專利名稱：皮質(zhì)類固醇組合物的制作方法
皮質(zhì)類固醇組合物交叉引用本申請(qǐng)要求申請(qǐng)日為2007年11月13日的美國臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?0/987，720、申請(qǐng)日 為2007年12月6日的美國臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/012，012、申請(qǐng)日為2007年12月21日的美國 臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/015，998、申請(qǐng)日為2008年1月8日的美國臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/019，818、申請(qǐng)日 為2008年3月7日的美國臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/034，941、申請(qǐng)日為2008年3月10日的美國臨 時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/035，348、申請(qǐng)日為2008年5月16日的美國臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/054，103、申請(qǐng)日 為2008年5月16日的美國臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/054，104、申請(qǐng)日為2008年5月16日的美國臨 時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/054，105、申請(qǐng)日為2008年5月16日的美國臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/054，106、申請(qǐng)日 為2008年5月16日的美國臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/054，107和申請(qǐng)日為2008年8月20日的美國 臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/090，568的權(quán)益，所述申請(qǐng)通過引用并入本文。
背景技術(shù)：
食道炎性病況在成人和兒童中均受到越來越高的重視。一個(gè)例子是嗜曙紅細(xì)胞食 道炎(EE或EoE)，其為一種新出現(xiàn)的且迅速增長的病況，并具有食道中高水平的嗜曙紅細(xì) 胞以及基底區(qū)增生的特征。至少在患者的一個(gè)亞群中，EE (或EoE)被認(rèn)為是由食物過敏癥 或暴露于空氣傳播的過敏原而引發(fā)的(1_5，44)。EE (或EoE)診斷經(jīng)常伴隨其它超敏病況， 包括哮喘、鼻炎和其它食物和氣源性過敏原吸入的過敏(39-40)。診斷經(jīng)常在例如年幼兒童 中進(jìn)行，并基于食道粘膜活檢中每個(gè)高倍視野下發(fā)現(xiàn)有15至20或更多個(gè)至24或更多個(gè)嗜 曙紅細(xì)胞(eos/hpf) (6-12)。與其它遺傳性過敏病況一致，EE (或EoE)的發(fā)病率似乎越來越高(15，35)。該病 況可能伴有回流樣的癥狀、疼痛和吞咽困難，臨床癥狀類似于胃食道回流疾病(“GERD”)的 表現(xiàn)(42)。EE(或EoE)的癥狀包括，例如，腹部疼痛、胸部疼痛、憋悶、吞咽困難、生長遲緩、 惡心、標(biāo)準(zhǔn)抗回流治療無法減輕的回流、皮疹或蕁麻疹、嘔吐和體重減輕。在一個(gè)系列中， 15%的EE(或EoE)患者同時(shí)伴有發(fā)育遲緩(45)。雖然在整個(gè)發(fā)展中國家中越來越頻繁地診斷出EE (或EoE) (7，8，13_16)，但是該 疾病的很多方面仍然是不明確的，包括其病因?qū)W、自然病史和最佳治療法。EE(或EoE)的癥 狀通常類似于GERD，包括嘔吐、吞咽困難、疼痛和食物嵌塞(8，14，17-20)。但是，EE (或EoE) 與GERD的治療是不同的，將其加以區(qū)分具有重要意義，特別是在10-30%的病例中未治療 的EE (或EoE)可能與食道狹窄相關(guān)(14，18，20，21)。GERD和EE (或EoE)的癥狀發(fā)生重疊 是常見的；對(duì)于高PPI GERD治療無響應(yīng)可以作為EE (或EoE)的一個(gè)診斷指標(biāo)(42)。通常 發(fā)生的將EE (或EoE)誤診為GERD經(jīng)常導(dǎo)致對(duì)患有EE (或EoE)的患者的治療延誤(42)。長期的全身性類固醇治療能夠?qū)τ谏L和骨骼發(fā)育產(chǎn)生顯著的繼發(fā)副作用。雖然 已經(jīng)報(bào)道使用抗IL-5單克隆抗體治療EE (或EoE)是成功的，但是目前未批準(zhǔn)該治療用于 兒童(36)。目前的治療包括剔除飲食(elimination diet) (22，23)和要素配方(2，24)。鑒別 出真正的刺激性食物過敏原是有困難的，要素配方通常味道較差，因此使膳食干預(yù)變得復(fù)雜(1，22)?；颊呖赡茈y以有效進(jìn)行臨時(shí)準(zhǔn)備的吹吸和吞咽技術(shù)，特別是年幼的兒童，尤其是 發(fā)育遲緩的兒童。這可能導(dǎo)致局部輸送到食道的類固醇的量低于有效劑量。發(fā)明概述本文的一些實(shí)施方式提供了包含物理上和化學(xué)上穩(wěn)定的組合物的藥物組合物，所 述物理上和化學(xué)上穩(wěn)定的組合物包含a.治療有效量的皮質(zhì)類固醇，b.乙二胺四乙酸鹽，c.檸檬酸鹽，d.聚山梨醇酯80，e.任選的防腐劑，f.任選的矯味劑，g.任選的甜味劑，h.至少一種另外的賦形劑，和i.液體介質(zhì)。在一些實(shí)施方式中，本文提供的藥物組合物適合于單劑量或多劑量施用。在一些 實(shí)施方式中，本文描述的藥物組合物處于多單元容器中并且包含多個(gè)單位劑量。在一些 實(shí)施方式中，本文描述的組合物在儲(chǔ)存之后保持實(shí)質(zhì)上均一。在一些實(shí)施方式中，本文描 述的藥物組合物在儲(chǔ)存了制劑的保存期之后保持實(shí)質(zhì)上均一。在一些實(shí)施方式中，本文 描述的藥物組合物具有流體、液體、溶液、混懸液、固體、半固體、凝膠、乳膏(cream)、軟膏 (ointment)、可涂抹、可流動(dòng)或糊狀的稠度。在一些實(shí)施方式中，本文描述的藥物組合物在 輕度或中度振蕩、打漩、輕微打漩或搖動(dòng)之后獲得或重新獲得實(shí)質(zhì)上的均一性。在一些實(shí)施 方式中，本文描述的藥物組合物在輕度或中度振蕩、打漩、輕微打漩或搖動(dòng)之后獲得或重新 獲得實(shí)質(zhì)上的均一性。在一些實(shí)施方式中，在輕度或中度振蕩、打漩、輕微打漩或搖動(dòng)之后， 本文描述的藥物組合物在合宜的時(shí)間內(nèi)保持實(shí)質(zhì)上均一，所述時(shí)間包括(非限制性例子)， 持續(xù)至少1,2,4,6,12，18或24小時(shí)或2，3,4, 5天或更長。在一些實(shí)施方式中，本文描述的藥物組合物是多劑量制劑。在一些實(shí)施方式中，制 劑中的每一劑(例如，來自于含有多劑藥物組合物的多單元容器)彼此之間是實(shí)質(zhì)上均一 的。在一些實(shí)施方式中，第一劑和最后一劑(例如，來自于含有多劑藥物組合物的多單元容 器)是實(shí)質(zhì)上均一的。在一些實(shí)施方式中，本文描述的藥物組合物包含通過振蕩(例如輕度或中度)容 易地分散遍布于組合物中的皮質(zhì)類固醇。在一些實(shí)施方式中，本文描述的藥物組合物包含 在儲(chǔ)存之后通過輕度或中度振蕩容易地分散遍布于組合物中的皮質(zhì)類固醇。在一些實(shí)施方 式中，本文描述的藥物組合物包含通過輕度或中度振蕩容易地重新懸浮于組合物中的皮質(zhì) 類固醇。在一些實(shí)施方式中，本文描述的藥物組合物包含在儲(chǔ)存之后通過輕度或中度振蕩 容易地重新懸浮于組合物中的皮質(zhì)類固醇。在一些實(shí)施方式中，本文描述的藥物組合物包 含通過輕度或中度振蕩容易地分散遍布于組合物中的皮質(zhì)類固醇。在一些實(shí)施方式中，本 文描述的藥物組合物包含在儲(chǔ)存之后通過輕度或中度振蕩容易地分散遍布于組合物中的 皮質(zhì)類固醇。在一些實(shí)施方式中，本文描述的組合物的性能為能夠在儲(chǔ)存之后在室溫條件 容易地重新懸浮和/或容易地重新分散。在其它實(shí)施方式中，儲(chǔ)存是置于惰性氣體下、升高的溫度和/或升高的相對(duì)濕度中。