專利名稱：：扎那米韋鼻用納米混懸劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及用于鼻腔給藥的扎那米韋納米混懸劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：扎那米韋(zanamivir)，1991年由澳大利亞Biota科學(xué)管理公司合成[1]，1999年獲得美國食品藥品管理局和歐洲藥品管理局批準(zhǔn)，并由GlaxoWellcome公司推向市場(chǎng)，商品名為Relen-za，用于A型和B型流感的預(yù)防及治療。扎那米韋的化學(xué)名為4-胍基-2-脫氧-2，3-二脫氫-N-乙酰神經(jīng)氨酸，分子式為C12H2。N407，分子量為333.2，為白色至類白色粉末。扎那米韋為水溶性的極性小分子，可特異性抑制病毒神經(jīng)氨酸酶，血漿蛋白結(jié)合率低于10%，在人體內(nèi)不代謝，全部以原藥形式經(jīng)腎排出。單次給藥后24h內(nèi)完全排出，總清除率為2.510.9L/h，未吸收的藥物隨糞便排出[2]。扎那米韋存在的主要問題在于其口服吸收差、腎清除速度快、組織滲透性低，口服生物利用度只有2%，甚至在高血藥濃度下，其滲入到耙部位呼吸道的量也很少。目前國外采用吸入劑給藥，由葛蘭素史克公司生產(chǎn)，有效地解決了藥物清除過快，生物利用度較低的問題，生物利用度可達(dá)到10%20%，然而干粉吸入劑也存在著一些缺點(diǎn)(l)給藥后達(dá)到有效部位的藥物較少。口腔吸入后，閃爍成像顯示，78%的扎那米韋沉積于口咽部，只有15%的藥物進(jìn)入細(xì)支氣管和小氣管，經(jīng)呼吸道上皮吸收[3];(2)潛在危險(xiǎn)性。扎那米韋降低呼吸道功能，引起支氣管痙攣。臨床安全性實(shí)驗(yàn)表明，口腔吸入扎那米韋后氣道有過敏反應(yīng)的患者會(huì)出現(xiàn)短暫的哮喘及肺功能下降[4]。因此哮喘、慢性阻塞性肺功能障礙等肺疾病患者及肺功能低下的老年人不推薦使用。從上個(gè)世紀(jì)80年代，關(guān)于鼻腔給藥劑型的研究日益增多，已上市并應(yīng)用于臨床的經(jīng)鼻給藥制劑已有十幾種，如滴鼻劑、鼻腔噴霧劑、鼻用凝膠劑等[5]。鼻黏膜給藥存在著諸多優(yōu)點(diǎn)，(1)鼻粘膜內(nèi)有豐富的毛細(xì)血管，鼻腔上皮與血管壁緊密相連，上皮細(xì)胞間隙較大，是水溶性小分子吸收的主要途徑。(2)藥物從鼻腔內(nèi)吸收后直接進(jìn)入體循環(huán)，不經(jīng)過門肝系統(tǒng)，可避免肝臟的首過效應(yīng)。(3)與胃腸道黏膜、口腔黏膜以及陰道黏膜相比較，藥物在鼻黏膜部位的透過性最高。(4)藥物通過鼻腔吸收可通過血腦屏障，實(shí)現(xiàn)腦靶向。(5)鼻腔中酶含量比腸道少，減少藥物的酶解。扎那米韋分子量小，水溶性好，有望通過鼻黏膜上皮細(xì)胞的水溶性通道吸收進(jìn)入體循環(huán)。已有文獻(xiàn)報(bào)道扎那米韋鼻腔給藥的生物利用度可達(dá)到10%20%[6]。鼻腔給藥也存在一些難題，主要有生理和劑型兩個(gè)因素影響。生理因素由于鼻黏膜表面存在著大量的鼻纖毛，它們的節(jié)律性運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致藥物的滯留時(shí)間通常只有1520min，影響藥物的生物利用度；鼻腔給藥體積小，通常給藥量僅25200yL，因此要求制劑具有較高的載藥量。劑型因素滴鼻劑給藥劑量不準(zhǔn)確，在鼻腔內(nèi)分布不均，直接達(dá)到有效吸收部位的后段，很快從鼻咽管清除；噴霧劑給藥劑量準(zhǔn)確，鼻腔內(nèi)分布均勻，但仍存在清除快的缺點(diǎn)。凝膠劑雖然能夠延長藥物在鼻黏膜的滯留時(shí)間，但其黏度較大，給藥劑量不4準(zhǔn)確，使用不便，且給藥后不易到達(dá)鼻甲部位，多停留在外鼻腔中。