專利名稱：美托拉宗緩釋膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，確切的說(shuō)它涉及美托拉宗緩釋膠囊及其制備 方法。
背景技術(shù)：
美托拉宗(Metolazone)為非噻嗪類利尿劑，與氫氯噻嗪等不同，作用部 位除遠(yuǎn)曲小管和袢升支遠(yuǎn)端外，還作用于近曲小管，利尿效果好，是氬氯 噻嗪的10倍，利尿期長(zhǎng)， 一次劑量可維持利尿作用12~24小時(shí)，利尿作 用在腎功能減退時(shí)也不減弱，對(duì)伴腎功能不全而不能應(yīng)用噻嗪類等利尿劑 的患者，非常有效，本品可用于對(duì)噻嗪類等過(guò)敏的患者。臨床上，美托拉 宗主要用于治療水腫、高血壓。此外，在治療慢性心功能不全(心衰)美 托拉宗也具良好作用，據(jù)《柳葉刀》雜志報(bào)道對(duì)于常規(guī)治療法無(wú)效的難治 性充血性心衰患者，口服美托拉宗1.25 10mg/日能獲得顯著療效。
美托拉宗最早于1974年由美國(guó)Pennwalt公司制造在英國(guó)和美國(guó)上巿， 隨后，在德、意、日、瑞士和阿廷上巿，品名有Zaroxoyn(Pennnwalt Sandoz I.S.F等公司)、Dulo(Searle公司)、Normeran(Sanyo)、 Metenix(Hoechst公司) 和Oldren(Roemmers公司)等。上巿劑型為片劑。規(guī)格為2.5mg、 5mg或 10mg/片。用于治療水腫，每曰一次，5-10 mg。有時(shí)可至20 mg/日或更大 劑量。治療高血壓每日一次，2.5-5mg ,單獨(dú)使用或與其它降壓藥合用。
正因?yàn)槊劳欣谠谥委熕[、高血壓、慢性心功能不全(心衰)等疾 病時(shí)具有其他利尿劑無(wú)法替代的優(yōu)點(diǎn)， 一直被美國(guó)藥典所收載(23、 24、 25版)。
目前已上巿的產(chǎn)品中還未見(jiàn)美托拉宗緩釋膠囊，而將美托拉宗制成緩 釋膠囊符合時(shí)辰藥理學(xué)的特征，能夠?qū)膊∑鸬捷^好地治療作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種美托拉宗緩釋膠囊及其制備方法，該緩釋 膠囊具有較好地緩釋功能，在體外試驗(yàn)中能有效維持12小時(shí)，與現(xiàn)有的劑 型相比，該藥緩慢釋放維持較為平穩(wěn)的血藥濃度和更長(zhǎng)的釋放時(shí)間，具有 毒副作用小和使用方便等優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明提供的美托拉宗緩釋制劑，由活性成分美托拉宗和藥學(xué)上可接 受的載體組成，可以有效地降低藥物的不良反應(yīng)，且血藥濃度在治療有效 量以上。該制劑為12小時(shí)緩釋，在12小時(shí)時(shí)的累積釋放量至少為60%, 最優(yōu)的累積釋放量至少為70%;優(yōu)選的制劑在9小時(shí)時(shí)的累積釋放量至少 為60%,最優(yōu)的累積釋放量至少為70%。最優(yōu)選的制劑在8小時(shí)時(shí)的累積 釋放量至少為60%,最優(yōu)的累積釋放量至少為70%。該制劑的每曰劑量為 1 ~ 10mg。
本發(fā)明是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的
該制劑按重量百分比包括下列組分
美托拉宗 1%~30%起緩釋作用的輔料 10%~70% 其它輔料 余量
本發(fā)明的美托拉宗緩釋膠囊是通過(guò)填充與其中的緩釋顆?；?qū)⒛z囊包 衣以及二者的聯(lián)合使用而達(dá)到緩釋作用，其內(nèi)容物為顆粒、微丸的一種。
