專利名稱：：復(fù)合甘草酸氨基酸注射液及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于藥品
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體是一種復(fù)合甘草酸氮基酸注射液，同時(shí)，本發(fā)明還涉及制備該注射液的方法及其在藥品中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：甘草酸是甘草中最主要的活性成分，自然界的甘草皂苷有兩種立體異構(gòu)體(18d—甘草皂苷，183—甘草皂苷)。183—甘草皂苷通常稱為甘草皂苷，18a—甘草皂苷通常稱為異甘草皂苷。甘草中甘草皂苷類化合物以甘草皂苷為主，僅在甘草根莖中含有微量的異甘草皂苷。甘草皂苷具有多種藥理活性，臨床廣泛用于抗炎和保肝解毒，目前市場(chǎng)上應(yīng)用較多的是—甘草皂苷。經(jīng)臨床試驗(yàn)證實(shí)使用甘草皂苷注射液，可通過抑制磷脂酶A2的活性，阻斷花生四烯酸在起始階段的代謝水平，使得前列腺素、白三烯等炎性介質(zhì)無法產(chǎn)生，起到抗炎和強(qiáng)力保護(hù)肝細(xì)胞膜的作用，還可以抑制核轉(zhuǎn)錄因子一kB的結(jié)合活性，阻斷各種炎性因子的生成，從而減少組織損傷等作用。180-甘草皂苷藥理作用強(qiáng)，具有抗炎、抗補(bǔ)體和免疫調(diào)節(jié)等作用，而且有毒性小、藥效持久等優(yōu)點(diǎn)。經(jīng)藥代動(dòng)力學(xué)分析，無論通過靜脈注射或口服給予甘草皂苷，甘草皂苷需在體內(nèi)代謝成甘草次酸而發(fā)揮作用，這一轉(zhuǎn)化過程依賴腸道正常菌群水解，緩慢進(jìn)行。但18P—甘草皂苷極性大，在消化道吸收較差，體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化緩慢，不能馬上發(fā)揮療效；同時(shí)，現(xiàn)有183-甘草皂苷注射液中都含有氯化鈉，使用時(shí)會(huì)出現(xiàn)醛固酮增多癥副作用；在較長時(shí)期或大劑量用藥時(shí)可引起藥源性高血壓、低血鉀和水腫等，而現(xiàn)有上市產(chǎn)品中含有較高水平的Na+也會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)醛固酮增多癥的產(chǎn)生，使臨床應(yīng)用受到限制。目前沒有更好藥物可妥善地解決這一問題。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題提供一種復(fù)合甘草酸氨基酸注射液，該注射液具有顯著地抗炎、抗過敏、抗氧化、降血脂、免疫調(diào)節(jié)、解毒作用；同時(shí)還具有產(chǎn)品質(zhì)量好、服用安全可靠等特點(diǎn)。本發(fā)明的另一目的是提供該復(fù)合甘草酸氨基酸注射液的制備方法，該方法具有工藝過程簡(jiǎn)單、產(chǎn)品收率高的特點(diǎn)。本發(fā)明的目的還在于提供以復(fù)合甘草酸氨基酸注射液為原料制備抗炎、抗過敏、抗氧化、降血脂、免疫調(diào)節(jié)、解毒、嬰幼兒哮喘、肺結(jié)核、急性肺損傷、SARS病毒引起的嚴(yán)重急性呼吸綜合癥病的藥物中應(yīng)用。本發(fā)明提供了以下技術(shù)方案.，一種復(fù)合甘草酸氨基酸注射液，其特征在于它是由以下重量百分比的原料藥制成復(fù)合甘草酸0.050.4%、氨基酸1.053.2%、木糖醇38%、pH調(diào)節(jié)劑0,010.05。/。，其余為注射用水。所述的復(fù)合甘草酸氨基酸注射液，它由以下重量百分比的原料藥制成復(fù)合甘草酸O.15%、氨基酸2%、木糖醇5%、pH調(diào)節(jié)劑0.03。/。，其余為注射用水。所述的復(fù)合甘草酸包括18a-甘草皂苷和183-甘草皂苷，其中18a-甘草皂苷和甘草皂苷之間的摩爾比為120:1。