在一些實(shí)施方式中，本文描述的組合物的性能為能夠在 儲(chǔ)存(非限制性的例子)1天、2天、3天、1周、2周、3周、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、1年、2年或 保存期之后容易地重新懸浮和/或容易地重新分散。在一些實(shí)施方式中，本文描述的藥物組合物在儲(chǔ)存過程中或儲(chǔ)存之后不結(jié)塊或聚 集(例如，皮質(zhì)類固醇不沉降，不形成固體結(jié)塊或結(jié)合物(fuse))。在一些實(shí)施方式中，本文描述的藥物組合物是分散液、混懸液或溶液。在一些實(shí)施 方式中，本文描述的藥物組合物是溶液，只不過實(shí)質(zhì)上全部的皮質(zhì)類固醇均作為顆粒分散 于或懸浮于溶液中(例如溶液中有小于大約36 μ g的布地奈德)。在一些實(shí)施方式中，所述 至少一種賦形劑不增加皮質(zhì)類固醇在液體介質(zhì)中的溶解性。在一些實(shí)施方式中，本文描述的藥物組合物是非牛頓學(xué)流體。在一些實(shí)施方式中， 非牛頓學(xué)流體選自，非限制性的例子，塑性的、擬塑性的和脹流性的。在一些實(shí)施方式中，非 牛頓學(xué)流體是擬塑性的。在一些實(shí)施方式中，非牛頓學(xué)流體是觸變的。在一些實(shí)施方式中，皮質(zhì)類固醇是局部活性的(例如，在胃腸道表面，例如食道表 面，有局部活性)。在一些實(shí)施方式中，皮質(zhì)類固醇是布地奈德。在其它實(shí)施方式中，皮質(zhì)類 固醇是氟替卡松丙酸酯。在一些實(shí)施方式中，皮質(zhì)類固醇是顆粒(例如微?；蚣{米微粒)。在一些實(shí)施方式中，另外的賦形劑選自，非限制性的例子，纖維素(包括其衍生 物)、一種或多種麥芽糊精、葡聚糖、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲 基纖維素(CMC)、微晶纖維素(MCC)、卡波姆(carbomer)及其組合。在更具體的實(shí)施方式 中，至少一種另外的賦形劑包括羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖 維素(CMC)、微晶纖維素(MCC)、卡波姆及其組合，并且至少一種另外的賦形劑以大約5mg/ mL至大約lOOmg/mL的量存在于藥物組合物中。在一些具體的實(shí)施方式中，至少一種另外的 賦形劑包括(非限制性的例子)麥芽糊精、葡聚糖及其組合，并且至少一種另外的賦形劑以 大約lmg/mL至大約1. 5g/mL的量存在。在一些實(shí)施方式中，液體介質(zhì)包括水性介質(zhì)。在一些實(shí)施方式中，本文描述的藥物組合物包含懸浮于水性介質(zhì)中的皮質(zhì)類固醇 顆粒。在一些實(shí)施方式中，皮質(zhì)類固醇顆粒是具有，非限制性的例子，大約0. 1微米至大約 50微米的平均直徑的微粒。在一些實(shí)施方式中，至少95 %、至少97 %、至少98 %或至少99 % 的皮質(zhì)類固醇顆粒是具有小于大約10微米直徑的微粒。在一些實(shí)施方式中，本文提供了藥物組合物，其中皮質(zhì)類固醇以大約0.01mg/mL 至大約lmg/mL的量存在。在一些實(shí)施方式中，藥物組合物的總體積為大約ImL至大約20mL、 大約ImL至大約10mL、大約ImL至大約15mL或大約3mL至大約7mL、大約5mL、大約10mL、 大約15mL或大約20mL。在具體的實(shí)施方式中，本文描述的藥物組合物包含大約0. Img至大 約5mg、大約0. 25mg至大約5mg、大約0. 3mg至大約2mg或大約0. 5mg至大約5mg。在一些實(shí)施方式中，至少一種另外的賦形劑包括CMC并且CMC以大約5mg/mL至大 約30mg/mL的量存在于藥物組合物中。在一些實(shí)施方式中，至少一種另外的賦形劑包括卡 波姆并且卡波姆以大約5mg/mL至大約100mg/mL的量存在于藥物組合物中。在一些實(shí)施方 式中，至少一種另外的賦形劑包括HPMC并且HPMC以大約5mg/mL至大約30mg/mL的量存在 于藥物組合物中。在一些實(shí)施方式中，至少一種另外的賦形劑包括MCC并且MCC以大約5mg/ mL至大約30mg/mL的量存在于藥物組合物中。在一些實(shí)施方式中，至少一種另外的賦形劑包括CMC和MCC的組合，并且CMC-MCC組合以大約5mg/mL至大約40mg/mL的量存在于藥物 組合物中，并且其中CMC/MCC混合重量比是大約11/89。在一些實(shí)施方式中，至少一種另外 的試劑包括葡聚糖并且葡聚糖以大約lOmg/mL至大約lg/mL的量存在于藥物組合物中。在 一些實(shí)施方式中，至少一種另外的試劑包括麥芽糊精并且麥芽糊精以大約lOmg/mL至大約 lg/mL的量存在于藥物組合物中。在一些實(shí)施方式中，乙二胺四乙酸鹽以大約0. 05mg/mL至大約25mg/mL的量存在 于藥物組合物中。在一些實(shí)施方式中，檸檬酸鹽以大約0. lmg/mL至大約30mg/mL的量存在 于藥物組合物中。在一些實(shí)施方式中，聚山梨醇酯80以0. 05mg/mL至大約lmg/mL的量存 在于藥物組合物中。在進(jìn)一步的或替代性的實(shí)施方式中，本文提供了藥物組合物，其包含a.數(shù)量為大約0. 02mg/mL至大約0. 75mg/mL的布地奈德，b.數(shù)量為大約0. 05mg/mL至大約25mg/mL的乙二胺四乙酸鹽，c.數(shù)量為大約0. lmg/mL至大約30mg/mL的檸檬酸鹽，d.數(shù)量為大約0. 05mg/mL至大約lmg/mL的聚山梨醇酯80，e.防腐劑，f.矯味劑、甜味劑或其組合，g.至少一種另外的賦形劑，和h.水性液體介質(zhì)。在進(jìn)一步的或替代性的實(shí)施方式中，本文提供了藥物組合物，其包含a.數(shù)量為大約0. 05mg/mL至大約0. 75mg/mL的布地奈德，b.數(shù)量為大約0. 05mg/mL至大約25mg/mL的乙二胺四乙酸鹽，c.數(shù)量為大約0. lmg/mL至大約30mg/mL的檸檬酸鹽，d.數(shù)量為0. 05mg/mL至大約lmg/mL的聚山梨醇酯80，e.防腐劑，f.矯味劑、甜味劑或其組合，g.至少一種另外的賦形劑，和h.水性液體介質(zhì)。在進(jìn)一步的或替代性的實(shí)施方式中，本文提供了藥物組合物，其包含a.數(shù)量為大約0. lmg/mL至大約0. 75mg/mL的布地奈德，b.數(shù)量為大約0. 05mg/mL至大約25mg/mL的乙二胺四乙酸鹽，c.數(shù)量為大約0. lmg/mL至大約30mg/mL的檸檬酸鹽，d.數(shù)量為0. 05mg/mL至大約lmg/mL的聚山梨醇酯80，e.防腐劑，f.矯味劑、甜味劑或其組合，g.至少一種另外的賦形劑，和h.水性液體介質(zhì)。在具體的實(shí)施方式中，本文提供的藥物組合物的總體積為大約ImL至大約20mL。本文的在一些實(shí)施方式提供了包含物理上和化學(xué)上穩(wěn)定的組合物的藥物組合物， 所述組合物包含
a.治療有效量的皮質(zhì)類固醇，b.防腐劑，c.緩沖劑，d.表面活性的試劑或表面活性劑，e.任選的防腐劑，f.任選的矯味劑，g.任選的甜味劑，h.至少一種另外的賦形劑，和i.液體介質(zhì)。在一些實(shí)施方式中，本文提供的藥物組合物適合于單劑或多劑施用。在一些實(shí)施 方式中，本文描述的藥物組合物處于多單元容器中并且包含多個(gè)單位劑量。在一些實(shí)施方 式中，本文描述的組合物在儲(chǔ)存之后保持實(shí)質(zhì)上的均一性。在一些實(shí)施方式中，本文描述的 藥物組合物在儲(chǔ)存了制劑的保存期之后保持實(shí)質(zhì)上的均一性。在一些實(shí)施方式中，本文描 述的藥物組合物具有固體、半固體、凝膠、乳膏、軟膏、可涂抹、可流動(dòng)或糊狀的稠度。在一些 實(shí)施方式中，本文描述的藥物組合物在輕度或中度振蕩、打漩、輕微打漩或搖動(dòng)之后獲得或 重新獲得實(shí)質(zhì)上的均一性。在一些實(shí)施方式中，本文描述的藥物組合物在輕度或中度振蕩、 打漩、輕微打漩或搖動(dòng)之后獲得或重新獲得實(shí)質(zhì)上的均一性。在一些實(shí)施方式中，在輕度或 中度振蕩、打漩、輕微打漩或搖動(dòng)之后，本文描述的藥物組合物在合宜的時(shí)間內(nèi)保持實(shí)質(zhì)上 的均一性，所述時(shí)間包括，非限制性例子，，持續(xù)至少1，2，4，6，12，18或24小時(shí)或2，3，4，5 天或更多天。在一些實(shí)施方式中，本文描述的藥物組合物是多劑量制劑。在一些實(shí)施方式中，制 劑中的每一劑(例如，來自于含有多劑藥物組合物的多單元容器)彼此之間是實(shí)質(zhì)上均一 的。在一些實(shí)施方式中，第一劑和最后一劑(例如，來自于含有多劑藥物組合物的多單元容 器)是實(shí)質(zhì)上均一的。在一些實(shí)施方式中，本文描述的藥物組合物包含通過振蕩(例如輕度或中度)容 易地分散遍布于組合物中的皮質(zhì)類固醇。