專利名稱：口服給予的皮質(zhì)類固醇組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及ロ服給予的皮質(zhì)類固醇組合物，對(duì)于治療胃腸道炎癥相關(guān)聯(lián)的病況有用。
背景技術(shù)：
對(duì)于治療與胃腸道上部炎癥相關(guān)聯(lián)的病況，目前沒(méi)有被批準(zhǔn)的局部給予的抗炎癥藥物。這類病況之ー嗜酸性食管炎(EE)是食管的ー種炎癥病況。其組織學(xué)特征在于嗜酸性粒細(xì)胞的增生。該疾病是疼痛的，導(dǎo)致吞咽困難并且使患者傾向于食物嵌塞及其他并發(fā)癥。對(duì)于EE的實(shí)驗(yàn)性和“沒(méi)被臨床試驗(yàn)認(rèn)可的藥物”的治療包括將被配制并被批準(zhǔn)的用于吸入的類固醇藥物導(dǎo)向咽喉后壁，這樣使得它們不被感知地吸入，并且指示患者在給藥以后立即嗽ロ并且在給藥以后兩小時(shí)不吞咽食物或水。推薦漱洗是因?yàn)樵讠硪约把屎碇械臍堄嗨幬锟赡軐?dǎo)致感染，并且禁忌吞咽是因?yàn)橥萄士赡軐⑺幬飶氖彻芟磋?。還使g在經(jīng)由噴霧ロ服吸入的水溶性皮質(zhì)類固醇制品與糖混合從而產(chǎn)生一種稠化變甜的液體用于給藥。對(duì)于EE的沒(méi)被臨床試驗(yàn)認(rèn)可的藥物的治療還包括給予皮質(zhì)類固醇片劑(包含類固醇，如潑尼松龍)。然而，皮質(zhì)類固醇的全身性給藥與多種已知的并且不希望的副作用相關(guān)聯(lián)。例如，ロ服潑尼松龍可以產(chǎn)生全身免疫功能抑制，并且在兒童中、特別是源自長(zhǎng)期全身暴露的麻煩的副作用包括生長(zhǎng)停滯，它可以導(dǎo)致成年身高降低。因此在本領(lǐng)域需要一種用于ロ服給予的皮質(zhì)類固醇配制品，它提供胃腸道炎癥的局部(而不是系統(tǒng))治療，特別是上胃腸道的炎癥，如EE。

發(fā)明內(nèi)容
相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求于2009年10月I日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?1/247，642的優(yōu)先權(quán)，出于所有目的通過(guò)引用將這項(xiàng)申請(qǐng)的所有內(nèi)容結(jié)合在此。發(fā)明概述在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明針對(duì)ー種固體藥用組合物，該固體藥用組合物包括小于或等于20mg的一種皮質(zhì)類固醇，其中該組合物在ロ服給藥以后沒(méi)有顯著的全身性糖皮質(zhì)激素或鹽皮質(zhì)激素活性，其中該固體藥用組合物使用美國(guó)藥典〈701〉崩解試驗(yàn)測(cè)試時(shí)在模擬唾液中60秒內(nèi)崩解、和/或安置在人口腔時(shí)在60秒內(nèi)崩解。在另ー個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明針對(duì)ー種液體藥用組合物，該液體藥用組合物包括一種皮質(zhì)類固醇、以及一種藥學(xué)上可接受的基本上非水的液體。在另ー個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明針對(duì)ー種用于治療胃腸道炎性病癥的方法。該方法包括對(duì)ー個(gè)需要它的對(duì)象給予本發(fā)明的藥用組合物。在另ー個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明針對(duì)ー種液體藥用組合物，該液體藥用組合物包括、一種皮質(zhì)類固醇、一種藥學(xué)上可接受的水性或基本上非水的液體、以及溶解在或懸浮在該液體中的藥學(xué)上可接受的相變?cè)噭?，其中在給予患者以后，該組合物一旦與患者胃腸道接觸就經(jīng)受物理性質(zhì)的改變。在又另ー個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明針對(duì)ー種處于固體或液體形態(tài)的額外包括環(huán)糊精的組合物。本發(fā)明的組合物對(duì)于不同病況是有用的，包括胃腸道炎性病癥的治療。因此，本發(fā)明還提供用于在個(gè)體中治療胃腸道炎性病癥的方法。該方法包括對(duì)ー個(gè)需要它的對(duì)象給予本發(fā)明的藥用組合物。本發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明
出于所有目的通過(guò)引用將在本文中所涉及的全部文件(例如專利、專利公開(kāi)文件、期刊文章等等)以其整體進(jìn)行合井。作為在此使用的術(shù)語(yǔ)“藥物”、“活性物”、或“有活性的藥用成分”包括一種藥學(xué)上可接受的并且治療學(xué)上有效的化合物(如皮質(zhì)類固醇)、它的(如皮質(zhì)類固醇的)藥學(xué)上可接受的鹽類、立體異構(gòu)體以及立體異構(gòu)體的混合物、溶劑化物(包括水合物)、和/或酯類。術(shù)語(yǔ)“ ロ腔崩解片”、“ ロ腔分散片”、或“ODT”是指本發(fā)明的ー種固體劑型，給藥以后它在患者口腔中無(wú)需咀嚼就快速崩解。口腔崩解速率可以變化，但是顯著地快于傳統(tǒng)的固體劑型或可咀嚼的固體劑型(如片劑或膠囊，它們_在給予以后立即吞下)的口腔崩解速率。本發(fā)明的ODT組合物可以包含藥學(xué)上可接受的成分，這些成分溶脹、溶出或另外有助于該ODT組合物的崩解或溶出。這類成分可以包括藥用的ー種崩解劑、一種糖醇、ー種糖類、或它們的ー種混合物、ー種水溶性粘合劑、一種可熔的固體(如一種蠟)(一旦進(jìn)入胃它就可以釋放皮質(zhì)類固醇)，等等。如在此使用的術(shù)語(yǔ)“約”是指ー個(gè)數(shù)量，包括“準(zhǔn)確的”。例如，“約60秒”包括準(zhǔn)確的60秒連同接近60秒的值(如50秒、55秒、59秒、61秒、65秒、70秒、等等)。在使用術(shù)語(yǔ)“約”提及值的范圍時(shí)，術(shù)語(yǔ)“約”是指該范圍的最小值和最大值(如“約1_50μπι”是指“約 I μπι 到約 50 μ ”)。如在此所使用的術(shù)語(yǔ)“粘合剤”是指促進(jìn)皮質(zhì)類固醇與生物表面粘合的試劑，并且包括但不限于生物粘合剤。粘合劑可以包括粘附ロ咽粘膜的化合物，連同增加本發(fā)明的組合物在患者ロ咽粘膜的滯留時(shí)間的化合物。如在此所使用的術(shù)語(yǔ)“密切相關(guān)聯(lián)的”(描述在ー種組合物的兩個(gè)或更多個(gè)組分之間的空間關(guān)系)是指密切混合的組分，例如像在混合物、涂層、以及基質(zhì)中。如在此所使用的術(shù)語(yǔ)“不具有顯著全身性糖皮質(zhì)激素或鹽皮質(zhì)激素活性”，是指在身體內(nèi)(經(jīng)由吸收進(jìn)入循環(huán))不提供ー種全身性的效應(yīng)的皮質(zhì)類固醇組合物，但通過(guò)與疾病組織局部接觸確實(shí)提供局部效應(yīng)。ロ服給予的具有高全身性糖皮質(zhì)激素效能的皮質(zhì)類固醇包括如氫化可的松、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、地塞米松、倍他米松、等等或鹽皮質(zhì)激素效能(如醛固酮(alsosteixme))。若這些皮質(zhì)類固醇以ー種充分的小劑量使用，或否則配制成這樣使得它們不具有顯著全身性糖皮質(zhì)激素或鹽皮質(zhì)激素活性，它們可以是適合用于本發(fā)明中的組合物。適合于在本發(fā)明的這些組合物中使用的示例性的皮質(zhì)類固醇包括但不限于布地奈德、氟替卡松、氟尼縮松、環(huán)索奈德、莫米松、倍氯米松、以及替可的松。如在此所使用的術(shù)語(yǔ)“生物膠凝聚合物”是指ー種聚合物，該聚合物例如一旦與生理性液體接觸或在生理學(xué)的溫度下在胃腸道生理?xiàng)l件下就形成ー種凝膠。術(shù)語(yǔ)“基本上非水的液體”是指完全無(wú)水的液體，或僅僅包括少量的水(如小于約10%的水，例如小于約9%、小于約8%、小于約7%、小于約6%、小于約5%、小于約4%、小于約3%、小于約2%、或小于約1%的水)。術(shù)語(yǔ)“相變?cè)噭笔侵俯`種試劑，它一旦溶解或懸浮在本發(fā)明的基本上非水液體中，引起本發(fā)明的液體藥用組合物在給予患者以后經(jīng)歷物理性質(zhì)的改變。例如物理性質(zhì)的這類改變包括該組合物的溶解或懸浮組分(如皮質(zhì)類固醇、可任選的賦形劑、以及相變?cè)圐RIJ)的沉淀；該組合物的膠化作用(如形成相變?cè)噭┡c可任選的賦形劑的水凝膠，其中該水凝膠包括至少該皮質(zhì)類固醇的一部分)；或該組合物的粘度増加。在物理性質(zhì)方面的這些改變具有増加或提高該皮質(zhì)類固醇與患者胃腸道的粘膜接觸的作用。除非表明，否則全部百分?jǐn)?shù)以及比率是按重量計(jì)算的。除非另外表明，全部百分?jǐn)?shù)以及比率是基于總的組合物計(jì)算的。