納米混懸劑是一種新型給藥劑型，是純藥物納米顆粒的膠體分散體。納米混懸劑通過表面活性劑來防止顆粒之間的相互團(tuán)聚，同時(shí)增加一定的助懸作用。納米混懸劑具有諸多優(yōu)點(diǎn)(l)減小給藥體積，降低毒副作用；(2)增加藥物的比表面積，提高藥物的溶出速度；(3)增加了藥物的飽和溶解度；(4)納米混懸劑的藥物粒子對(duì)體內(nèi)的黏膜組織具有黏附性，延長了藥物在體內(nèi)的滯留時(shí)間，提高藥物生物利用度；(5)增加了物理穩(wěn)定性，避免0stwald陳化；(6)處方簡單，制備快速，可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)。目前納米混懸劑的制備方法主要有納米沉淀法和高壓均質(zhì)法兩種。納米沉淀法由于需要篩選合適的有機(jī)溶劑，且含藥量低、難于批量生產(chǎn)而逐漸被淘汰；而高壓均質(zhì)法無需使用有機(jī)溶劑，制備的納米顆粒粒徑小、分布范圍窄，且高壓均質(zhì)技術(shù)更易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，因此有很大的發(fā)展空間。參考文獻(xiàn)[l]VonItzsteinLM，WuWY，PhanTV，etal.(1991)Derivativesandanaloguesof2_deoxy_2，3_didehydro_N_acetylneuraminicacidandtheiruseasantiviralagents[P].WO9116320Al.[2]李卓榮.(2001)廣譜、高效抗流感病毒新藥扎那米韋，國外醫(yī)藥抗生素分冊(cè)22(4):183-187.[3]CoxNJ，(1999)SubbaraoK.Influenza.Lancet,354:1277-1282.[4]陳歷勝，陳本川.(2005)流感抗病毒治療的臨床與經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià).世界臨床藥物，26(2):105-108.[5]潘衛(wèi)三等.(2004)新藥制劑技術(shù).北京化學(xué)工業(yè)出版社，287.[6]蔣新國，崔景斌，方曉玲等.(1995)藥物的鼻黏膜纖毛毒性及評(píng)價(jià)方法.藥學(xué)學(xué)報(bào)，3Q(11):848-853.
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種扎那米韋鼻用納米混懸劑，以達(dá)到提高生物利用度，增加靶部位藥物濃度的目的。本發(fā)明的另一目的在于提供上述扎那米韋鼻用納米混懸劑的制備方法。為達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案根據(jù)本發(fā)明的第一個(gè)技術(shù)目的，提供一種扎那米韋鼻用納米混懸劑，按重量百分比計(jì)，其含有以下成分扎那米韋550%表面活性劑140%助懸劑140%其它藥學(xué)上可接受的添加劑020%水余量。優(yōu)選的是，上述扎那米韋鼻用納米混懸劑，按重量百分比計(jì)，含有以下成分扎那米韋540%表面活性劑130%助懸劑328%其它藥學(xué)上可接受的添加劑010%水余量。本發(fā)明所述的扎那米韋鼻用納米混懸劑，其中，所述表面活性劑選自卵磷脂(包括大豆卵磷脂和蛋黃卵磷脂等)、Tween類(包括Tween60和Tween80等)、polox謙r類(包括poloxamer188和poloxamer407等)、Span類、Myrij類、Brij類、十二烷基硫酸鈉、多庫酯鈉、去氧膽酸鈉和聚氧乙烯蓖麻油(包括CremophorEL、CremophorELP和CremophorRH40)中的一種或多種。