在一些實(shí)施方式中，本文描述的藥物組合物包含 在儲(chǔ)存之后通過輕度或中度振蕩容易地分散遍布于組合物中的皮質(zhì)類固醇。在一些實(shí)施方 式中，本文描述的藥物組合物包含通過輕度或中度振蕩容易地重新懸浮于組合物中的皮質(zhì) 類固醇。在一些實(shí)施方式中，本文描述的藥物組合物包含在儲(chǔ)存之后通過輕度或中度振蕩 容易地重新懸浮于組合物中的皮質(zhì)類固醇。在一些實(shí)施方式中，本文描述的藥物組合物包 含通過輕度或中度振蕩容易地分散遍布于組合物中的皮質(zhì)類固醇。在一些實(shí)施方式中，本 文描述的藥物組合物包含在儲(chǔ)存之后通過輕度或中度振蕩容易地分散遍布于組合物中的 皮質(zhì)類固醇。在一些實(shí)施方式中，本文描述的組合物的能力能夠在儲(chǔ)存之后在室溫條件容 易地重新懸浮和/或容易地重新分散。在其它實(shí)施方式中，儲(chǔ)存是置于惰性氣體下、升高的 溫度和/或升高的相對(duì)濕度中。在一些實(shí)施方式中，本文描述的組合物的能力能夠在儲(chǔ)存， 非限制性的例子，1天、2天、3天、1周、2周、3周、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、1年、2年或保存期 之后容易地重新懸浮和/或容易地重新分散。在一些實(shí)施方式中，本文描述的藥物組合物在儲(chǔ)存過程中或儲(chǔ)存之后不結(jié)塊或聚 集(例如，皮質(zhì)類固醇不沉降，不形成固體結(jié)塊或結(jié)合物。
在一些實(shí)施方式中，本文描述的藥物組合物是分散液、混懸液或溶液。在一些實(shí)施 方式中，本文描述的藥物組合物是溶液，只不過實(shí)質(zhì)上全部的皮質(zhì)類固醇均作為顆粒分散 于或懸浮于溶液中(例如溶液中有小于大約36 μ g的布地奈德)。在一些實(shí)施方式中，至少 一種賦形劑不增加皮質(zhì)類固醇在液體介質(zhì)中的溶解性。在一些實(shí)施方式中，本文描述的藥物組合物是非牛頓學(xué)流體。在一些實(shí)施方式中， 非牛頓學(xué)流體選自，非限制性的例子，塑性的、擬塑性的和脹流性的。在一些實(shí)施方式中，非 牛頓學(xué)流體是擬塑性的。在一些實(shí)施方式中，非牛頓學(xué)流體是觸變的。在一些實(shí)施方式中，皮質(zhì)類固醇是局部活性的(例如，在食道表面有局部活性)。 在一些實(shí)施方式中，皮質(zhì)類固醇是布地奈德。在其它實(shí)施方式中，皮質(zhì)類固醇是氟替卡松丙 酸酯。在一些實(shí)施方式中，皮質(zhì)類固醇是顆粒(例如微?；蚣{米微粒)。在一些實(shí)施方式中，另外的賦形劑選自，非限制性的例子，麥芽糊精、葡聚糖、羥乙 基纖維素(HEC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素(CMC)、微晶纖維素(MCC)、卡波 姆及其組合。在更具體的實(shí)施方式中，至少一種另外的賦形劑包括羥乙基纖維素(HEC)、羥 丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素(CMC)、微晶纖維素(MCC)、卡波姆及其組合，并且至 少一種另外的賦形劑以大約5mg/mL至大約100mg/mL的量存在于藥物組合物中。在一些 更具體的實(shí)施方式中，至少一種另外的賦形劑包括，非限制性的例子，麥芽糊精、葡聚糖及 其組合，并且至少一種另外的賦形劑以大約lmg/mL至大約1. 5g/mL的量存在于藥物組合物 中。在一些實(shí)施方式中，液體介質(zhì)包括水性介質(zhì)。在一些實(shí)施方式中，本文描述的藥物組合物包含懸浮于水性介質(zhì)中的皮質(zhì)類固醇 顆粒。在一些實(shí)施方式中，皮質(zhì)類固醇顆粒是具有(非限制性的例子)大約0. 1微米至大 約50微米的平均直徑的微粒。在一些實(shí)施方式中，至少95%、至少97%、至少98%或至少 99%的皮質(zhì)類固醇顆粒是具有小于大約10微米直徑的微粒。在一些實(shí)施方式中，本文提供了藥物組合物，其中皮質(zhì)類固醇以大約0.01mg/mL 至大約lmg/mL的量存在。在一些實(shí)施方式中，藥物組合物的總體積為大約ImL至大約20mL、 大約ImL至大約IOmL或大約3mL至大約7mL、大約5mL或大約10mL。在具體的實(shí)施方式中， 本文描述的藥物組合物包含大約0. 25mg至大約5mg、大約0. 3mg至大約2mg或大約0. 5mg 至大約5mg。 在一些實(shí)施方式中，至少一種另外的賦形劑包括CMC，并且CMC以大約5mg/mL至大 約30mg/mL的量存在于藥物組合物中。在一些實(shí)施方式中，至少一種另外的賦形劑包括卡 波姆，并且卡波姆以大約5mg/mL至大約100mg/mL的量存在于藥物組合物中。在一些實(shí)施 方式中，至少一種另外的賦形劑包括HPMC，并且HPMC以大約5mg/mL至大約30mg/mL的量 存在于藥物組合物中。在一些實(shí)施方式中，至少一種另外的賦形劑包括MCC，并且MCC以大 約5mg/mL至大約30mg/mL的量存在于藥物組合物中。在一些實(shí)施方式中，至少一種另外的 賦形劑包括CMC和MCC的組合，并且CMC-MCC組合以大約5mg/mL至大約40mg/mL的量存在 于藥物組合物中，并且其中CMC/MCC混合重量比是大約11/89。在一些實(shí)施方式中，至少一 種另外的試劑包括葡聚糖并且葡聚糖以大約lOmg/mL至大約lg/mL的量存在于藥物組合物 中。在一些實(shí)施方式中，至少一種另外的試劑包括麥芽糊精并且麥芽糊精以大約lOmg/mL 至大約lg/mL的量存在于藥物組合物中。
在一些實(shí)施方式中，本文描述的任意藥物組合物具有這樣的粘性當(dāng)向個(gè)體口服 施用單劑藥物組合物時(shí)，藥物組合物至少部分包被在食道上并且將治療有效量的皮質(zhì)類固 醇局部輸送至食道。在一些實(shí)施方式中，本文描述的任意藥物組合物具有這樣的粘膜粘附 特性當(dāng)向個(gè)體口服施用單劑藥物組合物時(shí)，藥物組合物在個(gè)體的胃腸道(例如，胃腸道的 粘膜和/或上皮，或胃腸道的特定位點(diǎn)，例如食道)表面上粘附足夠長的時(shí)間以允許將治療 有效量的皮質(zhì)類固醇局部輸送至食道。在一些實(shí)施方式中，本文提供了治療、預(yù)防或緩解胃腸道炎癥或與胃腸道炎癥相 關(guān)的癥狀的方法，所述方法包括向個(gè)體口服施用本文描述的任意藥物組合物。在一些實(shí)施方式中，本文提供的方法包括每天施用大約0. Img至大約20mg，或大 約0. 3mg至大約4mg，或大約0. 25mg至大約5mg的皮質(zhì)類固醇。在一些實(shí)施方式中，胃腸道炎癥是食道炎癥。在一些實(shí)施方式中，本文描述的藥物 組合物是向被診斷為患有以下疾病的個(gè)體施用嗜曙紅細(xì)胞食道炎、涉及食道的炎性腸疾 病、Crohn氏疾病、乳糜瀉、近胃腸道病變(例如患有膽囊功能不良的個(gè)體)、嗜曙紅細(xì)胞胃 腸道炎癥、嗜曙紅細(xì)胞十二指腸炎、十二指腸嗜曙紅細(xì)胞過多、功能性消化不良、中間食道 炎(intermediate esophagitis)、繼發(fā)于腐蝕性/刺激性攝食的食道炎癥、任意原因包括 腐蝕性/刺激性攝食引起的持久性/復(fù)發(fā)性食道狹窄、藥物誘導(dǎo)的食道炎、全身性疾病、先 天性疾病、術(shù)后炎癥、中間食道炎、上皮增生、基底細(xì)胞增生、乳頭伸長、乳頭中血管膨脹、真 菌性食道炎(例如，假絲酵母、球擬酵母(turolopsis)、組織胞漿菌、曲霉菌等)、病毒性食 道炎(例如，HSV, CMV, V2V)、細(xì)菌性食道炎(例如，結(jié)核病、放線菌病、梅毒)、糜爛性食道 炎、放射性食道炎、化療性食道炎、移植物抗宿主疾病、涉及食道的皮膚疾病(例如，大皰性 類天皰瘡、尋常性天皰瘡、大皰性表皮松解癥、Stevens-Johnson綜合征)、Behcet氏疾病、 肉狀瘤病、特發(fā)性食道炎、嗜曙紅細(xì)胞胃炎、Menetrier氏疾病、寄生蟲性胃炎、淋巴細(xì)胞食 道炎、炎性腸病相關(guān)的食道炎、寄生蟲性胃炎、或胃腸炎。在具體的實(shí)施方式中，個(gè)體患有嗜 曙紅細(xì)胞食道炎。在一些具體的實(shí)施方式中，個(gè)體被診斷患有胃食道回流疾病(GERD)、非糜 爛性回流疾病(NERD)或糜爛性食道炎。在一些實(shí)施方式中，胃腸道炎癥是胃和/或小腸的 炎癥，例如胃腸炎。在一些實(shí)施方式中，接受藥物組合物以治療、預(yù)防或緩解胃腸道炎癥或與胃腸道 炎癥相關(guān)的癥狀的個(gè)體是兒童或嬰兒。在各種實(shí)施方式中，兒童或嬰兒小于16歲、小于12 歲、小于8歲、小于6歲、小于4歲或小于2歲。在一些實(shí)施方式中，本文提供了包含多單元容器和藥物組合物(例如本文描述的 任意藥物組合物)的多個(gè)單位劑量的藥劑盒。在一些實(shí)施方式中，藥物組合物的每個(gè)單位 劑量包含a.治療有效量的皮質(zhì)類固醇，b.乙二胺四乙酸鹽，c.檸檬酸鹽，d.聚山梨醇酯80，e.任選的防腐劑，f.任選的矯味劑，g.任選的甜味劑，