所述18cl-甘草皂苷和18e-甘草皂苷之間的摩爾比優(yōu)選范圍是35:1。所述的氨基酸由含硫氨基酸和無硫氨基酸組成，所述的含硫氨基酸為半胱氨酸、半胱氨酸鹽、乙酰半胱氨酸或牛磺酸中的任意一種，所述的無硫氨基酸選用氨基乙酸、丙氨酸或門冬氨酸中的任意一種。所述的含硫氨基酸的加入量為注射液總量的0.050.2%;所述的無硫氨基酸的加入量為注射液總量的13%。所述的pH調(diào)節(jié)劑為精氨酸鹽、賴氨酸鹽、嗎啉堿、氨丁三醇中的任意一種，pH調(diào)節(jié)劑的加入量為注射液總量的0.55%。所述的復(fù)合甘草酸氨基酸注射液，包括以下步驟(1)先將按照上述配比構(gòu)成的復(fù)合甘草酸投入到相應(yīng)量的注射用水中，再加入配比量的pH調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)pH值為6.07.0后，配成單有機(jī)胺溶解液;(2)再上述制備得到的單有機(jī)胺溶解液中加入上述配比量的氨基乙酸、木糖醇，攪拌溶解；再加入注射用水定容至250L，攪勻，過濾后，按常規(guī)制備方法制得靜脈用注射液。所述的復(fù)合甘草酸氨基酸注射液在制備抗炎、抗過敏、抗氧化、降血脂、免疫調(diào)節(jié)、解毒的藥物中應(yīng)用。所述的復(fù)合甘草酸氨基酸注射液在制備嬰幼兒哮喘、肺結(jié)核、急性肺損傷、SARS病毒引起的嚴(yán)重急性呼吸綜合癥病的藥物中應(yīng)用。所述的注射用水的制備方法是由自來水通過二級(jí)反滲透法制備純化水，再通過多效蒸餾法制備；經(jīng)過大量的臨床和藥理研究證明，本發(fā)明制備得到的復(fù)合甘草酸氨基酸注射液具有顯著降低血清轉(zhuǎn)氨酶，改善肝臟功能作用，其降酶機(jī)制主要通過抑制免疫介導(dǎo)細(xì)胞毒性對(duì)肝細(xì)胞的損傷，包括DTH反應(yīng)性T細(xì)胞(CD/、Thl細(xì)胞)和T細(xì)胞毒反應(yīng)(效應(yīng)細(xì)胞是CD/細(xì)胞，CTL)。肝內(nèi)免疫反應(yīng)已被公認(rèn)為造成肝損傷的重要機(jī)制，其中細(xì)胞免疫反應(yīng)不僅是肝炎發(fā)病及持續(xù)的直接因素，其調(diào)節(jié)的失常又是肝炎慢性化的主要原因之一；細(xì)胞免疫反應(yīng)中CD^+T細(xì)胞又是引起肝損傷的主要效應(yīng)細(xì)胞，而鈣離子與血漿內(nèi)毒素水平也與肝損傷呈正相關(guān)。本發(fā)明能通過抑制免疫介導(dǎo)細(xì)胞毒性對(duì)肝細(xì)胞的損傷，也能抑制細(xì)胞內(nèi)鈣離子與血漿內(nèi)毒素水平，從而顯示降低血清轉(zhuǎn)氨酶，改肝臟功能作用。復(fù)合甘草酸氨基酸注射液與現(xiàn)有使用的18P-甘草皂苷注射液相比，能阻止或減輕由于長期大劑量用藥而引起的醛固酮增多造成電解質(zhì)代謝異常而出現(xiàn)高血壓、水腫等。臨床使用表明，本發(fā)明提供的復(fù)合甘草酸氨基酸注射液比現(xiàn)有的同類產(chǎn)品引起的不良反應(yīng)發(fā)生率低。同時(shí)，由于本發(fā)明的組成成分中加入木糖醇代替氯化鈉，使復(fù)合甘草酸氨基酸注射液能進(jìn)入胰島素的細(xì)胞內(nèi)，具有抑制酮體生成，并能提高其它成分的利用率。研究證明，復(fù)合甘草酸氨基酸注射液能發(fā)揮抗炎、抗過敏、抗氧化、降血脂、免疫調(diào)節(jié)、解毒等作用，其應(yīng)用領(lǐng)域不斷拓寬，可用于嬰幼兒哮喘、肺結(jié)核、急性肺損傷等疾病，尤其對(duì)SARS病毒引起的嚴(yán)重急性呼吸綜合癥病也具有良好治療作用。最近研究證實(shí)，本發(fā)明提供的復(fù)合甘草酸氨基酸注射液能有效阻止動(dòng)脈粥樣硬化癥(AS)的三個(gè)危險(xiǎn)因素高血脂癥、脂蛋白被自由基氧化和炎癥因子損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞等，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化癥也具有良好治療作用。