLC檢測反應結束，將體系溫度降至室溫，固體析出，過濾得產品，將溶液旋干得大極性 雜質，直接旋干得粗品D ；(4)冰浴下加入化合物D和十三酸，加入50mlCH2C12攪拌，體系溫度平衡后，加 EDC · HCl和DMAP，撤掉冰浴，室溫下反應，加入稀HCl淬滅反應，收集CH2C12層，水相用 CHCl3萃取，合并有機相，以NaHC03飽和水溶液、NaCl飽和水溶液洗滌，有機相以Na2S04干 燥，抽濾，旋干得產品E。
4.式(I)的1-乙基-4-羥基-2-氧-N，-十三甲酰基-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胼化 合物或其藥學可接受的無毒鹽在制備治療結核病藥物中的用途。
5.按權利要求4的用途，其中所述的結核病由結核桿菌或耐藥菌所引起。
全文摘要
本發(fā)明屬化學合成領域，涉及一種抑制結核桿菌生長的化合物及其制備方法。本發(fā)明的針對日益嚴重的結核病疫情以及耐藥結核病的出現，提供具有通式(I)結構的1-乙基-4-羥基-2-氧-N’-十三甲?；?1，2-二氫喹啉-3-甲酰肼或其藥學可接受的無毒鹽。本發(fā)明的化合物經體外結核桿菌抑制試驗證實，可以有效地抑制結核桿菌的生長MIC范圍0.4-2ug/ml，而且對臨床耐藥結核桿菌的生長也有明顯的抑制效果。
文檔編號A61P31/06GK102001996SQ20091019510
公開日2011年4月6日 申請日期2009年9月3日 優(yōu)先權日2009年9月3日
發(fā)明者張雪蓮, 王洪海, 鄭保富, 陸靜寧 申請人:復旦大學