h.至少一種另外的賦形劑，和i.液體介質(zhì)。在一些實(shí)施方式中，至少一種另外的賦形劑包括麥芽糊精、葡聚糖、羥乙基纖維 素(HEC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素(CMC)、微晶纖維素(MCC)、卡波姆 (carbomer)或其組合。在一些實(shí)施方式中，本文提供的藥劑盒包含穩(wěn)定的藥物組合物，所述藥物組合物 在物理上和化學(xué)上是穩(wěn)定的。在一些實(shí)施方式中，本文提供的藥劑盒包含，非限制性例子， 大約10至大約60、大約14或大約30劑量的藥物組合物。在一些實(shí)施方式中，本文提供的 藥劑盒包含，非限制性例子，大約50mL至大約500mL、大約150mL、大約330mL或大約55mL 的穩(wěn)定的藥物組合物。在一些實(shí)施方式中，本文提供的任意藥劑盒還包含計(jì)量裝置(例如， 匙、杯、泵，等等)以用于向個(gè)體施用組合物。在各種實(shí)施方式中，計(jì)量裝置整合在多單元容 器中或與其分開。通過引用并入本說明書中提及的所有公開物和專利申請(qǐng)通過引用并入本文，達(dá)到如同指明每個(gè) 單獨(dú)的公開物或?qū)＠暾?qǐng)均特別地且單獨(dú)地通過應(yīng)用并入的程度。


本發(fā)明的新的特征詳盡地闡釋于隨附的權(quán)利要求書中。通過參考以下詳細(xì)的說明 書將更好地理解本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)，說明書闡釋了示例性的實(shí)施方式，其中應(yīng)用了本發(fā) 明的原理以及附圖圖1顯示了 口服施用之后食道中存在的組合物的百分含量與時(shí)間的函數(shù)(通過測(cè) 定食道中存在的放射標(biāo)記的量)。發(fā)明詳述在一些實(shí)施方式中，本文提供了用于治療、預(yù)防或緩解包括食道、胃和/或消化道 在內(nèi)的胃腸道炎癥或與胃腸道炎癥相關(guān)的癥狀的組合物和方法。本文提供了用于治療、預(yù) 防或緩解個(gè)體中的例如食道炎癥的方法。在一些實(shí)施方式中，這些方法包括向所述個(gè)體口 服施用皮質(zhì)類固醇與至少一種賦形劑。在一些實(shí)施方式中，本文提供了包含皮質(zhì)類固醇、葡聚糖、麥芽糊精、乙二胺四乙 酸鹽、檸檬酸鹽、聚山梨醇酯80、任選的防腐劑、任選的矯味劑、至少一種另外的賦形劑和液 體介質(zhì)的組合物。在具體的實(shí)施方式中，組合物包含防腐劑。在進(jìn)一步的或替代性的實(shí)施 方式中，組合物包含矯味劑。在進(jìn)一步的或替代性的實(shí)施方式中，液體介質(zhì)是水性液體介質(zhì) (例如水)或包含水性介質(zhì)。在其它實(shí)施方式中，本文提供了以組合物治療、預(yù)防或緩解胃 腸道炎癥或與胃腸道炎癥相關(guān)的癥狀的方法。在一些實(shí)施方式中，本文提供的方法包括向 有需要的個(gè)體口服施用包含皮質(zhì)類固醇、葡聚糖、麥芽糊精、乙二胺四乙酸鹽、檸檬酸鹽、聚 山梨醇酯80、任選的防腐劑、任選的矯味劑、至少一種另外的賦形劑和液體介質(zhì)的組合物。 在具體的實(shí)施方式中，組合物包含防腐劑。在進(jìn)一步的或替代性的實(shí)施方式中，組合物包含 矯味劑。在進(jìn)一步的或替代性的實(shí)施方式中，液體介質(zhì)是水性液體介質(zhì)(例如水)。在一些 實(shí)施方式中，本文提供的藥物組合物是穩(wěn)定的。在具體的實(shí)施方式中，藥物組合物在化學(xué)上 和/或物理上是穩(wěn)定的。
適合于以本文公開的組合物治療的個(gè)體可以是，例如被診斷為患有以下疾病或病 況的個(gè)體，包括但不限于嗜曙紅細(xì)胞食道炎、涉及食道的炎性腸疾病、Crohn氏疾病、乳糜 瀉、近胃腸道病變(例如患有膽囊功能不良的個(gè)體)、嗜曙紅細(xì)胞胃腸道炎癥、乳糜瀉、嗜曙 紅細(xì)胞十二指腸炎、十二指腸嗜曙紅細(xì)胞過多、功能性消化不良、中間食道炎、上皮增生、基 底細(xì)胞增生、乳頭伸長、乳頭中血管膨脹、真菌性食道炎(例如，假絲酵母、球擬酵母、組織 胞漿菌、曲霉菌等)、病毒性食道炎(例如，把￥丄1^^2力、細(xì)菌性食道炎(例如，結(jié)核病、放 線菌病、梅毒)、糜爛性食道炎、放射性食道炎、化療性食道炎、移植物抗宿主疾病、涉及食道 的皮膚疾病(例如，大皰性類天皰瘡、尋常性天皰瘡、大皰性表皮松解癥、Stevens-Johnson 綜合征)、Behcet氏疾病、肉狀瘤病、特發(fā)性食道炎、嗜曙紅細(xì)胞胃炎、Menetrier氏疾病、 寄生蟲性胃炎、淋巴細(xì)胞食道炎、炎性腸病相關(guān)的食道炎、寄生蟲性胃炎、繼發(fā)于腐蝕性/ 刺激性攝食的食道炎癥、任意原因包括腐蝕性/刺激性攝食引起的持久性/復(fù)發(fā)性食道狹 窄、藥物誘導(dǎo)的食道炎、全身性疾病、先天性疾病、術(shù)后的炎癥或胃腸炎。組合物還可以用 于治療被診斷患有其它胃腸道病況的個(gè)體，包括胃和十二指腸潰瘍、過多活動(dòng)酸釋出紊亂 (hyperactive acidic discharge disorder)，例如 Zo 11 inger-El 1 ison 綜合征，禾口喉部病 況。在一些實(shí)施方式中，本文公開的組合物或方法用于治療被診斷患有其它胃腸道病況的 個(gè)體的方法，包括，非限制性例子，巴雷特食管、胃食道回流疾病(GERD)、非糜爛性回流疾病 (NERD)或糜爛性食道炎。在一些實(shí)施方式中，治療、預(yù)防或緩解炎癥或與炎癥相關(guān)的癥狀的 方法包括治療本文描述的任意胃腸道病況的方法。在一些實(shí)施方式中，這些方法包括向所 述個(gè)體口服施用本文描述的含有皮質(zhì)類固醇的組合物。本文提供了治療、預(yù)防或緩解涉及胃腸道例如食道并且對(duì)類固醇治療有反應(yīng)的任 何慢性炎性或惡性狀態(tài)的方法。本發(fā)明的方法和組合物可用于例如治療、預(yù)防和緩解與下 列疾病有關(guān)的炎癥和/或癥狀嗜曙紅細(xì)胞食道炎、涉及食道的炎性腸疾病、Crohn氏疾病、 乳糜瀉、近胃腸道病變(例如患有膽囊功能不良的個(gè)體)、嗜曙紅細(xì)胞胃腸道炎癥、乳糜瀉、 嗜曙紅細(xì)胞十二指腸炎、十二指腸嗜曙紅細(xì)胞過多、功能性消化不良、中間食道炎、上皮增 生、基底細(xì)胞增生、乳頭伸長、乳頭中血管膨脹、真菌性食道炎(例如，假絲酵母、球擬酵母、 組織胞漿菌、曲霉菌等)、病毒性食道炎(例如，HSV、CMV、V2V)、細(xì)菌性食道炎(例如，結(jié)核 病、放線菌病、梅毒)、糜爛性食道炎、放射性食道炎、化療性食道炎、嗜曙紅細(xì)胞胃出口阻 塞及相關(guān)炎癥、移植物抗宿主疾病、涉及食道的皮膚疾病(例如，大皰性類天皰瘡、尋常性 天皰瘡、大皰性表皮松解癥、Stevens-Johnson綜合征)、Behcet氏疾病、肉狀瘤病、特發(fā)性 食道炎、嗜曙紅細(xì)胞胃炎、Menetrier氏疾病、寄生蟲性胃炎、淋巴細(xì)胞食道炎、炎性腸病相 關(guān)的食道炎、寄生蟲性胃炎、繼發(fā)于腐蝕性/刺激性攝食的食道炎癥、任意原因包括腐蝕性 /刺激性攝食引起的持久性/復(fù)發(fā)性食道狹窄、藥物誘導(dǎo)的食道炎、全身性疾病、先天性疾 病、大皰性表皮松解癥、術(shù)后的炎癥和胃腸炎。本發(fā)明的方法還可用于治療、預(yù)防或緩解與 諸如上胃腸道的胃腸道的其它疾病或病況相關(guān)的癥狀和/或炎癥，其中靶向特定的靶位點(diǎn) 是有益的，其勝于提供全身治療。本文還提供了用于本申請(qǐng)的方法的藥物組合物。本文使 用的與本文公開的病況或疾病相關(guān)的炎癥和/或癥狀包括與該病況或疾病相關(guān)的、由其引 起的和/或由其導(dǎo)致的炎癥和/或癥狀。在一些實(shí)施方式中，本文提供了減少胃腸道例如 食道(例如其粘膜或上皮)中的細(xì)胞因子和/或趨化因子釋放的方法，所述方法為向胃腸 道(例如食道)施用本文描述的組合物。在一些實(shí)施方式中，提供了減少嗜曙紅細(xì)胞向胃腸道(例如食道)轉(zhuǎn)移的方法，所述方法為向胃腸道(例如食道)施用本文描述的組合物。在具體的實(shí)施方式中，本文提供了包含物理上和化學(xué)上穩(wěn)定的組分的藥物組合 物，所述組合物包含(a)治療有效量的皮質(zhì)類固醇；(b)乙二胺四乙酸鹽；(c)檸檬酸鹽； (d)聚山梨醇酯80 ;(e)防腐劑、矯味劑、甜味劑或其組合；(f)至少一種另外的賦形劑；和 (g)液體介質(zhì)。在具體的實(shí)施方式中，這樣的組合物適合于單劑量或多劑量施用。