專利名稱：用h5甲型流感病毒的多種進(jìn)化支進(jìn)行疫苗接種的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及疫苗領(lǐng)域，以提供保護(hù)免遭流感病毒感染，具體地說提供保護(hù)以免流 感大流行。
背景技術(shù)：
疫苗中所用的流感病毒株每季不同。多年來，疫苗通常包含兩種甲型流感毒株 (Hmi和H3N2)和一種乙型流感毒株。為對付“抗原性漂移(antigenic drift)”，每年要更 換疫苗所用的精確毒株。比抗原性漂移更令人關(guān)注的是“抗原性轉(zhuǎn)變(antigenic shift) ”，其中流行的甲 型流感病毒的亞型從Hmi改變?yōu)镠3N2。具體地說，預(yù)計在不遠(yuǎn)的將來，甲型流感病毒的H5 亞型可能變得流行。由于人群對新血凝素亞型是免疫學(xué)原初的，則該抗原性轉(zhuǎn)變會導(dǎo)致流 感感染廣泛爆發(fā)。有可能導(dǎo)致廣泛爆發(fā)的流感毒株的特征在于(a)與目前流行的人毒株 中的血凝素相比，其含有新的血凝素，即，有10年期間在人群中不明顯，或者以前根本未在 人群中見到的；(b)其能在人群中水平轉(zhuǎn)移；和(c)其對人具有病原性。在為H5毒株導(dǎo)致流感大流行作準(zhǔn)備時，有人提出采用預(yù)流行疫苗(pre-pandemic vaccine)接種策略[1]。用目前的H5毒株(來自禽類)免疫患者以圖獲得大流行發(fā)生時 有用的免疫力，而不管同時可能發(fā)生的任何抗原性漂移。在2006年10月，賽諾菲巴斯德公司(Sanofi Pasteur)宣布了其候選預(yù)-流行疫 苗采用添加和不添加佐劑的形式，在各種抗原劑量下測試的結(jié)果。在2006年11月，諾華疫 苗公司(Novartis Vaccines)宣布已向歐洲管理當(dāng)局申請批準(zhǔn)添加佐劑的預(yù)流行疫苗。在 2007年6月，葛蘭素史克公司(GlaxoSmithKline)宣布要給WHO捐獻(xiàn)5千萬劑量的H5W添 加佐劑的預(yù)流行疫苗，2008年2月，其PREPANDRIX 產(chǎn)品收到人用藥品EMEA委員會(EMEA，s Committee for Medicinal Products for Human Use)白勺iEffii^lM介。Μ.Η禾中ZfennFii^-T" Η5Ν1/Α/ 越南 /1194/04 毒株。

發(fā)明內(nèi)容
2003年以來從動物和人分離的H5W病毒依據(jù)血凝素氨基酸序列分成極其相關(guān)病 毒的多個不同進(jìn)化支(遺傳群(genetic group))。H5m/A/越南/1194/04毒株分類為進(jìn) 化支1。本發(fā)明將多個進(jìn)化支用于流感免疫接種。在本發(fā)明的第一方面，采用初免-加強免疫接種時間表，其中對象接受初免劑量 的H5甲型流感病毒的第一進(jìn)化支和加強劑量的H5甲型流感病毒的第二進(jìn)化支。例如，可 用進(jìn)化支1抗原初免患者，用進(jìn)化支2加強，或反之亦然。
類似地，可利用不同進(jìn)化支(例如，進(jìn)化支2)的H5疫苗給予早已接受第一進(jìn)化支 (例如，進(jìn)化支1)的H5疫苗的患者加強免疫接種。患者通常接受完整初免過程(例如，兩 劑量)的第一進(jìn)化支疫苗。在第二方面，免疫原性組合物可包含多種H5甲型流感病毒進(jìn)化支的血凝素抗原， 從而能同時對多種H5進(jìn)化支免疫接種。因此，本發(fā)明提供針對流感病毒免疫接種患者的方法，包括以下步驟(i)給予對 象包含H5甲型流感病毒第一進(jìn)化支的血凝素抗原的免疫原性組合物，然后(ii)給予該對 象包含H5甲型流感病毒第二進(jìn)化支的血凝素抗原的免疫原性組合物，其中所述第一和第 二進(jìn)化支彼此不同。本發(fā)明還提供針對流感病毒免疫接種患者的方法，包括給予對象包含H5甲型流 感病毒第二進(jìn)化支的免疫原性組合物，其中所述患者以前接受過包含H5甲型流感病毒第 一進(jìn)化支的免疫原性組合物，其中所述第一和第二進(jìn)化支彼此不同。本發(fā)明還提供包含多種H5甲型流感病毒進(jìn)化支(例如，2、3、4、5或6種不同進(jìn)化 支)的血凝素抗原的免疫原性組合物。本發(fā)明還提供包含H5甲型流感病毒的至少兩種毒株(例如，2、3、4、5或6種不同 毒株)的血凝素抗原的免疫原性組合物，其中第一 H5毒株和第二 H5毒株處于不同進(jìn)化支 中。