本發(fā)明的固體和液體藥用組合物適合于一種皮質(zhì)類固醇的局部給藥到胃腸道，例如上胃腸道，如食管。用干與胃腸道炎癥相關(guān)聯(lián)的病況的ー種皮質(zhì)類固醇的局部給藥是希望的，因?yàn)榕c全身性的皮質(zhì)類固醇給藥相比它導(dǎo)致很少的副作用。借助于皮質(zhì)類固醇，這類副作用被進(jìn)ー步降低，這些皮質(zhì)類固醇沒(méi)有顯著的全身性糖皮質(zhì)激素或鹽皮質(zhì)激素活性，因?yàn)樗鼈兘档土巳硇员┞?。本發(fā)明的藥用組合物適合于治療胃腸道的炎性病癥，例如上胃腸道(如食管)的炎癥病況。因此，本發(fā)明包括通過(guò)給予需要它們的患者本發(fā)明的ー種固體或液體藥用組合物治療胃腸道的炎癥病況?？梢愿鶕?jù)本發(fā)明治療的胃腸道的炎性病癥包括食管炎癥、聲門(mén)炎癥、會(huì)厭軟骨炎癥、扁桃體炎癥、ロ咽炎癥、嗜酸性食管炎、胃食管返流疾病(GERD)、非浸蝕性返流疾病(NERD)、浸蝕性食管炎、Barrett食管炎(Barrett, s esophagus)、嗜酸性胃腸炎、嗜酸性白細(xì)胞增多綜合征、侵蝕性的(腐蝕性的)化學(xué)性食管炎、放射線誘導(dǎo)的食管炎、化學(xué)療法誘導(dǎo)的食管炎、短暫的藥物誘導(dǎo)的食管炎(又名藥物治療食管炎)、持續(xù)的藥物誘導(dǎo)食管炎、食管的克羅恩病、硬皮病、以及硬皮病無(wú)皮膚硬化的硬皮病(sclerodermasine scleroderma)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、全身性血管炎、白細(xì)胞脈管炎、結(jié)節(jié)性動(dòng)脈周?chē)?、許爾-斯特勞斯綜合癥(Churg-Strauss syndrome)、類風(fēng)濕性脈管炎、以及偽膜性食管炎。在其他的實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥用組合物適合于治療胃腸道炎性病癥，如ー種自身免疫病、貝赫切特綜合癥(Behcet' s syndrome)、川崎氏病、X連鎖惡性淋巴組織增生綜合征；由以下ー個(gè)或多個(gè)病毒引起的病毒感染性疾病腺病毒、冠狀病毒、柯薩奇病毒、單純性皰疹病毒、HIV、流感病毒(A型)、拉沙病毒(Lassa virus)、EB病毒、副流感病毒、或呼吸道合胞病毒；由以下一個(gè)或多個(gè)細(xì)菌引起的細(xì)菌感染性疾病溶血隱秘桿菌(Arcanobacterium hemoIyticum)、衣原體(Chlamydophila)、棒狀桿菌、土拉弗朗西斯菌(Franci sella tularensis)、A、C、G 族鏈球菌、肺炎球菌(S. pneumoniae)、化胺鏈球菌、B型流感嗜血桿菌、肺炎支原體、淋病奈瑟菌屬、多重(如扁桃體周?chē)姆涓C織炎/膿腫)；由假絲酵母屬(如白色念珠菌)或組織胞漿菌屬(如莢膜組織胞漿菌)引起的真菌感染疾病；由損傷或選自下組的ー種刺激物引起的炎癥，該組的構(gòu)成為氣道異物、苯氯こ酮、氯苯亞甲基丙ニ腈(chlorobenzyli denemalononitri)、慢性抽煙暴露、嗎啉、氟化硫酰、以及咽喉燙傷；毛蟲(chóng)接觸性皮炎(Iepidopterism)、季節(jié)性的過(guò)敏咽炎、以及史蒂文斯-詹森綜合癥(重癥多形性紅斑，Stevens-Johnson syndrome);或周期熱；等等。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括對(duì)食管炎癥進(jìn)行治療的ー種方法，該方法包括對(duì)需要它們的患者給予本發(fā)明的藥用組合物。在一個(gè)這種實(shí)施方案中，本發(fā)明包括對(duì)嗜酸性食管炎進(jìn)行治療的ー種方法，該方法包括對(duì)需要它們的患者給予本發(fā)明的藥用組合物。在另ー個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括對(duì)胃食管返流疾病(GERD)、非侵蝕性返流疾病(NERD)或浸蝕性食管炎進(jìn)行治療的ー種方法，該方法包括對(duì)需要它們的患者給予本發(fā)明的藥用組合物。在另ー個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括ー種方法，該方法用于治療具有確定過(guò)敏原(如“特應(yīng)性IBS”以及“特應(yīng)性腸”)的食物過(guò)敏。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供ー種固體藥用組合物，該固體藥用組合物包括小于或等于20mg的一種皮質(zhì)類固醇，其中該組合物在ロ服給藥以后沒(méi)有顯著的全身性糖皮 質(zhì)激素或鹽皮質(zhì)激素活性，其中該固體藥用組合物在使用美國(guó)藥典〈701〉崩解試驗(yàn)測(cè)試時(shí)在模擬唾液中60秒內(nèi)崩解。在另ー個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的固體藥用組合物在患者(如人)口腔中60秒內(nèi)崩解。在又另ー個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的固體藥用組合物在模擬唾液(使用美國(guó)藥典〈701〉崩解試驗(yàn))中或在患者口腔中30秒內(nèi)崩解。在又其他的實(shí)施方案中，本發(fā)明的固體或液體藥用組合物在ロ服給予需要它們的患者之后局部地提供治療學(xué)上有效量的皮質(zhì)類固醇到胃腸道的發(fā)炎組織。本發(fā)明的固體藥用組合物可以包括例如ー個(gè)ODT (如在此說(shuō)明)、ー個(gè)薄片、ー個(gè)薄膜、或其他的固體劑型，它在口中快速崩解或溶出以形成皮質(zhì)類固醇的ー種溶液或分散體，它們可以容易地被吞下。在另ー個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供ー種液體藥用組合物，該液體藥用組合物包括一種皮質(zhì)類固醇、以及一種藥學(xué)上可接受的溶劑化物，其中該液體藥用組合物沒(méi)有顯著的全身性糖皮質(zhì)激素或鹽皮質(zhì)激素活性。在一個(gè)這類實(shí)施方案中，該組合物還包括ー種溶解在該溶劑中的藥學(xué)上可接受的生物-膠凝聚合物，并且該組合物一旦與一位個(gè)體的胃腸道接觸其粘度就増加。在其他的實(shí)施方案中，本發(fā)明的液體組合物包括ー種具有環(huán)糊精的皮質(zhì)類固醇復(fù)合物，它典型地懸浮或溶解在ー種液體載體中。本發(fā)明的液體組合物可以是溶液或懸浮體的形式。根據(jù)本發(fā)明的液體藥用組合物是在標(biāo)準(zhǔn)溫度和壓カ條件下為液體的組合物?？梢杂糜诒景l(fā)明的液體藥用組合物的適當(dāng)藥學(xué)上可接受的液體包括、例如醇、油、こニ醇、こニ醇醚、吡咯烷酮、聚こニ醇、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、2-吡咯烷酮、甘油、四甘醇、甘油縮甲醛、丙酮縮甘油、こ酸こ酷、乳酸こ酷、丁酸こ酷、丙ニ酸ニ丁酷、檸檬酸三丁酷、三-正-己基こ?；鶛幟仕帷㈢晁幞摔晨?、戊ニ酸ニこ酷、丙ニ酸ニこ酷、檸檬酸三こ酷、三こ酸甘油酷、三丁酸甘油酷、碳酸ニこ酷、碳酸丙烯酯、丙酮、甲基こ基酮、ニ甲亞砜、ニ甲砜、四氫呋喃、己內(nèi)酰胺、N，N-ニこ基-間甲苯酰胺、I-正十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮、1，3- ニ甲基-3，4，5，6-四氫-2 (IH)-嘧啶酮、以及它們的組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，該液體是選自下組，其構(gòu)成為醇、油、こニ醇、こニ醇醚、吡咯烷酮、聚こニ醇、甘油以及它們的組合。在一個(gè)這類實(shí)施方案中，該液體是選自下組，其構(gòu)成為こ醇、甘油、丙ニ醇、甘油酷、分子量在約200與600之間的聚こニ醇、以及它們的組合。在其他的實(shí)施方案中，本發(fā)明的液體藥用組合物可以包括一種皮質(zhì)類固醇的水懸浮物或溶液。
在一個(gè)實(shí)施方案中，該生物膠凝聚合物是ー種熱敏的聚合物。適當(dāng)?shù)臒崦艟酆衔锇ň郾０?、如?正-異丙基丙烯酰胺)連同聚(醚-酷)共聚物，如聚(こニ醇-(DL-乳酸-共-こ醇酸)-こニ醇)。這類熱敏的聚合物一旦給予一位患者并且隨后在胃腸道中暖化就可以沉淀或引起本發(fā)明的液體組合物的粘度増加。因此，本發(fā)明的這些組合物沉淀在患者胃腸道的粘膜上或具有較長(zhǎng)的滯留時(shí)間，由此增加該皮質(zhì)類固醇在胃腸道粘膜上的局部接觸。結(jié)果是該皮質(zhì)類固醇與胃腸道粘膜的接觸得以增強(qiáng)和/或延長(zhǎng)。在另ー個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的這些組合物包括ー種生物粘附劑，它是脂質(zhì)或脂類的混合物。這類脂類或脂質(zhì)混合物與濕的生物制品表面接觸就可以經(jīng)歷ー種相變以形成一個(gè)粘附膜。這類脂類的實(shí)例包括所謂膜與非膜脂的混合物，它典型地將形成薄片狀的和非薄片狀結(jié)構(gòu)，如對(duì)應(yīng)地六邊形的或立方體的相。這類脂類的實(shí)例是甘油磷脂，如磷脂酰膽堿、和ニ酰基甘油，如甘油ニ油酸酷。這類自組織結(jié)構(gòu)證明了優(yōu)越的延展性并且粘附到生物制品表面，并且具有優(yōu)點(diǎn)或成為藥學(xué)上可接受的材料。有利地可以將該活化劑(如ー種皮質(zhì)類固醇)溶解在該脂質(zhì)成分中?？梢詫⑦m當(dāng)?shù)姆撬軇┌ㄔ诒景l(fā)明的液體藥用組合物中，包括藥學(xué)上可接受的非水溶劑，其中特別是生物膠凝聚合物是可溶性的。例如，該溶劑可以是ー種醇(如こ醇)、N-甲基-吡咯烷酮(NMP)、甘油、丙ニ醇、液體聚こニ醇、ニ甘醇-單こ醚以及它們的混合物。在某些實(shí)施方案中，該溶劑是水易混合的并且該生物膠凝聚合物是不溶于水的，這樣使得一旦給藥該溶劑快速與來(lái)自患者消化道的水混合，引起該生物膠凝聚合物與皮質(zhì)類固醇沉淀在患者的胃腸道粘膜上。結(jié)果是該皮質(zhì)類固醇與胃腸道粘膜的接觸得以增強(qiáng)和/或延長(zhǎng)?？