專(zhuān)利名稱(chēng)：：注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉復(fù)方制劑的生產(chǎn)工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉復(fù)方制劑的生產(chǎn)工藝。
背景技術(shù)：
：頭孢曲松鈉是具有廣譜抗菌作用的第三代頭孢菌素，隨著頭孢菌素類(lèi)抗生素在臨床上的廣泛應(yīng)用，細(xì)菌在抗生素的遺傳壓力下，發(fā)生基因變異。二十年來(lái)，耐藥菌株日益增多，重型感染、難治型感染病例增加，尤其是呼吸道感染，臨床上正面臨嚴(yán)峻的細(xì)菌耐藥性挑戰(zhàn)。目前已被開(kāi)發(fā)為復(fù)方制劑生產(chǎn)和使用。在《中華人民共和國(guó)藥典》2005年版二部中規(guī)定對(duì)頭孢曲松鈉等進(jìn)行"溶液的澄清度與顏色"檢查，因此控制無(wú)菌頭孢產(chǎn)品的澄清度指標(biāo)是生產(chǎn)中的重要環(huán)節(jié)。傳統(tǒng)的采用頭孢曲松鈉、他唑巴坦鈉無(wú)菌粉混合、分裝工藝生產(chǎn)的復(fù)方制劑，其中無(wú)菌產(chǎn)品的澄清度不但影響無(wú)菌產(chǎn)品的溶液澄清度，而且將進(jìn)一步影響無(wú)菌產(chǎn)品的含量以及溶液的色級(jí)。同時(shí)，由于兩個(gè)無(wú)菌粉比容不同，導(dǎo)致混合均一性差。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉復(fù)方制劑的生產(chǎn)工藝，通過(guò)液相將頭孢曲松鈉和他唑巴坦鈉進(jìn)行混勻，達(dá)到混合均一性好的效果。為達(dá)到上述目的，本發(fā)明所提供的技術(shù)方案是一種注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉復(fù)方制劑的生產(chǎn)工藝，該生產(chǎn)工藝包括步驟如下(1)、原料按頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉滅菌注射用水乙酸乙酯和異丙醇混合液無(wú)水乙醇的重量比為35:1:2:5:9，分別稱(chēng)取上述原料；其中，所述乙酸乙酯和異丙醇混合液為乙酸乙酯和異丙醇按體積比為1:24混勻；(2)、溶解過(guò)濾在溶解罐加入滅菌注射用水，8°C12°C，再加入頭孢曲松鈉、他唑巴坦鈉攪拌溶解，加入活性炭，加入量為罐中液體重量的0.2%,攪拌30min后過(guò)濾，得濾液；(3)、結(jié)晶及洗滌將濾液加入結(jié)晶罐中，再加入乙酸乙酯和異丙醇混合液充分?jǐn)嚢瑁尤?5g頭孢曲松鈉晶種于混合液中析晶、養(yǎng)晶至少5小時(shí)，再每次用三倍量無(wú)水乙醇洗滌三遍后，干燥；(4)、凍干(4.1)預(yù)凍將干燥箱中的品溫降至-28"C后，保持2.5小時(shí)；(4.2)升華干燥干燥箱內(nèi)的真空度達(dá)到30Pa以下時(shí)，啟動(dòng)加熱系統(tǒng)，溫度控制在-15°C-20°C，升華干燥；(4.3)再干燥升溫至20。C30。C，保持3小時(shí)；(4.4)通入經(jīng)0.22pm濾芯除菌過(guò)濾的高純氮?dú)?，恢?fù)至常壓，即得到注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉復(fù)方制劑。所述步驟(2)中的過(guò)濾為將混合溶液依次經(jīng)過(guò)0.45微米鈦棒過(guò)濾器、0.22(im及0.01微米濾芯超濾。所述步驟(3)中的結(jié)晶罐為萬(wàn)級(jí)無(wú)菌。所述步驟(3)中所述干燥為用經(jīng)除菌過(guò)濾的凈化壓縮熱空氣，風(fēng)速2m/s，溫度為45。C5(TC，干燥時(shí)間為45小時(shí)。所述歩驟(l)中乙酸乙酯和異丙醇的體積比為1:3。所述步驟(l)中頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉滅菌注射用水乙酸乙酯和異丙醇混合液無(wú)水乙醇的重量比為3:1:2:5:9。本發(fā)明具有的優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明適用于頭孢曲松、他唑巴坦按3:15:1比例生產(chǎn)的注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉復(fù)方制劑；采用液-液混合，能達(dá)到混合均一性好；本發(fā)明能保證頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉始終按35:1進(jìn)行結(jié)晶，解決了由于頭孢曲松鈉和他唑巴坦鈉的溶解性不同，導(dǎo)致析晶速率不同而導(dǎo)致終產(chǎn)品不能滿足頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉為35:1的要求；同時(shí)能有效地提高制劑的純度；進(jìn)一步保證了臨床使用安全性高的優(yōu)點(diǎn)。