優(yōu)選的是，該表面活性劑選自Tween類(包括Tween60和Tween80等)、poloxamer類(包括poloxamer188和poloxamer407等)、十二烷基硫酸鈉和聚氧乙烯蓖麻油(包括CremophorEL、CremophorELP和CremophorRH40)中的一種或多種。本發(fā)明所述的扎那米韋鼻用納米混懸劑，其中，所述助懸劑選自羥丙甲基纖維素(如E5)、聚乙烯吡咯烷酮(如K-12和K30)、聚氧乙烯衍生物(如聚氧乙烯硬脂酸酯)、甲基纖維素、海藻酸鈉、西黃蓍膠和羧甲基纖維素鈉中的一種或多種。優(yōu)選的是，該助懸劑選自羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基纖維素鈉中的一種或多種。本發(fā)明所述的扎那米韋鼻用納米混懸劑，其中，所述其它藥學(xué)上可接受的添加劑包括促滲劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、pH調(diào)節(jié)劑和防腐劑等中的一種或幾種。本發(fā)明所述的扎那米韋鼻用納米混懸劑，其中，所述促滲劑選自膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、甘氨脫氧膽酸鈉、殼聚糖、月桂氮酮、環(huán)糊精、e-環(huán)糊精和羥丙基P-環(huán)糊精中的一種或多種。本發(fā)明所述的扎那米韋鼻用納米混懸劑，其中，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑選自甘露醇、山梨醇、甘油、丙二醇和氯化鈉中的一種或多種。本發(fā)明所述的扎那米韋鼻用納米混懸劑，其中，所述抗氧劑選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、維生素C和維生素E中的一種或多種。本發(fā)明所述的扎那米韋鼻用納米混懸劑，其中，所述pH調(diào)節(jié)劑為藥劑學(xué)上可接受的PH調(diào)節(jié)劑，如檸檬酸_檸檬酸鈉、醋酸_醋酸鈉、磷酸鹽緩沖鹽、氫氧化鈉、三乙醇胺、氫氧化鉀、鹽酸或三羥甲基氨基甲烷等。本發(fā)明所述的扎那米韋鼻用納米混懸劑，其中，所述防腐劑為藥劑學(xué)上可接受的防腐劑，如三氯叔丁醇、苯甲醇、苯扎氯銨、硫柳汞和羥苯乙酯等中的一種或幾種。本發(fā)明所述的扎那米韋鼻用納米混懸劑，其可以制備成噴霧劑或滴鼻劑，以噴霧或滴鼻的形式通過鼻腔給藥。根據(jù)本發(fā)明的另一技術(shù)目的，提供扎那米韋鼻用納米混懸劑的制備方法。該方法是在表面活性劑和助懸劑的穩(wěn)定化作用下，利用高壓均質(zhì)機(jī)的剪切和空穴作用，制備得到其中粒子的粒徑約為3001000nm的扎那米韋納米混懸劑(該粒徑有利于扎那米韋在鼻腔內(nèi)迅速溶出起效，延長粒子在鼻粘膜的滯留時(shí)間)。另外，本發(fā)明納米混懸劑中不含有機(jī)溶劑，因此避免了剌激性反應(yīng)。具體地，本發(fā)明的采用高壓均質(zhì)法制備扎那米韋鼻用納米混懸劑的方法為(1)將扎那米韋原料藥粉碎；(2)在攪拌下將扎那米韋原料藥粉末直接加入到含有表面活性劑、助懸劑和非必需的其它藥學(xué)上可接受的添加劑的水溶液中，形成扎那米韋粗混懸劑；(3)將扎那米韋粗混懸劑轉(zhuǎn)移至025t:預(yù)冷的高壓均質(zhì)機(jī)中均質(zhì)，制成扎那米韋鼻用納米混懸劑。將得到的納米混懸劑于室溫下攪拌，于4t:冰箱保存。上述步驟(1)中粉碎后的粒徑為0.515iim;步驟(3)中高壓均質(zhì)經(jīng)過第一次均化和第二次均化兩個(gè)過程，其中第一次均化在350500bar循環(huán)25周，目的是將粒徑較大的粒子進(jìn)行粉碎，防止在高壓下?lián)p壞高壓均質(zhì)機(jī)；第二次均化在15002000bar循環(huán)1520周，使納米混懸劑粒徑進(jìn)一步減小。