梢园ㄔ诒景l(fā)明的液體藥用組合物之內(nèi)的其他生物膠凝聚合物包括纖維素衍生物(如酯類和/或醚、交聯(lián)的纖維素酯和/或醚)纖維素酷、甲基丙烯酸以及甲基丙烯酸酯聚合物、聚交酯、聚こ交酯(polyglycolides)、聚己酸內(nèi)酷、聚ニ氧環(huán)己酮(polydioxannones)、聚碳酸酷、聚輕基丁酷、聚鏈烯(polyalkyene)草酸酷、聚酐類、聚酰胺、聚酰胺酯、聚氨酯、聚縮酸、聚縮酮(polyketals)、聚原碳酸酯(polyorthocarbonates)、聚磷腈、聚輕基戍酸酯(polyhydroxyvalerates)、聚亞燒基琥拍酸酯、聚(蘋(píng)果酸)、聚(氨基酸)、甲殼質(zhì)、甲殼糖、聚原酸酷、以及共聚物、三元共聚物以及它們的混合物。生物膠凝聚合物一旦與胃腸道水分接觸就溶脹和/或形成水凝膠，由此使本發(fā)明的組合物粘附在胃腸道的粘膜上或増加其粘度。結(jié)果是該皮質(zhì)類固醇與胃腸道粘膜的接觸得以增強(qiáng)和/或延長(zhǎng)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的液體藥用組合物一旦與個(gè)體的胃腸道接觸就增加粘度。在一個(gè)實(shí)施方案中，粘度的增加是至少50% (相對(duì)于給藥之前的粘度)。在另ー個(gè)這種實(shí)施方案中，粘度的增加是至少100%。在又另ー個(gè)這種實(shí)施方案中，粘度的增加是至少200%。在與個(gè)體胃腸道接觸之前這些組合物的粘度可以使用粘度計(jì)測(cè)量。這些組合物一旦與個(gè)體的胃腸道接觸其粘度的改變可以通過(guò)在模擬生理?xiàng)l件下測(cè)量該組合物的粘度而確定。例如，ー個(gè)給定組合物的粘度可以在模擬唾液中測(cè)量。可以包括在本發(fā)明的這些藥用組合物中的適當(dāng)?shù)钠べ|(zhì)類固醇包括布地奈德、氟替卡松、氟尼縮松、環(huán)索奈德、莫米松、倍氯米松、替可的松以及它們的鹽類、溶劑化物、以及酯類。在ー個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包括氟替卡松。在其他的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包括布地奈德。若該組合物被改進(jìn)以減少或抑制皮質(zhì)類固醇的全身性吸收，則在口服給予時(shí)典型地具有全身性糖皮質(zhì)激素或鹽皮質(zhì)激素活性的皮質(zhì)類固醇還可以用于本發(fā)明的這些組合物。在本發(fā)明的這些藥用組合物中存在的皮質(zhì)類固醇的量將取決于所使用的具體皮質(zhì)類固醇。然而總體上將選擇該量值，使得從局部得到的治療益處最大化同時(shí)使全身性吸收最小化。在本發(fā)明的固體藥用組合物的實(shí)例中，在該組合物中皮質(zhì)類固醇的量典型地是低于或等于20mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，在該藥用組合物中的皮質(zhì)類固醇的量值是在約O. OImg與約20mg之間。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在該藥用組合物中的皮質(zhì)類固醇的量值是在約Img與約15mg之間。在又另一個(gè)實(shí)施方案中，在該藥用組合物中的皮質(zhì)類固醇的量值是在約2mg與約IOmg之間。在又另一個(gè)實(shí)施方案中，在該藥用組合物中的皮質(zhì)類固醇的量值是在約2mg與約5mg之間。在又其他的實(shí)施方案中，皮質(zhì)類固醇的量是約O. Olmg,約 O. 02mg、約 O. 03mg、約 O. 04mg、約 O. 05mg、約 O. 06mg、約 O. 07mg、約 O. 08mg、約 O. 09mg、約 O. lmg、約 O. 2mg、約 O. 3mg、約 O. 4mg、約 O. 5mg、約 lmg、約 2mg、約 3mg、約 4mg、約 5mg、約6mg、約 7mg、約 8mg、約 9mg、約 10mg、約 I lmg、約 12mg、約 13mg、約 14mg、約 15mg、約 16mg、約17mg、約18mg、約90mg、或約20mg,包括其間全部范圍和子范圍在內(nèi)。在本發(fā)明的這些固體藥用組合物中皮質(zhì)類固醇的典型量包括約O. 25mg、約O. 5mg、約 lmg、約 I. 5mg、約 2mg、約 2. 5mg、約 3mg、約 3. 5mg、約 4mg、約 4. 5mg、以及約 5mg。在本發(fā)明的液體藥用組合物的情況下，在該組合物中皮質(zhì)類固醇的濃度典型地是這樣使得與如上說(shuō)明的量(即O. Olmg到20mg) —致的皮質(zhì)類固醇的量可以方便地給予一位個(gè)體。例如，皮質(zhì)類固醇的濃度可以是這樣使得從一個(gè)噴灑泵裝置一次泵出遞送約O. 05mg、或任何其他治療學(xué)上有效的預(yù)先選擇量的皮質(zhì)類固醇到一位個(gè)體的口腔中。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包括約O. 25mg的氟替卡松。一旦將本發(fā)明的一個(gè)固體藥用組合物給予一位個(gè)體，該組合物就在患者口腔中崩解。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物是處于一種ODT的形式。一種ODT包括與快速分散微顆粒相結(jié)合的包含藥物的顆粒(如在此所說(shuō)明的可任選地包被的或與如在此所說(shuō)明的一種粘合劑相結(jié)合的皮質(zhì)類固醇)?？梢匀缭赨S 2005/0232988或US20010014340中所說(shuō)明的通過(guò)一種具有不超過(guò)約30 μ m平均粒度的崩解劑與一種具有不超過(guò)約30 μ m平均粒度的糖醇和/或糖類的造粒來(lái)制備快速分散微顆粒。并且若需要濕磨并且干燥以產(chǎn)生具有不超過(guò)約300 μ m(如約175-300 μ m)的一種平均粒度的快速分散微顆粒，可以在一個(gè)高剪切制粒機(jī)中用大約20%至25%水作為造粒流體來(lái)實(shí)施造粒。在該快速分散微顆粒中該崩解劑與該糖醇、糖類、或它們的混合物的比率范圍從約 90/10 到約 99/01、例如約 90/10、約 91/9、約 92/8、約 93/7、約 94/6、約 95/5、約 96/4、約97/3、約98/2、約99/1，包含全部值、范圍、以及在其之間的子范圍在內(nèi)。該快速分散微顆粒與包含藥物的顆粒的比率范圍從約5/1到約1/1，包括約5/1、4/1、3/1、2/1、1/1，包含全部值、范圍、以及在其之間的子范圍在內(nèi)。該ODT劑型的包含皮質(zhì)類固醇的顆粒還應(yīng)當(dāng)具有足夠小的粒度，這樣使得該ODT在患者口腔崩解以后產(chǎn)生一種平滑容易吞咽的懸浮體。在大多數(shù)實(shí)施方案中，其中將本發(fā)明的藥用組合物作為一種ODT劑型而提供，包含遮味劑非阿片樣物質(zhì)止痛劑/阿片樣物質(zhì) 止痛劑藥物的微顆粒的平均粒度不超過(guò)約400 μ m,或在一些實(shí)施方案中不超過(guò)約300 μ m。
如在此所說(shuō)明的ODT劑型還可以包括典型地被用于分散片劑配制品的藥學(xué)上可接受的賦形劑，如微晶纖維素以及噴霧干燥的甘露醇(可壓縮的稀釋劑)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(超級(jí)崩解劑)、著色劑、以及可任選的硬脂酸鎂或硬脂富馬酸鈉(顆粒內(nèi)混合或外部使用潤(rùn)滑劑以潤(rùn)滑沖模以及沖頭表面)。片劑劑型，包括ODT的劑型包括本發(fā)明的藥物組合物，具有低脆性，如低于約1%(例如，低于約O. 9%、低于約O. 8%、低于約O. 7%、低于約O. 6%、低于約O. 5%、低于約
0.4%、低于約0.3%，等等，包括其間所有的范圍和子范圍在內(nèi))以便有充分的耐久性能承受推吸塑包裝處理、運(yùn)輸、和/或包裝。一個(gè)合適的用于快速分散微顆粒的崩解劑的非限制名單包括交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(交聯(lián)PVP)，淀粉乙醇酸鈉，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，硅酸鈣，以及低取代的羥丙基纖維素。在該ODT中崩解劑的量典型地在按重量計(jì)約1%到約10%的范圍內(nèi)。
一個(gè)合適糖醇的非限制性名單包括甘露醇、山梨醇、木糖醇、麥芽糖醇、阿糖醇、核糖醇、衛(wèi)茅醇、艾杜糖醇、異麥芽糖醇、乳糖醇、赤蘚糖醇及其組合。一個(gè)合適糖的非限制名單包括乳糖、鹿糖、麥芽糖、及其組合。在ODT中糖醇和/或糖的量范圍從按重量計(jì)約30% 到約 70%。藥學(xué)上可接受的賦形劑包括填料、稀釋劑、助流劑、崩解劑、粘合劑以及潤(rùn)滑劑。其他藥學(xué)上可接受的賦形劑包括酸味劑、堿性劑、防腐劑、抗氧化劑、緩沖劑、螯合劑、著色劑、絡(luò)合劑、乳化劑和/或增溶劑、調(diào)味劑、香味劑、保濕劑、甜味劑以及潤(rùn)濕劑。合適的填料、稀釋劑和/或粘合劑的例子包括乳糖(如噴霧干燥乳糖、-乳糖、β -乳糖、Tabletose⑧、不同等級(jí)的Pharmatose⑧、Microtose⑧或Fast-Flo⑧)、微晶纖維素(不同等級(jí)的 Avicel ⑧、Ceolus ⑧、Elcema⑧、Vivacel ⑧、Ming Tai ⑧或 Solka-Floc ⑧)、羥丙基纖維素、L-羥丙基纖維素(低取代的)、低分子量的羥丙基甲基纖維素(HPMC)(如來(lái)自 Dow Chemical 的 Methocel E、F 和 K、來(lái)自 Shin-Etsu 有限公司的 Metolose SH)、輕乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基羥乙基纖維素和其他纖維素衍生物、蔗糖、瓊脂、山梨醇、甘露醇、糊精、麥芽糊精、淀粉或改性淀粉(包括馬鈴薯淀粉、玉米淀粉和大米淀粉)、磷酸三鈣(如堿性磷酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸氫鈣水合物)、硫酸鈣、碳酸鈣、海藻酸鈉和膠原蛋白。合適的稀釋劑的例子包括如碳酸鈣，磷酸氫鈣，磷酸三鈣，硫酸鈣，微晶纖維素，粉狀纖維素，葡聚糖，糊精，葡萄糖，果糖，高嶺土，乳糖，甘露醇，山梨醇，淀粉，預(yù)糊化淀粉，蔗糖和糖。合適的崩解劑的例子包括如海藻酸或海藻酸酯，微晶纖維素，羥丙基纖維素和其他纖維素衍生物，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，波拉克林鉀(polacrillinpotassium),淀粉乙醇酸鈉,淀粉,預(yù)糊化淀粉,羧甲基淀粉(如Primogel⑧和Explotab )。具體的助流劑和潤(rùn)滑劑實(shí)例包括硬脂酸，硬脂酸鎂，硬脂酸鈣或其他金屬硬脂酸鹽，滑石，蠟和甘油脂，輕礦物油，PEG,甘油山崳酸酯，硅膠，氫化植物油，玉米淀粉，硬脂富馬酸鈉，聚乙二醇，烷基硫酸鹽，苯甲酸鈉和醋酸鈉。其他賦形劑包括如調(diào)味劑，著色劑，遮味劑，pH值調(diào)節(jié)劑，緩沖劑，防腐劑，穩(wěn)定齊 ，抗氧化劑，潤(rùn)濕劑，濕度調(diào)節(jié)劑，表面活性劑，助懸劑，吸收促進(jìn)劑和改進(jìn)釋放的試劑。