本發(fā)明所提供的制備方法還具有工藝過程簡(jiǎn)單、產(chǎn)品收率高的特點(diǎn)。本發(fā)明中所提到的半胱氨酸、半胱氨酸鹽、乙酰半胱氨酸、牛磺酸、氨基乙酸、丙氨酸、門冬氨酸、甘草酸精氨酸鹽、賴氨酸鹽、嗎啉堿、氨丁三醇均為藥用原輔料，且均為外購得到。本發(fā)明中涉及的配比及其百分含量均以重量計(jì)。具體實(shí)施例方式以下通過具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步說明。在這些實(shí)施例中，除另有說明外，所有百分含量均以重量計(jì)。實(shí)施例1稱取復(fù)合甘草酸0.375kg(其中18a-甘草皂苷0.281kg、183-甘草皂苷0.094kg)，投入100L的注射用水中，攪拌溶解；加入氨丁三醇40g，攪拌；然后向該混合溶液中分別加入0.2kg的半胱氨酸、3kg氨基乙酸、8kg的木糖醇，溶解；加入注射用水定容至250L，攪勻，調(diào)節(jié)溶液pH值至6.5，攪勻、過濾，灌裝于100ml輸液瓶中，加塞、軋蓋，在115t:滅菌30min。制備得率為99.5%。實(shí)施例2稱取復(fù)合甘草酸0.3kg(其中18a-甘草皂苷0.25kg、甘草皂苷0.05kg)，投入100L的注射用水中，攪拌溶解；加入30g的精氨酸鹽，攪拌；然后向該混合溶液中分別加入0.2kg的乙酰半氨酸、2kg氨基乙酸、5kg的木糖醇，溶解；加入注射用水定容至250L，攪勻，調(diào)節(jié)溶液pH值至6.0，過濾，攪勻、過濾，灌裝于100ml輸液瓶中，加塞、軋蓋，在115'C滅菌30min。制備得率為99.1。％。實(shí)施例3稱取復(fù)合甘草酸0.15kg(其中18a-甘草皂苷0.lkg、183-甘草皂苷0.05kg)，投入100L的注射用水中，攪拌溶解；加入10g賴氨酸鹽，攪拌；然后向該混合溶液中分別加入0.05kg的牛磺酸、lkg的丙氨酸及3kg的木糖醇，攪拌、溶解；加入注射用水定容至250L，攪勻，調(diào)節(jié)溶液pH值至7.0;過濾，攪勻、過濾，灌裝于100ml輸液瓶中，加塞、軋蓋，在115'C滅菌30min。制備得率為99.3%。稱取復(fù)合甘草酸0.25kg(其中18a-甘草皂苷0.225kg、18P-甘草皂苷0.025kg)，投入100L的注射用水中，攪拌溶解；加入25g的氨丁三醇，攪拌；然后向該混合溶液中分別加入O.15kg的乙酰半胱氨酸、2kg的門冬氨酸和6kg的木糖醇，攪拌、溶解；加入注射用水定容至250L，攪勻，調(diào)節(jié)溶液pH值至5.5;過濾，攪勻、過濾，灌裝于100ml輸液瓶中，加塞、軋蓋，在115"C滅菌30min。制備得率為99.3%。實(shí)施例5稱取復(fù)合甘草酸0.275kg(其中18a-甘草皂苷0.24kg、183-甘草皂苷0.035kg)，投入100L的注射用水中，攪拌溶解；加入嗎啉堿20g，攪勻；然后向該混合溶液中分別加入乙酰半胱氨酸0.15kg、2.5kg的丙氨酸和7kg的木糖醇，攪拌、溶解；加入注射用水定容至250U攪勻，調(diào)節(jié)溶液pH值至5.5;過濾，攪勻、過濾，灌裝于100ml輸液瓶中，加塞、軋蓋，在115'C滅菌30min。制備得率為99.5%。以下通過具體藥理實(shí)驗(yàn)對(duì)本發(fā)明提供的復(fù)合甘草酸氨基酸注射液的療效作進(jìn)一步說明。1、本發(fā)明提供的復(fù)合甘草酸氨基酸注射液與現(xiàn)有同類別藥物(強(qiáng)力寧注射液、美能注射液、甘利欣注射液)之間的比較，如表l所示表l:處方18P—18a—鹽酸半氨基乙氯化鈉木糖醇廠家甘草酸甘草酸胱氨酸酸<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>本發(fā)明專利處方特點(diǎn)為在上市的同類產(chǎn)品克服了由單一甘草酸制劑(強(qiáng)力寧注射液、甘利欣注射液)的缺陷，減少了不良反應(yīng)。