具體實(shí)施例方式下面結(jié)合附圖和具體實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，但本發(fā)明的內(nèi)容不限于所舉的實(shí)施例。實(shí)施例1一種注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉復(fù)方制劑的生產(chǎn)工藝，該生產(chǎn)工藝包括步驟如下一、處方的選擇處方l、及配比規(guī)格1.0g<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>處方2、及配比規(guī)格1.0g<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>處方3、及配比規(guī)格l.Og<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>處方4、及配比規(guī)格l.Og<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>其中1、處方l、2、3考核乙酸乙酯與異丙醇的比例不同的混合液，對(duì)頭孢曲松鈉、他唑巴坦鈉析出的收率影響和澄清度與顏色；2、處方4、5、6考核無(wú)水乙醇與頭孢曲松鈉和他唑巴坦鈉的不同比例，對(duì)析出的收率影響和澄清度與顏色；3、處方7、8、9考核乙酸乙酯和異丙醇混合液(1:3)與頭孢曲松鈉、他唑巴坦鈉之間的不同比例，對(duì)析出的收率影響和澄清度與顏色；4、與傳統(tǒng)的頭孢曲松鈉、他唑巴坦鈉按3:1進(jìn)行混合(產(chǎn)品為處方號(hào):10-1、10-2、10-3、10-4、10-5、10-6)，產(chǎn)品的均一性、澄清度比較;5、結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>實(shí)驗(yàn)表明①、乙酸乙酯和異丙醇混合液(i:3)與他唑巴坦鈉比例為i:5、無(wú)水乙醇與他唑巴坦鈉比例為1:9析出的收率大于93%，澄清度與顏色(澄清、<6#(黃綠色))均優(yōu)于2005版《中國(guó)藥典》標(biāo)準(zhǔn)；②、根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果我們采用下列生產(chǎn)處方為:物料名稱(chēng)處方配比頭孢曲松鈉894.0g(相當(dāng)于750g頭孢曲松)3他唑巴坦鈉294.0g(相當(dāng)于250g他唑巴坦)1滅菌注射用水，g2乙酸乙酯和異丙醇混合液(l:3)12505無(wú)水乙醇22509共制1000瓶二、溶解過(guò)濾1、在溶解罐加入滅菌注射用水冷卻至10°C±2，將處方量的頭孢曲松鈉、他唑巴坦鈉攪拌溶解，加0.2%的活性炭攪拌并在30min內(nèi)過(guò)濾；2、過(guò)濾方式為將溶解罐內(nèi)加有活性炭的混合溶液通過(guò)輸液泵經(jīng)過(guò)已滅菌的管道，依次經(jīng)過(guò)0.45微米鈦棒過(guò)濾器、0.22um及0.01微米濾芯超濾除菌過(guò)濾后送入無(wú)菌萬(wàn)級(jí)區(qū)潔凈干燥間結(jié)晶罐內(nèi)；取濾液送質(zhì)檢部檢測(cè)含量、內(nèi)毒素、pH值等項(xiàng)目。三、結(jié)晶、晶體洗滌1、將5倍量的乙酸乙酯和異丙醇混合液(1:3)加入頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉混合液的結(jié)晶罐中充分?jǐn)嚢瑁尤?g頭孢曲松鈉晶種于混合液中析晶、養(yǎng)晶5小時(shí)，無(wú)菌用輸液泵打倒經(jīng)清洗消毒的三合一無(wú)菌干燥機(jī)中，再每次用三倍量無(wú)水乙醇洗滌三遍后，干燥；2、干燥用經(jīng)蒸汽加熱和除菌過(guò)濾的凈化壓縮熱空氣控制熱風(fēng)進(jìn)風(fēng)溫度在45'C之間，對(duì)精制后的頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉混合粉進(jìn)行干燥乙醇4小時(shí)左右。四、凍干1、預(yù)凍將擱板降至-45"C，待品溫降至-28。C后，保持2.5小時(shí)。92、升華干燥干燥箱內(nèi)的真空度達(dá)到30Pa以下時(shí)，啟動(dòng)加熱系統(tǒng)，溫度控制在-20。C以下，升華干燥。3、再干燥在干燥階段溫度控制制品在3(TC以下，再干燥時(shí)間為3小時(shí)。4、凍干結(jié)束后，使用經(jīng)0.22um濾芯除菌過(guò)濾的高純氮?dú)馄普婵?，恢?fù)至常壓后壓塞出箱，即可得到注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉復(fù)方制劑。