緩釋制劑的釋藥原理通常有溶出、擴(kuò)散、溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合等。 根據(jù)上述原理可設(shè)計(jì)不同的美托拉宗緩釋膠囊，包括骨架型、膜控型等。
美托拉宗緩釋膠囊內(nèi)容物為骨架型顆?；蛐⊥?，包括水凝膠骨架、蠟
質(zhì)類骨架、不溶性骨架；常用的起緩釋作用的輔料有羥丙基甲基纖維素、
甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、KoUidon⑧SR、海藻酸鈉、 瓊脂、西黃耆膠、殼聚糖、半乳糖甘露聚糖、聚乙烯醇、聚羧乙烯、巴西 棕櫚蠟、硬脂醇、硬脂酸、聚乙二醇、氫化蓖麻油、蜂蠟、聚乙二醇單硬 脂酸酯、單硬脂酸甘油酯、甘油三酯、微晶蠟及其它脂肪酸的甘油酯類、 聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚硅氧烷、乙烯-醋酸乙烯共聚物、甲基丙烯 酸-丙烯酸甲酯共聚物、乙酸丁酸纖維、乙基纖維素、聚甲基丙烯酸甲酯、 卡波普、環(huán)糊精。常用的制備工藝包括釆用濕法、溶劑蒸發(fā)技術(shù)及熔融技 術(shù)制粒；采用擠壓-滾圓法、熱熔擠壓法、滾動(dòng)成丸及離心-流化法等制備 小丸。
本發(fā)明所指的膜控型制劑主要是指膠囊內(nèi)容物為膜控型小丸或膠囊包 衣以及二者的聯(lián)合使用而達(dá)到緩釋作用。起緩釋作用的輔料有纖維素酯類、 纖維素醚類、纖維素醚的酯類、聚乳酸、丙烯酸類均聚物和共聚物以及天
然藥用高分子材料。其中，所述纖維素酯類為醋酸纖維素和/或醋酸纖維素
丁酸酯；所述纖維素醚類為羥丙基甲基纖維素；所述纖維素醚類的酯類為 羥丙基甲基纖維素酞酸酯；所述丙烯酸類均聚物和共聚物為丙烯酸樹(shù)脂水 分散體的一種或多種；所述天然高分子材料為交聯(lián)海藻酸鹽、殼聚糖等。 常用的包衣法有包衣鍋滾轉(zhuǎn)包衣法、空氣懸浮流床包衣法、壓制包衣法及 輻射交聯(lián)包衣法。
本發(fā)明的美托拉宗緩釋膠嚢所需的其它輔料包括填充劑、致孔劑、增 塑劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑；其中填充劑采用微晶纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀粉、 乳糖、甘露醇、硫酸鈣、磷酸氫鈣或糊精中的一種、兩種或兩種以上的組合 物。致孔劑釆用蔗糖、乳糖、甘露醇、甲基纖維素或十二烷基硫酸鈉；增塑 劑釆用甘油、蓖麻油、聚乙二醇檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸 二乙酯、醋酸單甘油酯、杼檬酸三丁酯、蓖麻油、三醋酸甘油酯、精制椰子 油、油酸或它們的混合物；粘合劑釆用水，和/或羥丙基甲基纖維素、聚乙 烯吡咯烷酮、淀粉漿及50~90%的乙醇溶液；潤(rùn)滑劑采用硬質(zhì)酸鎂、滑石粉、 十二烷基硫酸鎂、十二烷基硫酸鈉或微粉硅膠的一種或多種。
釋放度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005版二部附錄xD第一法)，釆用溶出度
測(cè)定法(中國(guó)藥典2005版二部xC第二法)的裝置測(cè)定本發(fā)明制劑的藥物
釋放特征。
本發(fā)明選擇了下述4種溶出介質(zhì)模擬體內(nèi)的胃腸道環(huán)境，以評(píng)價(jià)本制 劑藥物釋放特征受胃腸蠕動(dòng)、pH值和食物等因素的影響情況介質(zhì)A(SGF，模擬胃液，不含胃蛋白酶)pH1.2 HC1 適量 NaCl 0.2% 水 適量 1000ml