可以使用其他功能賦形劑，如環(huán)糊精，如遮味劑(如，通過(guò)使它們與皮質(zhì)類固醇絡(luò)合)。環(huán)糊精也可能被用來(lái)作為一種載體和/或分散劑，以方便皮質(zhì)類固醇在治療活性的預(yù)定部位的傳遞和分布。本發(fā)明的組合物以O(shè)DT的形式崩解成包含糖皮質(zhì)激素的顆粒，而含糖醇/糖顆粒包含在快速溶出的組合物內(nèi)，從而形成一個(gè)可以很容易吞食的平滑懸浮體。還可以使用其他含皮質(zhì)類固醇的口腔崩解劑型或口腔溶出劑型，如薄片或薄膜。例如，薄片可以包括干燥或冷凍干燥的組合物，如用Zydis 冷凍干燥技術(shù)(例如，在美國(guó)專利號(hào)6，316，027中說(shuō)明)制備的含皮質(zhì)類固醇作為藥物活性成分的口腔崩解或溶出劑型。薄膜劑型可包括可食性薄膜，如在美國(guó)6，596，298或美國(guó)6，740，332中所說(shuō)明包含皮質(zhì)類固醇作為藥物活性成分的那些。本發(fā)明的組合物在個(gè)人口腔中的崩解速率可以按以下等級(jí)約60秒或更短，約50秒或更短，約40秒或更短，約30秒或更短，約20秒或更短，或約10秒或更短。
本發(fā)明的固體藥用組合物的崩解速率可以使用不同體外試驗(yàn)方法測(cè)量，例如美國(guó)藥典〈701〉崩解試驗(yàn)。當(dāng)使用USP〈701>崩解試驗(yàn)時(shí)，本發(fā)明的組合物崩解速率通常是約60秒或更短，約45秒或更短，約30秒或更短，約20秒或更短，或約10秒或更短。在其他實(shí)施方案中，本發(fā)明的固體藥用組合物在患者口腔中可以提供任何崩解或溶出速率，它為消化道炎癥組織提供了一個(gè)治療有效量的皮質(zhì)類固醇。例如在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的固體藥用組合物包括的組合物在口服給藥后，為消化道炎癥組織提供了約O. 5mg至20mg的皮質(zhì)類固醇。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的固體藥用組合物包括一種粘合劑。合適的粘合劑包括蔗糖硫酸鋁復(fù)合物、殼聚糖及其衍生物(例如三甲基殼聚糖、殼聚糖鹽)，聚乙烯吡咯烷酮，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，羥丙基纖維素，交聯(lián)或未交聯(lián)的聚丙烯酸酯，交聯(lián)的聚丙烯酸酯，酸性交聯(lián)或未交聯(lián)的聚丙烯酸，聚丙烯酸均聚物或共聚物，甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物，甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物，丙烯酸烷基酯/甲基丙烯酸烷基酯共聚物，甲基丙烯酸銨酯共聚物(ammoniomethacrylate), Eudragit:⑧聚合物(E, L, S, NE, RL 和 RS級(jí))，卡波姆均聚物或共聚物，親水多糖樹(shù)膠，麥芽糊精，交聯(lián)海藻酸鈉(alignate)樹(shù)膠凝膠，聚羧酸乙烯基聚合物，果膠，黃原膠，海藻酸，改性海藻酸，及其組合。在本發(fā)明的固體藥用組合物的某些實(shí)施方案中，該皮質(zhì)類固醇與粘合劑是密切相關(guān)的。在這樣一個(gè)實(shí)施方案中，該固體藥用組合物包括由粘合劑包圍或封裝的皮質(zhì)類固醇。在另一個(gè)這樣的實(shí)施方案中，該固體藥用組合物包括安置在粘合劑的表面上的皮質(zhì)類固醇。在又另一個(gè)實(shí)施方案中，該固體藥用組合物包括與該粘合劑混合或成粒的皮質(zhì)類固醇。將皮質(zhì)類固醇局部給予個(gè)體的口腔已經(jīng)與念珠菌感染相關(guān)。因此，一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥用組合物包括一個(gè)抗真菌劑。合適的抗真菌藥物包括，但不限于有絲分裂抑制劑抗真菌藥物，嘧啶模擬抗真菌藥物，多烯類抗真菌藥物，苯并咪唑類抗真菌藥物，咪唑類抗真菌藥物，多烯類抗真菌藥物，三唑類抗真菌藥物，噻唑類抗真菌藥物，丙烯胺抗真菌，棘白菌素(echinocandin)抗真菌藥物，以及其他在本領(lǐng)域中公認(rèn)的不屬于任何上述類別的“未分類”抗真菌藥物(如托萘酯(tolnaflate)和環(huán)吡酮)。例如，可能被包括在本發(fā)明的固體藥用組合物中的合適的抗真菌藥物包括阿巴芬凈(abafungin)，阿莫羅芬(amorolfme),阿尼芬凈，聯(lián)苯節(jié)唑，布替萘芬，布康唑(butoconazole), candicin,卡泊芬凈，環(huán)批酮，克霉唑，益康，芬替康唑(fenticonazole),菲律賓菌素(filipin),氟康唑，氟胞喃唳，灰黃霉素，isavuconizole,異康唑,伊曲康唑，酮康唑,米卡芬凈，咪康唑，硝酸咪康唑，萘替芬，納他霉素，制霉菌素，奧昔糠唑(oxiconazole)，泊沙康唑，普拉康唑(pramiconazole),雷夫康唑(ravuconazole),龜裂霉素(rimocidin),舍他康唑(setaconizole),硫康唑(sulconazole),特比萘芬(terbafine),特康唑(terconazole),噻康唑(tioconazole),托萘酯(tolnaftate), ^ 烯酸，伏立康唑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥用組合物包括抗病毒藥劑?？赡馨ㄔ诒景l(fā)明的固體藥用組合物中的抗病毒藥物包括干擾素，核苷和核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，蛋白酶抑制劑，整合酶抑制劑，融合酶抑制劑，成熟抑制劑，鳥(niǎo)苷類似物，嘌呤(puridine)類似物,喃唳類似物，以及其他在本領(lǐng)域中公認(rèn)的不屬于任何上述類別的“未分類”抗病毒藥物(如膦甲酸鈉和米替福新)。例如，可能包括在本發(fā)明的固體藥用組合物中的適當(dāng)?shù)目拐婢鷦┌ò涂f，無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷(也稱阿昔洛韋)，阿德福韋，金剛烷胺，、氨多索韋(amdoxovir),安普那韋，aplaviroc,阿立他賓(apricitabine),阿比朵爾，阿扎那韋，貝韋立馬(bevirimat),拜耳488043,博賽潑維(boceprevir),漠夫定(brivudine),西多福韋，DCM205，二十二烷醇(docosanol)，地拉韋啶，地達(dá)諾新，達(dá)蘆那韋(durunavir)，依非韋倫，elvitegravir,艾夫他濱(elvucitabine),恩曲他濱，恩夫韋，兒茶素(epigal locatechin gal late),泛昔洛韋，福沙那偉，更昔洛韋，木脂素A, griff ithsin,伊布麗珠單抗(ibalizumab),皰疫凈,卻地那韋，拉米夫定,洛匹那韋,洛韋胺(Ioviride),馬拉維若(maraviroc),尼非那韋(nelfmavir),奈韋拉平,奧司他韋,聚乙二醇干擾素a_2a,聚乙二醇干擾素a-2b,噴昔洛韋，帕拉米韋，普樂(lè)沙福(plerixafor), PRO 140, racivir,雷格特維(raltegrvir),利托那韋，利巴韋林，金剛乙胺，利匹韋林(rlipivirine),沙奎那韋，stampidine，司他夫定，替諾福韋，替拉那韋(tipranavir)，TNX-355，三氟尿苷(trifIuridine),曲金剛胺(tromantadine),萬(wàn)乃洛韋,纟顏更昔洛韋,vicriviroc,阿糖腺苷(vidarabione),韋拉米唆(viramidine), vivecon,扎西他濱(zalcitabine),扎那米韋,齊多夫定。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的固體藥用組合物包括包含皮質(zhì)類固醇的顆粒。這些包含皮質(zhì)類固醇的顆?？赡苁前べ|(zhì)類固醇晶體和成膜粘結(jié)劑的顆粒(如通過(guò)造粒制備)。