H5進(jìn)化支本發(fā)明所用病毒的血凝素抗原屬于H5亞型，但在H5亞型內(nèi)，它們屬于不同進(jìn)化 支。2003年以來，在禽類中流行的大多數(shù)H5W病毒的血凝素(HA)序列分成不同系統(tǒng) 發(fā)生進(jìn)化支。2004和2005年期間，在柬埔寨、泰國和越南流行的進(jìn)化支1病毒在那些國家 導(dǎo)致人感染，2006年在泰國導(dǎo)致人感染。2003年以來，進(jìn)化支2病毒在中國和印度尼西亞 的禽類中流行；2005和2006年。它們向西傳播至中東、歐洲和非洲。2005年后期以來，進(jìn) 化支2病毒主要導(dǎo)致人感染?，F(xiàn)已區(qū)分了進(jìn)化支2的多種亞進(jìn)化支(subclade)；其中的三 個一亞進(jìn)化支1、2和3(

圖1)—的地理分布不同，迄今為止導(dǎo)致大量人病例。2006年8月到2007年3月，在禽類中繼續(xù)流行或再度出現(xiàn)的并且與非洲、亞洲和 歐洲的偶發(fā)人感染相關(guān)的H5m病毒的大多數(shù)HA序列分成以前指定的系統(tǒng)發(fā)生進(jìn)化支和亞 進(jìn)化支。進(jìn)化支1病毒導(dǎo)致泰國和越南的禽類感染以及泰國的人感染。在印度尼西亞，進(jìn) 化支2. 1病毒繼續(xù)在家禽中流行并導(dǎo)致人感染。進(jìn)化支2. 2病毒已在非洲、亞洲和歐洲的 一些國家的禽類中爆發(fā)，并與埃及、伊拉克和尼日利亞的人感染有關(guān)。進(jìn)化支2. 3病毒在亞 洲零星分離到，在中國和老撾人民民主共和國導(dǎo)致人感染。此外，在亞洲的地方性爆發(fā)期間從家禽中分離到不屬于這些分類的少數(shù)病毒。這 些病毒分類為新興進(jìn)化支(emerging clade)，其代表是A/鵝/貴陽/337/2006 (進(jìn)化支4) 和A/雞/山西々/^。(^丨進(jìn)化支7)。目前總共定義了 10種進(jìn)化支(圖2)，編號為0-9。為本文引用，各進(jìn)化支的原型毒株以及它們的血凝素基因的編碼序列如下所示
權(quán)利要求
一種針對流感病毒免疫接種患者的方法，包括以下步驟(i)給予對象包含H5甲型流感病毒第一進(jìn)化支的血凝素抗原的免疫原性組合物，然后(ii)給予該對象包含H5甲型流感病毒第二進(jìn)化支的血凝素抗原的免疫原性組合物，其中所述第一和第二進(jìn)化支彼此不同，并且所述免疫原性組合物之一或二者含佐劑。
2.一種針對流感病毒免疫接種患者的方法，包括以下步驟(i)給予對象包含H5甲型 流感病毒第一進(jìn)化支的血凝素抗原的免疫原性組合物，然后(ii)給予該對象包含H5甲型 流感病毒第二進(jìn)化支的血凝素抗原的免疫原性組合物，其中所述第一和第二進(jìn)化支彼此不 同，并且所述免疫原性組合物之一或二者包含甲型流感病毒神經(jīng)氨酸酶抗原。
3.一種針對流感病毒免疫接種患者的方法，包括給予對象包含H5甲型流感病毒第二 進(jìn)化支的血凝素抗原的免疫原性組合物，其中該患者以前接受過包含H5甲型流感病毒第 一進(jìn)化支的血凝素抗原的免疫原性組合物，其中所述第一和第二進(jìn)化支彼此不同，并且包 含第二進(jìn)化支抗原的免疫原性組合物含佐劑和/或包含甲型流感病毒神經(jīng)氨酸酶抗原。
4.一種針對流感病毒免疫接種患者的方法，包括以下步驟(i)給予對象包含H5甲型 流感病毒第一進(jìn)化支的血凝素抗原的免疫原性組合物，然后(ii)給予該對象包含H5甲型 流感病毒第二進(jìn)化支的血凝素抗原的免疫原性組合物，其中所述第一和第二進(jìn)化支彼此不 同，并且所述第一進(jìn)化支不是進(jìn)化支O。
5.一種針對流感病毒免疫接種患者的方法，包括以下步驟(i)給予對象包含H5甲型 流感病毒第一進(jìn)化支的血凝素抗原的免疫原性組合物，然后(ii)給予該對象包含H5甲型 流感病毒第二進(jìn)化支的血凝素抗原的免疫原性組合物，其中所述第一和第二進(jìn)化支彼此不 同，并且所述組合物之一或二者每劑含有< 15微克H5血凝素。
6.如以上權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于，所述第一進(jìn)化支是進(jìn)化支1，所 述第二進(jìn)化支是進(jìn)化支2。