介質(zhì)B (SIF，模擬腸液，不含胰酶)pH6.8
KH2P04 6.8g
NaOH 適量
水 適量 1000ml
介質(zhì)C (FeSSIF,模擬腸液，進(jìn)食狀態(tài))pH5
乙酸 0.144M
NaOH 適量
?；悄懰徕c 15mM
卵磷脂 4mM
KC1 0.19M
蒸餾水適量 1000ml
最終介質(zhì)pH=5
滲透壓(osmolarity ) =485-535mOsm;緩沖容量-75士2mEQ/L/pH 介質(zhì)D(FaSSIF，模擬腸液，空腹?fàn)顟B(tài))pH6.8 KH2P04 0.029M NaOH 適量 牛磺膽酸鈉 5mM 卵磷脂 1.5mM KC1 0,22M 蒸餾水適量 1000ml 最終介質(zhì)pH=6.8 滲透壓(osmoiarity) =280-310mOsm;緩沖容量-10士2mEQ/L/pH
上述介質(zhì)A代表標(biāo)準(zhǔn)胃液條件；介質(zhì)B代表標(biāo)準(zhǔn)腸液條件；介質(zhì)C代 表進(jìn)食狀態(tài)，介質(zhì)D代表空腹?fàn)顟B(tài)。
表1為美托拉宗普通膠囊在上述四種介質(zhì)中體外溶出度。
時(shí)間(min) 介質(zhì)51020304560
介質(zhì)A79.0196.5498.7399.1199.80100.12
介質(zhì)B81.2795.2297.3198.9799.2099.33
介質(zhì)c88.5796.3898.5299.0599.2999.41
介質(zhì)D86,7898.5199,0799.83100.04100.23
與普通膠囊相比，本發(fā)明的美托拉宗緩釋膠囊體外釋放結(jié)果表明本發(fā) 明制劑在選擇的四種模擬體內(nèi)環(huán)境的介質(zhì)中緩慢地釋放藥物，且釋放特征 受介質(zhì)的影響很小，在臨床使用過(guò)程中恒速均勻地釋放藥物，為患者提供
6更加平穩(wěn)和持久的療效，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是可廣泛用于單劑量美托拉宗治療，并因此明顯改善 給藥的順應(yīng)性和方便性，是一種具有臨床意義的制劑。美托拉宗口服吸收 迅速，制成緩釋給藥系統(tǒng)，使其釋放速率變成表觀吸收速率，能夠消除高 的峰濃度，減少波動(dòng)，可減少藥物的不良反應(yīng)，提高組織中的藥物濃度， 延長(zhǎng)藥物半衰期，提高患者依從性，從而最大限度的減少耐藥性的產(chǎn)生。 該處方可降低美托拉宗的副作用，提高生物利用度，藥效持久，服用方便。


圖l為美托拉宗緩釋膠囊在介質(zhì)A中的體外釋放曲線 圖2為美托拉宗緩釋膠囊在介質(zhì)B中的體外釋放曲線
圖3為美托拉宗緩釋膠囊在介質(zhì)C中的體外釋放曲線 圖4為美托拉宗緩釋膠嚢在介質(zhì)D中的體外釋放曲線
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn) 一 步闡述，但不限制本發(fā)明。 實(shí)施例1:
組分重量/1000粒
美托拉宗10g
羥丙基甲基纖維素65g
乳糖60g
微晶纖維素60g
硬脂酸鎂5g
90%乙醇適量
制備方法將處方中原、輔料分別粉碎后過(guò)100目篩備用；將美托拉宗與 羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素及乳糖，過(guò)100目篩混合均勻，用適量90% 乙醇制軟材，20目篩制粒，濕顆粒60士5。C干燥，20目篩整粒；加入硬脂 酸鎂，混勻，裝膠囊即得。 實(shí)施例2:
組分
美托拉宗
聚氧乙烯
:晶纖維素
重量/1000粒 10g 100g 85g
制備方法: 聚氧乙烯.