實(shí)施例2一種注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉復(fù)方制劑的生產(chǎn)工藝，該生產(chǎn)工藝包括步驟如下(1)、原料按頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉滅菌注射用水乙酸乙酯和異丙醇混合液無(wú)水乙醇的重量比為5:1:2:5:9，分別稱(chēng)取上述原料；其中，所述乙酸乙酯和異丙醇混合液為乙酸乙酯和異丙醇按體積比為1:2混勻；(2)、溶解過(guò)濾在溶解罐加入滅菌注射用水，8°C12°C，再加入頭孢曲松鈉、他唑巴坦鈉攪拌溶解，加入活性炭，加入量為罐中液體重量的0.2%，攪拌30min后過(guò)濾將混合溶液依次經(jīng)過(guò)0.45微米鈦棒過(guò)濾器、0.22pm及O.Ol微米濾芯超濾，得濾液；(3)、結(jié)晶及洗滌將濾液加入結(jié)晶罐中，再加入乙酸乙酯和異丙醇混合液充分?jǐn)嚢?，加入lg頭孢曲松鈉晶種于混合液中析晶、養(yǎng)晶至少5小時(shí)，再每次用三倍量無(wú)水乙醇洗滌三遍后，干燥用經(jīng)除菌過(guò)濾的凈化壓縮熱空氣，風(fēng)速2m/s，溫度為45。C，干燥時(shí)間為5小時(shí)；(4)、凍干(4.1)預(yù)凍將干燥箱中的品溫降至-28。C后，保持2.5小時(shí)；(4.2)升華干燥干燥箱內(nèi)的真空度達(dá)到30Pa以下時(shí)，啟動(dòng)加熱系統(tǒng)，溫度控制在-15。C，升華干燥；(4.3)再干燥升溫至2(TC，保持3小時(shí)；(4.4)通入經(jīng)0.22pm濾芯除菌過(guò)濾的高純氮?dú)?，恢?fù)至常壓，即得到10注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉復(fù)方制劑。實(shí)施例3一種注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉復(fù)方制劑的生產(chǎn)工藝，該生產(chǎn)工藝包括步驟如下(1)、原料按頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉滅菌注射用水乙酸乙酯和異丙醇混合液無(wú)水乙醇的重量比為5:1:2:5:9，分別稱(chēng)取上述原料；其中，所述乙酸乙酯和異丙醇混合液為乙酸乙酯和異丙醇按體積比為1:4混勻；(2)、溶解過(guò)濾:在溶解罐加入滅菌注射用水，8°C12°C，再加入頭孢曲松鈉、他唑巴坦鈉攪拌溶解，加入活性炭，加入量為罐中液體重量的0.2%，攪拌30min后過(guò)濾將混合溶液依次經(jīng)過(guò)0.45微米鈦棒過(guò)濾器、0.22|am及O.Ol微米濾芯超濾，得濾液；(3)、結(jié)晶及洗滌將濾液加入結(jié)晶罐中，再加入乙酸乙酯和異丙醇混合液充分?jǐn)嚢?，加?g頭孢曲松鈉晶種于混合液中析晶、養(yǎng)晶至少5小時(shí)，再每次用三倍量無(wú)水乙醇洗滌三遍后，干燥用經(jīng)除菌過(guò)濾的凈化壓縮熱空氣，風(fēng)速2m/s，溫度為50"C，干燥時(shí)間為5小時(shí)；(4)、凍干(4.1)預(yù)凍將干燥箱中的品溫降至-28X:后，保持2.5小時(shí)；(4.2)升華干燥干燥箱內(nèi)的真空度達(dá)到30Pa以下時(shí)，啟動(dòng)加熱系統(tǒng)，溫度控制在-15t:，升華干燥；(4.3)再干燥升溫至2(TC，保持3小時(shí)；(4.4)通入經(jīng)0.22iim濾芯除菌過(guò)濾的高純氮?dú)?，恢?fù)至常壓，即得到注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉復(fù)方制劑。穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)對(duì)按照上述方法得到的制劑進(jìn)行穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)。1、方法樣品批號(hào)為實(shí)施例K080501)、實(shí)施例2(080502)和實(shí)施例3(080503)。ii考察項(xiàng)目外觀性狀、含量、澄明度、有關(guān)物質(zhì)、水分等。考察方法0月至長(zhǎng)期18月樣品含量測(cè)定及有關(guān)物質(zhì)檢查方法如下色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)檢測(cè)器SPD-10AVP檢測(cè)器色譜柱十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑流動(dòng)相A:水(85:15)為流動(dòng)相，其中A為0.015mol/L四丁基銨磷酸鹽(0.2mol/L四丁基銨磷酸鹽50ml加水600ml)-甲醇-乙腈(650:250:100)，用5。