另外上市同類產(chǎn)品均選擇氯化鈉來調(diào)節(jié)注射液的滲透壓，而復(fù)合甘草酸氨基酸注射液選擇的是木糖醇。一方面木糖醇代替氯化鈉減輕了由于甘草酸所引起的水鈉潴留；同時(shí)，木糖醇能夠補(bǔ)充機(jī)體熱量，改善糖代謝。在體內(nèi)的代謝不依賴胰島素的參與，能夠直接透過細(xì)胞膜參與糖代謝，不會(huì)增加血糖濃度。同時(shí)木糖醇還具有抑制酮體生成的作用，能使血漿脂肪酸生成減少。對(duì)肝病患者有改善肝功能和抗脂肪肝的作用，臨床用于治療乙型遷延性肝炎，對(duì)乙型慢性肝炎及肝硬化有明顯療效。二、藥理作用(一)本制劑對(duì)小鼠化學(xué)性肝損傷的影響對(duì)照試劑強(qiáng)力寧注射液、美能注射液、甘利欣注射液。1)、實(shí)驗(yàn)材料小鼠雄性ICR(ICRmice,6)160只，3-4周齡，體重18±2g。于溫度23-25°C，濕度55-65%環(huán)境中詞養(yǎng)，自由攝食、飲水。2)、受試藥物的配制分別取加本專利處方制劑、強(qiáng)力寧注射液、美能注射液和甘利欣注射液用滅菌生理鹽水制成每1ml含lmg甘草酸供試液。3)、試劑和配制3.l試劑四氯化碳(分析純)、橄欖油、甲醛、ALT、AST試劑盒。3、2配制1。％四氯化碳配制取四氯化碳lmL，加橄欖油使溶液至lOOmL，混勻，作為實(shí)驗(yàn)用造模劑。4、實(shí)驗(yàn)設(shè)備低溫高速離心機(jī)(Biofuge28RS)、凝膠圖象分析系統(tǒng)BioSenSC300(上海山富科學(xué)儀器有限公司)、Leica2235切片機(jī)、ZMN-7803切片染色機(jī)、Z顧-7803切片包埋機(jī)、Z麗-9802電子組織脫水機(jī)(常州市華利電子有限責(zé)任公司)、01ympasB41顯微鏡(日本)、生化檢測(cè)儀。5、實(shí)驗(yàn)耗材血清生化檢測(cè)試管、普通血清真空取血管、頭皮針、2mLE卯endorf管(微量離心管)、移液槍、移液槍頭、酶標(biāo)板。6、小鼠四氯化碳模型實(shí)驗(yàn)方案6.1實(shí)驗(yàn)步驟實(shí)驗(yàn)分8組，分別為正常組、模型組、本專利制劑高、中、低劑量組、強(qiáng)力寧注射液對(duì)照組、美能注射液對(duì)照組、甘利欣注射液照組。取雄性ICR小鼠共180只。正常組小鼠20只，用生理鹽水20mL/kg皮下注射，連續(xù)注射10d，第10d用食用植物油灌胃；肝損傷模型組小鼠40只，用生理鹽水20mL/kg皮下注射，第10d用淺的CC14(四氯化碳、以食用植物油稀釋)5ml/kg灌胃；本專利制劑分高、中、低劑量共三組，每組20只小鼠。劑量分別為25mg/kg、50mg/kg、100mg/kg(以甘草酸計(jì))連續(xù)注射10d，于第10d用1%的CC14(以食用植物油稀釋)5ml/kg灌胃；強(qiáng)力寧注射液對(duì)照組、美能注射液對(duì)照組和甘利欣注射液對(duì)照組每組20只小鼠，每組以50mg/kg劑量連續(xù)注射10d，于第10d用WCC14(以食用植物油稀釋)5ml/kg灌胃。各組于第11d將8組動(dòng)物分別摘眼球取血，離心取血清，測(cè)定相應(yīng)生化指標(biāo)；取肝臟，用10%福爾馬林溶液固定，石蠟包埋，HE染色，制備病理切片。統(tǒng)計(jì)學(xué)處理釆用SPSS10.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，數(shù)據(jù)用均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用方差分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)a二0.05。6.2生化指標(biāo)的檢測(cè)用0.5%戊巴比妥鈉以lmL/kg腹腔注射，解剖小鼠，盡可能不破壞腹腔內(nèi)組織和血管，移出腔內(nèi)組織，自脊柱兩側(cè)腹腔主靜脈用20mL注射器或普通血清真空取血管+頭皮針取(盡可能取盡血液標(biāo)本)，血液靜至凝血，3000iVm離心得血清，保存，進(jìn)行ALT、AST結(jié)合相應(yīng)的試劑盒檢測(cè)。