目镩制粒: 嚢即得。
實(shí)施例3:
賴
硬脂 90°/。乙醇
將處方中原、輔料分別粉碎后過(guò)100目篩備用；將美托拉宗與 微晶纖維素過(guò)100目篩混合均勻，用適量90%乙醇制軟材，20 濕顆粒60i5。C干燥，20目篩整粒；加入硬脂酸鎂，混勻，裝膠
組分 美托拉宗
重量/1000粒 10g海藻酸鈉 90g
乳糖 50g
微晶纖維素 45g
硬脂酸鎂 5g
90%乙醇 適量 制備方法將處方中原、輔料分別粉碎后過(guò)100目篩備用；稱取處方量的 美托拉宗與海藻酸鈉、微晶纖維素及乳糖，過(guò)100目篩混合均勻，用適量 90%乙醇制軟材，20目篩制粒，濕顆粒60士5。C干燥，20目篩整粒；加入
硬脂酸鎂，混勻，裝膠囊即得。 實(shí)施例4:
組分 美托拉宗 Kollidon'
乳糖

SR
1取曰日 硬脂
曰-纖維素
:細(xì)0粒 iog
30g 55g 100g
5g
90%乙醇 適量 制備方法將處方中原、輔料分別粉碎后過(guò)100目篩備用；稱取處方量的 美托拉宗與Kollidon SR、微晶纖維素及乳糖，過(guò)100目篩混合均勻， 用適量90。/。乙醇制軟材，20目篩制粒，濕顆粒60士5。C干燥，20目篩整粒; 加入硬脂酸鎂，混勻，裝膠囊即得。 實(shí)施例5:
組分
美托拉宗
乙基纖維素
乳糖
曰-纖維素
重量/1000粒 10g 30g 105g 50g
1取曰曰
硬脂酸鎂 90%乙醇
制備方法將處方中原、輔料分別粉碎后過(guò)100目篩備用；稱取處方量的 美托拉宗與乙基纖維素、微晶纖維素及乳糖，過(guò)100目篩混合均勻，用適 量90%乙醇制軟材，20目篩制粒，濕顆粒60土5。C干燥，20目篩整粒；加 入硬脂酸鎂，混勻，裝膠囊即得。 實(shí)施例6:
重量/1000粒 10g 145g
素 40g
宗烯維鎂醇
拉乙纖酸乙
分托氧晶脂％
組美聚微硬卯制備工藝同實(shí)施-
實(shí)施例7:2。
組分
美托拉宗 海藻酸鈉
羥丙基甲基纖維素 乳糖
鄉(xiāng).a纖維素
重量/1000粒 10g 35g 50g 50g 50g 5g
_曰曰
硬脂酸鎂
90%乙醇 適量 制備方法將處方中原、輔料分別粉碎后過(guò)100目篩備用；稱取處方量的 美托拉宗與海藻酸鈉、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素及乳糖，過(guò)100目 篩混合均勻，用適量90%乙醇制軟材，20目篩制粒，濕顆粒60土5。C干燥， 20目篩整粒；加入硬脂酸鎂，混勻，裝膠囊即得。 實(shí)施例8:
組分 美托拉宗 Kollidon SR
羥丙基甲基纖維素 乳糖
重量/1000粒 10g
20g 55g 100g
m曰曰
硬脂酸鎂 5g
90%乙醇 適量 制備方法將處方中原、輔料分別粉碎后過(guò)100目篩備用；稱取處方量的 美托拉宗與Kollidon SR、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素及乳糖，過(guò) IOO目篩混合均勻，用適量90%乙醇制軟材，20目篩制粒，濕顆粒60士5。C 干燥，20目篩整粒；加入硬脂酸鎂，混勻，裝膠囊即得。 實(shí)施例9:
組分 重量/1000粒
美托拉宗 10g
單硬脂酸甘油酯 50g
微晶纖維素 140g 制備方法釆用擠出滾圓法。先將單硬脂酸甘油酯分散在熱水中，加熱至 8(TC，邊攪拌邊加入美托拉宗，直至形成漿料。將熱漿料和微晶纖維素混 合，然后加到擠壓機(jī)中，得到擠壓物。在滾丸機(jī)中滾動(dòng)得到小丸，干燥， 過(guò)篩，取直徑為1.2腿~1. Smm者，裝入膠囊，即得。 實(shí)施例10:
組分
空白丸芯 300g(巿售) 美托拉宗 10g
9羥丙甲纖維素(E5) 十二烷基硫酸鈉
Eudrugit NE 30D
檸檬酸三乙酯 滑石粉
24g 0.2g 70g 3.2g 9g