本發(fā)明扎那米韋鼻用納米混懸劑的優(yōu)點(diǎn)在于(1)減小給藥體積。市售的扎那米韋吸入劑單次給藥劑量為10mg，而2(TC扎那米韋水中溶解度為18mg/ml，屬微溶，制成鼻腔給藥制劑單次給藥體積至少為550yL，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出鼻腔給藥體積(25200iiL)的正常范圍。納米混懸劑載藥量高，可以滿足鼻腔給藥的需要。(2)起效快，發(fā)揮局部及全身作用。納米混懸劑具有小而均一的粒徑，噴霧給藥粒度小，藥物與黏膜的接觸面積大，有利于扎那米韋迅速起效且更好的發(fā)揮局部及全身作用。(3)劑量準(zhǔn)確、制備工藝簡單。(4)延長黏膜滯留時(shí)間。由于納米混懸劑中的粒子對(duì)黏膜組織具有黏附性，可延長藥物在體內(nèi)的滯留時(shí)間，提高藥物生物利用度。圖1為扎那米韋鼻用納米混懸劑及粗混懸劑的離體牛鼻黏膜透過率。圖2為扎那米韋鼻用納米混懸劑的噴霧粒度測(cè)定結(jié)果。圖3為扎那米韋鼻用水溶液及鼻用納米混懸劑的鼻腔累積清除率。具體實(shí)施方式實(shí)施例1處方扎那米韋10%Poloxamer1885%聚乙烯吡洛烷酮K-125%甘油2.6%醋酸適量，調(diào)pH值至4.0三羥甲基氨基甲烷(30%)適量，調(diào)pH值至6.07JC余量制備方法將扎那米韋原料藥進(jìn)行氣流粉碎(粒徑2iim)。配制pH值為4.0的醋酸水溶液，用30X的三羥甲基氨基甲烷水溶液調(diào)節(jié)pH值至6.0，在磁力攪拌下加入處方中其余輔料，溶解，最后在磁力攪拌下將扎那米韋原料藥粉末加入到上述溶液充分溶解分散，制得扎那米韋粗混懸劑。將扎那米韋粗混懸劑轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)中，低壓350bar下均質(zhì)2周，升高壓力至1800bar繼續(xù)均質(zhì)20周，制得納米混懸劑于室溫下攪拌10min，于4t:冰箱保存。制得的扎那米韋鼻用納米混懸劑的平均粒徑為356.2士23.5nm，多分散系數(shù)(PolydispersityIndex,PI)為0.232。實(shí)施例2處方扎那米韋CremophorEL羥丙甲基纖維素E5丙二醇三氯叔丁醇20%12%10%2.6%0.5%:，調(diào)pH值至4.0i，調(diào)pH值至6.0余』1M氫氧化鈉水制備方法將扎那米韋原料藥用球磨機(jī)進(jìn)行粉碎(粒徑10ym)。配制pH值為4.0的醋酸水溶液，加入處方量的三氯叔丁醇，待溶解后用1M氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值至6.O，在攪拌下加入處方中其余輔料，溶解，最后在磁力攪拌下將扎那米韋原料藥粉末加入到上述溶液充分溶解分散，制得扎那米韋粗混懸劑。將扎那米韋粗混懸劑轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)中，低壓400bar下均質(zhì)4周，升高壓力至1500bar繼續(xù)均質(zhì)20周，制得納米混懸劑于室溫下攪拌10min，于4t:冰箱保存。制得的扎那米韋鼻用納米混懸劑的平均粒徑為928.6±54.7nm，多分散系數(shù)為0.314。實(shí)施例3處方扎那米韋30%十二烷基硫酸鈉20%聚乙烯吡洛烷酮K3010%甘露醇2.0%三氯叔丁醇0.6%鹽酸適』三羥甲基氨基甲烷(30%)適水余量制備方法將扎那米韋原料藥用機(jī)械研磨法進(jìn)行粉碎(粒徑14m)。配制pH值為4.0的鹽酸水溶液，加入處方量的三氯叔丁醇，待溶解后用30%的三羥甲基氨基甲烷水溶液調(diào)節(jié)pH值至6.O，在磁力攪拌下加入處方中其余輔料，溶解，最后在磁力攪拌下將扎那米韋原料藥粉末加入到上述溶液充分溶解分散，制得扎那米韋粗混懸劑。