在一些 具體的實(shí)施方式中，本文提供了包含物理上和化學(xué)上穩(wěn)定的組分的藥物組合物，所述組合 物包含(a)治療有效量的皮質(zhì)類固醇；(b)抗氧化劑；(c)緩沖劑；(d)表面活性劑；(e)防 腐劑、矯味劑、甜味劑或其組合；(f)至少一種另外的賦形劑；和(g)液體介質(zhì)。在具體的實(shí) 施方式中，這樣的制劑適合于單劑量或多劑量施用。在更具體的實(shí)施方式中，這樣的組合物 包含矯味劑和/或甜味劑。在一些具體的實(shí)施方式中，本文提供了包含物理上和化學(xué)上穩(wěn) 定的組合物的藥物組合物，所述組合物包含(a)治療有效量的皮質(zhì)類固醇；(b)任選的抗 氧化劑；(c)任選的緩沖劑；(d)任選的表面活性劑；(e)任選的防腐劑；(f)任選的矯味劑； (g)任選的甜味劑；(h)至少一種另外的賦形劑；和(g)任選的介質(zhì)(例如水性介質(zhì))。在 具體的實(shí)施方式中，這樣的制劑適合于單劑量或多劑量施用。在更具體的實(shí)施方式中，這樣 的組合物包含矯味劑和/或甜味劑。除非另有指明，本文使用的術(shù)語“一 (a) ”、“一 (an) ”和“該”同時(shí)包括單數(shù)和復(fù)數(shù) 實(shí)施方式。本文使用的術(shù)語“個(gè)體”包括任何動(dòng)物。在一些實(shí)施方式中，動(dòng)物是哺乳動(dòng)物。 在一些實(shí)施方式中，哺乳動(dòng)物是人類。在具體的實(shí)施方式中，人類是成人。在其它實(shí)施方式 中，人類是兒童(例如12歲以下的兒童或6歲以下的兒童)。在一些實(shí)施方式中，人類是嬰 兒。本文使用的詞語“治療方法”或“用于治療的方法”在一些實(shí)施方式中可以包括預(yù)防、 減少發(fā)生率、提供預(yù)防性治療、治療和緩解的方法。本文使用的詞語“有效量”和“治療有效 量”是指足以引起與胃腸道病況的癥狀或與胃腸道病況相關(guān)的炎癥(包括但不限于，食道炎 癥、嗜曙紅細(xì)胞食道炎、GERD、NERD或糜爛性食道炎)發(fā)生變化的量。本文使用的術(shù)語“或” 包括“和”和“或”。本文使用的詞語“治療涉及食道的炎性疾病”包括治療這樣的疾病的癥狀和治療 與該疾病相關(guān)的炎癥。應(yīng)該理解本文公開的任何包含鹽或酸的組合物，或包括施用本文公開的包含鹽 或酸的組合物的方法，均包括公開了鹽或酸的解離的形式。例如，如果溶解，羧甲基纖維素 鈉可以解離成其陽離子鈉部分和相應(yīng)的羧甲基纖維素陰離子部分。方法和組合物在一些實(shí)施方式中，用于本發(fā)明的皮質(zhì)類固醇包括局部類固醇，包括，例如布地 奈德或氟替卡松丙酸酯。在一些實(shí)施方式中，皮質(zhì)類固醇選自(非限制性例子)阿氯米 松(aclometasone)、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、環(huán)索奈德、氯倍他索、氯倍他 松、氯可托龍、氯撥尼醇、可的伐唑、地夫可特、脫氧皮質(zhì)酮、地奈德、去羥米松、地塞米松、二 氟拉松、二氟可龍、二氟潑尼酯、氟氯奈德、氟氫可的松、氟氫縮松、氟米松、氟尼縮松、氟輕 松(fluocinolone acetonide)、醋酸氟輕松(fluocinonide)、氟可丁、氟可龍、氟米龍、氟 培龍、氟替卡松、氟潑尼定、福莫可他、哈西奈德、鹵米松、醋丙氫可的松、氫化可的松丁丙酸 酯、氫化可的松丁酸酯、氯替潑諾、甲羥松、甲潑尼松、甲潑尼龍、醋丙甲潑尼龍、莫米松糠酸 酯、帕拉米松、潑尼卡酯、潑尼松、潑尼松龍、潑尼立定、利美索龍、替可的松、曲安西龍和烏倍他索，及其組合，及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯。在具體的實(shí)施方式中，皮質(zhì)類固醇是布地 奈德。在另一個(gè)實(shí)施方式中，皮質(zhì)類固醇是氟替卡松的酯，例如氟替卡松丙酸酯。本文提供了用于治療、預(yù)防或緩解胃腸道包括但不限于上胃腸道(例如食道)的 炎性疾病的癥狀和與胃腸道炎性疾病相關(guān)的炎癥的方法和藥物組合物。在一些實(shí)施方式中，將以口服形式施用的減輕食道炎癥的有效劑量的皮質(zhì)類固醇 (例如，布地奈德或氟替卡松丙酸酯)輸送至食道。在一個(gè)方面，示例性的皮質(zhì)類固醇是布地奈德，16，17_(亞丁基雙(氧))_11， 21- 二羥基_，(ll-β，16- α )-孕甾-1，4- 二烯-3，20- 二酮，或氟替卡松丙酸酯，S-(氟甲 基)6 α，9_ 二氟-11 β-17-二羥基-16 α -甲基-3-氧雄甾_1，4_ 二烯-17 β -硫代羧酸 酯，17 丙酸酯或(6 α，11β，16α，17β)-6，9-二氟-11-羥基-16-甲基 _3_ 氧-17-(1_ 氧 丙氧基)雄甾-1，4-二烯-17-硫代羧酸S-(氟甲基)酯。在一些實(shí)施方式中，本文使用的皮質(zhì)類固醇以顆粒形式使用(例如，懸浮于或分 散于水性介質(zhì)中的皮質(zhì)類固醇顆粒)。在具體的實(shí)施方式中，顆粒是微粒。在一些實(shí)施方式 中，微粒的平均直徑為大約0. 1微米至大約50微米。在具體的實(shí)施方式中，微粒的平均直 徑為大約1微米至大約20微米。在一些實(shí)施方式中，至少95%、至少98%或至少99%的微 粒直徑小于10微米。在一些實(shí)施方式中，本文描述的組合物或制劑包含少于50% w/w、少于40% w/w, 少于30% w/w、少于20% w/w、少于10% w/w、少于8% w/w、少于6% w/w、少于5% w/w、少 于4% w/w、少于3% w/w、少于2% w/w或大約2% w/w、少于w/w、少于0. 5% w/w、少于 0. 3% w/w、少于0. 2% w/w或大約0. 2% w/w的未溶解顆粒。在一些實(shí)施方式中，本文描述 的組合物或制劑實(shí)質(zhì)上不含非皮質(zhì)類固醇顆粒。在一些實(shí)施方式中，本文描述的活性皮質(zhì)類固醇被另一種活性試劑替換。在一 些實(shí)施方式中，活性試劑是一種靶向食道的治療劑，例如，用于治療食道的炎癥、粘膜炎 (mucusitis)、食道癌癥、食道感染(例如細(xì)菌或真菌感染)、食道傷口和/或挫傷，等等。在 一些實(shí)施方式中，活性試劑是一種遍布食道被系統(tǒng)性地吸收的治療劑。在具體的實(shí)施方式 中，遍布食道被系統(tǒng)地吸收的治療劑是當(dāng)處于胃中一段時(shí)間的時(shí)候發(fā)生降解或喪失其功效 的試劑，例如治療性的肽。在一些實(shí)施方式中，本文公開的和用于本文的藥物組合物包含一種或多種賦形劑 和/或一種或多種另外的活性試劑?？捎糜诒疚牡馁x形劑包括非限制性例子粘膜粘附劑、 粘性增強(qiáng)劑、粘合劑、填充劑(例如玉米淀粉)、潤滑劑、溶劑、懸浮劑、矯味劑、著色劑、甜味 劑、防腐劑、抗氧化劑、緩沖劑、濕潤劑、螯合劑、表面活性劑，等等。本文使用的粘膜粘附劑 是粘附至胃腸道表面(例如，胃腸道上皮或粘膜中的一個(gè)或二者)的試劑。另外的賦形劑如本文所描述并且以任意合適的量使用，例如本文描述的的量?？?氧化劑、緩沖劑和表面活性劑以合適的量使用。在一些實(shí)施方式中，本文提供的藥物組合物 是穩(wěn)定的。在具體的實(shí)施方式中，藥物組合物是化學(xué)和/或物理上穩(wěn)定的。本文一些實(shí)施方式中提供了組合物或制劑，其包含皮質(zhì)類固醇(例如布地奈德或 氟替卡松丙酸酯)、一種或多種增強(qiáng)組合物與胃腸道表面相互作用的賦形劑(例如增強(qiáng)粘 性、粘膜粘附特性、吸收至粘膜層、和/或透過表面層吸收活性物的試劑)、任選的一種或多 種粘合劑、任選的一種或多種填充劑、任選的一種或多種潤滑劑、任選的一種或多種溶劑、任選的一種或多種懸浮劑、任選的一種或多種矯味劑、任選的一種或多種著色劑、任選的一 種或多種甜味劑、任選的一種或多種防腐劑、任選的一種或多種抗氧化劑、任選的一種或多 種緩沖劑、任選的一種或多種濕潤劑、任選的一種或多種螯合劑和任選的一種或多種表面 活性劑。在一些例子中，胃腸道的表面是胃腸道的粘膜和/或上皮或胃腸道的特定位點(diǎn)，例 如食道。在一些實(shí)施方式中，本文描述的組合物是包含皮質(zhì)類固醇、抗氧化劑、緩沖劑、表面 活性劑、任選的防腐劑、任選的著色劑、至少一種另外的賦形劑和任選的水的藥物組合物。防腐劑包括，非限制性例子，苯扎氯銨、西曲溴銨(溴化十六烷基三甲銨)、苯甲 酸、苯甲基醇、對(duì)羥基苯甲酸甲、乙、丙和丁酯、洗必太、三氯叔丁醇、醋酸苯汞、硼酸苯汞和 硝酸苯汞、山梨酸鉀、苯甲酸鈉、山梨酸、硫柳汞(mercurithiosalicylate)，其組合，等等。 本文描述的組合物和制劑任選地包括大約0. 1 % w/w至大約5% w/w、大約0. 1 % w/w至大 約3% w/w、大約0. 1% w/w至大約w/w、大約0. 1% w/w至大約0. 5% w/w、大約0. 2% w/w的一種或多種防腐劑?？寡趸瘎┌?