制備方法將24克羥丙基甲基纖維素于800ml室溫蒸餾水中磁力攪拌2-8 小時(shí)，待完全溶解后，100目篩過(guò)濾。緩釋包衣液的制備將0.2克十二烷 基硫酸鈉、3.2g檸檬酸三乙酯、9克滑石粉加入100mL水中，攪拌2小時(shí)， 使均勻，將上述混懸液慢慢倒入70克EudragitNE30D中，加水至250mL, 攪勾。經(jīng)80目篩過(guò)濾。在包衣過(guò)程中持續(xù)攪拌。干燥的空白丸芯300克， 在噴入霧化粘合劑下，均勻緩慢撒入美托拉宗IO克，室溫晾干。用50ml 的粘合劑繼續(xù)噴霧包衣，室溫晾干。取24-20目的300克含藥丸芯，用 緩釋包衣液繼續(xù)噴霧包衣，4(TC干燥24小時(shí)，得白色球形小丸。將所得 的緩釋小丸裝入膠囊即得本發(fā)明美托拉宗緩釋膠囊。 實(shí)施例11:
組分
空白丸芯 300g(巿售)
美托拉宗 10g
PVP K30 20g
十二烷基硫酸鈉 0.2g
Eudrugit NE 3 OD 70g
癸二酸二丁酯 8g
滑石粉 9g 制備方法將20克PVP K30于800ml室溫蒸餾水中磁力攪拌2-8小時(shí)， 待完全溶解后，IOO目篩過(guò)濾。緩釋包衣液的制備將0.2克十二烷基硫酸 鈉、8克癸二酸二丁酯、9克滑石粉加入lOOmL水中，攪拌2小時(shí)，使均 勻，將上述混懸液慢慢倒入70克EudragitNE30D中，加水至250mL,攪 勻。經(jīng)80目篩過(guò)濾。在包衣過(guò)程中持續(xù)攪拌。干燥的空白丸芯150克，在 噴入霧化粘合劑下，均勻緩慢撒入美托拉宗IO克，室溫晾千。用50ml的 粘合劑繼續(xù)噴霧包衣，室溫晾干。取24-20目的300克含藥丸芯，用緩釋 包衣液繼續(xù)噴霧包衣，4(TC干燥24小時(shí)，得白色球形小丸。將所得的緩釋 小丸裝入膠囊即得本發(fā)明美托拉宗緩釋膠囊。 實(shí)施例12:
組分
空白丸芯 300g(巿售) 美托拉宗 10g 羥丙甲纖維素(E5) 15g 十二烷基硫酸鈉 0.21g Surelease 60g PEG4000 2.0g滑石粉 10g 制備方法將15克羥丙基甲基纖維素于500ml室溫蒸餾水中磁力攪拌2-8 小時(shí)，待完全溶解后，100目篩過(guò)濾。將0.21克十二烷基硫酸鈉、2.0克 PEG4000、 IO克滑石粉加入100mL水中，攪拌2小時(shí)，使均勻，將上述混 懸液慢慢倒入Surelease60克中，加水至250mL，攪勻。經(jīng)80目篩過(guò)濾。 在包衣過(guò)程中持續(xù)攪拌。干燥的空白丸芯300克，在噴入霧化粘合劑下， 均勻緩慢撒入美托拉宗IO克，室溫晾干。用50ml的粘合劑繼續(xù)噴霧包衣， 室溫晾干。取24-20目的300克含藥丸芯，用緩釋包衣液繼續(xù)噴霧包衣，
4(TC干燥24小時(shí)，得白色球形小丸,
明美托拉宗緩釋膠囊。
實(shí)施例13:
'得l
緩釋小丸裝入膠囊即得本發(fā)
組分
空白丸芯300g (巿售)
美托拉宗10g
羥丙甲纖維素(E5)16g
十二烷基硫酸鈉0.22g
Eudmgit RS 30D55g
Eudragit RL 30D5g
PEG60001.35g
滑石粉10.5g
制備方法將16克羥丙基甲基纖維素于800ml室溫蒸餾水中磁力攪拌2-8 小時(shí)，待完全溶解后，IOO目篩過(guò)濾。將1.35克聚乙二醇6000溶于100mL 水中(加熱助溶)加入0.22克十二烷基硫酸鈉、10.5克滑石粉，攪拌2小 時(shí)，使均勻。將上述混懸液慢慢倒入60克EudragitRS30D和EudragitRL 30D(10:l)+，加水至250mL攪勘。經(jīng)80目過(guò)濾。在包衣過(guò)程中持續(xù)攪拌。 干燥的空白丸芯300克，在噴入霧化粘合劑下，均勻緩慢撒入美托拉宗IO 克，室溫晾干。用50ml的粘合劑繼續(xù)噴霧包衣，室溫晾干。取24-20目的 300克含藥丸芯，用控釋包衣液繼續(xù)噴霧包衣，4(TC千燥24小時(shí)，得白色 球形小丸。將所得的緩釋小丸裝入膠囊即得本發(fā)明美托拉宗緩釋膠囊。 實(shí)施例14:
組分
空白丸芯
美托拉宗