皮質(zhì)類固醇晶體平均粒度范圍約為1-300 μ m，例如約1-50 μ m，約1-100 μ m，約 1-150 μ m, 1-200 μ m 左右，約 1-250 μ m,約 50-100 μ m,約 50-150 μ m,約 50-200 μ m,約50-250 μ m,約 50-300 μ m,約 100-150 μ m 約 100-200 μ m,約 150-200 μ m,約 150-250 μ m,約150-300 μ m,約 200-250 μ m,約 200-300 μ m,或約 250-300 μ m。在另一個(gè)實(shí)施方案中，皮質(zhì)類固醇可能是晶體形式。這類晶體可能具有在亞微米范圍內(nèi)的平均大小(例如，平均粒度約< I μ m)，或可能是納米顆粒(例如，平均粒度在I至100納米范圍內(nèi))。在又另一個(gè)實(shí)施方案中，皮質(zhì)類固醇可能是以無(wú)定形形式存在，例如與限制藥品再結(jié)晶的穩(wěn)定劑相結(jié)合，如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(包括聚乙烯吡咯烷酮的同源和共聚物以及N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物)；交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮；樹(shù)膠；纖維素衍生物(包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，羥丙基纖維素，乙基纖維素，羥乙基纖維素，羧甲基纖維素鈉，羧甲基纖維素鈣，羧甲基纖維素鈉，和其他的);葡聚糖；阿拉伯樹(shù)膠；Vinyllactam的同源物和共聚物，以及它們的混合物，環(huán)糊精，明膠，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，糖，多元醇，聚乙二醇(PEG)，聚乙烯氧化物環(huán)氧乙烷衍生物，聚乙烯醇，丙二醇衍生物以及類似物，十二烷基硫酸鈉，Tween 表面活性劑，Eudragit 聚合物及其組合。成膜粘結(jié)劑可能包括在造粒中使用的任何適當(dāng)?shù)恼辰Y(jié)劑。適當(dāng)?shù)某赡ふ辰Y(jié)劑的非限制性實(shí)例包括溶于水的，溶于乙醇的或溶于丙酮/水的粘合劑，如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，玉米淀粉，氧化聚乙烯，聚乙二醇，羥丙基甲基纖維素(HPMC)，甲基纖維素或羥丙基纖維素(HPC)。在含皮質(zhì)類固醇顆粒中成膜粘結(jié)劑含量的范圍可以從約O. 5%至約10%，包括約O. 5%至1%，約O. 5%至2%，約O. 5%至5%，約O. 5%至7%，約1%至2%，約1%至5%，約1%至7%，約1%至10%，約2%至5%，約2%至7%，約2%至10%，約5%至7%，約5%至10%，約7%至10%。本發(fā)明的含皮質(zhì)類固醇顆粒還可能包括其他藥學(xué)上可接受的成分，例如，填料或稀釋劑。對(duì)于含皮質(zhì)類固醇顆粒中其他藥學(xué)上可接受的成分的非限制的實(shí)例包括例如甘露醇，乳糖，微晶纖維素，硫酸鉀，磷酸鈣，改性淀粉，以及它們的混合物。在含皮質(zhì)類固醇顆粒中其他藥學(xué)上可接受的成分(如填料或稀釋劑)的量的范圍可以從約5%至80%，包括約5%至70%，約5%至60%，約5%至50%，約5%至40%，約5%至30%，約5%至20%，約5 %至15 %，約5 %至10 %，約10 %至70 %，約10 %至60 %，約10 %至50 %，約10 %至40%，約 10%至 30%，約 10%至 20%，約 10%至 15%，約 20%至 70%，約 20%至 60%，約20 % 至 50 %，約 20 % 至 40 %，約 20 % 至 30 %，約 20 % 至 25 %，約 30 % 至 70 %，約 30 % 至60%，約 30%至 50%，約 30%至 40%，約 30%至 35%，約 40%至 70%，約 40%至 60%，約40 % 至 50 %，約 40 % 至 45 %，約 50 % 至 70 %，約 50 % 至 60 %，約 50 % 至 55 %，約 60 % 至70%，或約 60%至 65%。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的含皮質(zhì)類固醇顆?？梢允瞧べ|(zhì)類固醇涂層珠的形式。皮質(zhì)類固醇涂層的珠子包括一個(gè)芯，如藥學(xué)上可接受的糖珠，涂有皮質(zhì)類固醇層?？梢灾苽溥@種皮質(zhì)類固醇涂層的珠子，例如，通過(guò)溶解或懸浮皮質(zhì)類固醇在聚合物粘結(jié)劑的溶液中，再將其噴或涂到惰性顆粒上(如糖球或纖維素球Celphere (R)的)。合適的聚合物粘結(jié)劑包括任何本文所披露的，如淀粉，改性纖維素(如羥丙基纖維素，羧甲基纖維素鈉)，海藻酸，聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮)，及其混合物。在該皮質(zhì)類固醇層中皮質(zhì)類固醇的量以及皮質(zhì)類固醇層的厚度可以修改，以提供治療有效量的皮質(zhì)類固醇。該含皮質(zhì)類固醇層包括約90%至99%的皮質(zhì)類固醇，約1%至約10%的粘結(jié)劑。本發(fā)明的含皮質(zhì)類固醇顆?？梢酝ㄟ^(guò)任何合適的方法制備。例如，這些含皮質(zhì)類固醇顆粒的制備可以通過(guò)在高剪切造粒機(jī)或流化床造粒機(jī)中使用一種或多種聚合物粘結(jié)劑的溶液使皮質(zhì)類固醇晶體、一種或多種崩解劑、一種或多種填料(如糖醇，糖和/或微晶纖維素)造粒，并且在流化床設(shè)備或傳統(tǒng)烤箱的托盤(pán)干燥，從而產(chǎn)生這些含皮質(zhì)類固醇的顆粒。本發(fā)明的固體藥用組合物可能包括快速分散的顆粒，這些顆粒包括一個(gè)崩解劑和糖醇和/或糖。這些含崩解劑的顆?？梢园ū澜鈩┗蛩^的超級(jí)崩解劑，如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(交聯(lián)PVP)，乙醇酸鈉淀粉，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，低取代羥丙基纖維素，以及它 們的混合物。在快速分散顆粒中崩解劑的量可以從快速分散顆?？傊亓康募s1%至10%，或約5%至10%，包括其間所有的范圍和子范圍在內(nèi)。糖醇是碳水化合物的氫化形式，其中羰基(即醛或酮)已經(jīng)降低為伯醇或仲醇羥基。對(duì)于本發(fā)明的藥用組合物的快速分散顆粒適合的糖醇的非限制性實(shí)例包括如阿糖醇，異麥芽糖，赤蘚糖醇，甘油，乳糖，甘露醇，山梨醇，木糖醇，麥芽糖醇，及其混合物。術(shù)語(yǔ)“糖類”是術(shù)語(yǔ)“糖”(包括單糖，如葡萄糖，果糖，乳糖，核糖；以及雙糖，如蔗糖，乳糖，麥芽糖，海藻糖，纖維二糖)的同義詞。在一個(gè)實(shí)施方案中，對(duì)于在本發(fā)明的這些組合物中使用的適合的糖的非限制性例包括乳糖，蔗糖，麥芽糖，及其混合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，這些快速分散顆粒包括至少一種與糖醇組合的崩解劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，這些快速分散的顆粒包括至少一種與糖類組合的崩解劑。在又另一個(gè)實(shí)施方案中，這些包含崩解劑的顆粒包括至少一種與糖醇以及一種糖類組合的崩解劑。在快速分散顆粒中糖醇和/或糖的量范圍從包含崩解劑顆?？傊亓康募s99%至90%，或約95%至90%，包括其間所有的范圍和子范圍在內(nèi)。在一個(gè)實(shí)施方案中，糖醇和/或糖的平均粒度為30 μ m或以下，例如約I至30 μ m，約5至30 μ m，約5至25 μ m，約5至20 μ m，約5至15 μ m，大約5至10 μ m,約10至30 μ m,約10 至 25 μ m,約 10 至 20 μ m,約 10 至 15 μ m,約 15 至 30 μ m,約 15 至 25 μ m,約 15 至 20 μ m,約20至30 μ m,約20至25 μ m,或約25至30 μ m。本發(fā)明的固體藥用組合物的這些包含皮質(zhì)類固醇顆粒(如晶體，顆粒劑，或藥物涂層珠)還可以涂有一種遮味劑層以改善該組合物的適口性。這些包含皮質(zhì)類固醇顆?？梢酝ㄟ^(guò)用不溶于水的聚合物涂這些包含皮質(zhì)類固醇顆粒(如，晶體，顆粒劑，或藥物涂層珠)而掩蓋其味道。適合用于遮味層的不溶于水的聚合物的非限制性實(shí)例包括乙基纖維素，聚醋酸乙烯聚乙烯醇(PVA)，醋酸纖維素(CA)，醋酸丁酸纖維素(CAB)，甲基丙烯酸酯共聚物，如在商標(biāo)“EUDRAGIT”下的那些(如RL，RS和NE30D的類型)，及其組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，不溶于水的聚合物是乙基纖維素，在25攝氏度下作為5%重量的80 20甲苯/乙醇溶液用Ubbelohde粘度計(jì)測(cè)試時(shí)其粘度約為90_1 IOcps。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的固體藥用組合物包括約25%至35%的皮質(zhì)類固醇晶體，用遮味層使這些晶體微囊化，該遮味層包括不溶于水的聚合物(如乙基纖維素)；約60%至70%的快速分散顆粒(如包括交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和甘露醇)；約5%的額外崩解劑(如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮)；約1%的一種或多種調(diào)味劑，以及約0.5%至1%的甜味劑(如三氯蔗糖)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中產(chǎn)生藥物涂層珠的方法包括使皮質(zhì)類固醇溶解或懸浮在聚合物粘結(jié)劑的溶液中并且使用配備有底部噴射Wurster鑲件的流化床涂布機(jī)涂在惰性顆粒上(50-100目或直徑在150 μ m至300 μ m)，如糖球或纖維素球(如Celphere CP-203)。