專利名稱：：Mdm2與p53間相互作用的抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及擔(dān)當(dāng)MDM2和p53間相互作用的抑制劑(尤其作為MDM2-蛋白酶體相互作用的調(diào)節(jié)劑)的化合物以及包含所述化合物的組合物。本發(fā)明還提供所公開的化合物和組合物的制備方法，及使用它們的方法，例如作為藥物。P53為腫瘤抑制蛋白，其在調(diào)節(jié)細胞增殖和細胞生長停滯/凋亡之間的平衡方面起重要作用。在正常的情況下，P53的半衰期非常短，因此p53在細胞中的濃度很低。然而，在響應(yīng)細胞DNA損害或細胞應(yīng)激(例如致癌基因激活、端粒侵蝕、缺氧)時，p53的濃度增力口。這種P53濃度增加導(dǎo)致多種基因的轉(zhuǎn)錄激活，所述激活驅(qū)動細胞進入生長停滯或進入凋亡過程。因此，P53的一項重要功能是防止受損細胞未受控制的增殖從而保護有機體免于發(fā)展癌癥。MDM2為一種關(guān)鍵的p53功能的負調(diào)節(jié)劑。其通過結(jié)合到p53的氨基末端反式激活區(qū)域形成負向自動調(diào)節(jié)環(huán)，并因此MDM2同時抑制p53激活轉(zhuǎn)錄能力以及靶向p53進行蛋白水解降解。在正常情況下，這種調(diào)節(jié)環(huán)負責(zé)維持低濃度的P53。然而在具有野生型p53的腫瘤中，活性P53的平衡濃度可通過拮抗MDM2和p53間相互作用而增加。MDM2的其它活性對于P53的降解也是需要的，如通過當(dāng)廢除HDM2的中心區(qū)域的磷酸化時泛素化p53的累積所證實(Blattner等人，HypophosphorylationofMdm2augmentsp53stability,(2002),Mol.Cell.Biol.，22，第6170-6182頁)22，6170-6182)。HDM2與26S蛋白酶體的不同亞基(如S4、S5a、S6a和S6b的締合(第三屆Mdm2研討會，2005年九月，德國Constance)可能在此過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。因此，P53的濃度也可通過調(diào)節(jié)MDM2-蛋白酶體相互作用而增力口。這將導(dǎo)致恢復(fù)在此類腫瘤細胞中P53介導(dǎo)的前細胞凋亡和抗增殖效果。MDM2拮抗劑甚至可能在缺乏功能性P53的腫瘤細胞中展現(xiàn)增殖效果。前凋亡和抗增殖效果的恢復(fù)這使得HDM2蛋白質(zhì)處于開發(fā)抗癌療法的具吸引力的目標的地位。MDM2為一種細胞原癌基因。MDM2的過度表達已在一系列癌癥中被觀察到。MDM2在各種腫瘤中被過度表達是因為基因擴增或增加的轉(zhuǎn)錄或翻譯所致。MDM2擴增促進腫瘤發(fā)生的機制至少部分與其和P53的相互作用有關(guān)。在過度表達MDM2的細胞中，p53的保護功能被阻滯，因此細胞無法通過增加P53濃度而響應(yīng)DNA損害或細胞應(yīng)激，導(dǎo)致細胞生長停滯和/或凋亡。因此，在DNA損害和/或細胞應(yīng)激之后，過度表達MDM2的細胞自由地持續(xù)增殖并且采取腫瘤發(fā)生表型。在這些情況下，P53和MDM2相互作用的破壞會釋放p53，且因此允許生長停滯和/或凋亡的正常信號起作用。MDM2除了抑制p53以外，也可具有別的功能。MDM2底物的數(shù)目快速擴展。例如現(xiàn)已顯示，MDM2直接與pRb-調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄因子E2F1/DP1相互作用。這種相互作用可能對于MDM2的非p53依賴性致癌基因的活性至關(guān)重要。E2F1的一個區(qū)域顯示與p53的MDM2結(jié)合域有顯著的相似性。因為MDM2與p53和E2F1的相互作用均位于MDM2上的相同結(jié)合位置，所以可以預(yù)期MDM2/p53拮抗劑將不僅激活細胞的p53，而且還調(diào)節(jié)E2F1的活性，所述活性在腫瘤細胞中通常是不受調(diào)節(jié)的。MDM2底物的其它重要實例包括ρ63、ρ73、ρ21Μ"’“ρ1。同樣目前所使用的DNA損害劑(化學(xué)療法和放射療法)的治療效力可能通過MDM2對P53的負調(diào)節(jié)而受到限制。因此，若p53的MDM2反饋抑制受阻，則功能性p53濃度的增加將通過恢復(fù)導(dǎo)致凋亡的野生型P53功能和/或逆轉(zhuǎn)與p53相關(guān)的藥物抗性來增加此種藥劑的治療效力。經(jīng)證明，聯(lián)合體內(nèi)MDM2抑制和DNA損害治療會導(dǎo)致協(xié)同的抗腫瘤效果(VousdenK.H.，Cell，第103卷，第691-694頁，2000年)。因此MDM2和p53的相互作用的破壞提供一種用野生型或突變p53治療性干預(yù)腫瘤的方法，其甚至在缺乏功能性P53的腫瘤細胞中展現(xiàn)抗增殖效果，并且另外可使腫瘤發(fā)生細胞對化學(xué)療法和放射療法敏感。發(fā)明背景W02006/032631公開了MDM2與p53間相互作用的抑制劑，其尤其有用于治療腫瘤以及增強化學(xué)療法和放射療法的效力。本發(fā)明化合物在結(jié)構(gòu)上與W02006/032631的化合物的不同之處在于本發(fā)明化合物在中心苯環(huán)(centralphenylring)上包含另一個取代基R2°。W02007/107543也公開了MDM2與p53間相互作用的抑制劑，其尤其有用于治療腫瘤以及增強化療和放療的效力。意想不到地，本發(fā)明化合物中的實質(zhì)性結(jié)構(gòu)修飾并未削弱本發(fā)明化合物的活性。因此，本發(fā)明提供一系列更為有用的有效且強力的小分子，其抑制MDM2與p53間相互作用，并且其可作為藥物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供用于抑制MDM2和p53間相互作用以治療增殖性疾病(包括腫瘤和癌癥)的化合物和組合物以及方法。另外，本發(fā)明的化合物和組合物有用于增強化學(xué)療法和輻射療法的效果。因此，一方面中，本發(fā)明提供式(I)的化合物，包括任何其立體化學(xué)異構(gòu)體形式；其N-氧化物形式；其加成鹽或其溶劑合物，其中m為0、1或2，且當(dāng)m為0，則意指直接的鍵；η為0、1、2或3，且當(dāng)η為0，則意指直接的鍵；ρ為0或1，且當(dāng)ρ為0，則意指直接的鍵；s為0或1，且當(dāng)s為0，則意指直接的鍵；t為0或1，且當(dāng)t為0，則意指直接的鍵；χ為C(=0)或CHR8，其中R8選自氫；CV6烷基；C3_7環(huán)烷基；_C(=0)-NR17R18；羧基；芳基C^6烷氧基羰基；雜芳基；雜芳基羰基；雜芳基(V6烷氧基羰基；哌嗪基羰基；吡咯烷基；哌啶基羰基；Cp6烷氧基羰基；被選自羥基、氨基、芳基和雜芳基的取代基取代的(V6烷基；被選自羥基、氨基、芳基和雜芳基的取代基取代的C3_7環(huán)烷基；被選自羥基、羥基Cm烷基和羥基CM烷氧基CM烷基的取代基取代的哌嗪基羰基；被羥基烷基取代的吡咯烷基；和被選自羥基、(V6烷基、羥基Cm烷基、(V6烷氧基CM烷基、(V6烷基(二羥基)(V6烷基和CM烷氧基(羥基)(V6烷基的一個或兩個取代基取代的哌啶基羰基；R17和R18各自獨立選自氫、(V6烷基、二和_6烷基)氨基烷基、芳基烷基、烷氧基C1-6焼基、輕基C^g焼基、輕基C卜6烷基烷基)或羥基C1-6焼基(方基C^g焼基)；為-CR9=C<，且虛線為鍵；-C(=0)-CH<；-C(=0)_N<；_CHR9_CH<或-CHR9-N〈，其中每個R9獨立為氫或(V6烷基，或其中R9與R2或R2°中的一個一起形成直接的鍵；R1為氫；芳基；雜芳基；Cm烷氧基羰基；(^_12烷基；或被一個或兩個取代基取代的(V12烷基，所述取代基獨立選自羥基、芳基、雜芳基、氨基、烷氧基、單或二烷基)氨基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、Cm烷基哌嗪基、芳基CM烷基哌嗪基、雜芳基CM烷基哌嗪基、C3_7環(huán)烷基哌嗪基和C3_7環(huán)烷基(V6烷基哌嗪基；R2和R2°各自獨立選自鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基；多鹵代Ch烷基、多鹵代CH烷氧基；C^g焼基、C3-7環(huán)焼基、C2—6火布基、方基、雜方基、方基C^g焼基、雜方基C^g焼基、C3-7環(huán)烷基cv6烷基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、Cm烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、CM烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、Cm烷基羰基、C3_7環(huán)烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、CM烷氧基羰基、C3_7環(huán)烷氧基羰基、芳氧基羰基、雜芳氧基羰基、C^e烷基羰基氧基、C3_7環(huán)烷基羰基氧基、芳基羰基氧基或雜芳基羰基氧基，所述基團中的任一種任選且獨立地被一個或多個、優(yōu)選一個或兩個選自以下的取代基取代鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、氨基、單或二(CV6烷基)氨基、烷基、多鹵代Ci-6焼基、方基、雜方基、C^g烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基和烷基羰基氧基；以及-(CH2)w_(C(=0))yNR21R22，其中為0、1、2、3、4、5或6，且當(dāng)《為0，則意指直接的鍵；y為0或1，且當(dāng)y為0，則意指直接的鍵；R21和R22各自獨立選自氫、C^e烷基、C3_7環(huán)烷基、烷基羰基和芳基烷基羰基，所述基團中的任一種任選且獨立地被一個或多個、優(yōu)選一個或兩個選自以下的取代基取代鹵素、羥基、氨基、單或二(cv6烷基)氨基、Cm烷基、多鹵代(V6烷基、CM烷氧基、芳基和雜芳基；或R21和R22與它們所連接的氮一起形成嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，所述基團中的任一種任選且獨立地被一個或多個、優(yōu)選一個或兩個選自以下的取代基取代義㈣烷基、多鹵代Ci-6焼基、C^g烷氧基、C3_7環(huán)烷基、C3_7環(huán)烷基C1-6C^g烷基和雜芳基6焼基；或R2和R2°與它們所連接的苯環(huán)(phenylring)一起形成萘基，其任選被一個或多個、優(yōu)選一個或兩個獨立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、氨基、單-或二烷基)14其中R10或R11各自獨立選自氫、鹵素、羥基、氨基、C^e烷基、硝基、多鹵代烷基、氰基、氰基Cm烷基、四唑基CM烷基、芳基、雜芳基、芳基CM烷基、雜芳基CM烷基、芳基(輕基)烷基、雜芳基(羥基)烷基、芳基羰基、雜芳基羰基、Cm烷基羰基、芳基C1-6焼基羰基、雜芳基烷基羰基、Cm烷氧基、C3_7環(huán)烷基羰基、C3_7環(huán)烷基(羥基)CM烷基、芳基烷氧基Ci-6焼基、C^g烷氧基烷氧基C1-6焼基、C^q烷基羰基氧基Ci-6焼基、C^g烷氧基羰基Cm烷氧基CM烷基、羥基CM烷氧基CM烷基、CM烷氧基羰基C2_6烯基、CM烷氧基烷基、Cm烷氧基羰基、CM烷基羰基氧基、氨基羰基、羥基CM烷基、氨基CM烷基、輕基羰基、羥基羰基烷基和_(CH2)v_(C(=O)),-(chr19)u-NR13R14，其中v為0、1、2、3、4、5或6，且當(dāng)v為0，則意指直接的鍵；r為0或1，且當(dāng)r為0，則意指直接的鍵；u為0、1、2、3、4、5或6，且當(dāng)u為0，則意指直接的鍵；R19為氫或烷基；氨基、Cm烷基、多鹵代(V6烷基、CM烷氧基、芳基和雜芳基；或R2和R2°—起形成式_(CH2)b_的二價基團，其中b為3、4或5，所述二價基團任選被一個或多個、優(yōu)選一個或兩個選自以下的取代基取代鹵素、羥基、氨基、單-或二(CV6燒基)氨基、Cm烷基、多鹵代(V6烷基、CM烷氧基、芳基和雜芳基；或R2或R2°中的一個如以上所定義，且R2或R2°中的另一個與R9—起形成直接的鍵；R3為氫；烷基；雜芳基；C3_7環(huán)烷基；被選自羥基、氨基、芳基和雜芳基的取代基取代的Cm烷基；或被選自羥基、氨基、芳基和雜芳基的取代基取代的C3_7環(huán)烷基；R4和R5各自獨立為氫、鹵素、Cm烷基、羥基CM烷基、多鹵代CM烷基、氰基、氰基(V6烷基、羥基、氨基、c2_6烯基或烷氧基；或R4和R5—起形成選自亞甲二氧基或亞乙二氧基的二價基團；R6為氫、Ch烷氧基羰基或CH烷基；當(dāng)p為1，則R7為氫、芳基(V6烷基、羥基或雜芳基Cm烷基；Z為選自以下的基團R13和R14各自獨立選自氫；(^_12烷基；烷基羰基；(V6烷基磺酰基；芳基(V6烷基羰基；C3_7環(huán)烷基；C3_7環(huán)烷基羰基；-(CH2)k-NR15R16；被選自羥基、羥基羰基、氰基、(V6烷氧基羰基、(V6烷氧基、芳基或雜芳基的取代基取代的(^_12烷基；或被選自羥基、(V6烷氧基、芳基、氨基、芳基Cm烷基、雜芳基或雜芳基CM烷基的取代基取代的C3_7環(huán)烷基；或R13和R14與它們所連接的氮一起形成嗎啉基；哌啶基；吡咯烷基；哌嗪基；或被選自以下的取代基取代的哌嗪基Ch烷基、芳基CM烷基、芳基(V6烷氧基羰基、雜芳基(V6烷基、c3_7環(huán)烷基和c3_7環(huán)烷基(V6烷基；其中1^為0、1、2、3、4、5或6，且當(dāng)1^為0，則意指直接的鍵；R15和R16各自獨立選自氫；(^_12烷基；芳基烷氧基羰基；C3_7環(huán)烷基；被選自羥基、Cm烷氧基、芳基和雜芳基的取代基取代的Ci_12烷基；以及被選自羥基、(V6烷氧基、芳基、芳基Cm烷基、雜芳基和雜芳基CM烷基的取代基取代的C3_7環(huán)烷基；或R15和R16與它們所連接的氮一起形成嗎啉基、哌嗪基或被Cm烷氧基羰基取代的哌嗪基；R12為氫；Cm烷基；C3_7環(huán)烷基；被選自羥基、氨基、CM烷氧基和芳基的取代基取代的Cm烷基；被選自羥基、氨基、芳基和CM烷氧基的取代基取代的C3_7環(huán)烷基；芳基為苯基或萘基；每個苯基或萘基可任選被一個、兩個或三個取代基取代，所述取代基各自獨立選自鹵素、羥基、C^e烷基、氨基、多鹵代烷基和(V6烷氧基；以及每個苯基或萘基可任選被選自亞甲二氧基和亞乙二氧基的二價基團取代；雜芳基為吡啶基、吲哚基、喹啉基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、四唑基、苯并呋喃基或四氫呋喃基；每個吡啶基、吲哚基、喹啉基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、四唑基、苯并呋喃基或四氫呋喃基可任選被一個、兩個或三個取代基取代，所述取代基各自獨立選自鹵素、羥基、。