羥丙甲纖維素(E5) 十二垸基硫酸鈉 Eudmgit RS 30D Eudragit RL 30D PEG6000 滑石粉
300g (巿售)
10g
16g
0.22g
75g
5g
1.35g
10.5g
制備方法將16克羥丙基甲基纖維素于800m]室溫蒸餾水中磁力攪拌2-8
ii小時(shí)，待完全溶解后，100目篩過(guò)濾。將1.35克聚乙二醇6000溶于100mL 水中(加熱助溶)加入0.22克十二垸基硫酸鈉、10,5克滑石粉，攪拌2小 時(shí)，使均勻。將上述混懸液慢慢倒入80克EudragitRS 30D和EudragitRL 30D(19:l)中，加水至250mL攪勻。經(jīng)80目過(guò)濾。在包衣過(guò)程中持續(xù)攪拌。 干燥的空白丸芯300克，在噴入霧化粘合劑下，均勻緩慢撒入美托拉宗100 克，室溫晾干。用50ml的粘合劑繼續(xù)噴霧包衣，室溫晾干。取24-20目的 300克含藥丸芯，用控釋包衣液繼續(xù)噴霧包衣，4(TC干燥24小時(shí)。得白色 球形小丸。將所得的緩釋小丸裝入膠囊即得本發(fā)明美托拉宗緩釋膠囊。 實(shí)施例15:
空白丸芯 勤乇氺立^
羥丙甲纖維素(E5) Tween80
醋酸纖維素
滑石粉
300g (巿售) 10g 16g 1.15g 20g 10.0g
制備方法將16克羥丙基甲基纖維素于800ml室溫蒸餾水中磁力攪拌2-8 小時(shí)，待完全溶解后，IOO目篩過(guò)濾。將20g醋酸纖維素溶解在400ml無(wú) 水乙醇中，再依次加入1.15克Tween80和10.0克滑石粉，攪拌2小時(shí)， 使均勻，經(jīng)80目過(guò)濾。在包衣過(guò)程中持續(xù)攪拌。干燥的空白丸芯300克， 在噴入霧化粘合劑下，均勻緩慢撒入美托拉宗10克，室溫晾干。用50ml 的粘合劑繼續(xù)噴霧包衣，室溫晾干。取24-20目的300克含藥丸芯，用控 釋包衣液繼續(xù)噴霧包衣，4(TC干燥24小時(shí)。得白色球形小丸。將所得的么 釋小丸裝入膠囊即得本發(fā)明美托拉宗緩釋膠囊。 實(shí)施例16:
空白丸芯 美托拉宗
羥丙甲纖維素(E5) Tween80
乙基纖維素 滑石粉
制備方法將16克羥丙基甲基纖維素于800ml室溫蒸餾水中磁力攪拌2-8 小時(shí)，待完全溶解后，100目篩過(guò)濾。將15g乙基纖維素溶解在400ml無(wú) 水乙醇中，再依次加入1.2克Tween80和10.5克滑石粉，攪拌2小時(shí)，使 均勻，經(jīng)80目過(guò)濾。在包衣過(guò)程中持續(xù)攪拌。干燥的空白丸芯300克，在 噴入霧化粘合劑下，均勻緩慢撒入美托拉宗IO克，室溫晾干。用50ml的 粘合劑繼續(xù)噴霧包衣，室溫晾干。取24-20目的300克含藥丸芯，用控釋 包衣液繼續(xù)噴霧包衣，4(TC干燥24小時(shí)。得白色球形小丸。將所得的緩釋 小丸裝入膠囊即得本發(fā)明美托拉宗緩釋膠囊。 實(shí)施例17:
空白丸芯 300g(巿售)
300g (巿售) 10g 16g 1.2g
15g
10.5g美托拉宗 10g 羥丙甲纖維素(E5) 16g Tween80 1.5g
乙基纖維素 10g 丙烯酸樹(shù)脂RSIOO 5g 滑石粉 12.0g 制備方法將16克羥丙基甲基纖維素于800ml室溫蒸餾水中磁力攪拌2-8 小時(shí)，待完全溶解后，IOO目篩過(guò)濾。將15g乙基纖維素、5g丙烯酸 RS100溶解在400ml無(wú)水乙醇中，再依次加入1.5克Tween80和12.0 石粉，攪拌2小時(shí)，使均勻，經(jīng)80目過(guò)濾。在包衣過(guò)程中持續(xù)攪拌。干燥 的空白丸芯300克，在噴入霧化粘合劑下，均勻緩慢撒入美托拉宗IO克， 室溫晾干。用50ml的粘合劑繼續(xù)噴霧包衣，室溫晾干。取24-20目的300
日匕 月曰
滑
克含藥丸芯，用控釋包衣液繼續(xù)噴霧包衣，4(TC干燥24小時(shí), '緩釋小丸裝入膠囊即得本發(fā)明美托拉宗緩釋月
得白色球形
小
'得l
實(shí)施例