6.3病理切片取肝組織，拭干表面，稱重記錄，取1/3肝組織以10%甲醛(中性)固定液固定并標(biāo)記，進(jìn)行病理切片，HE染色和天狼猩紅染色檢査。其余肝組織放入紗布袋中標(biāo)記進(jìn)入液氮中預(yù)凍后轉(zhuǎn)入-8(TC冰箱保存標(biāo)本。6.4數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)根據(jù)上述研究所得的復(fù)方乙酰半胱氨酸膠囊抗肝纖維化作用指標(biāo)數(shù)據(jù)，以SPSSIO.O進(jìn)行整理分析，得出研究結(jié)果。7結(jié)果7.1小鼠體重將各組的小鼠分別在ld、6d、lld稱重，比較模型組和正常組、本專利制劑組、各陽性對(duì)照組與模型組比較，結(jié)果見表2。表2小鼠體重變化比較(n=20，g)組另uId6dlld正常組19.07±1.5323.20±1.2127.24±2.18模型組19.28±0.6123.25±0.9626.82土2.51低劑量組18.81±1.6622.86±1.5425.34±1.84中劑量組18.64±1.8822.52±1.4625.91±1.98高劑量組18.53±2.0322.42±1.6725.56±1.49甘利欣注射液18.87±1.8422.95±1.2525.44±2.30強(qiáng)力寧注射液18.78士1.4622.39±1.8825.89±1.77美能注射液18.67±2.3322.76±1.2326.09±1.69由小鼠體重變化表可知，在ld、6d、lld模型組的體重與正常組比較，無顯著性差異；本制劑各劑量組和陽性各對(duì)照組小鼠在給藥的ld、6d的體重與正常組比較，無顯著性差異；在給予肝損傷的造模劑W的CC14后，本制劑各劑量組和陽性各對(duì)照組小鼠體重與正常組比較，無顯著性差異。7.2小鼠肝功能的變化將模型組ALT、AST與正常對(duì)照組比較來說明肝損傷模型是否成立；將本專利制劑低中高劑量組、甘草酸二銨注射液對(duì)照組、強(qiáng)力寧注射液對(duì)照組、美能注射液對(duì)照組的ALT、AST和模型組比較，來評(píng)價(jià)本專利制劑抗肝損傷的效果，結(jié)果見表3。a指各治療組與模型組比較，b本專利各治療組、甘利欣注射液和強(qiáng)力寧注射液與美能注射液治療組比較。表3小鼠肝功能變化比較(n=20，IU/L)組另IJALTAST正常組17.07±2.53a116.18±31.21a模型組123.28±30.61355.25±90.96低劑量組110.81±43.66220.86±60.54中劑量組69.64±15.88ab210.52±65.46a高劑量組53.53±19.03ab198.42±46.67a甘利欣射液81.87±13.84a350.95±94.01強(qiáng)力寧注射液90.78±26.46a238.39±56.88美能注射液96.67±29.33a260.76±70.23注a與模型組比較，代0.05;b與美能注射液治療組比較，代0.05。從小鼠肝功能變化比較可知模型組的ALT、AST比正常組明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義代0.05，證實(shí)用1%的CC14灌胃可以造成小鼠化學(xué)性的肝損傷；本專利制劑中劑量和高劑量治療組和陽性對(duì)照組的ALT、AST比模型組明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義代0.05，這說明本專利制劑具有明顯的抗小鼠肝損傷的作用；同時(shí)本專利制劑中劑量和高劑量治療組與美能注射液治療組比較，ALT明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P〈0.05，證實(shí)本專利制劑對(duì)于肝損傷的降酶效果明顯優(yōu)于美能注射液治療組。