/o磷酸調(diào)節(jié)pH至7.3±0.1檢測(cè)波長(zhǎng)230nm理論板數(shù)以頭孢曲松峰計(jì)算，理論塔板數(shù)應(yīng)不低于3000，含量測(cè)定方法精密稱(chēng)取上述制劑約100mg，置50ml量瓶中，用流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度，搖勻，取l(Hd注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取頭孢曲松和他唑巴坦對(duì)照品適量，精密稱(chēng)定，用流動(dòng)相溶解制成每lml分別含頭孢曲松1.5mg和他唑巴坦0.5mg(3:1)的溶液，同法測(cè)定，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算供試品中C18H18N807S3和C10H12N4O5S的含量。操作過(guò)程取本品適量，用流動(dòng)相溶解并制成lml中約含2mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取lml，置100ml量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照溶液。照含量測(cè)定項(xiàng)下的色譜條件，取對(duì)照溶液10jil，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使頭孢曲松色譜峰的峰高約為記錄儀滿量程的20%;立即精密量取上述兩種溶液各1(^1，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至頭孢曲松主成分峰保留時(shí)間的3.5倍，供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰，單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于對(duì)照溶液中頭孢曲松與他唑巴坦兩主峰面積之和(1.0%)，各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液中兩主峰面積之和的4倍(4.0%)。2、試驗(yàn)結(jié)果2.1加速試驗(yàn)取三批樣品各300支，置40士2。C，RH75土5。/。條件下放置6個(gè)月并于實(shí)驗(yàn)的第l、2、3、6個(gè)月末取樣實(shí)驗(yàn)，按以上考察項(xiàng)目和考察方法進(jìn)行考察，結(jié)果見(jiàn)表l。表1080501、080502和08050三批樣品加速試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>2.2長(zhǎng)期試驗(yàn)取三批樣品各1400支，樣品置25士2t:，RH60士14。/。條件下放置，并于實(shí)驗(yàn)的第3、6、9、12、18、24個(gè)月末取樣實(shí)驗(yàn)，按以上考察方法進(jìn)行考察，并將結(jié)果與O月比較，以確定能否進(jìn)行臨床研究的結(jié)論。結(jié)果見(jiàn)表2。表2080501、080502和080503批樣品長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>080503類(lèi)白色粉末6.4符合規(guī)定符合規(guī)定7.80.10.3100.899.86月080501類(lèi)白色粉末6.6符合規(guī)定符合規(guī)定8.10.20.4102.8101.0080502類(lèi)白色粉末6.6符合規(guī)定符合規(guī)定7.90.20.4104.5103.0080503類(lèi)白色粉末6.5符合規(guī)定符合規(guī)定7.90.20.4100.699.59月080501類(lèi)白色粉末6,6符合規(guī)定符合規(guī)定8.10.20,5102.5100.5080502類(lèi)白色粉末6.7符合規(guī)定符合規(guī)定8.00.20.4104.0102.5080503類(lèi)白色粉末6.6符合規(guī)定符合規(guī)定7.90.20.5100.399.212月080501類(lèi)白色粉末6.6符合規(guī)定符合規(guī)定8.10.20.5102.2100.1080502類(lèi)白色粉末6.7符合規(guī)定符合規(guī)定8.00.20.5103.7102.2080503類(lèi)白色粉末6.6符合規(guī)定符合規(guī)定7.90.20.5100.099.118月080501類(lèi)白色粉末6.7符合規(guī)定符合規(guī)定8.20.20.6102.099.5080502類(lèi)白色粉末6.9符合規(guī)定符合規(guī)定8.30.20.7103.2101.6080503類(lèi)白色粉末6.8符合規(guī)定符合規(guī)定8.10.20.699.698.724月080501類(lèi)白色粉末6.9符合規(guī)定符合規(guī)定8.40.20.7101.599.2080502類(lèi)白色粉末7.0符合規(guī)定符合規(guī)定8.50.20.8102.7101.1080503類(lèi)白色粉末6.9符合規(guī)定符合規(guī)定8.40.20.799.298.23、結(jié)論:以上結(jié)果表明l.Og規(guī)格的三批樣品經(jīng)過(guò)24個(gè)月，各項(xiàng)考察指標(biāo)均合格，與0月比較除有關(guān)物質(zhì)有所增加外，其余各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)較大變化。