18:
膠;
:處方
美托拉宗 乳糖
微
晶纖維素
硬脂
90%乙醇 包衣液處方
PEG6000 十二烷基硫酸鈉 Eudmgit NE 30D 癸二酸二丁酯 滑石粉
10g
100g 80g 10g
1.5g 0.2g 70g 8g 9g
制備方法先將處方中原、輔料分別粉碎后過(guò)100目篩備用；再將美托拉 宗與微晶纖維素和乳糖，過(guò)100目篩混合均勻，用適量90%乙醇制軟材， 20目篩制粒，濕顆粒60±5卩干燥，20目篩整粒；加入硬脂酸鎂，混勻， 裝膠囊。將1.5克聚乙二醇6000溶于100mL水中(加熱助溶)加入0.2克 十二烷基硫酸鈉、9克滑石粉、8g癸二酸二丁酯，攪拌2小時(shí)，使均勻。 將上述混懸液慢慢倒入70克EudmgitNE 30D中，加水至250mL攪勻。經(jīng) 80目過(guò)濾。在包衣過(guò)程中持續(xù)攪拌。取上述制得的美托拉宗膠囊，用控釋 包衣液繼續(xù)噴霧包衣，4(TC千燥24小時(shí)。即得本發(fā)明美托拉宗緩釋膠囊。 實(shí)施例19:
膠嚢處方
美托拉宗 10g 乳糖 100g
80g
微晶纖維素
13硬脂酸鎂 10g
90%乙醇 適量
包衣液處方
EudragitRS 30D 75g EudragitRL30D 5g
PEG6000 1.5g 十二烷基硫酸鈉 0.2g 癸二酸二丁酯 8g 滑石粉 9g
制備方法先將處方中原、輔料分別粉碎后過(guò)100目篩備用；再將美托拉 宗與微晶纖維素和乳糖，過(guò)100目篩混合均勻，用適量90%乙醇制軟材， 20目篩制粒，濕顆粒60士5。C干燥，20目篩整粒；加入硬脂酸鎂，混勻， 裝膠囊。將1.5克聚乙二醇6000溶于100mL水中(加熱助溶)加入0.2克 十二烷基硫酸鈉、9克滑石粉、8g癸二酸二丁酯，攪拌2小時(shí)，使均勻。 將上述混懸液慢慢倒入將上述混懸液慢慢倒入80克Eudragit RS 30D和 EudragitRL30D(19:l)中，加水至250mL攪勻。經(jīng)80目過(guò)濾。在包衣過(guò)程 中持續(xù)攪拌。取上述制得的美托拉宗膠囊，用控釋包衣液繼續(xù)噴霧包衣， 4(TC干燥24小時(shí)。即得本發(fā)明美托拉宗緩釋膠囊。
權(quán)利要求
1、一種美托拉宗緩釋膠囊，其特征在于由活性成分美托拉宗和藥學(xué)上可接受的載體組成，該制劑按重量百分比包括下列組分美托拉宗 1％～30％起緩釋作用的輔料 10％～70％其它輔料 余量。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的美托拉宗緩釋膠囊，其特征在于所述的美 托拉宗緩釋膠囊為骨架型顆?；蛐⊥?、膜控型小丸中的 一種裝入膠囊獲 得或普通顆?；蛐⊥柩b入膠囊后包衣獲得。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的美托拉宗緩釋膠囊，其特征在于所述的骨架型顆粒或小丸，包括水凝膠骨架、蠟質(zhì)類骨架、不溶性骨架制成的顆 ?；蛐⊥?；所述的膜控型小丸從內(nèi)到外組成為空白丸芯、含藥層、封閉 層、緩釋衣層。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的美托拉宗緩釋膠囊，其特征在于 當(dāng)內(nèi)容物為骨架型顆?；蛐⊥钑r(shí)，起緩釋作用的輔料有羥丙基甲基纖維 素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、Kollidcm SR、海藻 酸鈉、瓊脂、西黃耆膠、殼聚糖、半乳糖甘露聚糖、聚乙烯醇、聚羧乙 烯、巴西棕櫚蠟、硬脂醇、硬脂酸、聚乙二醇、氫化蓖麻油、蜂蠟、聚 乙二醇單硬脂酸酯、單硬脂酸甘油酯、甘油三酯、微晶蠟及其它脂肪酸的甘油酯類、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚硅氧烷、乙烯-醋酸乙烯共 聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、乙酸丁酸纖維、乙基纖維素、聚 甲基丙烯酸甲酯、卡波普、環(huán)糊精中的一種或幾種；當(dāng)內(nèi)容物為膜控型 小丸時(shí)，起緩釋作用的輔料有纖維素酯類、纖維素醚類、纖維素醚的酯 類、聚乳酸、丙烯酸類均聚物和共聚物以及天然藥用高分子材料中的一 種或幾種。