然后可以通過(guò)流化床涂層或通過(guò)本文所述溶劑復(fù)合凝聚法將這些皮質(zhì)類固醇涂層珠遮味。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包括涂有遮味層的皮質(zhì)類固醇的顆粒(如晶體)?？赏ㄟ^(guò)任何合適的方法將該遮味層(如本文所述)應(yīng)用到皮質(zhì)類固醇顆粒上，例如復(fù)合凝聚法或流化床包衣法?？商娲模景l(fā)明的這些組分可以包括與環(huán)糊精絡(luò)合的一種皮質(zhì)類固醇。在一個(gè)實(shí)施方案中，制備本發(fā)明的組合物的方法包括遮味步驟。本發(fā)明的組合物的遮味含皮質(zhì)類固醇顆粒(如皮質(zhì)類固醇晶體，含皮質(zhì)類固醇的微?；蛩幬锿繉又?可以、通過(guò)不同方法制備，包括用不溶于水的聚合物(如乙基纖維素)的溶劑復(fù)合凝聚法。將不溶于水的聚合物(如乙基纖維素)，相誘導(dǎo)劑(如聚乙烯)，以及皮質(zhì)類固醇裝入一個(gè)含環(huán)己烷的復(fù)合凝聚罐。將罐中的混合物加熱到約80攝氏度以使乙基纖維素溶解，然后在控制的條件下慢慢冷卻，從而造成由乙基纖維素在相誘導(dǎo)下使皮質(zhì)類固醇顆粒成微膠囊。微膠囊化或復(fù)合凝聚法是指灌輸遮味(或緩釋)特性的相分離過(guò)程。達(dá)到環(huán)境溫度后，將微膠囊化的皮質(zhì)類固醇顆粒 懸浮物過(guò)濾，用新鮮環(huán)己烷洗滌并且干燥，以使溶劑殘留水平減少到可接受的范圍內(nèi)(例如< 4，OOOppm),在一個(gè)實(shí)施方案中小于lOOOppm。微膠囊化的皮質(zhì)類固醇顆粒的涂層重量可以是范圍從約5%到約30%，包括約10%，15%，20%和25%，包括其間所有的范圍和子范圍在內(nèi)。這樣的復(fù)合凝聚過(guò)程的實(shí)例披露于美國(guó)專利號(hào)5，252，337，5，639，475，6，139，865 以及 6，495，160 中?？商娲?，復(fù)合凝聚溶液可以包括不溶于水的聚合物(如乙基纖維素)與不溶于水或胃可溶的造孔劑(如碳酸鈣)的混合物。不溶于水的聚合物與造孔劑的比例范圍可以從約 50/50 到 95/05，包括約 55/45，60/40，約 65/35，約 70/30，約 75/25，約 80/20，約 85/15，約90/10，包括其間所有的范圍和子范圍在內(nèi)。微膠囊化的皮質(zhì)類固醇激素顆粒的涂層重量可以是范圍從約5%到約30%，包括約10%，15%，20%和25%，包括其間所有的范圍和子范圍在內(nèi)。在一個(gè)實(shí)施方案中，復(fù)合凝聚步驟包括在復(fù)合凝聚罐中在80攝氏度下使這些含藥顆粒懸浮在一種不溶于水的乙基纖維素溶液中。冷卻循環(huán)期間，在約58攝氏度下將微粒化的造孔劑引入該罐，同時(shí)不斷攪拌懸浮物使之在成型/硬化階段均勻分布在微膠囊膜上。這種復(fù)合凝聚過(guò)程的實(shí)例披露在美國(guó)專利公開(kāi)號(hào)US 2006/0105038中。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的固體藥用組合物是處于一種口腔崩解片(ODT)的形式。在這樣一個(gè)實(shí)施方案中，該ODT包括藥物顆粒和快速分散顆粒，其中這些藥物顆粒包括該皮質(zhì)類固醇，并且這些快速分散顆粒包括一種崩解劑以及一種糖醇和/或糖。例如，藥物顆?？赡馨ㄆべ|(zhì)類固醇晶體(具有或無(wú)涂層)，皮質(zhì)類固醇涂層珠或具有一個(gè)或多個(gè)附加組分的皮質(zhì)類固醇顆粒。在某些實(shí)施方案中，ODT是處于一種薄片或薄膜的形式(例如說(shuō)明于 US 6，534，549、US 7，125，564 等)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，固體組合物包括一個(gè)凍干的基質(zhì)，其中該凍干的基質(zhì)包括皮質(zhì)類固醇和一種賦形劑。合適的賦形劑包括甘露醇，木糖醇，山梨醇，麥芽糖醇，麥芽糖醇，乳糖，蔗糖，麥芽糖，及其組合。在本發(fā)明的固體組合物中含皮質(zhì)類固醇顆粒的量可以是范圍從約5%到50%，包括約 5%，約 10%，約 15%，約 20%，約 25%，約 30%，約 35%，約 40%，約 45%，約 50%，包括其間所有的值，范圍和子范圍在內(nèi)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物是一種0DT，包括按重量計(jì)約30%的含皮質(zhì)類固醇顆粒。在一個(gè)實(shí)施方案中，用于生產(chǎn)本發(fā)明的味道令人愉快的皮質(zhì)類固醇ODT制劑(包括平均粒度約為100-400 μ m的皮質(zhì)類固醇微粒)的方法包括(i)制備具有所需平均粒度的皮質(zhì)類固醇晶體的含藥芯，如微粒，皮質(zhì)類固醇顆粒(如晶體)，或藥物涂層珠，( )制備包括崩解劑，糖醇及/或糖的顆粒，以及(iii)使用一個(gè)壓片機(jī)(如配備有一個(gè)外部潤(rùn)滑系統(tǒng)(壓縮前潤(rùn)滑沖頭和沖模)的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī))壓縮包括皮質(zhì)類固醇微粒和崩解劑顆粒的混合物成為ODT形式，可任選地具有藥學(xué)上可接受的一種或多種調(diào)味劑，一種或多種甜味劑，一種或多種其他崩解劑，一種或多種著色劑和/或壓縮助劑，如足夠數(shù)量的微晶纖維素。這些ODT片劑一旦暴露于口中唾液就迅速崩解成為平滑、易于吞咽、沒(méi)有砂質(zhì)回味的懸浮物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，用于制備本發(fā)明ODT制劑(包括平均粒度約為100-400 μ m的皮質(zhì)類固醇微粒)的方法還可以包括在混合和壓縮成ODT片劑之前通過(guò)復(fù)合凝聚法或流化床包衣法將含皮質(zhì)類固醇顆粒(如皮質(zhì)類固醇晶體，含有皮質(zhì)類固醇的顆?；蛩幬锿繉又?遮味的一個(gè)單元步驟。例如，具有平均粒度范圍約為14 111至20(^111，更具體的約為50 μ m至150 μ m的皮質(zhì)類固醇晶體材料可以根據(jù)本發(fā)明的其他方面通過(guò)流化床包衣法或溶劑復(fù)合凝聚法涂有遮味層。具有平均粒度范圍約為5 μ m至50 μ m的皮質(zhì)類固醇晶體材料還可以通過(guò)本文所述的溶劑復(fù)合凝聚法遮味。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可以是口腔崩解片，其制備是通過(guò)混合皮質(zhì)類固醇微?；蛘谖镀べ|(zhì)類固醇微粒，一個(gè)或多個(gè)調(diào)味劑，甜味劑，快速分散的微粒，微晶纖維素，和一個(gè)額外的崩解劑，并且將這種混合物壓縮成口腔崩解片。從而形成口腔崩解片，在口腔中與唾液接觸就快速崩解，并有一個(gè)令人愉快的味道(好的奶油口感)，并且在胃中提供快速、完全的劑量釋放。在又另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可以是口腔崩解片，其形成是通過(guò)在配備了壓片機(jī)外部潤(rùn)滑系統(tǒng)、預(yù)潤(rùn)滑的沖模和沖頭的壓片機(jī)中壓縮含皮質(zhì)類固醇的顆粒，快速分散的顆粒，以及可任選的調(diào)味劑，甜味劑，和其他藥學(xué)上可接受的賦形劑而成，從而提供了否則不含潤(rùn)滑劑的片劑制劑。由此產(chǎn)生的口腔崩解片通常表現(xiàn)出足夠的硬度和足夠低的脆性，適合于包裝在HDPE瓶中，以及使用常規(guī)設(shè)備推動(dòng)通過(guò)薄膜支持或剝離紙支持的吸塑包裝用于儲(chǔ)存，運(yùn)輸和商業(yè)流通。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的口腔崩解片的制造方法包括以下步驟(a)在高剪切造粒機(jī)或流化床包衣機(jī)中通過(guò)使平均粒度約5至50 μ m的結(jié)晶糖皮質(zhì)激素材料和一個(gè)或多個(gè)稀釋劑/填料，如甘露醇，乳糖，微晶纖維素及其混合物與聚合物粘結(jié)劑造粒而制備含皮質(zhì)類固醇的微粒；(b)在常規(guī)造粒機(jī)中使用水或醇水混合物將一個(gè)或多個(gè)糖醇及/或糖與交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮崩解劑造粒(每個(gè)平均粒度不超過(guò)約30 μ m)，并且在流化床設(shè)備或常規(guī)烤箱中使顆粒干燥，產(chǎn)生平均粒度不超過(guò)約400 μ m的快速分散微粒，如在2004年4月19日提出的美國(guó)專利公開(kāi)號(hào)20050232988所說(shuō)明；(c)使步驟(a)的皮質(zhì)類固醇微粒與步驟(b)的一個(gè)或更多調(diào)味劑，甜味劑，微晶纖維素，額外的崩解劑，以及快速分散微粒混合；并且(d)使用配備有一個(gè)外部潤(rùn)滑系統(tǒng)，預(yù)潤(rùn)滑沖模和沖頭的常規(guī)的旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)將步驟(c)的混合物壓縮成片劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的口腔崩解片的制造方法包括以下步驟a)制備含藥物芯顆粒(如皮質(zhì)類固醇的晶體，藥物涂層珠，或含皮質(zhì)類固醇的微粒)是通過(guò)在高剪切造粒機(jī)或流化床包衣機(jī)中使藥物和可任選的一個(gè)或多個(gè)稀釋劑/甘露醇，乳糖，微晶纖維素以及其混合物與一種聚合物粘結(jié)劑造粒，或在流化床包衣機(jī)并且可任選地應(yīng)用一個(gè)密封包衣(如Opadry Clear)從包括聚合物粘合劑和藥物的溶液/懸浮物將藥物涂布到一種惰性顆粒上(60至100目糖球或纖維素球，如Celphere CP-203) ；b)通過(guò)微膠囊化的遮味芯顆粒，如通過(guò)溶劑復(fù)合凝聚法或涂有不溶于水的聚合物(如乙基纖維素)、或涂有不溶于水的功能聚合物與水溶性/胃可溶的造孔劑的混合物(如乙基纖維素和氯化鈉或碳酸鈣的比例從約50/50到95/5)流化床微膠囊化以便產(chǎn)生具有所需粒度分布的好口味的微粒(如平均粒度不超過(guò)約400 μ m，不超過(guò)約300 μ m) ；c)如本文所披露將一個(gè)或多個(gè)糖醇及/或糖類與崩解劑(如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮)造粒，每個(gè)具有不超過(guò)30 μ m的平均粒度；d)將步驟(b)的這些遮味顆粒與一個(gè)或多個(gè)調(diào)味劑，甜味劑，微晶纖維素，其他崩解劑，以及步驟(c)的快速分散微?