烷基、氨基、多鹵代cv6烷基、芳基、芳基cv6烷基或(V6烷氧基；或每個吡啶基、吲哚基、喹啉基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基或四氫呋喃基可任選被選自亞甲二氧基和亞乙二氧基的二價基團取代。式(I)化合物也可以其互變異構(gòu)體形式存在。此類形式雖然未明確顯示在上式中，但有意被包含在本發(fā)明的范圍中。許多用于前述定義及后文的術(shù)語解釋于下文中。這些術(shù)語可以原詞或以復(fù)合術(shù)語使用。在本文中所使用的鹵素一般指氟、氯、溴和碘。Cm烷基定義為具有1-6個碳原子的直鏈和支鏈的飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、2-甲基丁基、2-甲基戊基等。(V12烷基包括Cm烷基和其具有7-12個碳原子的更高級直鏈和支鏈類似物，例如庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。羥基烷基指如本文所定義的(V6烷基，其中所述Cm烷基的一個或多個(例如1個、2個、3個或更多個)氫被羥基取代基所置換。多鹵代(V6烷基和多鹵代Cm烷氧基分別指如本文所定義的CM烷基或(V6烷氧基，其中所述(V6烷基或Cm烷氧基的1個、2個或更多個氫被相同或不同的鹵素取代基置換；代表性的術(shù)語多鹵代烷基和多鹵代(V6烷氧基也涵蓋全鹵代Cm烷基和全鹵代Cm烷氧基，即，如本文所定義的烷基和(V6烷氧基，其中所述CM烷基或(V616烷氧基的所有氫被相同或不同的鹵素取代基置換，例如三鹵代甲基定義為含有三個相同或不同的鹵素取代基的甲基(例如三氟甲基)，或例如三鹵代甲氧基定義為含有三個相同或不同的鹵素取代基的甲氧基(例如三氟甲氧基)。C2_6烯基定義為含有一個或多個雙鍵(優(yōu)選一個雙鍵)，并且具有2-6個碳原子的直鏈和支鏈的烴基，例如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基等。C3_7環(huán)烷基包括具有3到7個碳原子的脂環(huán)族飽和及不飽和烴基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基等。優(yōu)選地，C3_7環(huán)烷基包括具有3到7個碳原子的脂環(huán)族飽和烴基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。術(shù)語“加成鹽”包含式(I)化合物能與有機或無機堿(例如胺、堿金屬堿和堿土金屬堿或季銨堿)，或與有機或無機酸(如無機酸、磺酸、羧酸或含磷酸)形成的鹽。術(shù)語“加成鹽”還包含式(I)化合物能形成的藥學(xué)上可接受的的鹽、金屬絡(luò)合物及其鹽。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的的鹽”意指藥學(xué)上可接受的的酸或堿加成鹽。如上文所提及的藥學(xué)上可接受的的酸或堿加成鹽意指包含式(I)化合物能形成的治療活性的無毒酸加成鹽和無毒堿加成鹽形式。具有堿性性質(zhì)的式(I)化合物可通過用適當(dāng)酸處理所述堿形式而轉(zhuǎn)化成其藥學(xué)上可接受的的酸加成鹽。適當(dāng)?shù)乃岚ɡ鐭o機酸，如氫鹵酸(例如鹽酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等酸；或有機酸，例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對_甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、對氨基水楊酸、雙羥奈酸等酸。具有酸性性質(zhì)的式(I)化合物可通過用合適的有機或無機堿處理所述酸形式而轉(zhuǎn)化成其藥學(xué)上可接受的的堿加成鹽。適當(dāng)?shù)膲A鹽形式包括例如銨鹽；堿金屬鹽和堿土金屬鹽，例如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽等，與有機堿(例如芐星(benzathine)、N-甲基-D-葡萄糖胺、海巴明(hydrabamine)形成的鹽，以及與氨基酸(例如精氨酸、賴氨酸等所形成的鹽。優(yōu)選地，術(shù)語加成鹽意指藥學(xué)上可接受的的酸或堿加成鹽。術(shù)語“金屬絡(luò)合物”意指式(I)化合物與一種或多種有機或無機金屬鹽之間形成的絡(luò)合物。所述有機或無機鹽的實例包括商化物、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、三氯乙酸鹽、丙酸鹽、酒石酸鹽、磺酸鹽(例如甲基磺酸鹽、4-甲基苯磺酸鹽)、水楊酸鹽、苯甲酸鹽及周期表中第二主族金屬的鹽，例如鎂鹽或鈣鹽，第三或第四主族的鹽，例如鋁、錫、鉛以及周期表的第一到第八過渡族，例如鉻、錳、鐵、鈷、鎳、銅、鋅等的鹽。本文所使用的術(shù)語“式(I)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)體形式”定義為式(I)化合物可能擁有的由通過相同順序的鍵鍵合的相同原子構(gòu)成但具有不同三維結(jié)構(gòu)(其不可相互轉(zhuǎn)變)的所有可能的化合物。除非另有提及或指明，化合物的化學(xué)命名涵蓋所述化合物可能擁有的所有可能的立體化學(xué)異構(gòu)體形式的混合物。所述混合物可含有所述化合物的基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對映體和/或?qū)τ丑w。純形式或彼此的混合物形式的式(I)化合物的所有立體化學(xué)異構(gòu)體形式均有意涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。特別感興趣的是立體化學(xué)純的那些式(I)化合物。本文中所提及的純立體異構(gòu)體形式的化合物和中間體定義為幾乎不含與所述化合物或中間體具有相同的基本分子結(jié)構(gòu)的其它對映體或非對映體形式的異構(gòu)體。尤其，術(shù)17語“立體異構(gòu)體純”涉及具有至少80%的立體異構(gòu)體過量(即，一種異構(gòu)體最少量為90%，其它可能異構(gòu)體的最大量為10%)直至100%的立體異構(gòu)體過量(即，100%的一種異構(gòu)體，且沒有其它異構(gòu)體)的化合物或中間體。更優(yōu)選指具有90%直至100%的立體異構(gòu)體過量，甚至更優(yōu)選指具有94%直至100%的立體異構(gòu)體過量，最優(yōu)選指具有97%直至100%的立體異構(gòu)體過量的化合物或中間體。術(shù)語“對映體純”和“非對映體純”應(yīng)以類似的方式理解，但分別關(guān)于所述混合物的對映體過量和非對映體過量。式(I)化合物的N-氧化物形式意指包括其中有一個或數(shù)個叔氮原子被氧化成所謂的N-氧化物的那些式(I)化合物，尤其其中哌啶_、哌嗪_、或噠嗪基-氮中的一個或多個被N-氧化的那些N-氧化物?？梢园凑毡绢I(lǐng)域已知的用于將三價氮轉(zhuǎn)化成其N-氧化物形式的程序?qū)⑹?I)化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的N-氧化物形式。一般可以通過使式(I)的原料與適當(dāng)?shù)挠袡C或無機過氧化物反應(yīng)來進行所述N-氧化反應(yīng)。適當(dāng)?shù)臒o機過氧化物包括例如過氧化氫；堿金屬或堿土金屬過氧化物，例如過氧化鈉、過氧化鉀；適當(dāng)?shù)挠袡C過氧化物可尤其包括過氧酸，例如過氧苯甲酸或鹵素取代的過氧苯甲酸，例如3-氯過氧苯甲酸；過氧烷酸，例如過氧乙酸；烷基氫過氧化物(alkylhydroperoxide)，例如叔丁基氫過氧化物。合適的溶劑為例如水；低級醇，例如乙醇等；烴類，例如甲苯、酮(例如2-丁酮)、鹵化烴(例如二氯甲烷)、以及此類溶劑的混合物。式(I)化合物可例如與水(即，水合物)或普通的有機溶劑(例如醇)形成溶劑合物。本文所使用的術(shù)語“溶劑合物”意指式(I)化合物，以及其鹽與一種或多種溶劑分子的物理締合。這種物理締合涉及不同程度的離子和其它鍵合，包括氫鍵鍵合。在某些情況中，所述溶劑合物能被分離，例如當(dāng)一種或多種溶劑分子被并入所述結(jié)晶固體的晶格中時。術(shù)語“溶劑合物”有意涵蓋溶液相和可分離的溶劑合物兩者。合適的溶劑合物的非限制性實例包括水合物、乙醇鹽、甲醇鹽等。另外，本發(fā)明化合物可為無定形物或為可具有一種或多種結(jié)晶多晶型物形式，此類形式有意包括在本發(fā)明的范圍中。本發(fā)明涵蓋存在于本發(fā)明的化合物中的原子的任何同位素。例如氫的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括13c和14c。無論何時在下文中使用時，術(shù)語“式(I)化合物”也有意包括所述式(I)化合物的N-氧化物形式、酸或堿的加成鹽(尤其為藥學(xué)上可接受的的酸或堿的加成鹽)、溶劑合物和所有立體異構(gòu)體形式。第一組感興趣的化合物(在本文中稱為組“G1”)由其中適用任何一個或多個或所有以下限制條件的那些式(I)化合物組成a)X為C(=0)或CHR8，其中R8選自氫；Cm烷基；C3_7環(huán)烷基；氨基羰基；單-或二(CV6烷基)氨基羰基；羧基；芳基烷氧基羰基；雜芳基烷氧基羰基；(V6烷氧基羰基；被選自羥基、氨基、芳基和雜芳基的取代基取代的(V6烷基；或被選自羥基、氨基、芳基、雜芳基的取代基取代的C3_7環(huán)烷基；WR1為氫；芳基；雜芳基；(^_12烷基；或被一個或兩個獨立選自以下的取代基取代的(；_12烷基輕基、芳基、雜芳基、氨基、(^烷氧基、單或二和_6烷基)氨基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、(V6烷基哌嗪基、芳基Cm烷基哌嗪基、雜芳基CM烷基哌嗪基、C3_7環(huán)烷基哌嗪基和C3_7環(huán)烷基Cm烷基哌嗪基；c)R3為氫；(V6烷基；C3_7環(huán)烷基；被選自羥基、氨基、芳基和雜芳基的取代基取代的Cm烷基；或被選自羥基、氨基、芳基和雜芳基的取代基取代的C3_7環(huán)烷基；d)R4和R5各自獨立為氫、鹵代、Cm烷基、羥基CM烷基、多鹵代CM烷基、羥基、氨基、C2_6烯基或Cm烷氧基；尤其R4和R5各自獨立為氫、鹵素、CM烷基、多鹵代CM烷基、羥基、氨基或烷氧基；e)R4與R5—起形成選自亞甲二氧基或亞乙二氧基的二價基團；f)R6為氫或Ch烷基；g)當(dāng)p為1，則R7為氫、芳基Cm烷基或雜芳基(V6烷基；h)Z為選自(a-1)、(a-2)、(a_3)、(a~4)和(a_5)的基團；i)R10和R11各自獨立選自氫、羥基、氨基、Cm烷基、硝基、多鹵代Cm烷基、氰基、氰基(V6烷基、四唑基(tetrazolo)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基(羥基)(V6烷基、雜芳基(羥基)(V6烷基、芳基羰基、雜芳基羰基、芳基(V6烷基羰基、雜芳基Cm烷基羰基、CM烷氧基、(V6烷氧基CM烷基、CM烷氧基羰基、CM烷基羰基氧基；氨基羰基、羥基烷基、氨基(V6烷基、羥基羰基、羥基羰基烷基和_(CH2)v_(C(=0))r-(CH2)u-NR13R14；R14各自獨立選自氫；(V12烷基；C3_7環(huán)烷基；_(CH2)k-NR15R16；被選自羥基、(V6烷基氧基、芳基和雜芳基的取代基取代的(^_12烷基；或被選自羥基、(V6烷基氧基、芳基、芳基Cm烷基、雜芳基和雜芳基CM烷基的取代基取代的C3_7環(huán)烷基；k)R13和R14與它們所連接的氮一起形成嗎啉基；哌啶基；吡咯烷基；哌嗪基；或被選自Cm烷基、芳基CM烷基、雜芳基(V6烷基、C3_7環(huán)烷基和C3_7環(huán)烷基CM烷基的取代基取代的哌嗪基；1)R15和R16各自獨立選自氫；(V12烷基；C3_7環(huán)烷基；被選自羥基、(V6烷氧基、芳基和雜芳基的取代基取代的Ci_12烷基；和被選自羥基、C^e烷氧基、芳基、芳基(V6烷基、雜芳基和雜芳基烷基的取代基取代的C3_7環(huán)烷基；尤其R15和R16各自獨立選自氫；烷基；C3_7環(huán)烷基；被選自羥基、C^e烷氧基、芳基和雜芳基的取代基取代的Ci_12烷基；以及被選自羥基、cv6烷氧基、芳基、芳基(V6烷基、雜芳基和雜芳基Cm烷基的取代基取代的C3_7環(huán)烷基；m)雜芳基為吡啶基、吲哚基、喹啉基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基或四氫呋喃基；每個吡啶基、吲哚基、喹啉基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基或四氫呋喃基可任選被一個、兩個或三個各自獨立選自鹵素、羥基、Cm烷基、氨基、多鹵代CM烷基和CM烷氧基的取代基取代；以及n)每個吡啶基、吲哚基、喹啉基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基或四氫呋喃基可任選被選自亞甲二氧基或亞乙二氧基的二價基團取代。