(二)本制劑與強(qiáng)力寧注射液、美能注射液臨床治療肝炎療效比較1臨床資料1.1病人來源臨床病例為2007年3月一2008年3月在我院住院治療的病毒性肝炎患者，共300例，其中男性235例，女性65例，年齡1859歲(平均37.6歲)。1.2疾病類別急性肝炎57例，慢性肝炎243例。病原學(xué)診斷甲型肝炎10例，戊型肝炎22例，乙型肝炎268例，甲、乙型重疊感染20例，乙戊型重疊感染3例。臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《2000年(西安)病毒性肝炎防治方案》的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2臨床分組按入院順序以隨機(jī)數(shù)目表，隨機(jī)分為本制劑治療組、強(qiáng)力寧注射液、美能注射液。分組后在性別、年齡、病原、病程及各項(xiàng)肝功能異常程度方面，3組具有均衡可比性(t檢驗(yàn)，P均〉0.05)。300例分組如下2.1試驗(yàn)組本專利制劑直接靜脈滴注，劑量按甘草酸計(jì)為200mg，每日1次，療程24周；2.2強(qiáng)力寧對(duì)照組取強(qiáng)力寧注射液四支，按甘草酸計(jì)總劑量為200mg，加入5%GS250ml稀釋后靜脈滴注，每日l次，療程24周；2.3美能對(duì)照組取美能注射液四支，按甘草酸計(jì)總劑量為212mg，加入5%GS250ml稀釋后靜脈滴注，每日l次，療程24周；各組酌情配合維生素及對(duì)癥藥物，有黃疸的患者加用退黃藥物，但不加其它的降酶作用為主的藥物，治療l，2，3，4周后分別觀察癥狀及肝功能改善情況，治療前后査血、尿常規(guī)，電解質(zhì)，腎功能。3療效評(píng)定各項(xiàng)癥狀以消失和顯著好轉(zhuǎn)合稱有效，據(jù)此計(jì)算有效率，肝功能觀察治療前后的變化，進(jìn)行組間降幅(均值)及復(fù)常率比較。4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)以(x土s)表示，采用t檢驗(yàn)及xz檢驗(yàn)。5結(jié)果見下表4、5、6。與強(qiáng)力寧比較x^旨本制劑與強(qiáng)力寧比較，通過Z檢驗(yàn)的結(jié)果，與強(qiáng)力寧比較t指本制劑與強(qiáng)力寧比較，通過t檢驗(yàn)的結(jié)果，另類同。表4三組治療前后肝功能指標(biāo)ALT比較(x士s)ALT(U/L)組另Un-治療前第l周第2周第3周第4周本制劑100894.2±42.6530.5±35.2350.8±30.2150.4±25.264.9±21.2強(qiáng)力寧100885.2±42.6750.3±45.3526.6±43.8210.2±26.4183.4±27.5美能100880.1±42.6720.1±50.4600.1±38.5300.4±29.6156.8±23.4與強(qiáng)力寧比較x20.866.088.308.637.23與強(qiáng)力寧比較t>0.05<0.001〈0.001〈0.001<0.001與美能比較x20.835.888.068.437.01與美能比較t>0.05<0.001<0.001<0.001<0.001表4為本專利制劑、強(qiáng)力寧和美能在治療前和治療后l周、2周、3周、4周ALT的比較，結(jié)果顯示3組病人在治療前的ALT無顯著性差異；在治療后1周、2周、3周、4周，本專利制劑降低ALT的效果明顯優(yōu)于強(qiáng)力寧和美能治療組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義代0.001。