全身用藥的過(guò)敏性、溶血性、血管刺激性等試驗(yàn)1、濃度為150mg/ml的注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉(3:1和5:1)未見(jiàn)明顯溶血，所得結(jié)果符合靜脈注射用藥安全性要求。家兔每日耳緣靜脈注射濃度為150mg/ml的注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉(3:1和5:1)5ml，連續(xù)3次，未見(jiàn)明顯刺激反應(yīng)；股四頭肌注射150mg/ml的注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉(3:l和5:1)，亦未見(jiàn)明顯刺激反應(yīng)，表明該受試藥的局部刺激試驗(yàn)符合規(guī)定。豚鼠每只隔H肌肉注射濃度為150mg/ml注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉(3:l和5:1)0.5ml，連續(xù)3次，試驗(yàn)組分別于首次注射后的第14d和21d進(jìn)行攻擊，結(jié)果未出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)癥狀。表明該受試藥過(guò)敏試驗(yàn)符合要求。2、試驗(yàn)?zāi)康臋z査3:1和5:1配比的注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉有無(wú)溶血和凝集等反應(yīng)，判斷該藥作為靜脈注射用藥時(shí)的安全性。14觀察家兔耳緣靜脈和肌四頭肌注射3:1和5:1配比的注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉后對(duì)血管和肌肉產(chǎn)生的刺激反應(yīng)情況。3、考察3:1和5:1配比的注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉有無(wú)全身過(guò)敏反應(yīng)。1溶血性試驗(yàn)1.1試驗(yàn)材料(1)試驗(yàn)動(dòng)物日本大耳白雄性家兔1只，2.3kg，由西安醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，合格證號(hào)陜西醫(yī)動(dòng)字08-018號(hào).(2)試驗(yàn)藥物注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉，白色粉末，配比為3:l和5:1，其中3:l配比1.0g/瓶，含頭孢曲松0.75g，他唑巴坦0.25g，批號(hào)為010105;5:l配比1.2g/瓶，含頭孢曲松l.Og,他唑巴坦0.2g，批號(hào)為010106。由?？谄媪χ扑幱邢薰咎峁?。冷柜保存，臨用前用滅菌注射用水溶解，并稀釋成每ml含頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉150mg的濃度。1.2試驗(yàn)方法(1)、2%兔血細(xì)胞混懸液的制備取家兔心臟血，用玻璃珠去除纖維蛋白，使成脫纖血液，移入刻度離心管內(nèi)，加生理鹽水，搖勻，離心，丟去上清液，用生理鹽水直洗至上清液呈無(wú)色透明為止，然后用生理鹽水將紅細(xì)胞稀釋成2%的混懸液。(2)、溶血性試驗(yàn)3:1和5:1配比的注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉各取試管7支，按表l、2加入各種液體，第6管不加入供試品溶液作空白對(duì)照管，第7管仍不加供試品溶液并用蒸餾水代替生理鹽水，作為溶血的陽(yáng)性對(duì)照。各管輕輕搖勻后送入37"C恒溫水浴箱中孵育,每隔lh觀察一次，連續(xù)4次。如溶液澄明紅色為溶血；如溶液中有棕紅色或紅棕色絮狀沉淀，表示有紅細(xì)胞凝集作用；如紅細(xì)胞全部下沉，上層液無(wú)色澄明，可判斷為無(wú)溶血。1.3試驗(yàn)結(jié)果從表l.、2可見(jiàn)濃度為150mg/ml3:1和5:1配比的注射用頭孢曲樺鈉他唑巴坦鈉，在O.l、0.2、0.3、0.4、0.5ml管，37。C保溫4h，未見(jiàn)有溶血和凝集反應(yīng)。上層液色無(wú)色澄明，紅細(xì)胞全部下沉，表明150mg/ml3:1和5:1注射用頭孢曲樺鈉他唑巴坦鈉無(wú)明顯溶血作用，符合靜脈注射用安全性檢査的要求。