扎那米韋粗混懸劑轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)中，低壓500bar下均質(zhì)3周，升高壓力至2000bar繼續(xù)均質(zhì)15周，制得納米混懸劑于室溫下攪拌5min，于4t:冰箱保存。制得的扎那米韋鼻用納米混懸劑的平均粒徑為810.3±32.3nm，多分散系數(shù)為:，調(diào)pH值至4.0匱，調(diào)pH值至6.0實(shí)施例4扎那米韋Tween80聚乙烯吡洛烷酮K-12甘油羥丙基13_環(huán)糊精三氯叔丁醇醋酸三羥甲基氨基甲烷(30%)水0.5%適量，調(diào)pH值至4.0適量，調(diào)pH值至6.0制備方法將扎那米韋原料藥進(jìn)行氣流粉碎(粒徑5m)。配制pH值為4.0的醋酸水溶液，加入處方量的三氯叔丁醇，待溶解后用30%的三羥甲基氨基甲烷水溶液調(diào)節(jié)pH值至6.0，在磁力攪拌下加入處方中其余輔料，溶解，最后在磁力攪拌下將扎那米韋原料藥粉末加入上述溶液充分溶解分散，制得扎那米韋粗混懸劑。將扎那米韋粗混懸劑轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)中，低壓400bar下均質(zhì)2周，升高壓力至1800bar繼續(xù)均質(zhì)20周，制得納米混懸劑于室溫下攪拌10min，于4t:冰箱保存。制得的扎那米韋鼻用納米混懸劑的平均粒徑為568.l士21.7nm，多分散系數(shù)為0.219。離體牛鼻黏膜透過性實(shí)驗(yàn)取牛中鼻甲黏膜，以Ringer's液清洗并于4"C保存，8h內(nèi)備用。將黏膜固定在兩個(gè)透析池之間，黏膜的漿膜面向接收池，黏膜面向藥池，接收池中加入Ringer's液，調(diào)節(jié)氧氣流量為每秒鐘2-3個(gè)氣泡，并以100rmin—1速度攪拌，37。C水浴中平衡30min。藥池中分別加入200L扎那米韋鼻用納米混懸劑/粗混懸劑(通過本發(fā)明制備方法的前兩步制備而成，平均粒徑6.2iim)及200iiL人工鼻黏液，分別在15、30、45、60、90、120、180、240、300min從接收池中取樣600yL，同時(shí)補(bǔ)充等體積的Ringer's液，適量稀釋后經(jīng)0.45ym的微孔濾膜濾過，注入HPLC測(cè)定，色譜條件為Nucleosil100_5NH2柱(4.6X250mrn，5ym)，乙腈-水(68:32)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長為235nm，柱溫為30°C。計(jì)算藥物的累積透過率。結(jié)果見圖1。結(jié)果表明，扎那米韋鼻用納米混懸劑較其粗混懸劑可顯著提高扎那米韋經(jīng)鼻黏膜的透過性。這是由于納米混懸劑較粗混懸劑可增加藥物的比表面積，提高扎那米韋的溶出速度，從而提高扎那米韋的鼻黏膜透過率。噴霧粒度的測(cè)定將實(shí)施例4中制備的扎那米韋鼻用納米混懸劑裝入10mL鼻用定量噴霧泵(每噴100iiL)中，于2(TC下以實(shí)時(shí)噴霧粒度分析儀(Spraytec系列，Malvern，UK)分別測(cè)定其噴霧粒度。結(jié)果見圖2。結(jié)果表明，實(shí)施例4中制備的扎那米韋鼻用納米混懸劑的平均噴霧粒度為49.97m，該納米混懸劑的噴霧粒度小且分布均勻，鼻腔給藥后大部分藥物可達(dá)到有效的吸收區(qū)域，有利于提高藥物的生物利用度。鼻纖毛毒性研究將蟾蜍仰臥固定于蛙板上，使口腔張開，用止血鉗牽拉，裸露上顎，于上顎黏膜處滴加0.5mL的樣品，將上顎完全浸潤其中，接觸30min。用生理鹽水將藥物充分洗凈，用手術(shù)剪小心分離上顎黏膜，立即用生理鹽水洗去血塊及雜物，將其平鋪在載玻片上，蓋上蓋玻片，10X40倍顯微鏡下觀察黏膜纖毛的擺動(dòng)情況，隨后置于水蒸氣飽和的層析缸中，溫度20-25°C。