表53組治療前后肝功能指標(biāo)AST比較(x±s)AST(U/L)組別n-治療前第l周第2周第3周第4周本制劑100763.6±56.7510.7±39.8250.8±30.2120.1±24.356.3±11.9強(qiáng)力寧100785.6±48.9638.5±46.4501.9±45.9250.6±33.8120.1±23.3美能100750.3±43.8643.4±55.3522.3土46.7240.3±31.7115.7±20.4與強(qiáng)力寧比較x20.565.547.517.114.96與強(qiáng)力寧比較t〉0.05<0.001<0.001<0.001<0.001與美能比較X20.325.207.496.554.73與美能比較t>0.05<0.001<0.001<0.001<0.001表5為本專利制劑、強(qiáng)力寧和美能在治療前和治療后1周、2周、3周、4周AST的比較，結(jié)果顯示3組病人在治療前的AST無顯著性差異；在治療后1周、2周、3周、4周，本專利制劑降低AST的效果明顯優(yōu)于強(qiáng)力寧和美能治療組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義代o.ooi。表63組肝功能復(fù)常率和ALT復(fù)常時(shí)間比較(n，％)組另'JnALTASTALT復(fù)常時(shí)間(x±s,d)本制劑10098(98.0)100(100.0)21.4±6.9強(qiáng)力寧10076(76.0)82(82.0)29.8±5,6美能ioo80(80.0)84(84.0)28.3±5.1與強(qiáng)力寧比較t<0.05<0.05〈0.05與美能比較t〈0.05<0.05<0.05表6為本專利制劑、強(qiáng)力寧和美能肝功能復(fù)常率和ALT復(fù)常時(shí)間比較，結(jié)果顯示本專利制劑在ALT、AST復(fù)常率明顯優(yōu)于強(qiáng)力寧和美能治療組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義代O.05;ALT復(fù)常時(shí)間本專利制劑也明顯優(yōu)于強(qiáng)力寧和美能治療組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義代0.05。2結(jié)論本制劑組患者主要癥狀(如惡心、食欲不振、乏力厭油、腹脹等)經(jīng)治療，多數(shù)患者于12周內(nèi)逐漸消失和改善，強(qiáng)力寧和美能組患者主要癥狀(如惡心、食欲不振、乏力厭油、腹脹等)經(jīng)治療多數(shù)患者于23周內(nèi)逐漸消失和改善，本制劑組效果明顯由于其他兩組。本制劑組和強(qiáng)力寧、美能組經(jīng)14周治療后肝功能恢復(fù)有明顯差異，見表四、五。3組治療后肝功能復(fù)常率和肝功能ALT復(fù)常所用時(shí)間比較也有明顯差異，見表六。本專利制劑作為最一代的甘草酸制劑，與以往的甘草酸制劑比較,具有以下特點(diǎn)(1)18ci—甘草酸優(yōu)對(duì)映體是甘草酸的單一反式旋光異構(gòu)體，是甘草酸的優(yōu)勢(shì)構(gòu)型，藥理學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)突出；(2)具有很強(qiáng)的抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜、抗生物氧化等多種作用的多功能肝細(xì)胞保護(hù)劑；(3)起效速度快，在降酶程度和降酶速度方面有明顯的優(yōu)勢(shì)；(4)安全性高，未發(fā)現(xiàn)水鈉潴留和血壓升高的現(xiàn)象；(5)藥物清除半衰期可長達(dá)20h，真正滿足1天1次給藥；(6)應(yīng)用范圍廣，適用于各種肝病的治療。故本專利制劑在肝炎治療方面值得臨床推薦應(yīng)用。18權(quán)利要求1、一種復(fù)合甘草酸氨基酸注射液，其特征在于它是由以下重量百分比的原料藥制成復(fù)合甘草酸0.05～0.3％、氨基酸1.05～3.2％、木糖醇3～8％、pH調(diào)節(jié)劑0.01～0.05％，其余為注射用水。