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的美托拉宗緩釋膠囊，其特征在于其中，所 述纖維素酯類為醋酸纖維素和/或醋酸纖維素丁酸酯；所述纖維素醚類為羥丙基甲基纖維素；所述纖維素醚類的酯類為羥丙基甲基纖維素酞酸酉旨；所述丙烯酸類均聚物和共聚物為丙烯酸樹(shù)脂水分散體的一種或多 種；所述天然高分子材料包括交聯(lián)海藻酸鹽、殼聚糖。
6、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的美托拉宗緩釋膠囊，特征在于所述的包衣 中，起緩釋作用的輔料有纖維素酯類、纖維素醚類、纖維素醚的酯類、 聚乳酸、丙烯酸類均聚物和共聚物以及天然藥用高分子材料。
7、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的美托拉宗緩釋膠囊，特征在于所述纖維素 酯類為醋酸纖維素和/或醋酸纖維素丁酸酯；所述纖維素醚類為羥丙基甲基纖維素；所述纖維素醚類的酯類為羥丙基甲基纖維素酞酸酯；所述丙 烯酸類均聚物和共聚物為丙烯酸樹(shù)脂水分散體的一種或多種；所述天然 高分子材料包括交聯(lián)海藻酸鹽、殼聚糖。
8、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的美托拉宗緩釋膠囊，其特征在于所述的其 它輔料包括填充劑、致孔劑、增塑劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑；其中填充劑釆 用微晶纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖、甘露醇、硫酸鈣、磷酸氫鈣或糊精中的一種、兩種或兩種以上的組合物；致孔劑采用蔗糖、乳糖、 甘露醇、甲基纖維素、或十二烷基硫酸鈉；增塑劑釆用甘油、蓖麻油、 聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、醋酸單 甘油酯、檸檬酸三丁酯、蓖麻油、三醋酸甘油酯、精制椰子油、油酸或 它們的混合物；粘合劑釆用水，和/或羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷 酮、淀粉漿及50~90%的乙醇溶液中的一種；潤(rùn)滑劑釆用硬質(zhì)酸鎂、滑 石粉、十二烷基硫酸鎂、十二烷基硫酸鈉或微粉硅膠的一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開(kāi)了美托拉宗緩釋膠囊及其制備方法。該制劑由活性成分美托拉宗和藥學(xué)上可接受的載體成分，其重量百分比如下美托拉宗1％～30％，起緩釋作用的輔料10％～70％，其它輔料余量。其中包括(1)膠囊內(nèi)容物為骨架型的顆?；蛐⊥?；(2)先制成含藥小丸，再制成緩釋制劑；(3)對(duì)膠囊進(jìn)行包衣的緩釋制劑。本發(fā)明的美托拉宗緩釋膠囊，可以確保其口服后主藥成分美托拉宗持續(xù)和規(guī)則地釋放，它具有給藥方便、作用持久、療效穩(wěn)定、副作用小等特點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61P9/00GK101584683SQ20091001202
公開(kāi)日2009年11月25日 申請(qǐng)日期2009年6月12日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月12日
發(fā)明者劉洪卓, 路 徐, 李三鳴, 王中彥, 王齊放 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)藥科大學(xué)