第二組感興趣的化合物(在本文中稱為組“G2”)由其中適用任何一個或多個或所有以下限制條件的那些式(I)化合物組成&)11為0、1或2;b)p為0;19C)X為C(=0)或CHR8，優(yōu)選為CHR8，其中R8為氫、氨基羰基、芳基(V6烷氧基羰基或被羥基取代的Cm烷基；d)—為-CR9=C<或-CHR9-CH<；e)R1為氫、Ci_12烷基或被雜芳基取代的(V12烷基；f)R3為氫或烷基；g)R4和R5各自獨立為氫、鹵素或Cm烷氧基；h)Z為選自(a-1)、(a-2)、(a_3)和(a_4)的基團；i)R1Q和R11各自獨立選自氫、羥基、氨基、Cm烷基、硝基、多鹵代Cm烷基、氰基、芳基、方基C^g烷基、芳基(羥基)C1-6焼基、方基幾基、C卜6烷氧基、烷氧基Ci-6焼基、C^g烷氧基羰基、氨基羰基、羥基Cm烷基、氨基CM烷基、羥基羰基和_(CH2)v_(C(=0))r-(CH2)u-NR13R14；j)v為0或1;k)r為0或1;l)u為0;m)R13和R14各自獨立選自氫、(V6烷基、-(CH2)k_NR15R16和被羥基取代的Ch2烷基；n)R13和R14與它們所連接的氮一起形成吡咯烷基；o)k為2;p)R15和R16各自獨立為烷基;q)芳基為苯基或被鹵素取代的苯基；以及r)雜芳基為吡啶基或吲哚基。第三組感興趣的化合物(在本文中稱為組“G3”)由其中適用任何一個或多個或所有以下限制條件的那些式(I)化合物組成a)m為0或2;b)n為0、2或3;c)p為1;d)s為1;e)t為1;f)X為C(=0);g)—(^二“^為-C(=0)-CH<、-C(=0)-N<、_CHR9_CH〈或-CHRR9_N<；tOR1為芳基；雜芳基；(V6烷氧基羰基；(V12烷基；被一個或兩個獨立選自以下的取代基取代的Ci_12烷基羥基、芳基、雜芳基、氨基、(V6烷氧基、單或二(Cm烷基)氨基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、Cm烷基哌嗪基、芳基(V6烷基哌嗪基、雜芳基CM烷基哌嗪基、C3_7環(huán)烷基哌嗪基和C3_7環(huán)烷基(V6烷基哌嗪基；i)R3為烷基；C3_7環(huán)烷基；被選自羥基、氨基、芳基和雜芳基的取代基取代的(V6烷基；或被選自羥基、氨基、芳基和雜芳基的取代基取代的c3_7環(huán)烷基；j)R4和R5各自獨立為Cm烷基、多鹵代Cm烷基、羥基Cm烷基、氰基、氰基(㈣烷基、羥基、氨基或C2_6烯基；尤其為Cm烷基、多鹵代CM烷基、氰基、氰基CM烷基、羥基或氨基；k)R4和R5—起形成選自亞甲二氧基或亞乙二氧基的二價基團；201)R6為Ch烷氧基羰基或CH烷基；m)R7為氫、芳基Cm烷基、羥基或雜芳基CM烷基；和n)Z為選自(a-1)、(a_3)、(a_4)、(a_5)、(a_6)、(a_7)和(a_8)的基團。第四組感興趣的化合物(在本文中稱為組“G4”)由其中適用任何一個或多個或所有以下限制條件的那些式(I)化合物組成a)X為C(=0)或CHR8，優(yōu)選為CHR8，其中R8為氫、_C(=0)-NR17R18、芳基Cm烷氧基羰基；被羥基取代的(㈣烷基、被羥基取代的哌嗪基羰基、羥基cv6烷基、羥基Cm烷氧基(V6烷基、被羥基(V6烷基取代的吡咯烷基或被一個或兩個選自以下的取代基取代的哌啶基羰基羥基、cv6烷基、羥基Cm烷基、(V6烷氧基Cm烷基、(V6烷基(二羥基)(V6烷基或CM烷氧基(羥基)C^e烷基；b)R17和R18為各自獨立選自氫、烷基、二和_6烷基)氨基(V6烷基、芳基(V6烷基、Cm烷氧基(V6烷基和羥基(V6烷基；C)—(^^{<為-CR9=C<、-CHR9-CH<或_CHR9_N<；d)R1為氫、雜芳基、C^e烷氧基羰基、(V12烷基或被雜芳基取代的Ci_12烷基；e)R3為氫、Cm烷基或雜芳基；f)R4和R5各自獨立為氫、鹵素、(V6烷基、羥基(V6烷基、氰基、氰基(V6烷基、羥基、C2_6烯基或Cm烷氧基；尤其為氫、鹵素、CM烷基、氰基、氰基CM烷基、羥基、或(V6烷氧基；g)當(dāng)p為1，則R7為芳基Cm烷基或羥基；h)Z為選自(a-1)、(a-2)、(a_3)、(a_4)、(a_5)、(a_7)、(a_8)和(a_9)的基團；i)R10或R11各自獨立選自氫、鹵素、羥基、氨基、Cm烷基、硝基、多鹵代Cm烷基、氰基、氰基烷基、四唑基(V6烷基、芳基、雜芳基、雜芳基(V6烷基、芳基(羥基)C^e烷基、芳基羰基、(V6烷基羰基、c3_7環(huán)烷基羰基、c3_7環(huán)烷基(羥基)Cm烷基、芳基(V6烷氧基cv6焼基、C^g烷氧基C1-6烷氧基Ci-6焼基、C^g烷基羰基氧基C1-6焼基、C^g烷基羰基烷氧基C1-6C^g烷氧基Ci-6焼基、C^g烷氧基羰基c2-6烯基、烷氧基Ci-6焼基、C^g烷氧基羰基、氨基羰基、羥基Cm烷基、氨基CM烷基、羥基羰基、羥基羰基CM烷基和-(CH2)V-(C(=0))r-(CHR19)u-NR13R14；j)v為0或1;k)u為0或1;1)R12為氫或烷基；m)R13和R14各自獨立選自氫；(^_12烷基；烷基羰基；烷基磺酰基；芳基烷基羰基；C3_7環(huán)烷基羰基；_(CH2)k-NR15R16；被選自羥基、羥基羰基、氰基、Cm烷氧基羰基或芳基的取代基取代的Ci_12烷基；n)R13和R14與它們所連接的氮一起形成嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或被選自烷基或芳基Cm烷氧基羰基的取代基取代的哌嗪基；o)k為2;p)R15和R16各自獨立選自氫；(V12烷基或芳基烷氧基羰基；尤其為氫、Cm烷基或芳基Cm烷氧基羰基；q)R15和R16與它們所連接的氮一起形成嗎啉基、哌嗪基或被Cm烷氧基羰基取代的哌嗪基；r)芳基為苯基或被鹵素取代的苯基；s)雜芳基為吡啶基、吲哚基、噁二唑基或四唑基；和t)每個吡啶基、吲哚基、噁二唑基或四唑基可任選被一個選自(V6烷基、芳基或芳基Cm烷基的取代基取代。第五組感興趣的化合物(在本文中稱為組“G5”)由其中適用任何一個或多個或所有以下限制條件的那些式(I)化合物組成a)m為0;b)n為1或0;c)p為0;d)s為1;e)t為0;f)X*CHR8;g)R8為氫；h)—Q^YC為-CR9=C<；i)R9為氫或烷基；jOR1為氫;k)R3為氫；1)R4和R5各自獨立選自氫、(V6烷基、羥基(V6烷基、C2_6烯基或Cm烷氧基；m)R6為氫；n)Z為選自(a-1)、(a_2)和(a_4)的基團；0)R1(l和R11各自獨立選自氫、羥基或羥基Cm烷基；p)R2和R2°各自獨立選自鹵素、氰基、多鹵代(V6烷基、Cm烷基、嗎啉基、C^e烷氧基、羥基Cm烷基、-NR21R22(其中R21為氫且R22為(V6烷基羰基)；或R2和R2°與它們所連接的苯環(huán)一起形成萘基，或R2或R2°中的一個如以上所定義，且R2和R2°中的另一個與R9—起形成直接的鍵。第六組感興趣的化合物(在本文中稱為組“G6”)由式⑴或其任何亞組(subgroup)的那些化合物組成，其中X為C(=0)或CHR8，優(yōu)選為CHR8，且R8為氫；_C(=0)_NR17R18；芳基烷氧基羰基；被羥基取代的cv6烷基；被羥基取代的哌嗪基羰基；羥基Cm烷基；羥基CM烷氧基(V6烷基；被羥基(V6烷基取代的吡咯烷基；或被一個或兩個選自以下的取代基取代的哌啶基羰基羥基、Ci-6焼基、輕基C^g焼基、C卜6烷氧基Ci-6焼基、C卜6烷氧基(二羥基)C1-6焼基或Cm烷氧基(羥基)烷基；R17和R18為各自獨立選自氫、(V6烷基、二和_6烷基)氨基(V6烷基、芳基(V6烷基、C^e烷氧基(V6烷基或羥基(V6烷基；—Q二二YC為-CR9=C<、-CHR9-CH<或_CHR9_N<；R1為氫、雜芳基、C^e烷氧基羰基、(V12烷基或被雜芳基取代的Ci_12烷基；R3為氫、Cm烷基或雜芳基；R4和R5各自獨立為氫、鹵素、(V6烷基、羥基(V6烷基、氰基、氰基(V6烷基、羥基、c2_6烯基或(V6烷氧基；尤其為氫、鹵素、Cm烷基、氰基、氰基Cm烷基、羥基或Cm烷氧基；當(dāng)p為1，則R7為芳基Cm烷基或羥基；Z為選自(a-1)、(a-2)、(a_3)、(a_4)、(a_5)、(a_7)、(a_8)和(a_9)的基團；R10和R11各自獨立選自氫、鹵素、羥基、氨基、C^e烷基、硝基、多鹵代烷基、氰基、氰基烷基、四唑基(V6烷基、芳基、雜芳基、雜芳基(V6烷基、芳基(羥基)C^e烷基、芳基羰基、(V6烷基羰基、c3_7環(huán)烷基羰基、c3_7環(huán)烷基(羥基)Cm烷基、芳基(V6烷氧基cv6烷基、(V6烷氧基烷氧基烷基、(V6烷基羰基氧基烷基、Cm烷氧基羰基(V6烷氧基c1-6C^g烷氧基Ci-6焼基、C^g烷氧基羰基c2-6烯基、烷氧基Ci-6焼基、C^g烷氧基羰基、氨基羰基、羥基Cm烷基、氨基CM烷基、羥基羰基、羥基羰基CM烷基和-(CH2)V-(C(=0))r-(CHR19)u-NR13R14；v為0或1;u為0或1;R12為氫或Ch烷基；R13和R14各自獨立選自氫；(^_12烷基；烷基羰基；(V6烷基磺?；?；芳基(V6烷基羰基；C3_7環(huán)烷基羰基；-(CH2)k-NR15R16；被選自羥基、羥基羰基、氰基、Cm烷氧基羰基或芳基的取代基取代的烷基；或R13和R14與它們所連接的氮一起形成嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或被選自(V6烷基或芳基Cm烷氧基羰基的取代基取代的哌嗪基；k為2;R15和R16各自獨立選自氫；(V12烷基或芳基烷氧基羰基；尤其為氫、烷基或芳基Cm烷氧基羰基；或R15和R16與它們所連接的氮一起形成嗎啉基、哌嗪基或被Cm烷氧基羰基取代的哌嗪基；芳基為苯基或被鹵素取代的苯基；以及雜芳基為吡啶基、吲哚基、噁二唑基或四唑基；且每個吡啶基、吲哚基、噁二唑基或四唑基可任選被一個選自(；_6烷基、芳基或芳基Cm烷基的取代基取代。第七組更優(yōu)選的化合物(在本文中稱為組“G7”)由式(I)的那些化合物組成，其中m為0;n為1或2;尤其為1;p為0;s為0;t為0;X為CH2;—QuMs—ch9=C<且R9為氫或Cm烷基，優(yōu)選為氫或甲基，更優(yōu)選為氫，或R9與R2或R2°中的一個一起形成直接的鍵；R1為氫；R3為氫；且R6為氫。第八組更優(yōu)選的化合物(在本文中稱為組“G8”)由式(I)的那些化合物或以上所定義的組“G7”的化合物組成，其中R4和R5各自獨立為氫、鹵素、Cm烷基、羥基CM烷基、多鹵代CM烷基、氰基、氰基(V6烷基、羥基、氨基、C2_6烯基或(V6烷氧基；尤其為氫、鹵素、Cm烷基、多鹵代CM烷基、氰基、氰基Cm烷基、羥基、氨基或CM烷氧基；更優(yōu)選地，R4和R5各自獨立為氫、鹵素、Cm烷基、羥基CM烷基、多鹵代CM烷基、羥基、氨基、c2_6烯基或Cm烷氧基；尤其為氫、鹵素、(V6烷基、多鹵代(V6烷基、羥基、氨基或Cm烷氧基；仍更優(yōu)選地，R4和R5各自獨立為氫、鹵素、Cm烷基、羥基CM烷基、羥基、C2_6烯基或Cm烷氧基；尤其為氫、鹵素、CM烷基、羥基或CM烷氧基；23最優(yōu)選地，R4和R5各自獨立為氫、Cm烷基、羥基CM烷基、C2_6烯基或烷氧基(例如R4和R5可各自獨立為氫、甲基或甲氧基)。第九組更優(yōu)選的化合物(在本文中稱為組“G9”)由式(I)的那些化合物或以上所定義的組“G7”或“G8”中任意組的化合物組成，其中Z為選自(a-1)、(a-2)、(a_3)、(a_4)和(a_5)的基團；或優(yōu)選地，Z為選自(a-1)、(a-2)和(a_4)的基團。第十組更優(yōu)選的化合物(在本文中稱為組“G10”)由式(I)的那些化合物或以上所定義的組“G7”、“G8”或“G9”中任意組的化合物組成，其中R10或R11各自獨立選自氫、鹵素、羥基、氨基、C^e烷基、硝基、多鹵代烷基、氰基、氰基烷基、四唑基(V6烷基、芳基、雜芳基、雜芳基(V6烷基、芳基(羥基)C^e烷基、芳基羰基、(V6烷基羰基、c3_7環(huán)烷基羰基、c3_7環(huán)烷基(羥基)Cm烷基、芳基(V6烷氧基cv6烷基、(V6烷氧基烷氧基烷基、(V6烷基羰基氧基烷基、Cm烷氧基羰基(V6烷氧基c1-6C^g烷氧基Ci-6焼基、C^g烷氧基羰基c2-6烯基、烷氧基Ci-6焼基、C^g烷氧基羰基、氨基羰基、羥基Cm烷基、氨基CM烷基、羥基羰基、羥基羰基CM烷基和-(CH2)V-(C(=0))r-(CHR19)u-NR13R14；v為0或1；r為0或1；u為0或1；R13和R14各自獨立選自氫；(^_12烷基；烷基羰基；(V6烷基磺?；?；芳基(V6烷基羰基；C3_7環(huán)烷基羰基；-(CH2)k-NR15R16；被選自羥基、羥基羰基、氰基、Cm烷氧基羰基或芳基的取代基取代的烷基；或R13和R14與它們所連接的氮一起形成嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或被選自(V6烷基或芳基Cm烷氧基羰基的取代基取代的哌嗪基；k為2;R15和R16各自獨立選自氫；(V12烷基或芳基烷氧基羰基；尤其為氫、Cm烷基或芳基Cm烷氧基羰基；或R15和R16與它們所連接的氮一起形成嗎啉基、哌嗪基或被Cm烷氧基羰基取代的哌嗪基；R12為氫或烷基。第十一組更優(yōu)選的化合物(在本文中稱為組“G11”)由以上所定義的組“G10”的那些化合物組成，其中R10或R11各自獨立選自氫、羥基、氨基、(V6烷基、硝基、多鹵代Cm烷基、氰基、芳基、方基C^g烷基、芳基(羥基)C1-6焼基、方基幾基、C卜6烷氧基、烷氧基Ci-6焼基、C^g烷氧基羰基、氨基羰基、羥基Cm烷基、氨基CM烷基、羥基羰基和_(CH2)v_(C(=0))r-(CH2)u-NR13R14；v為0或1;r為0或1;u為0;R13和R14各自獨立選自氫、(V6烷基、_(CH2)k-NR15R16和被羥基取代的烷基；或R13和R14與它們所連接的氮一起形成吡咯烷基；k為2；R15和R16各自獨立為烷基；R12為氫或Cm烷基，優(yōu)選為氫。第十二組更優(yōu)選的化合物(在本文中稱為組“G12”)由以上所定義的組“G10”的那些化合物組成，其中R10和R11各自獨立選自氫、羥基和羥基烷基；且R12為氫或(V6烷基，優(yōu)選為氫(例如R"1和R11可各自獨立選自氫、羥基和羥甲基；且R12可為氫或甲基，優(yōu)選為氫)。