此后，一定時(shí)間取出樣品于載玻片邊緣滴加生理鹽水并觀察，直至纖毛停止擺動(dòng)，并記錄停止擺動(dòng)的時(shí)間。在實(shí)驗(yàn)中，以生理鹽水組為自身對(duì)照，1%的去氧膽酸鈉作為陽性對(duì)照，考察扎那米韋鼻用納米混懸劑對(duì)鼻纖毛持續(xù)擺動(dòng)時(shí)間的影響。結(jié)果見表1。表1扎那米韋納米混懸劑對(duì)纖毛擺動(dòng)時(shí)間的影響(n=3，；±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>結(jié)果表明，扎那米韋鼻用納米混懸劑的纖毛持續(xù)擺動(dòng)時(shí)間為生理鹽水組的90.8%，無明顯的鼻纖毛毒性，可用于鼻腔給藥。鼻腔清除速率研究將受試動(dòng)物-SD大鼠隨機(jī)分成2組，每組6只(體重250±20g)。將大鼠麻醉，仰臥，作頸動(dòng)脈插管，并使鼻腔保持水平，于鼻咽部處放置一棉球，將PE軟管插入大鼠鼻腔5mm左右，按18mg/kg劑量分別鼻腔給予扎那米韋水溶液(扎那米韋溶于水制成)及扎那米韋鼻用納米混懸劑。并于給藥后于0h，之后每半小時(shí)收集鼻咽部棉球并更換干凈棉球，-2(TC冰箱中凍存至進(jìn)行HPLC分析。樣品處理方法如下將一個(gè)小時(shí)內(nèi)收集的兩個(gè)棉球置于5mL離心管中，加蒸餾水1.OmL，渦旋2min，取0.3mL浸出液，按1:3的比例加入乙腈，渦旋lmin，8000rpm下離心10min，取上清液進(jìn)HPLC測(cè)定并計(jì)算累積清除百分率，結(jié)果見圖3。結(jié)果表明，扎那米韋水溶液和納米混懸劑鼻腔給藥后10小時(shí)的累積清除百分率分別為43.27%和33.08%，納米混懸劑可增加藥物的鼻腔滯留時(shí)間，延緩藥物的釋放。權(quán)利要求一種扎那米韋鼻用納米混懸劑，其特征在于，按重量百分比計(jì)，其含有以下成分扎那米韋5～50％表面活性劑1～40％助懸劑1～40％其它藥學(xué)上可接受的添加劑0～20％水余量。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的扎那米韋鼻用納米混懸劑，其特征在于，按重量百分比計(jì)，其含有以下成分3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的扎那米韋鼻用納米混懸劑，其特征在于，所述表面活性劑選自包括大豆卵磷脂和蛋黃卵磷脂的卵磷脂、包括Tween60和Tween80的Tween類、包括polox咖er188禾口polox咖er407的polox咖er類、Span類、Myrij類、Brij類、十二烷基硫酸鈉、多庫酯鈉、去氧膽酸鈉和包括CremophorEL、CremophorELP和CremophorRH40的聚氧乙烯蓖麻油中的一種或多種；所述助懸劑選自羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、包括聚氧乙烯硬脂酸酯的聚氧乙烯衍生物、甲基纖維素、海藻酸鈉、西黃蓍膠和羧甲基纖維素鈉中的一種或多種。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的扎那米韋鼻用納米混懸劑，其特征在于，所述表面活性劑選自包矛舌Tween60禾口Tween80的Tween類、包f舌poloxamer188禾口poloxamer407的poloxamer類、十二焼基硫酸納禾口包括CremophorEL、CremophorELP禾口CremophorRH40的聚氧乙烯蓖麻油中的一種或多種；所述助懸劑選自羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基纖維素鈉中的一種或多種。