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)合甘草酸氨基酸注射液，其特征在于它是由以下重量百分比的原料藥制成復(fù)合甘草酸O.15°/。、氨基酸2%、木糖醇5%、pH調(diào)節(jié)劑0.03y。，其余為注射用水。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的復(fù)合甘草酸氨基酸注射液，其特征在于所述的復(fù)合甘草酸包括18ci-甘草皂苷和甘草皂苷，其中18a-甘草皂苷和183-甘草皂苷之間的摩爾比為120:1。4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的復(fù)合甘草酸氨基酸注射液，其特征在于所述的18a-甘草皂苷和甘草皂苷之間的摩爾比優(yōu)選范圍是35:1。5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)合甘草酸氨基酸注射液，其特征在于所述的氨基酸由含硫氨基酸和無硫氨基酸組成，所述的含硫氨基酸為半胱氨酸、半胱氨酸鹽、乙酰半胱氨酸或?；撬嶂械娜我庖环N，所述的無硫氨基酸選用氨基乙酸、丙氨酸或門冬氨酸中的任意一種。6、根據(jù)權(quán)利要求5所述的復(fù)合甘草酸氨基酸注射液，其特征在于所述的含硫氨基酸的加入量為注射液總量的0.050.2%;所述的無硫氨基酸的加入量為注射液總量的13%。7、根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)合甘草酸氨基酸注射液，其特征在于所述的pH調(diào)節(jié)劑為精氨酸鹽、賴氨酸鹽、嗎啉堿、氨丁三醇中的任意一種，pH調(diào)節(jié)劑的加入量為注射液總量的0.5518、權(quán)利要求l所述的復(fù)合甘草酸氨基酸注射液，包括以下步驟(1)先將按照上述配比構(gòu)成的復(fù)合甘草酸投入到對(duì)應(yīng)量的注射用水中，再加入配比量的pH調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)pH值為6.07.0后，配成單有機(jī)胺溶解液；(2)再上述制備得到的單有機(jī)胺溶解液中加入上述配比的氨基乙酸、木糖醇，攪拌溶解；再加入注射用水定容至250L，攪勻，過濾后，按常規(guī)制備方法制得靜脈用注射液。9、權(quán)利要求1所述的復(fù)合甘草酸氨基酸注射液在制備抗炎、抗過敏、抗氧化、降血脂、免疫調(diào)節(jié)、解毒的藥物中應(yīng)用。10、權(quán)利要求9所述的復(fù)合甘草酸氨基酸注射液在制備嬰幼兒哮喘、肺結(jié)核、急性肺損傷、SARS病毒引起的嚴(yán)重急性呼吸綜合癥病的藥物中應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明屬于藥品
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體是一種復(fù)合甘草酸氨基酸注射液，同時(shí)，本發(fā)明還涉及制備該注射液的方法及其在藥品中的應(yīng)用。目的是提供一種復(fù)合甘草酸氨基酸注射液，該注射液具有顯著地抗炎、抗過敏、抗氧化、降血脂、免疫調(diào)節(jié)、解毒作用；同時(shí)還具有產(chǎn)品質(zhì)量好、服用安全可靠等特點(diǎn)；該方法具有工藝過程簡(jiǎn)單、產(chǎn)品收率高的特點(diǎn)。本發(fā)明的技術(shù)方案一種復(fù)合甘草酸氨基酸注射液，其特征在于它是由以下重量百分比的原料藥制成復(fù)合甘草酸0.05～0.4％、氨基酸1.05～3.2％、木糖醇3～8％、pH調(diào)節(jié)劑0.01～0.05％，其余為注射用水。文檔編號(hào)A61K31/704GK101669962SQ20091015291公開日2010年3月17日申請(qǐng)日期2009年9月18日優(yōu)先權(quán)日2009年9月18日發(fā)明者婁國強(qiáng),莊讓笑,方紅英,梁偉峰,王福根,邵益丹申請(qǐng)人:杭州市第六人民醫(yī)院