第十三組更優(yōu)選的化合物(在本文中稱為組“G13”)由式(I)的那些化合物或如以上所定義的組“G7”“G8”、“G9”、“G10”、“G11”或“G12”中的任意組的化合物組成，其中芳基為苯基或被鹵素取代的苯基；且雜芳基為吡啶基、吲哚基、噁二唑基或四唑基；且每個吡啶基、吲哚基、噁二唑基或四唑基可任選被一個選自(；_6烷基、芳基和芳基Cm烷基的取代基取代。第十四組更優(yōu)選的化合物(在本文中稱為組“G14”)包含如以上所定義的組“G13”的那些化合物組成，其中芳基為苯基或被鹵素取代的苯基；且雜芳基為吡啶基或吲哚基。第十五組更優(yōu)選的化合物(在本文中稱為組“G15”)由式(I)或其任何亞組的那些化合物組成，其中m為0，n為1或2，尤其為1;p為0;s為0;t為0;X為CH2；—為-CR9=C<且R9為氫或。烷基，更優(yōu)選為氫，或R9與R2或R2°中的一個一起形成直接的鍵；R1為氫；R3為氫；R4和R5各自獨立為氫、烷基、羥基(V6烷基、C2_6烯基或(V6烷氧基；尤其為氫、(V6烷基或烷氧基；R6為氫；Z為選自(a-l)、(a-2)和(a_4)的基團，且R1(l或R11各自獨立為氫、羥基或羥基Cm烷基。第十六組特別優(yōu)選的化合物(在本文中稱為組“G16”)由式⑴或其任何亞組的那些化合物組成，其中m為0;n為1或2，尤其為1;p為0;s為0;t為0;X為CH2；—Q—-CR9=C<且R9為氫或甲基，或R9與R2或R2°中的一個一起形成直接的鍵；R1為氫；R3為氫；R4和R5各自獨立為氫、甲基或甲氧基；R6為氫；Z為選自(a-l)、(a-2)和(a_4)的基團，且R1(l或R11各自獨立為氫、甲基或羥甲基。第十七組特別優(yōu)選的化合物(在本文中稱為組“G17”)由式(I)或可能時如上文所定義的其任何亞組的那些化合物組成，其中—為-CR9=C<，且虛線為鍵；-C(=0)-CH<；CHR9_CH<或_CHR9_N<，其中每個R9獨立為氫或Cm烷基，或其中R9與R2或R2°中的一個一起形成直接的鍵；尤其一為-CR9=C<，且虛線為鍵；CHR9-CH<或-CHR9-N<，其中每個R9獨立為氫或(V6烷基，或其中R9與R2或R2°中的一個一起形成直接的鍵；更尤其一為-CR9=C<，且虛線為鍵；其中每個R9獨立為氫或Cm烷基，或其中R9與R2或R2°中的一個一起形成直接的鍵。優(yōu)選地，在式⑴化合物中，尤其在以上組“G1”到“G17”中的任一組的化合物中，25中心苯環(huán)上除R2和R2°以外的取代基可在對(P-)位上。在一種實施方案中，當(dāng)m為1，當(dāng)苯環(huán)上除R2或R2°之外的取代基在間位上，當(dāng)s為0且t為0；則Z可為選自(a-l)、(a-3)、(a_4)、(a_5)、(a_6)、(a_7)或(a_8)的基團。在一種優(yōu)選的實施方案中，式(I)化合物中，尤其在以上組“G1”到“G17”中的任一組的化合物中(如貫穿本說明書使用的“組“G1”到“G17”中的任一組的描述涵蓋具體提及的如本文定義的化合物組“61”、“62”、“63”、“64”、“65”、“66”、“67”、“68”、“69”、“610，，、“G11”、“G12”、“G13”、“G14”、“G15”、“G16”或“G17”中的任一組或每一組)，R2和R20各自獨立選自鹵素、氰基、氨基、單-或二烷基)氨基、烷基、芳基、雜芳基、芳基(V6烷基、雜芳基(V6烷基、羥基Cm烷基、多鹵代CM烷基(優(yōu)選全鹵代(V6烷基)、(V6烷氧基、多鹵代(V6烷氧基(優(yōu)選全鹵代Cm烷氧基)、芳基CM烷氧基、雜芳基(V6烷氧基、(V6烷硫基、芳硫基(優(yōu)選苯硫基)、C^e烷基羰基、羥基CM烷基羰基、(V6烷氧基羰基、C^e烷基羰基氧基、(V6烷基羰基氨基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基和哌嗪基；或R2和R2°與中心苯環(huán)一起形成萘基。在另一種優(yōu)選的實施方案中，式(I)的化合物中，尤其以上組“G1”到“G17”中任一組的化合物中，R2和R2°各自獨立選自(V6烷基、芳基、雜芳基、芳基(V6烷基、雜芳基。烷基、羥基Cm烷基、多鹵代(V6烷基、多鹵代CM烷氧基、(V6烷氧基、芳基CM烷氧基、雜芳基Cm烷氧基、(V6烷硫基、芳硫基(優(yōu)選苯硫基)、(^_6烷基羰基、羥基CM烷基羰基、(V6烷氧基羰基、Cm烷基羰基氧基、(V6烷基羰基氨基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基和哌嗪基，所述基團中的任意種任選且獨立地被一個或多個(優(yōu)選一個或二個)選自鹵素、羥基、氰基、氨基、單-或二(Cm烷基)氨基、(V6烷基、多鹵代CM烷基、芳基、雜芳基和CM烷氧基的取代基取代；或R2和R2°與中心苯環(huán)一起形成萘基。在一種特別優(yōu)選的實施方案中，式(I)的化合物中，尤其以上組“G1”到“G17”中任一組的化合物中，R2和R2°各自獨立選自鹵素、氰基、(V6烷基、羥基(V6烷基、多鹵代(V6烷基(優(yōu)選全鹵代烷基)、烷氧基、(V6烷基羰基氨基和嗎啉基；或R2和R2°與中心苯環(huán)一起形成萘基。在另一種優(yōu)選的實施方案中，式(I)的化合物中，尤其以上組“G1”到“G17”中任一組的化合物中，R2和R2°各自獨立選自鹵素、(V6烷基、多鹵代(V6烷基(優(yōu)選全鹵代(V6烷基)和烷氧基，或R2和R2°與中心苯環(huán)一起形成萘基。在另一種優(yōu)選的實施方案中，式(I)的化合物中，尤其以上組“G1”到“G17”中任一組的化合物中，R2和R2°各自獨立選自鹵素、(V6烷基和(V6烷氧基。在另一種優(yōu)選的實施方案中，式(I)的化合物中，尤其以上組“G1”到“G17”中任一組的化合物中，R2和R2°各自獨立選自鹵素、烷基、(V6烷氧基、羥基烷基，或R2和R2°與中心苯環(huán)一起形成萘基。在另一種特別優(yōu)選的實施方案中，式(I)的化合物中，尤其以上組“G1”到“G17”中任一組的化合物中，R2和R2°各自獨立選自氟、氯、溴、氰基、甲基、羥甲基、三鹵代甲基(優(yōu)選三氟甲基)、甲氧基、甲基羰基氨基和嗎啉基，或R2和R2°與中心苯環(huán)一起形成萘基。在一種更優(yōu)選的實施方案中，式(I)的化合物中，尤其以上組“G1”到“G17”中任一組的化合物中，R2和R2°各自獨立選自氟、氯、甲基、三氟甲基和甲氧基，或R2和R2°與中心苯環(huán)一起形成萘基。在一種更優(yōu)選的實施方案中，式(I)的化合物中，尤其以上組“G1”到“G17”中任一組的化合物中，R2和R2°各自獨立選自氟、氯、甲基和甲氧基。在另一種優(yōu)選的實施方案中，式(I)的化合物中，尤其以上組“G1”到“G17”中任一組的化合物中，R2和R2°各自獨立選自氟、氯、溴、甲基、甲氧基、羥甲基，或R2和R2°與中心苯環(huán)一起形成萘基。在另一種優(yōu)選的實施方案中，式(I)的化合物中，尤其以上組“G1”到“G17”中任一組的化合物中，R2和R2°各自獨立選自鹵素、氰基、多鹵代(V6烷基、烷基、嗎啉基、(V6烷氧基、羥基。烷基、-NR21R22(其中R21為氫且R22為。烷基羰基)；或R2和R2°與它們所連接的苯環(huán)形成萘基，或R2或R2°中的一個如以上所定義，并且R2和R2°中的另一個與R9—起形成直接的鍵。尤其R2和R2°各自獨立選自氯、氟、溴、氰基、三氟甲基、甲基、嗎啉基、甲氧基、羥甲基、-NH-C(=0)-CH3；或R2和R2°與它們所連接的苯環(huán)形成萘基，或R2或R2°中的一個如以上所定義，并且R2和R2°中的另一個與R9—起形成直接的鍵。數(shù)個優(yōu)選的式⑴化合物(尤其以上組“G1”到“G17”中任一組的化合物)的非限制實施方案，包括其中R2和R2°的取代基組合如表1所示的化合物表127在一種實施方案中，特別感興趣的R2、R2°組合包括如表1中所定義的組合#1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和17，更尤其為如表1中所定義的組合#2、4、6、8、9、11和17。在另一種實施方案中，特別感興趣的R2、R2°組合包括如表1中所定義的組合#5、6、7、8、9、10和11，更尤其為如表1中所定義的組合#10和11。在另一種實施方案中，特別感興趣的R2、R2°組合包括如表1中所定義的組合#1、2、5、6、7、8、9、10、11、14、15和17，更尤其為如表1中所定義的組合#10和11。因此，示例性的優(yōu)選化合物組由式(I)或其任何亞組的那些化合物組成，其中m為0;n為1或2;p為0;s為0;t為0;X為CH2；_(3="￥<為-CH9=C<且R9為氫或烷基，更優(yōu)選氫；R1為氫；R3為氫；R4和R5各自獨立為氫、(V6烷基、羥基(V6烷基、C2_6烯基或烷氧基；R6為氫；Z為選自(a-l)、(a-2)和(a_4)的基團；R1(l或R11各自獨立為氫、羥基或羥基烷基；R12為氫或烷基，優(yōu)選為氫；以及R2和R2°各自獨立選自鹵素、氰基、Cm烷基、羥基(V6烷基、多鹵代(V6烷基(優(yōu)選全鹵代CM烷基)、C^e烷氧基、C^e烷基羰基氨基和嗎啉基，或R2和R2°與中心苯環(huán)一起形成萘基；或者R2或R2°中的一個如以上所定義，且R2或R2°中的另一個與R9—起形成直接的28鍵；更優(yōu)選地，R2和R2°各自獨立選自鹵素、(V6烷基、多鹵代Cm烷基(優(yōu)選全鹵代(V6烷基)和烷氧基，或R2和R2°與中心苯環(huán)一起形成萘基；還更優(yōu)選地，R2和R2°可各自獨立選自鹵素、(V6烷基和(V6烷氧基；同時更優(yōu)選地，R2和R2°可各自獨立選自鹵素、(V6烷基、烷氧基、羥基(V6烷基，或R2和R2°與中心苯環(huán)一起形成萘基；甚至更優(yōu)選地，R2和R2°各自獨立選自氟、氯、溴、氰基、甲基、羥甲基、三鹵代甲基(優(yōu)選三氟甲基)、甲氧基、甲基羰基氨基和嗎啉基；或R2和R2°與中心苯環(huán)一起形成萘基；或者R2或R2°中的一個如以上所定義，且R2或R2°中的另一個與R9—起形成直接的鍵；還更優(yōu)選地，R2和R2°各自獨立選自氟、氯、甲基、三氟甲基和甲氧基，或R2和R2°與中心苯環(huán)一起形成萘基；還更優(yōu)選地，R2和R2°各自獨立選自氟、氯、甲基和甲氧基；同時更優(yōu)選地，R2和R2°各自獨立選自氟、氯、溴、甲基、甲氧基、羥甲基；或R2和R2°與中心苯環(huán)一起形成萘基；還特別優(yōu)選地，R2和R2°可如表1中所示。另一種實施方案由式(I)的化合物、其N-氧化物形式、加成鹽、溶劑合物或立體化學(xué)異構(gòu)體形式其中其中m為0、1或2，且當(dāng)m為0，則意指直接的鍵；n為0、1、2或3，且當(dāng)n為0，則意指直接的鍵；p為0或1，且當(dāng)p為0，則意指直接的鍵；s為0或1，且當(dāng)s為0，則意指直接的鍵；t為0或1，且當(dāng)t為0，則意指直接的鍵；X為C(=0)或CHR8，其中R8選自氫；(V6烷基；C3_7環(huán)烷基；_C(=0)-NR17R18；羧基；芳基烷氧基羰基；雜芳基；雜芳基羰基；雜芳基(V6烷氧基羰基；哌嗪基羰基；吡咯烷基；哌啶基羰基；Cm烷氧基羰基；被選自羥基、氨基、芳基和雜芳基的取代基取代的(V6烷基；被選自羥基、氨基、芳基和雜芳基的取代基取代的c3_7環(huán)烷基；被選自羥基、羥基Cm烷基和羥基CM烷氧基CM烷基的取代基取代的哌嗪基羰基；被羥基烷基取代的吡咯烷基；和被選自羥基、烷基、羥基Cm烷基、CM烷氧基CM烷基、CM烷基(二羥基)CM烷基和CM烷氧基(羥基)Cm烷基的一個或兩個取代基取代的哌啶基羰基；29R17和R18各自獨立選自氫、(V6烷基、二和_6烷基)氨基烷基、芳基烷基、烷氧基C1-6焼基、輕基C^g焼基、輕基C卜6烷基烷基)或羥基C1-6焼基(方基C^g焼基)；—Q^-T<為-CR9=C<，所述虛線為鍵；_C(=0)_CH<；_C(=0)_N<；-CHR9-CH<或-CHR9_N<，其中每個R9獨立為氫或(V6烷基，或其中R9與R2或R2°中的一個一起形成直接的鍵；R1為氫；芳基；雜芳基；Cm烷氧基羰基；(^_12烷基；或被一個或兩個取代基取代的(V12烷基，所述取代基獨立選自羥基、芳基、雜芳基、氨基、烷氧基、單或二烷基)氨基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、Cm烷基哌嗪基、芳基CM烷基哌嗪基、雜芳基CM烷基哌嗪基、C3_7環(huán)烷基哌嗪基和C3_7環(huán)烷基(V6烷基哌嗪基；R2和R2°各自獨立選自鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基；多鹵代Cm烷基、全鹵代CM烷基、多鹵代CM烷氧基、全鹵代(V6烷氧基；C^g焼基、C3-7環(huán)焼基、C2—6火布基、方基、雜方基、方基C^g焼基、雜方基C^g焼基、C3-7環(huán)烷基(V6烷基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、Cm烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、CM烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、Cm烷基羰基、C3_7環(huán)烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、CM烷氧基羰基、C3_7環(huán)烷氧基羰基、芳氧基羰基、雜芳氧基羰基、C^e烷基羰基氧基、C3_7環(huán)烷基羰基氧基、芳基羰基氧基或雜芳基羰基氧基，所述基團中的任一種任選且獨立地被一個或多個、優(yōu)選一個或兩個選自以下的取代基取代鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、氨基、單或二(CV6烷基)氨基、烷基、多鹵代Ci-6焼基、方基、雜方基、C^g烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基和烷基羰基氧基；以及-(CH2)w_(C(=0))yNR21R22，其中為0、1、2、3、4、5或6，且當(dāng)《為0，則意指直接的鍵；y為0或1，且當(dāng)y為0，則意指直接的鍵；R21和R22各自獨立選