7.如以上權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于，所述第一進(jìn)化支是進(jìn)化支2，所 述第二進(jìn)化支是進(jìn)化支1。
8.如以上權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于，所述第一進(jìn)化支是進(jìn)化支1，所 述第二進(jìn)化支不是進(jìn)化支2。
9.如以上權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于，所述第一進(jìn)化支是進(jìn)化支2，所 述第二進(jìn)化支不是進(jìn)化支1。
10.如以上權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于，所述免疫原性組合物中至少一 種是裂解病毒粒子病毒。
11.如以上權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于，所述免疫原性組合物中至少一 種包含甲型流感病毒神經(jīng)氨酸酶。
12.如以上權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于，包含第一進(jìn)化支抗原的組合物 含佐劑。
13.如以上權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于，包含第二進(jìn)化支抗原的組合物 含佐劑。
14.如以上權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于，包含第一進(jìn)化支抗原的組合物 含佐劑，并且包含第二進(jìn)化支抗原的組合物含佐劑。
15.一種免疫原性組合物，其包含來自H5甲型流感病毒一種以上進(jìn)化支的血凝素抗原。
16.如權(quán)利要求15所述的組合物，其特征在于，所述組合物包含來自H5甲型流感病毒 進(jìn)化支1和2的血凝素。
17.如權(quán)利要求15或16所述的組合物，其特征在于，所述組合物含佐劑(例如，含亞微 米水包油乳液)。
18.如權(quán)利要求15-17中任一項所述的組合物，其特征在于，所述組合物含有的每種進(jìn) 化支的H5血凝素少于45微克。
19.如權(quán)利要求18所述的組合物，其特征在于，所述組合物含有的每種進(jìn)化支的H5血 凝素少于15微克，例如每種進(jìn)化支7. 5微克或每種進(jìn)化支3. 75微克。
20.如權(quán)利要求17-19中任一項所述的組合物，其特征在于，所述組合物含有完整的病 毒粒子抗原和鋁鹽佐劑(例如，氫氧化鋁和/或磷酸鋁)。
21.如權(quán)利要求20所述的組合物，其特征在于，用細(xì)胞培養(yǎng)物(例如，Vero細(xì)胞)培養(yǎng) 用作抗原來源的病毒，所述組合物不含卵白蛋白和卵類黏蛋白。
22.如權(quán)利要求17-19中任一項所述的組合物，其特征在于，所述組合物含有裂解病毒 粒子抗原或純化的表面抗原和亞微米水包油乳液佐劑。
23.如權(quán)利要求17或22所述的組合物，其特征在于，所述乳液包含角鯊烯。
24.如權(quán)利要求23所述的組合物，其特征在于，所述組合物含有每種H5進(jìn)化支的7.5 微克HA。
25.如權(quán)利要求23所述的組合物，其特征在于，所述組合物含有每種H5進(jìn)化支的3.75 微克HA。
26.如權(quán)利要求15-25中任一項所述的組合物，其特征在于，所述組合物是2-價疫苗組 合物。
全文摘要
2003年以來從動物和人分離的H5N1流感病毒根據(jù)血凝素氨基酸序列分成不同進(jìn)化支。按照本發(fā)明，多種進(jìn)化支用于流感免疫接種。因此，提供了初免-加強免疫接種時間表，其中對象接受初免劑量的H5甲型流感病毒的第一進(jìn)化支和加強劑量的H5甲型流感病毒的第二進(jìn)化支。還提供了包含H5甲型流感病毒一種以上進(jìn)化支的血凝素抗原的免疫原性組合物。
文檔編號A61K39/145GK101969995SQ200880125600
公開日2011年2月9日 申請日期2008年11月25日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月26日
發(fā)明者A·珀達(dá), R·拉普奧里 申請人:諾華有限公司