非限制性例子)抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基羥基茴香醚、丁基羥基 甲苯、硫代甘油、抗壞血酸鈉、甲醛合次硫酸氫鈉、偏亞硫酸鈉、ΒΗΤ、BHA、亞硫酸氫鈉、維生 素E或其衍生物、五子酸丙酯、乙二胺四乙酸鹽(EDTA)(例如乙二胺四乙酸二鈉)、二乙烯 三胺五乙酸(DTPA)、氨三乙酸(NT)，其組合，等等。本文描述的組合物和制劑任選地包括大 約0. 01 % w/w至大約1 % w/w、大約0. 01 % w/w至大約0. 5% w/w、大約0. 01 % w/w至大約 0. 3% w/w或大約0. 01% w/w至大約0. 1% w/w的一種或多種抗氧化劑。緩沖劑包括，非限制性例子，檸檬酸鹽緩沖劑(即，檸檬酸和檸檬酸鹽)、碳酸鹽 (例如，碳酸鈣)、氫氧化物(例如，氫氧化鎂)、磷酸鹽緩沖劑、乙酸鹽緩沖劑，其組合，等等。濕潤劑包括，非限制性例子，甘油、丙二醇、乙二醇、三乙酸甘油酯、多元醇(例如， 山梨醇、木糖醇、麥芽糖醇、多聚葡萄糖)，等等。本文描述的組合物和制劑任選地包括大約 0. w/w至大約10% w/w、大約w/w至大約10% w/w、大約1 % w/w至大約8% w/w或 大約5% w/w的濕潤劑。在一些實(shí)施方式中，潤濕劑抑制或降低本文描述的組合物或制劑的 一種或多種成分(例如，甜味劑、粘膜粘附劑或粘性增強(qiáng)劑)的沉淀和/或結(jié)晶。螯合劑包括非限制性例子乙二胺四乙酸鹽(EDTA)(例如乙二胺四乙酸二鈉)、二 乙烯三胺五乙酸(DTPA)、氨三乙酸(NT)，等等。本文描述的組合物和制劑任選地包括大約 0. 01% w/w 至大約 0. 5% w/w、大約 0. 01% w/w 至大約 0. 3% w/w、大約 0. 01% w/w 至大約 0. 或大約0. 05% w/w的一種或多種螯合劑。在一些實(shí)施方式中，抗氧化劑或螯合劑 (例如EDTA)以大約0. 05mg/mL至大約25mg/mL的量存在。在一些實(shí)施方式中，甜味劑包括，非限制性例子，糖、甘油、乙酰磺胺酸鉀(AceK)、 甘草酸單銨鹽(例如Magnasweet )、蔗糖、乳糖、葡萄糖、果糖、阿拉伯糖、木糖、核糖、甘 露糖、半乳糖、葡聚糖、山梨糖、山梨醇、甘露糖醇、麥芽糖、纖維二糖、木糖醇，等等。在具體 的實(shí)施方式中，甜味劑包括甘油、乙酰磺胺酸鉀和甘草酸單銨鹽。甜味劑任選地以任意合適 的量包括于其中，包括(非限制性的例子)大約0.01% w/w至大約30% w/w、大約O. l%w/ W至大約5% w/w、大約5% w/w至大約20% w/w、大約0. 5% w/w、大約0. 8% w/w、大約 w/w、大約 6% w/w、大約 7% w/w、大約 8% w/w、大約 9% w/w、大約 10% w/w、大約 11% w/w、 大約 12% w/w、大約 13% w/w、大約 14% w/w、大約 15% w/w、大約 16% w/w、大約 17% w/ w、大約18% w/w或大約19% w/w。在一些實(shí)施方式中，矯味劑包括，非限制性例子，薄荷、柑桔、泡泡糖、鹿蹄草、葡萄和櫻桃。任選地可以使用的矯味劑的合適用量，包括，例如，大約 0. 01% w/w、大約 0. w/w、大約 0. 2% w/w、大約 0. 3% w/w、大約 0. 4% w/w、大約 0. 5% w/ w、大約 0. 6% w/w、大約 0. 7% w/w、大約 0. 8% w/w、大約 0. 9% w/w、大約 w/w，上至 5% w/w，上至10% w/w或者上至50% w/w。在一些實(shí)施方式中，本文描述的組合物具有減少的 量的糖甜味劑(例如少于20% w/w、少于15% w/w、少于10% w/w、少于9% w/w、少于8% w/w、少于 7% w/w、少于 6% w/w、少于 5% w/w、少于 4% w/w、少于 3% w/w、或少于 2% w/w) 和/或防腐劑以確保組合物的穩(wěn)定性(例如，減少微生物的繁殖)。在具體的實(shí)施方式中， 甘草酸鹽例如甘草酸單銨鹽(例如Magnasweet )以大約o. oi% w/w至大約2.95% w/ W的量存在。在一些實(shí)施方式中，著色劑包括黃色試劑(例如，F(xiàn)D&C 5和/或6)、紅色試劑 (例如 FD&C Red 40，Red No. 3)、藍(lán)色，等等。表面活性劑包括，例如，陰離子、陽離子、非離子或兩性離子的表面活性劑，例如， 非限制性例子，聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯40、聚山梨 醇酯80、聚山梨醇酯81、聚山梨醇酯85、聚山梨醇酯120)、膽汁酸或其鹽(例如?；悄懰?鈉、脫氧?；悄懰徕c、鵝脫氧膽酸和熊脫氧膽酸)、壬苯醇醚或聚乙二醇脂肪酸酯、普朗尼克 (pluronic)或泊洛沙姆(poloxamer)，例如 Pluronic F68、Pluronic L44、Pluronic L101, 其組合，等等。在具體的實(shí)施方式中，表面活性劑是聚山梨醇酯80。本文描述的組合物和制 劑任選地包括任意合適的量的表面活性劑，例如大約0. 001% w/w至大約0. 5% w/w、大約 0. 001% w/w 至大約 0. 3% w/w、大約 0. 001 % w/w 至大約 0. 1 % w/w 或大約 0. 01 % w/w 的一 種或多種表面活性劑。在一些實(shí)施方式中，本文描述的組合物是包含皮質(zhì)類固醇、乙二胺四乙酸鹽、檸檬 酸鹽、聚山梨醇酯80、任選的防腐劑、任選的矯味劑、至少一種另外的賦形劑和任選的水的 藥物組合物。在更具體的實(shí)施方式中，組合物包含水。在進(jìn)一步的或替代性的實(shí)施方式中， 至少一種另外的賦形劑選自纖維素(包括纖維素衍生物)、葡聚糖、一種或多種麥芽糊精、 羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素(CMC)(包括，例如羧甲基纖維素鈉(NaCMC))、微 晶纖維素(MCC)、卡波姆、羥乙基纖維素(HEC)及其組合。在具體的實(shí)施方式中，皮質(zhì)類固 醇選自布地奈德、氟替卡松丙酸酯及其組合。在更具體的實(shí)施方式中，皮質(zhì)類固醇是布地奈 德。在另一個(gè)具體實(shí)施方式
中，皮質(zhì)類固醇是氟替卡松丙酸酯。在進(jìn)一步的或替代性的實(shí) 施方式中，至少一種另外的賦形劑包括或者是羥丙基甲基纖維素(HPMC)。在具體的實(shí)施方 式中，至少一種另外的賦形劑包括或者是羥甲基纖維素(CMC)(包括，例如羧甲基纖維素鈉 (NaCMC))。在具體的實(shí)施方式中，至少一種另外的賦形劑包括或者是微晶纖維素(MCC)。在 具體的實(shí)施方式中，至少一種另外的賦形劑包括或者是卡波姆(即，一種高分子量的交聯(lián) 的聚合丙烯酸)。在具體的實(shí)施方式中，至少一種另外的賦形劑包括或者是CMC和MCC的組
I=I O在具體的實(shí)施方式中，本文描述的任意組合物或制劑中使用的增強(qiáng)組合物與胃腸 道(例如，胃腸道的粘膜和/或上皮，或胃腸道的特定位點(diǎn)，例如食道)表面相互作用的賦 形劑包括至少一種麥芽糊精。在一些實(shí)施方式中，增強(qiáng)組合物與胃腸道表面相互作用的賦 形劑(例如麥芽糊精)實(shí)質(zhì)上或至少部分溶解于液體介質(zhì)中。在一些實(shí)施方式中，本文描述 的任意組合物或制劑包括第一種實(shí)質(zhì)上或至少部分溶解于液體介質(zhì)中(或當(dāng)口服施用時(shí) 實(shí)質(zhì)上可溶于唾液)的增強(qiáng)組合物與胃腸道表面相互作用的賦形劑(例如麥芽糊精)和第
19二種實(shí)質(zhì)上不溶于液體介質(zhì)(或當(dāng)口服施用時(shí)實(shí)質(zhì)上不溶于唾液)的增強(qiáng)組合物與胃腸道 表面相互作用的賦形劑。在一些實(shí)施方式中，對(duì)于口服藥物組合物中每毫升液體介質(zhì)來說， 本文描述的的口服藥物組合物包含少于大約0. Ig或少于大約Ig的麥芽糊精。在一些例子 中，本文描述的組合物或制劑包含少于2g麥芽糊精/毫升組合物、少于1. 5g麥芽糊精/毫 升組合物、少于Ig麥芽糊精/毫升組合物、少于0. 5g麥芽糊精/毫升組合物、少于0. 25g/ mL麥芽糊精/毫升組合物、大約0. 05g麥芽糊精/毫升組合物至大約0. 5g麥芽糊精/毫升 組合物、大約0. 05g麥芽糊精/毫升組合物至大約0. 4g麥芽糊精/毫升組合物、大約0. 05g 麥芽糊精/毫升組合物至大約0. 3g麥芽糊精/毫升組合物、大約0. Ig麥芽糊精/毫升組合 物至大約0. 5g麥芽糊精/毫升組合物、大約0. Ig麥芽糊精/毫升組合物至大約0. 4g麥芽 糊精/毫升組合物、大約0. Ig麥芽糊精/毫升組合物至大約0. 3g麥芽糊精/毫升組合物、 大約0. 2g麥芽糊精/毫升組合物至大約0. 5g麥芽糊精/毫升組合物、大約0. 2g麥芽糊精 /毫升組合物至大約0. 4g麥芽糊精/毫升組合物或大約0. 2g麥芽糊精/毫升組合物至大 約0. 3g麥芽糊精/毫升組合物。