自氫、C^e烷基、C3_7環(huán)烷基、烷基羰基和芳基烷基羰基，所述基團中的任一種任選且獨立地被一個或多個、優(yōu)選一個或兩個選自以下的取代基取代鹵素、羥基、氨基、單或二(cv6烷基)氨基、Cm烷基、多鹵代(V6烷基、CM烷氧基、芳基和雜芳基；或R21和R22與它們所連接的氮一起形成嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，所述基團中的任一種任選且獨立地被一個或多個、優(yōu)選一個或兩個選自以下的取代基取代義㈣烷基、多鹵代Ci-6焼基、C^g烷氧基、C3_7環(huán)烷基、C3_7環(huán)烷基C1-6C^g烷基和雜芳基6焼基；或R2和R2°與它們所連接的苯環(huán)一起形成萘基，其任選被一個或多個、優(yōu)選一個或兩個獨立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、氨基、單_或二-(CV6烷基)氨基、Cm烷基、多鹵代烷基、(V6烷氧基、芳基和雜芳基；或R2和R2°—起形成式_(CH2)b_的二價基團，其中b為3、4或5，所述二價基團任選被一個或多個、優(yōu)選一個或兩個選自以下的取代基取代鹵素、羥基、氨基、單-或二((V6烷基)氨基、Cm烷基、多鹵代(V6烷基、CM烷氧基、芳基和雜芳基；或R2或R2°中的一個如以上所定義，且R2或R2°中的另一個與R9—起形成直接的鍵；R3為氫；烷基；雜芳基；C3_7環(huán)烷基；被選自羥基、氨基、芳基和雜芳基的取代基取代的Cm烷基；或被選自羥基、氨基、芳基和雜芳基的取代基取代的C3_7環(huán)烷基；R4和R5各自獨立為氫、鹵素、(V6烷基、多鹵代(V6烷基、氰基、氰基(V6烷基、羥基、氨基或烷氧基；或R4和R5—起形成選自亞甲二氧基或亞乙二氧基的二價基團；R6為氫、Cm烷氧基羰基或CM烷基；當(dāng)P為1，則R7為氫、芳基(V6烷基、羥基或雜芳基Cm烷基；Z為選自以下的基團其中R10或R11各自獨立選自氫、鹵素、羥基、氨基、C^e烷基、硝基、多鹵代CM烷基、氰基、氰基Cm烷基、四唑基CM烷基、芳基、雜芳基、芳基(V6烷基、雜芳基(V6烷基、芳基(羥基)C^e烷基、雜芳基(羥基)(V6烷基、芳基羰基、雜芳基羰基、CM烷基羰基、芳基C1-6焼基羰基、雜芳基Cm烷基羰基、(V6烷氧基、C3_7環(huán)烷基羰基、C3_7環(huán)烷基(羥基)CM烷基、芳基烷氧基Ci-6焼基、C^g烷氧基烷氧基C1-6焼基、Cx-e烷基羰基氧基Ci-6焼基、C^g烷氧基羰基Cm烷氧基(V6烷基、羥基CM烷氧基CM烷基、C^e烷氧基羰基C2_6烯基、(V6烷氧基Cm烷基、(V6烷氧基羰基、CM烷基羰基氧基、氨基羰基、羥基(V6烷基、氨基(V6烷基、羥基羰基、羥基羰基Cm烷基和_(CH2)v_(C(=0))r-(CHR19)u-NR13R14，其中V為0、1、2、3、4、5或6，且當(dāng)V為0，則意指直接的鍵；r為0或1，且當(dāng)r為0，則意指直接的鍵；u為0、1、2、3、4、5或6，且當(dāng)u為0，則意指直接的鍵；R19為氫或Cm烷基；R13和R14各自獨立選自氫；(^_12烷基；Cm烷基羰基；(V6烷基磺?；?；芳基(V6烷基羰基；C3_7環(huán)烷基；C3_7環(huán)烷基羰基；-(CH2)k-NR15R16；被選自羥基、羥基羰基、氰基、(V6烷氧基羰基、(V6烷氧基、芳基或雜芳基的取代基取代的(^_12烷基；或被選自羥基、(V6烷氧基、芳基、氨基、芳基Cm烷基、雜芳基或雜芳基CM烷基的取代基取代的C3_7環(huán)烷基；或R13和R14與它們所連接的氮一起形成嗎啉基；哌啶基；吡咯烷基；哌嗪基；或被選自以下的取代基取代的哌嗪基Cm烷基、芳基CM烷基、芳基(V6烷氧基羰基、雜芳基(V6烷基、C3_7環(huán)烷基和C3_7環(huán)烷基(V6烷基；其中讓為0、1、2、3、4、5或6，且當(dāng)1^為0，則意指直接的鍵；R15和R16各自獨立選自氫；(^_12烷基；芳基烷氧基羰基；C3_7環(huán)烷基；被選自羥基、Cm烷氧基、芳基和雜芳基的取代基取代的Ci_12烷基；以及被選自羥基、(V6烷氧基、芳基、芳基Cm烷基、雜芳基和雜芳基CM烷基的取代基取代的C3_7環(huán)烷基；或R15和R16與它們所連接的氮一起形成嗎啉基、哌嗪基或被Cm烷氧基羰基取代的哌嗪基；R12為氫；烷基；C3_7環(huán)烷基；被選自羥基、氨基、(V6烷氧基和芳基取代的(V6烷基；被選自羥基、氨基、芳基和cv6烷氧基取代的c3_7環(huán)烷基；芳基為苯基或萘基；每個苯基或萘基可任選被一個、兩個或三個取代基取代，所述取代基各自獨立選自鹵素、羥基、C^e烷基、氨基、多鹵代烷基和(V6烷氧基；以及每個苯基或萘基可任選被選自亞甲二氧基和亞乙二氧基的二價基團取代；雜芳基為吡啶基、吲哚基、喹啉基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、四唑基、苯并呋喃基或四氫呋喃基；每個吡啶基、吲哚基、喹啉基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、四唑基、苯并呋喃基或四氫呋喃基可任選被一個、兩個或三個取代基取代，所述取代基各自獨立選自鹵素、羥基、。烷基、氨基、多鹵代cv6烷基、芳基、芳基cv6烷基或(V6烷氧基；且每個吡啶基、吲哚基、喹啉基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基或四氫呋喃基可任選被選自亞甲二氧基和亞乙二氧基的二價基團取代。特別優(yōu)選的化合物的另一種實施方案由式(I)的那些化合物組成，其中s為0;t為0;m為0;p為0;n為1或2出1為氫；R2和R2°各自獨立選自鹵素、氰基、多鹵代烷基、(V6烷基、嗎啉基、C^e烷氧基、羥基Cm烷基、-NR21R22其中R21為氫且R22為CM烷基羰基；或R2和R2°與其所連接的苯環(huán)一起形成萘基，或R2或R2°中的一個如以上所定義，并且R2或R20中的另一個與R9—起形成直接的鍵；R3為氫；R4和R5各自獨立為氫、(V6烷基、。烷氧基、羥基Cm烷基、C2_6烯基；R6為氫；一Q^YC為-CR9=C<，且虛線為鍵；R9為氫或烷基；X為CH2;Z為選自(a-1)、(a-2)或(a_4)的基團；R1(l和R11各自獨立選自氫、羥基和羥基C1-6焼基。應(yīng)了解，當(dāng)式⑴化合物中，尤其以上組“G1”到“G17”中任一組的化合物中，R2和R2°與其所連接的苯環(huán)一起形成任選如以上所定義的取代的萘基時，則取代基萘基的相同環(huán)或不同環(huán)。在一種優(yōu)選實施方案中，R2和R2°與其所連接的苯環(huán)一起形成萘基，其可以用式(II-a)和(II-b)表示，更優(yōu)選用式(II-a)表示可以連接到所述其中各取代基具有以上所定義的含義。在另一種實施方案中，式(I)化合物中，尤其以上組“G1”到“G17”中任一組的化合物中，R2或R2°中的一個如本文先前所定義，并且R2或R2°中的另一個與R9—起形成直接的鍵。舉例而言，其中一<3=7<為-CR9=C<，且其中R2tl與R9—起形成直接的鍵的式(I)化合物可以用通式(III)表示其中各取代基具有以上所定義的含義。優(yōu)選地，當(dāng)R2或R2tl中的一個與R9—起形成直接的鍵時，所述直接的鍵可以與中心苯環(huán)的碳連接，該碳與中心苯環(huán)的與-(CH2)m-基團結(jié)合的碳相鄰(即，在鄰位)。正如能了解的，式⑴化合物中，尤其以上組“G1”到“G17”中任一組的化合物中，取代基R2和R2tl可于中心苯環(huán)上，相對于彼此位于鄰位(ο-)、間位(m-)或?qū)ξ?ρ-)。當(dāng)R2和R2q—起形成其中b為3、4或5的式-(CH2)b-的二價基團(任選如以上取代)，則所述二價基團的鍵優(yōu)選在中心苯環(huán)上于相對于彼此鄰位處連接。正如能了解的，式(I)的化合物中，尤其以上組“G1”到“G17”中任一組的化合物中，中心苯環(huán)上的四個取代基可以在相對于彼此的各種位置上。例如但非限制地，在其中中心苯環(huán)上除了R2和R2q之外的取代基位于對位(即，1位、4位)的化合物中，R2和R2q取代基可以位于2位和3位上；或位于2位和5位上，或位于2位和6位上等。表2列出在本發(fā)明中所制備的式(I)化合物的優(yōu)選但非限制性實例。以下縮寫用于該表中.HCl代表鹽酸鹽，mp.代表熔點。表2在一種實施方案中，特別優(yōu)選化合物編號2、5、6、10、12、17、25、29、30、31、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48和49，甚至更優(yōu)選化合物編號5、6、10、17、29、30、31、34、35、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48和49，仍更優(yōu)選化合物編號5、39、41、42,43和47；所述化合物可達到特別顯著的所需生物學(xué)效果。在另一種實施方案中，特別優(yōu)選化合物編號7、9、17、29、30、31、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47和49，甚至更優(yōu)選化合物編號42；所述化合物可達到特別顯著的所需生物學(xué)效果。在另一種實施方案中，特別優(yōu)選化合物編號2、6、8、10、11、12、13、15、17、18、19、22、29、30、31、32、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、51、52和53，甚至更優(yōu)選化合物編號38、39、42、44、45、46和47；所述化合物可達到特別顯著的所需生物學(xué)效果。在另一種實施方案中，特別優(yōu)選以下化合物，包括其任何立體化學(xué)異構(gòu)體形式；其N-氧化物形式、其加成鹽或其溶劑合物。在另一種實施方案中，特別優(yōu)選化合物編號39、41、42、47、49和63。式(I)化合物、其N-氧化物、其藥學(xué)上可接受的的鹽、溶劑合物及立體化學(xué)異構(gòu)體形式可以用常規(guī)方式制備。原料和某些中間體為已知的化合物，并且可以商購或可以根據(jù)本領(lǐng)域普遍已知的常規(guī)反應(yīng)程序來制備。許多此類制備方法將更詳細地描述于下文中。獲得最終式(I)化合物的其它方法在實施例中描述?？梢酝ㄟ^使式(IV)中間體與式(V)中間體反應(yīng)來制備式(I)化合物，其中W為適當(dāng)?shù)碾x去基團，例如鹵素，如氟、氯、溴或碘；或磺酰氧基，如甲基磺酰氧基、4-甲基苯磺酰氧基等。可在反應(yīng)惰性溶劑中進行該反應(yīng)，所述反應(yīng)惰性溶劑例如醇，如甲醇、乙醇、2-甲氧基乙醇、丙醇、丁醇等；醚，如1，4_二噁烷、鹽酸/1,4-二噁烷的混合物、1，1，-氧雙二丙烷等；酮，如4-甲基-2-戊酮；或N，N-二甲基甲酰胺、硝基苯、乙腈、乙酸等或其混合物。加入適當(dāng)?shù)膲A，例如堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽；或有機碳酸鹽或有機堿，例如三乙胺或碳酸鈉或N，N-二異丙基乙胺，可用來中和在反應(yīng)過程中所釋放的酸?？杉尤肷倭康倪m當(dāng)金屬碘化物(例如碘化鈉或碘化鉀)，以促進反應(yīng)。攪拌可以提高反應(yīng)速率。該反應(yīng)可以便利地在室溫與反應(yīng)混合物的回流溫度之間的溫度下進行，并且若需要，該反應(yīng)可以在增加的壓力下進行?？梢酝ㄟ^使其中X為C(=0)的式⑴化合物(本文中稱為式(I-b)化合物)與氫化鋁鋰或BH3在合適的溶劑(如四氫呋喃)中反應(yīng)來制備其中X為CH2的式⑴化合物(本文中稱為式(I-a)化合物)。也可通過在適當(dāng)試劑(如硼氫化鈉，例如四氫硼酸鈉或聚合物承載的氰基三氫硼酸鹽)的存在下，使適當(dāng)?shù)氖?VI)的醛(carboxaldehyde)與式(VI)中間體在合適溶劑(如醇，例如甲醇)中反應(yīng)來制備式(I-a)化合物。以相同的方式，可通過使式(IV)中間體與適當(dāng)?shù)氖紿C(=0)Z的醛反應(yīng)來制備其中t為1的式⑴化合物(本文中稱為式(Ι-c)化合物)?？赏ㄟ^使式(VIII)中間體與氫化鋁鋰在合適溶劑(如四氫呋喃)中反應(yīng)來制備其中s為1的式⑴化合物(本文中稱為式(I-d)化合物)?？赏ㄟ^使式(XXIV)中間體與氫化鋁鋰在合適溶劑(如四氫呋喃)中反應(yīng)來制備其中R4為-CH2-OH的式⑴化合物(本文中稱為式(I-e)化合物)?？赏ㄟ^在強酸(例如HCl)的存在，在合適溶劑(如四氫呋喃)中對式(XIX)中間體進行轉(zhuǎn)化來制備式(III)化合物。可通過使其中s為0，R3為氫，一0^~<為-CR9=C<，且R9與R2°—起形成直接的鍵的式(IV)中間體(本文中稱為式(IV-C)中間體)與其中W為如以上所定義的合適離去基團的式(V)中間體在反應(yīng)惰性溶劑(例如醇，如甲醇、乙醇、2-甲氧基乙醇、丙醇、丁醇等；醚，如1，4_二噁烷、1，1，-氧雙丙烷(oxybispropane)等；酮，如4_甲基_2_戊酮；或N，N-二甲基甲酰胺、硝基苯、乙腈、乙酸等)中反應(yīng)來制備其中s為0且R3為氫的式(III)化合物(本文中稱為式(ΙΙΙ-a)化合物)。加入適當(dāng)?shù)膲A，例如堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或有機堿(例如三乙胺)或碳酸鈉，可用來中和反應(yīng)過程中釋放的酸。也可通過費歇爾吲哚合成法，從式(XXII)和(XXIII)的中間體開始制備其中R6為氫的式(III)化合物(本文中稱為式(III-b)化合物)。(III-b)也可經(jīng)由本領(lǐng)域已知的反應(yīng)或官能團變換將式(I)化合物及其中間體彼此轉(zhuǎn)化。很多此類變換已在上文描述。