；靹?；以及e)使用例如常規(guī)的旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)(配備有一個(gè)外部潤(rùn)滑系統(tǒng)，預(yù)潤(rùn)滑的沖模和沖頭)將步驟(d)的混合物壓縮成片劑。


具體實(shí)施例方式實(shí)例I氟替卡松丙酸酯微粒A :按95/5比率的甘露醇25(91. 2% w/w)與交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮XL-10 (4.8% w/w)經(jīng)由一個(gè)配備了 O. 225 "間隔的Comil 制粉設(shè)備按約1400-1500rpm的速度通過(guò)經(jīng)過(guò)該混合物各自共同研磨。使甘露醇、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、 以及氟替卡松丙酸酯(4%w/w)晶體材料混合約3-5分鐘，以混合這些成分。用預(yù)混合的甘露醇、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、以及氟替卡松丙酸酯充填一個(gè)配備有頂噴制粒室和造粒碗的Glatt GPCG-3流化床設(shè)備(批處理大小1500g)，并且通過(guò)以I. 25巴的壓力、噴射率為30-50mL/min噴灑純凈水(噴嘴尖端I. 2mm)使之成顆粒狀，并且> 70攝氏度的出口溫度以及> 33攝氏度的產(chǎn)品溫度。使?jié)裎镔|(zhì)干燥直到水分含量干燥失重)小于約1%。片劑根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)操作程序安置配備有真空傳輸系統(tǒng)、片劑除塵器、一個(gè)金屬探測(cè)器、以及松井前潤(rùn)滑油系統(tǒng)(Matsui Ex-lube system)的一個(gè)Hata生產(chǎn)壓片機(jī)。將硬脂酸鎂用作加工助劑，即外部潤(rùn)滑沖床與模具表面，并且因此在這些片劑上只有痕量。對(duì)于這些片劑的重量范圍典型的是目標(biāo)片劑重量加或減5%。啟動(dòng)前潤(rùn)滑油系統(tǒng)以確保壓片機(jī)運(yùn)行時(shí)潤(rùn)滑劑正確噴涂。對(duì)這些制片參數(shù)，如填充深度(_)，壓縮前的位置(_或kN)與主要的壓縮位置(_或kN)進(jìn)行了調(diào)整，以便生產(chǎn)符合下列典范規(guī)格的4mg片劑片劑片劑參數(shù)
■#1ΓΙεΙrifi
重量(mg) 95-105
厚度(mm)2^42.0-2.8
硬度(N)28
脆碎度NMT 0.6%1.0%
10 個(gè)片劑重量(g)IToiO. 96-1. 04成功設(shè)置之后在“自動(dòng)模式”運(yùn)行壓片機(jī)，直到完成。在運(yùn)行過(guò)程中，片劑定期進(jìn)行抽樣，以確保生產(chǎn)片劑將滿足以上列出的規(guī)格。在USP〈701>崩解試驗(yàn)中對(duì)這些片劑進(jìn)行測(cè)試，并且在約60秒或更短時(shí)間崩解。
實(shí)例2通過(guò)混合89. 8 %的95 %乙醇、按重量計(jì)5 %乙基纖維素，按重量計(jì)O. 2 %油酸、以及5%氟替卡松丙酸酯來(lái)制備液體。一旦涂抹到粘膜表面后就形成一種薄膜，這種薄膜容易粘附到皮膚或粘膜組織上。通過(guò)混合以下組分制備一個(gè)基于乙醇的凝膠按重量計(jì)67%的95%乙醇；按重量計(jì)8 %的乙基纖維素，按重量計(jì)2 %的羥丙基纖維素；按重量計(jì)2 %的聚丙烯酸；按重量計(jì)14%的薄荷；按重量計(jì)5%的水USP;以及按重量計(jì)2%的氟替卡松丙酸酯。形成一個(gè)光滑、稍不透明的粘性凝膠。從施加這種凝膠到黏膜表面產(chǎn)生的薄膜粘附到表面并且其去除要求機(jī)械力。應(yīng)當(dāng)理解的是雖然為了說(shuō)明目的已經(jīng)描述了本發(fā)明的具體實(shí)施方案，在不背離本 發(fā)明的精神和范圍下，可以做出不同修改。因此，除所附的權(quán)利要求書(shū)之外本發(fā)明不受限制。
權(quán)利要求
1.一種固體藥用組合物，包括小于或等于20mg的一種皮質(zhì)類固醇，其中該組合物在口服給藥后沒(méi)有顯著的全身性糖皮質(zhì)激素或鹽皮質(zhì)激素活性，其中在使用美國(guó)藥典〈701〉崩解試驗(yàn)測(cè)試時(shí)，該固體藥用組合物在模擬唾液流體中60秒內(nèi)崩解。
2.如權(quán)利要求I所述的固體藥用組合物，其中所述固體藥用組合物在30秒內(nèi)崩解。
3.如權(quán)利要求I所述的固體藥物組合物，其中所述皮質(zhì)類固醇是選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成布地奈德、氟替卡松、氟尼縮松，環(huán)索奈德、莫米松、倍氯米松、以及它們的鹽類、溶劑化物類、和酯類。
4.如權(quán)利要求I所述的藥用組合物，進(jìn)一步包括一種粘合劑。
5.如權(quán)利要求4所述的固體藥用組合物，其中該粘合劑是選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成蔗糖硫酸鋁復(fù)合物、殼聚糖及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、交聯(lián)或未交聯(lián)的聚丙烯酸酯、交聯(lián)的聚丙烯酸酯、酸性交聯(lián)的或未交聯(lián)的聚丙烯酸酯、聚丙烯酸均聚物或共聚物、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸烷基酯/甲基丙烯酸烷基酯共聚物、甲基丙烯酸銨酯共聚物、卡波姆均聚物或共聚物、親水性的聚糖樹(shù)膠、麥芽糖糊精、交聯(lián)的海藻酸鈉樹(shù)膠凝膠、聚羧酸乙烯基聚合物、果膠、黃原膠、海藻酸、改性的海藻酸、以及它們的組合。
6.如權(quán)利要求I所述的固體藥用組合物，進(jìn)一步包括一種選自下組的崩解劑，該組由以下各項(xiàng)組成交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、淀粉羥基乙酸鈉、交聯(lián)的羧甲基纖維素、低取代的羥丙基纖維素、甘露醇、木糖醇、山梨醇、麥芽醇、麥芽糖醇、乳糖、蔗糖、麥芽糖、以及它們的組合。
7.如權(quán)利要求I所述的藥用組合物，進(jìn)一步包括一種選自下組的賦形劑，該組由以下各項(xiàng)組成甘露醇、木糖醇、山梨醇、麥芽醇、麥芽糖醇、乳糖、蔗糖、麥芽糖、環(huán)糊精、以及它們的組合。
8.如權(quán)利要求I所述的固體藥用組合物，它基本上不含潤(rùn)滑劑。
9.如權(quán)利要求I所述的固體藥用組合物，進(jìn)一步包括至少一種抗真菌劑。
10.如權(quán)利要求9所述的固體藥用組合物，其中該抗真菌劑是選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成有絲分裂抑制劑抗真菌藥、嘧啶類似物抗真菌藥、多烯抗真菌藥、苯并咪唑抗真菌藥、咪唑抗真菌藥、多烯抗真菌藥、三唑抗真菌藥、噻唑抗真菌藥、烯丙胺抗真菌藥、棘白菌素抗真菌藥、以及未分類的抗真菌藥。
11.如權(quán)利要求10所述的固體藥物組合物，其中該抗真菌劑是選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成阿尼芬凈、卡泊芬凈、克霉唑、氟康唑、伊曲康唑、米卡芬凈、制霉菌素、泊沙康唑、以及伏立康唑。
12.如權(quán)利要求I所述的固體藥用組合物，進(jìn)一步包括至少一種抗病毒劑。
13.如權(quán)利要求12所述的固體藥用組合物，其中該抗病毒劑是選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成干擾素、核苷和核苷酸反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、整合酶抑制劑、融合抑制劑、成熟抑制劑、嘌啉類似物、嘧啶類似物、以及未分類的抗病毒藥物。
14.如權(quán)利要求12所述的固體藥用組合物，其中該抗病毒劑選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成阿昔洛維、溴夫定、二十二烷醇、泛昔洛韋、更昔洛韋、碘苷、噴昔洛韋、三氟尿苷、曲金剛胺、伐昔洛韋、以及萬(wàn)乃洛韋。