以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實(shí)施例，并非對(duì)本發(fā)明作任何形式上的限制；任何熟悉本專(zhuān)業(yè)的技術(shù)人員，依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對(duì)以上實(shí)施例所作的任何簡(jiǎn)單修改、等同變化與修飾，均仍屬于本發(fā)明技術(shù)方案的保護(hù)范圍內(nèi)。權(quán)利要求1、一種注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉復(fù)方制劑的生產(chǎn)工藝，該生產(chǎn)工藝包括步驟如下(1)、原料按頭孢曲松鈉∶他唑巴坦鈉∶滅菌注射用水∶乙酸乙酯和異丙醇混合液∶無(wú)水乙醇的重量比為3～5∶1∶2∶5∶9，分別稱(chēng)取上述原料；其中，所述乙酸乙酯和異丙醇混合液為乙酸乙酯和異丙醇按體積比為1∶2～4混勻；(2)、溶解過(guò)濾在溶解罐加入滅菌注射用水，8℃～12℃，再加入頭孢曲松鈉、他唑巴坦鈉攪拌溶解，加入活性炭，加入量為罐中液體重量的0.2％，攪拌30min后過(guò)濾，得濾液；(3)、結(jié)晶及洗滌將濾液加入結(jié)晶罐中，再加入乙酸乙酯和異丙醇混合液充分?jǐn)嚢瑁尤?～5g頭孢曲松鈉晶種于混合液中析晶、養(yǎng)晶、轉(zhuǎn)晶至少5小時(shí)，再每次用三倍量無(wú)水乙醇洗滌三遍后，干燥；(4)、凍干(4.1)預(yù)凍將干燥箱中的品溫降至-28℃后，保持2.5小時(shí)；(4.2)升華干燥干燥箱內(nèi)的真空度達(dá)到30Pa以下時(shí)，啟動(dòng)加熱系統(tǒng)，溫度控制在-15℃～-20℃，升華干燥；(4.3)再干燥升溫至20℃～30℃，保持3小時(shí)；(4.4)通入經(jīng)0.22μm濾芯除菌過(guò)濾的高純氮?dú)?，恢?fù)至常壓，即得到注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉復(fù)方制劑。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉復(fù)方制劑，其特征在于所述步驟(2)中的過(guò)濾為將混合溶液依次經(jīng)過(guò)0.45微米鈦棒過(guò)濾器、0.22pm及0.01微米濾芯超濾。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉復(fù)方制劑，其特征在于所述步驟(3)中的結(jié)晶罐為萬(wàn)級(jí)無(wú)菌。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉復(fù)方制劑，其特征在于所述步驟(3)中所述干燥為用經(jīng)除菌過(guò)濾的凈化壓縮熱空氣，風(fēng)速2m/s，溫度為45。C50。C，干燥時(shí)間為45小時(shí)。5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉復(fù)方制劑，其特征在于所述步驟(l)中乙酸乙酯和異丙醇的體積比為1:3。6、根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉復(fù)方制劑，其特征在于所述步驟(l)中頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉滅菌注射用水乙酸乙酯和異丙醇混合液無(wú)水乙醇的重量比為3:1:2:5:9。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了一種注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉復(fù)方制劑的生產(chǎn)工藝，該生產(chǎn)工藝包括步驟如下按頭孢曲松鈉∶他唑巴坦鈉∶滅菌注射用水∶乙酸乙酯和異丙醇混合液∶無(wú)水乙醇的重量比為3～5∶1∶2∶5∶9，分別稱(chēng)取上述原料；溶解過(guò)濾；結(jié)晶及洗滌；凍干即得到注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉復(fù)方制劑。本發(fā)明適用于頭孢曲松、他唑巴坦按3∶1～5∶1比例生產(chǎn)的注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉復(fù)方制劑，采用液相混勻，能達(dá)到混合均一性好，同時(shí)能有效地提高制劑的純度，進(jìn)一步保證了臨床使用安全性高的優(yōu)點(diǎn)。文檔編號(hào)A61K31/431GK101537009SQ20091013840公開(kāi)日2009年9月23日申請(qǐng)日期2009年4月30日優(yōu)先權(quán)日2009年4月30日發(fā)明者許禮貴,韓克勝,韓宇東申請(qǐng)人:?？谄媪χ扑幑煞萦邢薰?