其它實例為將羧酸酯水解成相應(yīng)的羧酸或醇；將酰胺水解成相應(yīng)的羧酸或胺；將腈水解成相應(yīng)的酰胺；可通過本領(lǐng)域已知的重氮化反應(yīng)以及隨后的氫對重氮基的置換來用氫置換咪唑或苯基上的氨基；可將醇轉(zhuǎn)化成酯和醚；可將伯胺轉(zhuǎn)化成仲胺或叔胺；可將雙鍵氫化成相應(yīng)的單鍵；可在合適的鈀催化劑的存在下，通過插入一氧化碳將苯基上的碘基轉(zhuǎn)化成酯基；等等。可通過以下方式來制備其中X為CH2，m為0，s為0且R3為氫的式(IV)中間體(本文中稱為式(IV-a)中間體)在合適催化劑(如雷尼鎳或鈀炭)以及適當(dāng)?shù)倪€原劑(如氫氣)的存在下，在合適溶劑(如甲醇、乙醇、甲苯、四氫呋喃或其混合物)中，自式(IX)中間體開始進行從硝基到胺的還原反應(yīng)。對于攜帶對催化氫化敏感的結(jié)構(gòu)部分(moieties)的化合物，可以使用任選被噻吩毒化的Pt/C。V205可用作為輔助催化劑。用于該反應(yīng)的合適溶劑為四氫呋喃或甲苯?？赏ㄟ^在適當(dāng)?shù)呐己显噭?如N，_(乙基碳亞胺?；?ethylCarb0nimid0yl))-N，N-二甲基-1，3-丙二胺單鹽酸鹽(EDC)和1-羥基-1H-苯并三唑(H0BT))的存在下，使式(X)中間體與式(XI)中間體反應(yīng)來制備其中X為C(=0)，s為0且R3為氫的式(IV)中間體(本文中稱為式(IV-b)中間體)?？稍趬A(如三乙胺)的存在下，在合適溶劑(如二氯甲烷和四氫呋喃的混合物)中進行該反應(yīng)。可通過使式(XII)中間體與氫化鋁鋰在合適溶劑(如四氫呋喃)中反應(yīng)來制備式(VI)中間體?？赏ㄟ^在2-氯-1-甲基碘化吡啶鐺和三乙胺的存在下，使式(XIII)中間體與式(XIV)中間體在合適溶劑(如乙腈)中反應(yīng)來制備式(VIII)中間體?？赏ㄟ^優(yōu)選在堿(如NaHC03或N，N_二異丙基乙胺)的存在下，使式(XV)中間體與式(XVI)中間體(其中A為適當(dāng)?shù)碾x去基團，例如鹵素如氟、氯、溴或碘；或Cm烷氧基，例如甲氧基)在合適溶劑(如二甲基亞砜或甲苯)中，任選在提高的溫度(如約60°C)下反應(yīng)來制備式(IX)中間體?？赏ㄟ^在合適溶劑(例如醇，如甲醇)中，用合適還原劑(如NaBH4)還原式(XXV)中間體來制備其中R2°表示-CH2-0H的式(XIII)中間體(本文中稱為式(XVI-a)的中間體)?？赏ㄟ^在氫氧化鈉和水的存在下，在合適溶劑(如乙醇)中對式(XVII)中間體進行轉(zhuǎn)化來制備式(XIII)中間體?？赏ㄟ^使其中A為如以上定義的合適離去基團的式(XVIII)中間體與式(XV)中間體在合適溶劑(如二異丙基乙胺)中反應(yīng)來制備式(XVII)中間體?？赏ㄟ^在合適催化劑(如雷尼鎳)、氨和合適溶劑(如醇，例如甲醇)的存在下，使式(XXVI)中間體反應(yīng)來制備其中R1表示氫的式(XV)中間體(本文中稱為式(xv-a)中間體)。可通過使其中C表示合適的抗衡離子(例如碘根(iodide))的式(XXVII)中間體與氰化鈉在合適溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺)中反應(yīng)來制備式(XXVI)中間體?？蓮南鄳?yīng)的醛或酮化合物(例如_C(=0)H或-C(=0)-CH3)，通過與甲基氯化鎂在合適溶劑(如四氫呋喃)中反應(yīng)來制備其中R4或R5表示羥基Cm烷基(例如-CH(CH3)-0H或-CH(CH3)2-0H)的式(XXVI)中間體?？蓮南鄳?yīng)的-CH(CH3)_0H化合物，通過與合適的氧化試劑(如鄧斯-馬丁試劑)反應(yīng)來制備其中R4或R5表示_C(=0)-CH3的式(XXVI)中間體?？蓮南鄳?yīng)的仲胺，通過與合適的烷化劑(如甲基碘)在合適溶劑(如醇，例如乙醇)中反應(yīng)來制備式(XXVII)中間體?？赏ㄟ^在金屬催化劑(如雷尼鎳)和適當(dāng)?shù)倪€原劑(如氫氣)的存在下，在合適溶劑(如甲醇或乙醇)中，從式(XX)中間體開始，進行從硝基到胺的還原反應(yīng)來制備式(IV-c)中間體?？蓮氖?XXI)中間體(其中D為適當(dāng)?shù)柠u素離去基團，例如溴或碘)，通過在堿(例如MgO)和有機鈀催化劑(例如Pd(0Ac)2)的存在下，在合適的惰性極性溶劑(如醇，例如甲醇、乙腈或DMF)中進行Heck環(huán)化反應(yīng)(cyclicHeckreaction)來制備式(XX)中間體。可以按照以上描述的用于從式(IV)和(V)的中間體制備式(I)化合物的反應(yīng)來制備式(XIX)或(XXIV)的中間體。一些式(I)化合物和一些中間體在其結(jié)構(gòu)中可具有至少一個立體中心(stereogeniccentre)。任何此種立體中心可以獨立存在于R或S構(gòu)型中。本發(fā)明中，一些式(I)化合物和一些中間體可含有不對稱碳原子。如上述方法制備的此類化合物通常為對映體或非對映體的外消旋混合物，可按照本領(lǐng)域已知的拆分程序?qū)⑵湎嗷シ蛛x。例如，可以通過物理方法，例如選擇性結(jié)晶或色譜技術(shù)(例如逆流分布、液相色譜等方法)將非對映體分離?？赏ㄟ^以下方式從外消旋混合物中獲得對映體首先用合適的拆分試劑(例如手性酸)將所述外消旋混合物轉(zhuǎn)化成非對映體鹽或化合物的混合物；然后通過例如選擇性結(jié)晶、超臨界流體色譜或色譜技術(shù)(例如液相色譜)等方法將所述非對映體鹽或化合物的混合物物理分離；最后將所述分離的非對映體鹽或化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的對映體。純立體化學(xué)異構(gòu)體形式也可得自純立體化學(xué)異構(gòu)體形式的適當(dāng)中間體和原料，條件是立體特異性地發(fā)生所述干涉反應(yīng)(interveningreactions)0式(I)化合物、其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、溶劑合物、N_氧化物及立體異構(gòu)體形式具有有價值的藥理學(xué)性質(zhì)，因為它們抑制P53與MDM2間相互作用。術(shù)語“MDM2”(鼠雙小蛋白2)用于本文中意指由于mdm2基因的表達所獲得的蛋白質(zhì)。在該術(shù)語的含義中，MDM2涵蓋所有被mdm2編碼的蛋白質(zhì)、其突變體、其選擇性的切斷蛋白質(zhì)、及其磷酸化蛋白質(zhì)。此外，如本文所使用的術(shù)語”MDM2”包括MDM2類似物，例如MDMX(也稱為MDM4)，以及MDM2同源體和其它動物的類似物，例如人同源HDM2或人的類似物HDMX。術(shù)語“抑制相互作用”或”相互作用的抑制劑”用于本文中意指防止或降低一種或多種分子、肽、蛋白質(zhì)、酶或受體的直接或間接締合；或防止或降低一種或多種分子、肽、蛋白質(zhì)、酶或受體的正?；钚?。術(shù)語“P53與MDM2相互作用的抑制劑”或”p53_MDM2抑制劑”用于本文中以描述在如C.1中所述的分析中增加p53表達的藥劑。此種增加可由(但不限于)一種或多種下列作用機制所引起-抑制p53與MDM2之間的相互作用，-與MDM2或p53蛋白質(zhì)直接締合(association)，-與上游或下游靶標，例如激酶，或涉及泛素化或SUM0修飾的酶活性的相互作用，-將MDM2和p53隔離或傳輸入不同的細胞區(qū)間，-與MDM2結(jié)合的蛋白質(zhì)的調(diào)節(jié)，例如(但不限于化63、？73丄2-1、詘、？2^^打或cipUHlFla、Foxo3A、pl4ARF，-向下調(diào)節(jié)或干擾MDM2表達和/或MDM2活性，例如(但不限于)影響其細胞定位，翻譯后修飾、核輸出或泛素連接酶活性或干擾MDM2與蛋白體的結(jié)合、調(diào)節(jié)MDM2-蛋白體相互作用，_p53蛋白的直接或間接穩(wěn)定化，例如通過保持其為其功能結(jié)構(gòu)形式或通過防止錯誤折疊，-增加p53表達或p53家族成員例如p63和p73的表達。-增加p53活性，例如通過(但不限于)增強其轉(zhuǎn)錄活性和/或-增加p53信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的基因和蛋白質(zhì)(例如(但不限于)p21Wafl、cipl、MIC-1(GDF-15)、PIG-3、Bax、Puma、Noxa和ATF-3)的表達。因此，本發(fā)明公開了式(I)化合物，其用作藥物，尤其用于治療癌癥或相關(guān)疾病、用于抑制腫瘤生長、用于抑制MDM2與p53間相互作用、用于調(diào)節(jié)MDM2-蛋白酶體間相互作用。另外，本發(fā)明還涉及用于制備用于治療經(jīng)由P53-MDM2相互作用介導(dǎo)的病癥的藥物的化合物的用途，其中所述化合物為式(I)化合物。本文使用的術(shù)語“治療”涵蓋在動物(尤其人)中的疾病和/或病癥的任何治療，包括(i)預(yù)防疾病和/或病癥在可能易感染所述疾病和/或病癥但還沒有診斷為患有其的對象中出現(xiàn)；(ii)抑制所述疾病和/或病癥，即阻止其發(fā)展；(iii)減輕疾病和/或病癥，即引起疾病和/或病癥消退。術(shù)語“經(jīng)由p53-MDM2相互作用所介導(dǎo)的病癥”指任何不希望的或有害的病癥，其由MDM2蛋白與p53或誘導(dǎo)細胞凋亡、誘導(dǎo)細胞死亡或調(diào)節(jié)細胞周期的其它細胞蛋白間相互作用所引起。本發(fā)明還提供通過需要此類治療的對象(例如哺乳動物(更尤其人))施用有效量的本發(fā)明化合物來治療經(jīng)由P53-MDM2相互作用所介導(dǎo)的病癥的方法。本發(fā)明化合物在腫瘤細胞中具有抗增殖效果，即使當(dāng)此類細胞缺乏功能性p53也如此。更尤其本發(fā)明化合物可在具有野生型或突變型P53的腫瘤中和/或在過度表達MDM2的腫瘤中具有抗增生的效果。因此，本發(fā)明還提供通過需要此類治療的對象(例如哺乳動物(更尤其人))施用有效量的本發(fā)明化合物來抑制腫瘤生長的方法。腫瘤的實例包括成人的和兒童惡性腫瘤，所述惡性腫瘤可被本發(fā)明化合物所抑制，其包括但不限于肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌(例如腺癌))、胰腺癌、結(jié)腸癌(例如結(jié)腸直腸癌，例如結(jié)腸腺癌和結(jié)腸腺瘤)、食道癌、口腔鱗狀細胞癌、舌癌、胃癌、肝癌、鼻咽癌、淋巴譜系的造血細胞腫瘤(hematopoietictumours)(例如急性淋巴細胞性白血病、B-細胞淋巴瘤、Burkitt氏淋巴瘤)、非何杰金氏淋巴瘤(例如套細胞淋巴瘤)、何杰金氏病、骨髓性白血病(例如急性髓細胞源性白血病(AML)或慢性髓細胞源性白血病(CML))、急性淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、甲狀腺濾泡癌、骨髓增生異常綜合征(MDS)、骨髓間質(zhì)來源的腫瘤、軟組織肉瘤、脂肪肉瘤、腸胃道間質(zhì)肉瘤、惡性外周神經(jīng)鞘瘤(MPNST)、尤因肉瘤、平滑肌肉瘤、間質(zhì)軟骨肉瘤、淋巴肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、黑素瘤、畸胎瘤、神經(jīng)母細胞瘤、腦瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、皮膚良性腫瘤(例如角化棘皮瘤)、乳腺癌(例如晚期乳腺癌)、腎癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、膀胱癌、前列腺癌(包括晚期疾病和激素難治性前列腺癌)、睪丸癌、骨肉瘤、頭頸癌、上皮癌、多發(fā)性骨髓瘤(例如難治性多發(fā)性骨髓瘤)、惡性間皮瘤?？梢杂帽景l(fā)明化合物治療的特殊癌癥為乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、非小細胞肺癌、急性髓細胞白血病(AML)。本發(fā)明化合物也可用于治療和預(yù)防炎性病癥。因此，本發(fā)明還提供通過需要此類治療的對象(例如哺乳動物(更尤其人))施用有效量的本發(fā)明化合物來治療和預(yù)防炎性病癥的方法。本發(fā)明化合物也可用于治療自身免疫性疾病和病癥。術(shù)語“自身免疫性疾病”指其中動物的免疫系統(tǒng)對自身抗原有不利反應(yīng)的任何疾病。術(shù)語“自身抗原”指在動物體內(nèi)正常發(fā)現(xiàn)的任何抗原。代表性的自身免疫性疾病包括但不限于橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto'sthyroiditis)、格雷夫斯病(Grave'sdisease)、多發(fā)性硬化、惡性貧血、阿狄森氏病、胰島素依賴性糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE或狼瘡)、皮肌炎、克羅恩氏病(Crohn’sdisease)、韋格納肉芽腫病、抗腎小球基底膜病、抗磷脂綜合征、25皰疹樣皮炎、過敏性腦脊髓炎、腎小球腎炎、膜性腎小球腎炎、肺出血腎炎綜合征、蘭-伊綜合征(Lambert-Eaton)、肌無力綜合征、重癥肌無力、大皰性類天皰瘡、多內(nèi)分泌腺病、萊特爾氏病(Reiter，sDisease)和僵體綜合征。因此，本發(fā)明還提供通過需要此類治療的對象(例如哺乳動物(更尤其人))施用有效量的本發(fā)明化合物來治療自身免疫性疾病和病癥的方法。本發(fā)明的化合物也可有用于治療與構(gòu)象不穩(wěn)定的或錯折疊的蛋白質(zhì)相關(guān)的疾病。與構(gòu)象不穩(wěn)定的或錯折疊的蛋白質(zhì)相關(guān)的疾病的實例包括但不限于囊性纖維化(CFTR)、馬方綜合征(微纖維蛋白)、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(超氧化物歧化酶)、壞血病(膠原蛋白)、楓糖尿癥(a-酮酸脫氫酶絡(luò)合物)、成骨不全癥(1型前a前膠原)、克-雅病(朊病毒)、阿爾茨海默氏病淀粉樣蛋白)、家族性淀粉樣變(溶菌酶)、白內(nèi)障(晶體蛋白)、家族性高膽固醇血癥(LDL受體)、I-抗胰蛋白酶缺乏、泰-薩病(0-己糖胺酶)、色素性視網(wǎng)膜炎(視紫質(zhì))和矮妖精貌綜合征(胰島素受體)。