在一些實(shí)施方式中，本文描述的任意組合物或制劑包含大 于大約7% w/w、大于大約8% w/w、大于大約9% w/w、大于大約10% w/w、大于大約11% w/ w、大于大約12% w/w、大于大約13% w/w、大于大約14% w/w、大于大約15% w/w、大于大約 16% w/w、大于大約17% w/w、大于大約18% w/w、大于大約19% w/w、大于大約20% w/w、大 于大約21% w/w、大于大約22% w/w、大于大約23% w/w、大于大約24% w/w、大于大約25% w/w、大于大約26% w/w、大于大約27% w/w、大于大約28% w/w、大于大約29% w/w或大于 大約30% w/w的麥芽糊精。在一些實(shí)施方式中，麥芽糊精實(shí)質(zhì)上溶解于液體介質(zhì)中。在一 些實(shí)施方式中，麥芽糊精的葡聚糖當(dāng)量(DE)大于4、大于5、大于10、大于11、大于12、大于 13、大于14、大于15、大約15、大約4至大約10、大約4至大約9、大約4至大約8、大約4至 大約7(例如M150)、大約11至大約20、大約12至大約19、大約13至大約18、大約13至大 約17(例如，M440)或大約14至大約16。在一些實(shí)施方式中，本文描述的的組合物包含第 一種麥芽糊精和第二種麥芽糊精。在具體的實(shí)施方式中，第一種麥芽糊精的DE為大約4至 大約10、大約4至大約9、或大約4至大約8，第二種麥芽糊精的DE為大約10至大約20、大 約12至大約19、或大約13至大約18。在一些實(shí)施方式中，本文描述的組合物中使用的至 少一種麥芽糊精具有足以增加皮質(zhì)類固醇溶解性或足以增加皮質(zhì)類固醇顆粒懸浮性的高 分子量。本文使用的術(shù)語“乙二胺四乙酸鹽”包括通式I的所有化合物，其中每個(gè)R獨(dú)立選 自H和負(fù)電荷(例如，作為鹽或作為解離的鹽或酸)。在一些實(shí)施方式中，乙二胺四乙酸鹽 選自(非限制性例子)乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸鈣、乙二胺四乙酸，等等。
權(quán)利要求
一種包含組合物的藥物組合物，所述組合物包含a.治療有效量的皮質(zhì)類固醇，b.抗氧化劑，c.緩沖劑，d.表面活性劑，e.防腐劑、矯味劑、甜味劑或其組合，f.至少一種另外的賦形劑，和g.液體介質(zhì)，其中，所述組合物是物理上和化學(xué)上穩(wěn)定的，并且其中所述組合物適合于單劑或多劑施用。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其包含物理上和化學(xué)上穩(wěn)定的、適合于單劑或多劑施用 的組合物，所述組合物包含a.治療有效量的皮質(zhì)類固醇，b.乙二胺四乙酸鹽，c.檸檬酸鹽，d.聚山梨醇酯80，e.防腐劑、矯味劑、甜味劑或其組合，f.至少一種另外的賦形劑，和g.液體介質(zhì)。
3.權(quán)利要求1的藥物組合物，其存在于多單元容器中且包含多個(gè)單位劑量。
4.權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于組合物在儲(chǔ)存之后保持實(shí)質(zhì)上均一。
5.權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于組合物在儲(chǔ)存了制劑的保存期之后保持實(shí)質(zhì) 上均一。
6.權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于組合物具有固體、半固體、凝膠、乳膏、軟膏、 可涂抹、可流動(dòng)或糊狀的稠度。
7.權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于組合物在輕度或中度振蕩、打漩、輕微打漩或 搖動(dòng)之后保持實(shí)質(zhì)上均一。
8.權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于在儲(chǔ)存之后，組合物在輕度或中度振蕩、打 漩、輕微打漩或搖動(dòng)之后保持實(shí)質(zhì)上均一。
9.權(quán)利要求7或8的藥物組合物，其特征在于在輕度或中度振蕩、打漩、輕微打漩或搖 動(dòng)之后，組合物在合宜的時(shí)間內(nèi)保持實(shí)質(zhì)上均一。
10.權(quán)利要求3的藥物組合物，其特征在于組合物是多劑制劑。
11.權(quán)利要求10的藥物組合物，其特征在于來自制劑的容器的每一劑彼此之間是實(shí)質(zhì) 上均一的。
12.權(quán)利要求10的藥物組合物，其特征在于來自容器的第一劑和最后一劑是實(shí)質(zhì)上均一的。
13.權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于皮質(zhì)類固醇通過輕度或中度振蕩容易地分 散遍布于組合物中。
14.權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于在儲(chǔ)存之后，皮質(zhì)類固醇通過輕度或中度振蕩容易地分散遍布于組合物中。
15.權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于皮質(zhì)類固醇通過輕度或中度振蕩容易地重 新懸浮于組合物中。
16.權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于在儲(chǔ)存之后，皮質(zhì)類固醇通過輕度或中度振 蕩容易地重新懸浮于組合物中。
17.權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于在儲(chǔ)存1周之后，皮質(zhì)類固醇通過輕度或中 度振蕩容易地分散遍布于組合物中。
18.權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于在儲(chǔ)存1個(gè)月之后，皮質(zhì)類固醇通過輕度或 中度振蕩容易地分散遍布于組合物中。
19.權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于組合物在儲(chǔ)存之后不結(jié)塊。
20.權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于組合物是分散液、混懸液或溶液。
21.權(quán)利要求20的藥物組合物，其特征在于在儲(chǔ)存過程中或儲(chǔ)存之后，分散液或混懸 液的顆粒不結(jié)塊或聚集。
22.權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于組合物是皮質(zhì)類固醇的混懸液并且其中組 合物實(shí)質(zhì)上不含有非皮質(zhì)類固醇顆粒。
23.權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于所述至少一種另外的賦形劑不增加皮質(zhì)類 固醇在液體介質(zhì)中的溶解性。
24.權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于藥物組合物是非牛頓學(xué)流體。
25.權(quán)利要求24的藥物組合物，其特征在于非牛頓學(xué)流體選自塑性的、擬塑性的和脹 流性的。
26.權(quán)利要求25的藥物組合物，其特征在于非牛頓學(xué)流體是擬塑性的。
27.權(quán)利要求26的藥物組合物，其特征在于非牛頓學(xué)流體是觸變的
28.權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于所述至少一種另外的賦形劑包括一種或 多種麥芽糊精、葡聚糖、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素 (CMC)、微晶纖維素(MCC)、卡波姆或其組合。
29.權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于皮質(zhì)類固醇是局部活性的。
30.權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于皮質(zhì)類固醇包含多個(gè)微粒。
31.權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于皮質(zhì)類固醇包含多個(gè)納米微粒。
32.權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于皮質(zhì)類固醇是布地奈德。
33.權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于皮質(zhì)類固醇是氟替卡松丙酸酯。
34.權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于液體介質(zhì)包括水性介質(zhì)。
35.權(quán)利要求34的藥物組合物，其特征在于藥物組合物包含懸浮于水性介質(zhì)中的皮質(zhì) 類固醇顆粒。