15.如權(quán)利要求I所述的藥用組合物，其中該藥用組合物處于口腔崩解片(ODT)的形式。
16.如權(quán)利要求15所述的藥用組合物，其中該ODT包括藥物顆粒和快速分散顆粒，其中這些藥物顆粒包括該皮質(zhì)類固醇，并且該快速分散顆粒包括一種崩解劑以及一種糖醇和/或糖。
17.如權(quán)利要求16所述的藥用組合物，其中這些藥物顆粒具有小于約400μ m的平均粒度，這些快速分散顆粒具有小于約300 μ m的平均粒度，并且該崩解劑以及糖醇和/或糖具有小于約30 μ m的平均粒度。
18.如權(quán)利要求16所述的藥用組合物，其中這些藥物顆粒具有小于約4μm的平均粒度，這些快速分散顆粒具有小于約300 μ m的平均粒度，并且該崩解劑以及糖醇和/或糖具有小于約30 μ m的平均粒度。
19.如權(quán)利要求16所述的藥用組合物，其中該皮質(zhì)類固醇被安置在一種賦形劑的表面上，這些快速快速分散顆粒具有小于約300 μ m的平均粒度，并且該崩解劑以及糖醇和/或糖具有小于約30 μ m的平均粒度。
20.如權(quán)利要求4所述的藥用組合物，其中該粘合劑與該皮質(zhì)類固醇是密切相關(guān)聯(lián)的。
21.如權(quán)利要求20所述的藥用組合物，其中所述皮質(zhì)類固醇被該粘合劑包圍或密封。
22.如權(quán)利要求20所述的藥用組合物，其中該皮質(zhì)類固醇被安置在所述粘合劑的表面上。
23.如權(quán)利要求16所述的藥用組合物，其中該ODT包括一種凍干基質(zhì)，其中該凍干基質(zhì)包括與至少一種賦形劑組合的皮質(zhì)類固醇。
24.如權(quán)利要求23所述的藥用組合物，其中該賦形劑是選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成甘露醇、木糖醇、山梨醇、麥芽醇、麥芽糖醇、乳糖、蔗糖、麥芽糖、以及它們的組合。
25.如權(quán)利要求23所述的藥用組合物，其中該ODT是處于薄片或薄膜的形式。
26.如權(quán)利要求16所述的藥用組合物，其中該ODT是處于薄片或薄膜的形式。
27.一種口腔分散片，包括選自下組的小于或等于20mg的一種皮質(zhì)類固醇，該組由以下各項(xiàng)組成氟替卡松、布地奈德、莫米松、以及它們的鹽類、溶劑化物和酯類，其中該口腔分散片在使用該美國(guó)藥典〈701〉崩解試驗(yàn)時(shí)在模擬唾液流體中60秒內(nèi)崩解。
28.如權(quán)利要求27所述的口腔分散片，其中該口腔分散片包括約O.05mg至O. 3mg的氟替卡松。
29.一種用于治療胃腸道炎性病癥的方法，包括在一位需要它的個(gè)體中給予一種根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥用組合物。
30.如權(quán)利要求29所述的方法，其中所述胃腸道的炎癥包括食管的炎癥。
31.如權(quán)利要求29所述的方法，其中所述病況是嗜酸性食管炎。
32.如權(quán)利要求29所述的方法，其中所述炎癥包括聲門(mén)、會(huì)厭軟骨、扁桃體、或口咽的炎癥。
33.如權(quán)利要求29所述的方法，其中所述病況是病毒性的或細(xì)菌性的咽炎。
34.如權(quán)利要求29所述的方法，其中所述病況是胃食管返流性疾病(GERD)、非侵蝕性返流性疾病(NERD)、或浸蝕性食管炎。
35.一種基本上非水液體藥用組合物，包括一種皮質(zhì)類固醇以及一種藥學(xué)上可接受的液體。
36.如權(quán)利要求35所述的液體藥用組合物，其中該液體是選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成藥學(xué)上可接受的醇、油、乙二醇、乙二醇醚、吡咯烷酮、聚乙二醇、N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、甘油、四甘醇、甘油縮甲醛、丙酮縮甘油、乙酸乙酯、乳酸乙酯、丁酸乙酯、丙二酸二丁酯、檸檬酸三丁酯、三-正-己基乙?；鶛幟仕狨ァ㈢晁岫阴?、戊二酸二乙酯、丙二酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、三丁酸甘油酯、碳酸二乙酯、碳酸丙烯酯、丙酮、甲基乙基酮、二甲亞砜、二甲砜、四氫呋喃、己內(nèi)酰胺、N, N-二乙基-間甲苯酰胺、I-正十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮、1，3_ 二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)_嘧啶酮、以及它們的組合。
37.如權(quán)利要求36所述的液體藥用組合物，其中該液體是選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成醇、油；乙二醇；乙二醇醚；吡咯烷酮；聚乙二醇、甘油以及它們的組合。
38.如權(quán)利要求37所述的液體藥用組合物，其中該液體是選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成乙醇、甘油、丙二醇、甘油酯、分子量在約200與600之間的聚乙二醇、以及它們的組合。
39.如權(quán)利要求35所述的液體藥用組合物，進(jìn)一步包括一種溶解或懸浮在所述液體中的相變?cè)噭渲性诮o予一位患者以后，所述組合物一旦與所述患者胃腸道接觸該組合物就經(jīng)歷物理性質(zhì)的改變，由此加強(qiáng)和/或延長(zhǎng)該皮質(zhì)類固醇與該患者胃腸道的接觸。
40.如權(quán)利要求39所述的液體藥用組合物，其中在給予一位患者以后，所述組合物沉淀到患者胃腸道的粘膜上，由此加強(qiáng)和/或延長(zhǎng)該皮質(zhì)類固醇到該胃腸道粘膜上的沉淀。
41.如權(quán)利要求39所述的液體藥用組合物，其中在給予一位患者以后，所述組合物在患者胃腸道的粘膜接觸時(shí)形成一種膠，由此加強(qiáng)和/或延長(zhǎng)該皮質(zhì)類固醇到該胃腸道粘膜上的沉淀。
42.如權(quán)利要求35所述的液體藥用組合物，其中在給予一位患者以后，所述組合物一旦與胃腸道的粘膜接觸就增加粘度，由此延長(zhǎng)該皮質(zhì)類固醇在腸道粘膜上的滯留時(shí)間。
43.如權(quán)利要求39所述的液體藥用組合物，其中所述相變?cè)噭┦且环N水溶性差的聚合物。
44.如權(quán)利要求39所述的液體藥用組合物，其中所述相變?cè)噭┦且环N熱敏的聚合物，其水粘度在大約15至40攝氏度的范圍內(nèi)改變。
45.如權(quán)利要求39所述的液體藥用組合物，其中所述相變?cè)噭┮坏┡c口咽的液體接觸其粘度就增加。
46.如權(quán)利要求39所述的液體藥用組合物，其中該相變?cè)噭┦沁x自下組的一種聚合物，該組由以下各項(xiàng)組成 聚(N-異丙基丙烯酰胺)、聚(乙二醇-(DL-乳酸-共-乙醇酸)-乙二醇)以及它們的混合物。
47.如權(quán)利要求35所述的藥用組合物，其中所述的皮質(zhì)類固醇是選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成布地奈德、氟替卡松、氟尼縮松、環(huán)索奈德、莫米松、替可的松、倍氯米松、以及它們的鹽類、溶劑化物類、以及酯類。
48.如權(quán)利要求41所述的藥用組合物，其中所述液體是水可混溶的并且所述相變?cè)噭┦蔷哂械退苄缘纳锬z凝聚合物。
49.如權(quán)利要求48所述的藥用組合物，其中所述水可混溶溶劑是選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成乙醇、異丙醇、正-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、甘油、丙二醇、聚乙二醇、四甘醇、甘油縮甲醛、丙酮縮甘油、乙酸乙酯、乳酸乙酯、碳酸二乙酯、碳酸丙烯酯、丙酮、甲基乙基酮、二甲亞砜、二甲砜、四氫呋喃、以及它們的組合。
50.如權(quán)利要求48所述的藥用組合物，其中所述生物膠凝聚合物是選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成聚交酯、聚甘醇酸、聚己酸內(nèi)酯、聚二氧六環(huán)酮、聚碳酸酯、聚羥基丁酯、聚炔烴草酸酯、聚酐類、聚酰胺、聚酰胺酯、聚氨酯、聚縮醛、聚酮、聚原碳酸酯、聚磷腈、聚羥基戊酸共聚物、聚亞烷基琥珀酸酯、聚(蘋(píng)果酸)、聚(氨基酸)、甲殼質(zhì)、甲殼糖、聚原酸酯、纖維素衍生物、纖維素酯、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯聚合物、以及它們的共聚物、三元共聚物以及混合物。
51.如權(quán)利要求51所述的藥用組合物，其中所述生物膠凝聚合物是乙基纖維素。
52.如權(quán)利要求45所述的藥用組合物，其中所述粘度增加至少是50%。
53.如權(quán)利要求45所述的藥用組合物，其中所述粘度增加至少是100%。
54.如權(quán)利要求45所述的藥用組合物，其中所述粘度增加至少是200%。
全文摘要
在此披露了口服給予的皮質(zhì)類固醇組合物及其在個(gè)體中用于對(duì)與胃腸道炎癥相關(guān)聯(lián)的病況進(jìn)行治療的方法，包括給予一位個(gè)體所述口服給予的皮質(zhì)類固醇組合物。
文檔編號(hào)A61K31/56GK102665722SQ201080047016
公開(kāi)日2012年9月12日 申請(qǐng)日期2010年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月1日
發(fā)明者弗雷德里克·杰伊·科恩, 戈皮·M·文卡特施, 斯蒂芬·佩雷特 申請(qǐng)人:阿普塔利斯醫(yī)藥科技公司