因此，本發(fā)明還提供通過需要此類治療的對象(例如哺乳動物(更尤其人))施用有效量的本發(fā)明化合物來治療與構(gòu)象上不穩(wěn)定的或錯折疊的蛋白質(zhì)相關(guān)的疾病的方法。鑒于其有用的藥理性質(zhì)，可將目標化合物配制成各種用于給藥目的的藥物形式。為了制備本發(fā)明藥物組合物，將有效量的作為活性成分的本發(fā)明化合物與藥學(xué)上可接受的載體混合成均質(zhì)混合物，所述載體可以采取各種各樣的形式，這取決于用于施用所需的制劑形式。這些藥物組合物理想為優(yōu)選地適合用于口服、經(jīng)直腸、經(jīng)皮或通過腸胃外注射施用的單一劑型。例如，在制備口服劑型的組合物中，可以使用任何通常的藥物介質(zhì)，例如在口服液體制劑(如混懸劑、糖漿劑、酏劑和溶液)的情況下，為水、二元醇、油、醇等；或在散劑、丸劑、膠囊和片劑的情況下，為例如淀粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等固體載體。因為其易于施用，片劑和膠囊代表最有利的口服劑量單位形式，在這種情況下，顯然采用固體藥物載體。對于腸胃外組合物，所述載體通常包含無菌水(至少大部分)以幫助溶解，但是可以包含其它成分。例如，可以制備其中載體包括鹽溶液、葡萄糖溶液或鹽溶液和葡萄糖溶液的混合物的可注射溶液。也可以制備可注射混懸劑，在這種情況下，可以采用適當(dāng)?shù)囊后w載體、懸浮劑等。在適于經(jīng)皮施用的組合物中，載體任選包括滲透促進劑和/或合適的潤濕劑，任選與小比例的任何性質(zhì)的合適添加劑混合，所述添加劑不對皮膚造成顯著的有害影響。所述添加劑可以促進施用至皮膚和/或可有助于制備所需的組合物。這些組合物可以以多種形式施用，例如作為透皮貼劑、作為滴劑(spot-on)、作為膏劑。尤其有利地是以容易施用和劑量的均勻性的劑量單位形式配制前述藥物組合物。在本說明書和權(quán)利要求書中使用的劑量單位形式指適合作為單一劑量的物理離散單位，每個單位包含預(yù)定量的活性成分(其經(jīng)計算產(chǎn)生所需治療效果)以及所需的藥物載體。此類劑量單位形式的實例為片劑(包括刻痕或包衣片劑)、膠囊、丸劑、粉末袋、糯米紙囊劑(wafer)、可注射溶液或混懸劑、茶匙劑(teaspoonful)、湯匙劑(tablespoonful)等及其分離的復(fù)合包(segregatedmultiple)0尤其有利地是以容易施用和劑量的均勻性的劑量單位形式配制前述藥物組合物。在本說明書和權(quán)利要求書中所使用的劑量單位形式指適合作為單一劑量的物理離散單位，每個單位包含預(yù)定量的活性成分(其經(jīng)計算產(chǎn)生所需治療效果)以及所需的藥物載體。此類劑量單位形式的實例為為片劑(包括刻痕或包衣片劑)、膠囊、丸劑、粉末袋、糯米紙囊齊、可注射溶液或混懸劑、茶匙劑、湯匙劑等及其分離的復(fù)合包。本發(fā)明化合物以足夠抑制MDM2和ρ53或誘導(dǎo)細胞凋亡、誘導(dǎo)細胞死亡、調(diào)節(jié)細胞周期、調(diào)節(jié)腫瘤細胞遷移或侵襲或轉(zhuǎn)移的其它細胞蛋白間相互作用的量施用，尤其以足夠調(diào)節(jié)MDM2-蛋白酶體相互作用的量施用。MDM2的致癌性潛能不僅通過其抑制ρ53的能力，而且通過其調(diào)節(jié)其它腫瘤抑制蛋白的能力來確定，所述其它腫瘤抑制蛋白例如為成視網(wǎng)膜細胞瘤蛋白PRb和密切相關(guān)的E2F1轉(zhuǎn)錄因子ρ63、ρ73。因此，本發(fā)明化合物以足以調(diào)節(jié)MDM2與E2F轉(zhuǎn)錄因子間相互作用的量施用。本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地從在下文中給出的試驗結(jié)果測定有效量。通常認為治療有效量為0.005mg/kg到100mg/kg體重，尤其為0.005mg/kg到10mg/kg體重。在一天中，在適當(dāng)?shù)拈g隔下，以一次、兩次、三次、四次或更多次亞劑量施用所需的劑量可能是適當(dāng)?shù)?。所述亞劑量可以配制成單位劑型，例如每單位劑型包?.5到500mg，尤其包含IOmg到500mg的活性成分。取決施用模式，藥物組合物優(yōu)選包含0.05到99重量％，更優(yōu)選0.1到70重量％，甚至更優(yōu)選0.1到50重量％的本發(fā)明化合物，以及1到99.95重量％，更優(yōu)選30到99.9重量％，甚且更優(yōu)選50到99.9重量％的藥學(xué)上可接受的的載體，所有百分比均以所述組合物的總重量為基準。作為本發(fā)明的另一方面，設(shè)想p53-MDM2抑制劑與另一種抗癌藥的組合，特別是用作藥物，更特別是用于癌癥或相關(guān)疾病的治療。為了治療上述病癥，本發(fā)明化合物可以有利地與一種或多種其它藥劑，更特別地與其它抗癌藥或癌癥療法中的佐劑聯(lián)合使用。抗癌藥或佐劑(療法中的支持劑)的實例包括但不限于-鉬配位化合物，例如任選與氨磷汀(Amifostine)、卡鉬或奧沙利鉬(Oxaliplatin)聯(lián)合的順鉬；-紫杉烷類化合物，例如紫杉醇、紫杉醇蛋白結(jié)合顆粒(Abraxane)或多西他賽；-拓樸異構(gòu)酶I抑制劑，如喜樹堿化合物，例如伊立替康(irinotecan)、SN-38、托泊替康(topotecan)、鹽酸托泊替康；-拓樸異構(gòu)酶II抑制劑，如抗腫瘤表鬼臼毒素(印ipodophyllotoxin)或鬼臼毒素衍生物，例如依托泊苷(etoposide)、磷酸依托泊苷或替尼泊苷(teniposide)；-抗腫瘤長春花生物堿，例如長春堿、長春新堿或長春瑞濱(vinorelbine)；-抗腫瘤核苷衍生物，例如5-氟尿嘧啶、亞葉酸(leucovorin)、吉西他濱(gemcitabine)、鹽酸吉西他濱、卡培他濱(capecitabine)、克拉屈濱(cladribine)、氟達賓(fludarabine)(nelarabine)；_烷化劑，如氮芥或亞硝基脲，例如環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、卡莫司汀(carmustine)、塞替派(thiot印a)、美法倉(melphalan)、洛莫司汀(Iomustine)、六甲蜜胺(altretamine)、白消安(busulfan)、達卡巴嗪(dacabazine)、雌莫司汀(estramustine)、異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)，其任選與美鈉(mesna)、哌泊溴烷(pipobroman)、丙卡巴胼(procarbazine)、鏈佐星(streptozocin)、替莫唑胺(telozolomide)、尿啼唆聯(lián)合；-抗腫瘤蒽環(huán)類衍生物，例如柔紅霉素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)，其任選與右雷佐生(dexrazoxane)、鹽酸多柔比星脂質(zhì)體(doxil)、伊達比星(idarubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、表柔比星(印irubicin)、鹽酸表柔比星、戊柔比星(valrubicin)聯(lián)合；-靶向IGF-I受體的分子，例如鬼臼素(picropodophilin)-替曲卡星(tetracarcin)衍生物，例如替曲卡星A；-糖皮質(zhì)激素(glucocorticoiden)，例如潑尼松(prednisone)；-抗體，例如曲妥單抗(tratuzumab,HER2抗體)、利妥昔單抗(rituximab,CD20抗體)吉姆單抗(gemtuzumab)；吉姆單抗奧佐米星(gemtuzumabozogamicin)、西妥昔單抗(cetuximab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、貝伐單抗(bevacizumab)、阿侖單抗(alemtuzumab)、依庫珠單抗(eculizumab)、替伊莫單抗(libritumomabtiuxetan)、若莫單抗(nofetumomab)、中白尼單抗(panitumumab)、托西莫單抗(tositumomab)、CNT0328；-雌激素受體拮抗劑或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑或雌激素合成抑制劑，例如他莫昔芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、托瑞米芬(toremifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、法洛德西(faslodex)、雷洛昔芬(raloxifene)或來曲唑(Ietrozole)；-芳香酶抑制劑，如依西美坦(exemestane)、阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrazole)^P1^(testolactone)禾口伏氯唑(vorozole)；-分化劑，如類視色素、維生素D或視黃酸和視黃酸代謝阻斷劑(RAMBA)例如異維生素A酸(accutane)；-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，例如氮雜胞苷或地西他濱(decitabine)；-抗葉酸物,例如培美曲塞二鈉(premetrexeddisodium)；-抗生素，例如放線菌素D、博來霉素(bleomycin)、絲裂霉素C(mitomycinC)、更生霉素(dactinomycin)、去甲柔紅霉素(carminomycin)、道諾霉素(daunomycin)、左方寵咪唑(Ievamisole)、普卡霉素(plicamycin)、普卡霉素(mithramycin)；-抗代謝藥，例如氯法拉濱(clofarabine)、氨基蝶呤(aminopterin)、阿糖胞苷(cytosinearabinoside)或甲氨蝶呤(methotrexate)、阿扎胞苷(azacitidine)、阿糖胞苷(cytarabine)、氟尿苷(floxuridine)、噴司他丁(pentostatin)、硫鳥嘌呤(thioguanine)；-細胞凋亡誘導(dǎo)劑和抗血管生成劑，如Bcl-2抑制劑，例如YC37、BH-312、ABT737、棉酚(gossypol).HA14-1,Tff37或癸酸;-微管蛋白結(jié)合劑，例如考布他汀(combrestatin)、秋水仙堿(colchicines)或諾考達唑(nocodazole)；-激酶抑制劑(例如EGFR(上皮生長因子受體抑制劑)、MTKI(多重靶激酶抑制劑)、mT0R抑制劑)，例如弗雷培多(flavoperidol)、甲磺酸伊馬替尼(imatinibmesylate)、埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、達沙替尼(dasatinib)、拉帕替尼(Iapatinib)、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinibditolylate)、索拉非尼(sorafenib)、蘇尼替尼(sunitinib)、馬來酸蘇尼替尼(sunitinibmaleate)、坦羅莫司(temsirolimus)；-法呢基轉(zhuǎn)移酶(farnesyltransferase)抑制劑，例如替吡法尼(tipifarnib)；-組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑，例如丁酸鈉、辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)、縮酚酸肽(FR901228)、NVP-LAQ824、R306465、JNJ-26481585、曲古抑菌素A(trichostatinA)、伏林司他(vorinostat)；-泛素-蛋白酶體途徑的抑制劑，例如PS_341、MLN、41或硼替佐米(bortezomib)-永得禾Ij(Youdelis)；-端粒酶抑制劑，例如泰洛瑪司達汀(telomestatin)；-基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，例如巴馬司他(batimastat)、馬立馬司他(marimastat)、普啉司他(prinostat)或美他司他(metastat)；-重組白介素，例如阿地白介素(aldesleukin)、地尼白介素(denileukindiftitox)、干擾素α2a、干擾素α2b、聚乙二醇化干擾素α2b(peginterferonα2b)；-MAPK抑制劑；-類視色素，例如阿利維A酸(alitretinoin)、貝沙羅汀(bexarotene)、維A酸(tretinoin)；-三氧化二砷；-天冬酰胺酶；_類固醇，例如丙酸屈他雄酮(Dromostanolone)、乙酸甲地孕酮(megestrol)、(癸酸、苯丙酸)諾龍(nandrolone)、地塞米松(dexamethasone)；-促性腺激素(Gonadotropin)釋放激素激動劑或拮抗劑，例如阿巴瑞克(abarelix)、乙酸戈舍瑞林(goserelinacetate)、乙酸組氨瑞林(histrelinacetate)、乙酸亮丙立德(leuprolideacetate)；-沙利度胺(thalidomide)、來那度胺(Ienalidomide)；_巰嘌呤、米托坦(mitotane)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、培加酶(pegademase)、in1Π^-BS(pegaspargase)^ii^jtSI(rasburicase)；-BH3模擬物，例如ABT-737；-MEK抑制劑，例如PD98059、AZD6244、CI-1040；-集落刺激因子類似物，例如非格司亭(filgrastim)、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、沙格司亭(sargramostim)；促紅細胞生成素及其類似物(例如達貝泊汀α)；白介素11；奧普瑞白介素(oprelvekin)；唑來膦酸鹽(zoledronate)；唑來膦酸；芬太尼(fentanyl)；雙膦酸鹽；帕利夫明(palifermin)0如上所述，本發(fā)明化合物也在使腫瘤細胞對放療和化療敏感中具有治療應(yīng)用。