5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的扎那米韋鼻用納米混懸劑，其特征在于，所述其它藥學(xué)上可接受的添加劑包括促滲劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、pH調(diào)節(jié)劑和防腐劑中的一種或幾種。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的扎那米韋鼻用納米混懸劑，其特征在于，所述促滲劑選自膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、甘氨脫氧膽酸鈉、殼聚糖、月桂氮酮、環(huán)糊精、P_環(huán)糊精和羥丙基P_環(huán)糊精中的一種或多種；所述滲透壓調(diào)節(jié)劑選自甘露醇、山梨醇、甘油、丙二醇和氯化鈉中的一種或多種；所述抗氧劑選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、維生素C和維生素E中的一種或多種；所述PH調(diào)節(jié)劑為藥劑學(xué)上可接受的pH調(diào)節(jié)劑，包括檸檬酸_檸檬酸鈉、醋酸-醋酸鈉、磷酸鹽緩沖鹽、氫氧化鈉、三乙醇胺、氫氧化鉀、鹽酸或三羥甲基氨基甲烷；所述防腐劑為藥劑學(xué)上可接受的防腐劑，包括三氯叔丁醇、苯甲醇、苯扎氯銨、硫柳汞和羥苯乙酯中的一種或幾種。7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的扎那米韋鼻用納米混懸劑，其特征在于，該混懸劑制備成噴霧劑或滴鼻劑，并通過鼻腔給藥。8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的扎那米韋鼻用納米混懸劑，其特征在于，該納米混懸劑中粒子的粒徑為3001000nm。扎那米韋5表面活性劑1助懸劑1其它藥學(xué)上可接受的添加劑0水《扎那米韋表面活性劑助懸劑其它藥學(xué)上可接受的添加劑水9.一種權(quán)利要求18中任一項(xiàng)所述的扎那米韋鼻用納米混懸劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟(1)將扎那米韋原料藥粉碎；(2)在攪拌下將扎那米韋原料藥粉末直接加入到含有表面活性劑、助懸劑和非必需的其它藥學(xué)上可接受的添加劑的水溶液中，形成扎那米韋粗混懸劑；(3)將扎那米韋粗混懸劑轉(zhuǎn)移至025t:預(yù)冷的高壓均質(zhì)機(jī)中均質(zhì)，制成扎那米韋鼻用納米混懸劑。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中粉碎后的粒徑為0.515iim;步驟(3)中所述高壓均質(zhì)經(jīng)過第一次均化和第二次均化兩個(gè)過程；其中第一次均化在350500bar循環(huán)25周，第二次均化在15002000bar循環(huán)1520周。全文摘要本發(fā)明涉及扎那米韋鼻用納米混懸劑及其制備方法。本發(fā)明制劑處方中以重量百分比計(jì)含有5～50％的治療有效量的扎那米韋、1～40％的表面活性劑、1～40％的助懸劑、0～20％的其它藥學(xué)上可接受的添加劑及余量的水。本發(fā)明采用高壓均質(zhì)法制備扎那米韋鼻用納米混懸劑。本發(fā)明的扎那米韋鼻用納米混懸劑具有給藥體積小、黏膜滯留時(shí)間長、能夠較好的發(fā)揮局部及全身作用等特點(diǎn)。文檔編號(hào)A61K47/38GK101773468SQ20091004507公開日2010年7月14日申請(qǐng)日期2009年1月8日優(yōu)先權(quán)日2009年1月8日發(fā)明者張馨欣,朱春柳,甘勇,甘莉申請(qǐng)人:中國科學(xué)院上海藥物研究所