36.權(quán)利要求35的藥物組合物，其特征在于皮質(zhì)類固醇顆粒是平均直徑為大約0.1微 米至大約50微米的微粒。
37.權(quán)利要求35的藥物組合物，其特征在于至少95%、至少97 %、至少98 %、至少99 % 的皮質(zhì)類固醇顆粒是直徑小于大約10微米的微粒。
38.權(quán)利要求34的藥物組合物，其特征在于皮質(zhì)類固醇以大約0.01mg/mL至大約Img/ mL的量存在。
39.權(quán)利要求34的藥物組合物，其特征在于藥物組合物的體積為大約ImL至大約 20mLo
40.權(quán)利要求39的藥物組合物，其特征在于藥物組合物的體積為大約3mL至大約 12mL。
41.權(quán)利要求39的藥物組合物，其特征在于藥物組合物包含大約0.Img至大約20mg的皮質(zhì)類固醇。
42.權(quán)利要求34的藥物組合物，其特征在于所述至少一種另外的賦形劑包括CMC并且 其中CMC以大約5mg/mL至大約30mg/mL的量存在。
43.權(quán)利要求34的藥物組合物，其特征在于所述至少一種另外的賦形劑包括卡波姆并 且其中卡波姆以大約5mg/mL至大約100mg/mL的量存在。
44.權(quán)利要求34的藥物組合物，其特征在于所述至少一種另外的賦形劑包括HPMC并且 其中HPMC以大約5mg/mL至大約30mg/mL的量存在。
45.權(quán)利要求34的藥物組合物，其特征在于所述至少一種另外的賦形劑包括MCC并且 其中MCC以大約5mg/mL至大約30mg/mL的量存在。
46.權(quán)利要求34的藥物組合物，其特征在于所述至少一種另外的賦形劑包括CMC和 MCC的組合，并且其中CMC-MCC組合以大約lOmg/mL至大約40mg/mL的量存在，并且其中 CMC/MCC混合重量比是大約11/89。
47.權(quán)利要求34的藥物組合物，其特征在于所述至少一種另外的賦形劑包括葡聚糖并 且其中葡聚糖以大約lOmg/mL至大約lg/mL的量存在。
48.權(quán)利要求34的藥物組合物，其特征在于所述至少一種另外的賦形劑包括麥芽糊精 并且其中麥芽糊精以大約lOmg/mL至大約lg/mL的量存在。
49.權(quán)利要求48的藥物組合物，其特征在于麥芽糊精具有大約13至大約17的葡聚糖=I里。
50.權(quán)利要求34的藥物組合物，其特征在于乙二胺四乙酸鹽以大約0.05mg/mL至大約 25mg/mL的量存在。
51.權(quán)利要求34的藥物組合物，其特征在于檸檬酸酸鹽以大約0.lmg/mL至大約30mg/ mL的量存在。
52.權(quán)利要求34的藥物組合物，其特征在于聚山梨醇酯80以0.05mg/mL至大約Img/ mL的量存在。
53.權(quán)利要求2的藥物組合物，其包含a.數(shù)量為大約0.01mg/mL至大約0. 75mg/mL的布地奈德，b.數(shù)量為大約0.05mg/mL至大約25mg/mL的乙二胺四乙酸鹽，c.數(shù)量為大約0.lmg/mL至大約30mg/mL的檸檬酸鹽，d.數(shù)量為大約0.05mg/mL至大約lmg/mL的聚山梨醇酯80，e.防腐劑，f.矯味劑、甜味劑或其組合，g.至少一種另外的賦形劑，和h.水性液體介質(zhì)。
54.權(quán)利要求53的藥物組合物，其特征在于另外的賦形劑選自羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素(CMC)、微晶纖維素(MCC)、卡波姆及其組合，并且其 中所述另外的賦形劑以大約5mg/mL至大約100mg/mL的量存在。
55.權(quán)利要求53的藥物組合物，其特征在于所述另外的賦形劑選自麥芽糊精、葡聚糖 及其組合，并且其中所述另外的賦形劑以大約lmg/mL至大約1. 5g/mL的量存在。
56.權(quán)利要求53的藥物組合物，其特征在于藥物組合物的總體積為大約ImL至大約 20mLo
57.一種治療、預(yù)防或緩解胃腸道炎癥或與胃腸道炎癥相關(guān)的癥狀的方法，包括向個(gè)體 口服施用化學(xué)上和物理上穩(wěn)定的藥物組合物，所述藥物組合物包含a.治療有效量的皮質(zhì)類固醇，b.抗氧化劑，c.緩沖劑，d.表面活性劑，e.防腐劑、矯味劑、甜味劑或其組合，f.至少一種另外的賦形劑，和g.液體介質(zhì)。
58.權(quán)利要求57的治療、預(yù)防或緩解胃腸道炎癥或與胃腸道炎癥相關(guān)的癥狀的方法， 其特征在于藥物組合物包含a.治療有效量的皮質(zhì)類固醇，b.乙二胺四乙酸鹽，c.檸檬酸鹽，d.聚山梨醇酯80，e.防腐劑、矯味劑、甜味劑或其組合，f.至少一種另外的賦形劑，和g.液體介質(zhì)。
59.權(quán)利要求57的方法，包括每天施用大約0.Img至大約20mg的皮質(zhì)類固醇。
60.權(quán)利要求57的方法，其特征在于胃腸道的炎癥是食道的炎癥。
61.權(quán)利要求57的方法，特征在于胃腸道的炎癥是嗜曙紅細(xì)胞食道炎、涉及食道的炎 性腸疾病、Crohn氏疾病、乳糜瀉、近胃腸道病變、嗜曙紅細(xì)胞胃腸道炎癥、乳糜瀉、嗜曙紅細(xì) 胞十二指腸炎、十二指腸嗜曙紅細(xì)胞過多、功能性消化不良、中間食道炎、上皮增生、基底細(xì) 胞增生、乳頭伸長、乳頭中血管膨脹、真菌性食道炎、病毒性食道炎、細(xì)菌性食道炎、糜爛性 食道炎、放射性食道炎、化療性食道炎、移植物抗宿主疾病、涉及食道的皮膚疾病、大皰性類 天皰瘡、尋常性天皰瘡、大皰性表皮松解癥、Stevens-Johnson綜合征、Behcet氏疾病、肉狀 瘤病、特發(fā)性食道炎、嗜曙紅細(xì)胞胃炎、Menetrier氏疾病、寄生蟲性胃炎、淋巴細(xì)胞食道炎、 炎性腸病相關(guān)的食道炎、寄生蟲性胃炎、淋巴細(xì)胞食道炎、炎性腸病相關(guān)的食道炎、繼發(fā)于 腐蝕性/刺激性攝食的食道炎癥、任意原因包括腐蝕性/刺激性攝食引起的持久性/復(fù)發(fā) 性食道狹窄、藥物誘導(dǎo)的食道炎、全身性疾病、先天性疾病、術(shù)后的炎癥或胃腸炎。
62.權(quán)利要求61的方法，其特征在于個(gè)體患有嗜曙紅細(xì)胞食道炎。
63.權(quán)利要求62的方法，其特征在于個(gè)體已被診斷患有胃食道回流疾病(GERD)、非糜 爛性回流疾病(NERD)、巴雷特食管、或糜爛性食道炎
64.權(quán)利要求57的方法，其特征在于藥物組合物具有這樣的粘性當(dāng)向個(gè)體口服施用 單劑藥物組合物時(shí)，藥物組合物至少部分包被食道并且將治療有效量的皮質(zhì)類固醇局部輸 送至食道。
65.權(quán)利要求57的方法，其特征在于藥物組合物具有這樣的粘膜粘附特性當(dāng)向個(gè)體 口服施用單劑藥物組合物時(shí)，藥物組合物在個(gè)體的食道表面上粘附足夠長的時(shí)間以允許將 治療有效量的皮質(zhì)類固醇局部輸送至食道。
66.一種包含多單元容器和多個(gè)劑量的穩(wěn)定的藥物組合物的藥劑盒，其中藥物組合物 的每個(gè)劑量包含a.治療有效量的皮質(zhì)類固醇，b.乙二胺四乙酸鹽，c.檸檬酸鹽，d.聚山梨醇酯80，e.防腐劑、矯味劑、甜味劑或其組合，f.至少一種另外的賦形劑，和g.液體介質(zhì)。
67.權(quán)利要求66的藥劑盒，其特征在于所述至少一種另外的賦形劑包括一種或多種麥 芽糊精、葡聚糖、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素(CMC)、微 晶纖維素(MCC)、卡波姆或其組合
68.權(quán)利要求66的藥劑盒，其特征在于穩(wěn)定的藥物組合物是物理上和化學(xué)上穩(wěn)定的。
69.權(quán)利要求66的藥劑盒，其特征在于藥劑盒包含大約10至大約60個(gè)劑量的藥物組 合物。
70.權(quán)利要求66的藥劑盒，其特征在于藥劑盒包含大約330mL的穩(wěn)定的藥物組合物。
71.權(quán)利要求66的藥劑盒，其特征在于藥劑盒包含大約55mL的穩(wěn)定的藥物組合物。
72.權(quán)利要求66的藥劑盒，其特征在于藥劑盒還包含用于向個(gè)體施用組合物的計(jì)量裝置。
73.權(quán)利要求72的藥劑盒，其特征在于計(jì)量裝置整合到多單元容器中。
全文摘要
本文提供了用于治療、預(yù)防或緩解胃腸道炎性疾病和病況的癥狀以及與其相關(guān)的炎癥的方法，例如涉及食道的那些。本文還提供了用于本發(fā)明方法的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K31/573GK101969956SQ200880125118
公開日2011年2月9日 申請(qǐng)日期2008年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月13日
發(fā)明者C·利卡爾西, E·菲利普斯, H·德什穆克, K·約翰遜, M·希爾 申請(qǐng)人:梅里蒂奇制藥公司