因此，本發(fā)明化合物可用作“放射致敏劑”和/或“化學(xué)致敏劑”或者可以與另一種“放射致敏劑”和/或“化學(xué)致敏劑”聯(lián)合給予。本文使用的術(shù)語“放射致敏劑”定義為一種分子(優(yōu)選低分子量分子)，其以治療有效量施用于動物，以增加細胞對電離輻射的敏感性和/或促進可用電離輻射治療的疾病的治療。本文使用的術(shù)語“化學(xué)致敏劑”定義為一種分子(優(yōu)選低分子量分子)，其以治療有效量施用于動物，以增加細胞對化療的敏感性和/或促進可用化療治療的疾病的治療。放射致敏劑的作用方式的幾種機制已在文獻中提出，包括缺氧細胞放射致敏劑(例如2-硝基咪唑化合物和苯并三嗪二氧化物化合物)，其模擬氧或在缺氧下表現(xiàn)為類似于生物還原劑；非缺氧細胞放射致敏劑(例如鹵代嘧啶)可類似于DNA堿基，且優(yōu)選并入到癌細胞的DNA中，由此促進輻射誘導(dǎo)的DNA分子斷裂和/或防止正常DNA修復(fù)機制；及各種在疾病的治療中已被假設(shè)為放射致敏劑的其它可能的作用機制。目前許多癌癥治療規(guī)程(protocols)使用放射致敏劑結(jié)合X射線的輻射。X射線激活的放射致敏劑的實例包括但不限于下述甲硝唑(metronidazole)、米索硝唑(misonidazole)、去甲米索硝唑(desmethylmisonidazole)、哌莫硝唑(pimonidazole)、依他硝唑(etanidazole)、尼莫唑(nimorazole)、絲裂霉素C(mitomycinC)、RSU1069、SR4233、E09、RB6145、煙酰胺、5-溴脫氧尿苷(BUdR)、5-碘脫氧尿苷(IUdR)、溴脫氧胞苷、氟脫氧尿苷(FudR)、羥基脲、順鉬及其治療有效的類似物和衍生物。癌癥的光動力學(xué)療法(PDT)采用可見光作為致敏劑的輻射激活劑。光動力學(xué)放射致敏劑的實例包括但不限于下述血卟啉衍生物、光敏素(Photofrin)、苯并卟啉衍生物、卟啉錫、脫鎂葉綠酸-a(phe0b0rbide-a)、細菌葉綠素-a、萘菁、酞菁、鋅酞菁及其治療有效的類似物和衍生物。放射致敏劑可與治療有效量的一種或多種其它化合物結(jié)合施用，所述其它化合物包括但不限于促進放射致敏劑結(jié)合入靶細胞的化合物；控制治療劑、營養(yǎng)素和/或氧流向靶細胞的化合物；在有或無額外的輻射下作用于腫瘤的化學(xué)治療劑；或用于治療癌癥或其它疾病的其它治療有效化合物?；瘜W(xué)致敏劑可以與治療有效量的一種或多種其它化合物結(jié)合施用，所述其它化合物包括但不限于促進化學(xué)致敏劑結(jié)合入靶細胞的化合物；控制治療劑、營養(yǎng)素和/或氧流向靶細胞的化合物；作用于腫瘤的化療劑或用于治療癌癥或其它疾病的其它治療有效化合物。發(fā)現(xiàn)鈣拮抗劑(例如維拉帕米)在與抗腫瘤藥聯(lián)合以建立腫瘤細胞對接受的化療劑的抗性的化學(xué)敏感性和增強此類化合物在藥物敏感的惡性腫瘤中的功效中有用。鑒于其有用的藥理學(xué)性質(zhì)，根據(jù)本發(fā)明的組合的組分，即一種或多種其它藥劑和根據(jù)本發(fā)明的P53-MDM抑制劑可以被配制成多種用于給藥目的的藥物形式。所述組分可以在單獨的藥物組合物中分別配制或在含有所有組分的單一藥物組合物中配制。因此，本發(fā)明也涉及藥物組合物，其包含一種或多種其它藥劑和根據(jù)本發(fā)明的P53-MDM及藥物載體。本發(fā)明進一步涉及根據(jù)本發(fā)明的組合在制備用于抑制腫瘤細胞生長的藥物組合物中的用途。本發(fā)明還涉及含有作為第一活性成分的根據(jù)本發(fā)明的p53-MDM2抑制劑和作為其它活性成分的一種或多種抗癌藥的產(chǎn)品，作為用于同時、分開或依序在患有癌癥的患者的治療中使用的聯(lián)合制劑。一種或多種其它藥劑及P53-MDM2抑制劑可以同時施用(例如在分開或在單一組合物中)或者以任何順序施用。在后一種情況中，該兩種或更多種化合物將在一個時期內(nèi)以足以確保獲得有利效果或協(xié)同效果的量和方式施用。應(yīng)了解，對該組合中各種組分的優(yōu)選施用方法和順序及各自的劑量和方案將取決于待施用的具體的其它藥劑及P53-MDM2抑制劑、它們的給藥途徑、受治療的具體腫瘤及受治療的具體宿主。最佳施用方法和順序及劑量和方案可容易地由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用常規(guī)方法和參考本文所列出的信息確定。當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的化合物和一種或多種其它抗癌藥以組合給予時，其重量比可由本領(lǐng)域技術(shù)人員來確定。所述重量比和準確劑量以及施用頻率取決于本發(fā)明的具體化合物和所使用的其它抗癌藥、受治療的具體病癥、受治療病癥的嚴重性、年齡、體重、性別、飲食、施用時間和具體患者的一般身體狀況、施用模式以及個體可能服用的其它藥物，就如本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。此外，顯然，每日有效用量可以根據(jù)受治療對象的反應(yīng)和/或根據(jù)開本發(fā)明藥物處方的醫(yī)生的評估而降低或增加。本發(fā)明式(I)化合物和另一種抗癌藥的特別重量比可為1/10到10/1，更特別為1/5到5/1，甚至更特別為1/3到3/1。鉬配位化合物有利地以每療程1到500毫克/平方米體表面積(mg/m2)(例如50到400mg/m2)有利的施用，尤其對于順鉬，以約75mg/m2的劑量，對于卡鉬，以大約300mg/m2的劑量施用。紫杉烷類化合物有利地以每療程50到400毫克/平方米體表面積(mg/m2)(例如75到250mg/m2)的劑量施用，尤其對于紫杉醇，以大約175到250mg/m2的劑量，以及對于多西他賽，以大約75到150mg/m2的劑量施用。喜樹堿化合物有利地以每療程0.1到400毫克/平方米體表面積(mg/m2)(例如1到300mg/m2)的劑量施用，尤其對于伊立替康，以大約100到350mg/m2的劑量，以及對于托泊替康(topotecan)，以大約1到2mg/m2的劑量施用。抗腫瘤鬼臼毒素衍生物(podophyllotoxin)衍生物有利地以每療程30到300毫克/平方米體表面積(mg/m2)(例如50到250mg/m2)的劑量施用，尤其對于依托泊苷(etoposide)，以大約35到100mg/m2的劑量，以及對于替尼泊苷(teniposide)，以大約50至Ij250mg/m2的劑量施用?？鼓[瘤長春花生物堿有利地以每療程2到30毫克/平方米體表面積(mg/m2)的劑量施用，尤其對于長春堿(vinblastine)，以大約3到12mg/m2的劑量，對于長春新堿(vincristine)，以大約1到2mg/m2的劑量，以及對于長春瑞濱(vinorelbine)，以大約10到30mg/m2的劑量施用?？鼓[瘤核苷衍生物有利地以每療程200至2500毫克/平方米體表面積(mg/m2)(例如700到1500mg/m2)的劑量施用，尤其對于5-FU，以大約200到500mg/m2的劑量，對于吉西他濱(gemcitabine)，以大約800到1200mg/m2的劑量，以及對于卡培他濱(capecitabine)，以大約1000到2500mg/m2的劑量施用。烷化劑(如氮芥或亞硝基脲)有利地以每療程100至500毫克/平方米體表面積(mg/m2)(例如120到200mg/m2)的劑量施用，尤其對于環(huán)磷酰胺，以大約100到500mg/m2的劑量，對于苯丁酸氮芥，以大約0.1到0.2mg/m2的劑量，對于卡莫司汀(carmustine)，以大約150到200mg/m2的劑量，以及對于洛莫司汀(Iomustine)，以大約100到150mg/m2的劑量施用?？鼓[瘤蒽環(huán)類衍生物有利地以每療程10至75毫克/平方米體表面積(mg/m2)(例如15到60mg/m2)的劑量施用，尤其對于多柔比星(doxorubicin)，以大約40到75mg/m2的劑量，對于柔紅霉素(daunorubicin)，以大約25到45mg/m2的劑量，且對于伊達比星(idarubicin)，以大約10到15mg/m2的劑量施用。抗雌激素藥有利地以每日大約1到100毫克的劑量施用，這取決于具體的藥劑和要治療的病癥。他莫昔芬(tamoxifen)有利地以5到50毫克(優(yōu)選10到20毫克)的劑量每日口服施用兩次，持續(xù)治療足夠的時間以獲得并維持治療效果。托瑞米芬(toremifene)有利地以大約60毫克的劑量每日口服施用一次。持續(xù)治療足夠的時間以獲得并維持治療效果。阿那曲唑(anastrozole)有利地以大約1毫克的劑量每日口服施用一次。屈洛昔芬(droloxifene)有利地以大約20-100毫克的劑量每日口服施用一次。雷洛昔芬(raloxifene)有利地以大約60毫克的劑量每日口服施用一次。依西美坦(exemestane)有利地以大約25毫克的劑量口服每日施用一次。抗體有利地以大約1至5毫克/平方米體表面積(mg/m2)的劑量施用，或者如果與此不同，如本領(lǐng)域已知的劑量施用。曲妥單抗(trastuzumab)有利地以每療程大約1至5毫克/平方米體表面積(mg/m2)，尤其2至4mg/m2的劑量施用。這些劑量可以每療程施用例如一次、二次或更多次，其可例如每7、14、21或28天重復(fù)。式(I)化合物，其藥學(xué)上可接受的的酸加成鹽和立體異構(gòu)體形式可具有有價值的診斷性質(zhì)，因為它們可用于檢測或鑒定生物樣品中的P53-MDM2相互作用，其包含檢測或測量標記化合物和/或p53和/或MDM2和/或其它分子、肽、蛋白質(zhì)、酶或受體之間絡(luò)合物的形成。檢測或鑒定方法可以使用用標記劑(如放射性同位素、酶、熒光物質(zhì)、發(fā)光物質(zhì)等)標記的化合物。放射性同位素的實例包括125I、mI、3H和14C。酶通常通過適當(dāng)?shù)牡孜锞Y合而成為可檢測的，所述底物反過來催化可檢測的反應(yīng)。其實例包括例如β-半乳糖苷酶、β-葡萄糖苷酶、堿性磷酸酶、過氧化物酶和蘋果酸脫氫酶，優(yōu)選辣根過氧化物酶。所述發(fā)光物質(zhì)包括例如魯米諾(luminol)、魯米諾衍生物、熒光素(Iuciferin)、水母發(fā)光蛋白(aequorin)禾口焚光素醇。生物樣品可以定義為體組織或體液。體液的實例為腦脊液、血液、血漿、血清、尿液、痰(sputum)、唾液等。以下實施例對本發(fā)明進行說明。實驗部分在下文中，“DIPEA”意指N-乙基甲基乙基)_2_丙胺；“K2C03”意指碳酸鉀；“CH2C12”意指二氯甲烷；“CH30H”意指甲醇；“MgS04”意指硫酸鎂；“NaHC03”意指碳酸氫鈉；“DMS0”意指二甲基亞砜；"M.P.”意指熔點；‘‘CH3CN”意指乙腈；‘‘EtOAc”意指乙酸乙酯；‘‘DIPE”意指二丙醚；‘‘DMF”意指N，N-二甲基甲酰胺；“THF”意指四氫呋喃；"V2O5”意指氧化釩；“NaBH4”意指四氫硼酸(-1)鈉；“NaCl”意指氯化鈉；“EtOH”意指乙醇；“ΝΗ40Η”意指S氧化銨°Sunfire柱色譜(columnchromatographyoverSunfire)意指使用購自Waters公司(Milford，Massachusetts)的C18-結(jié)合的硅膠固定相柱Sunfire的反相HPLC。A.中間體的制備實施例Ala)中間體1的制備將1,2,3-三氟-5-硝基苯(0.0037mol)、1H-吲哚_3_乙胺(0.0037mol)和DIPEA(0.0189mol)的混合物在120°C下攪拌18小時，然后冷卻到室溫，傾入10%K2C03水溶液中并且用CH2C12/CH30H(少量)萃取。分離有機層，干燥(MgS04)、過濾并且將溶劑蒸發(fā)至干，得到1.3g(>100%)中間體1。b)中間體2的制備將中間體1(0.0037mol)和Pd/C10%(0.13g)在甲苯中的混合物于室溫，在大氣壓下氫化三天，然后經(jīng)硅藻土過濾。將濾液蒸發(fā)至干。使殘留物溶于CH2C12中。分離有機層，干燥(MgS04)、過濾并且將溶劑蒸發(fā)至干，得到1.2g(>100%)中間體2。實施例A2a)中間體3的制備將2-氯-5-硝基-1，3-雙(三氟甲基)苯(0.002mol)、1H_吲哚_3_乙胺(0.0024mol)和NaHC03(0.0026mol)在DMS0(4ml)中的混合物在100°C下攪拌48小時，然后冷卻至室溫，并且傾入H20中。過濾沉淀物，用二乙醚洗滌并干燥，得到0.41g(49%)中間體3(M.P.:152°C)oa)中間體4的制備將中間體3(0.0008mol)和雷尼鎳(0.36g)在CH30H(10ml)中的混合物于室溫，在大氣壓下氫化18小時，然后經(jīng)硅藻土過濾。將濾液蒸發(fā)至干。將殘留物溶解在CH2C12中。分離有機層，干燥(MgS04)、過濾并且將溶劑蒸發(fā)至干，得到0.32g(96%)中間體4。實施例A3a)中間體5a的制備將1，3-二氯-2-氟-5-硝基苯(0.0048mol)、1H_吲哚_3_乙胺(0.0048mol)和NaHC03(0.0057mol)在DMSO(lOml)中的混合物在60°C下攪拌過夜，冷卻至室溫。加入冰水。將混合物用EtOAc萃取。潷析有機層，干燥(MgSO4)、濾出并將溶劑蒸發(fā)至干。使殘留物從CH3CN/DIPE中結(jié)晶。將沉淀物濾出并干燥，得到1.03g(62%)中間體5a(M.P.:98°C)。b)中間體6a的制備將V2O5(O-Olg)中的中間體5a(0.0027mol)和Pt/C5%(0.lg)、噻吩在DIPE(0.Iml)和THF(20ml)中的4%溶液的混合物于室溫，在大氣壓下氫化18小時。通過過濾去除催化劑。將濾液蒸發(fā)至干，得到0.91g(100%)中間體6a。c)中間體5b的制備將1，3-二氨-2-氟-5-硝基苯(0.0048mol)、1Η_吲哚_2_甲基_3_乙胺(0.004mol)和NaHCO3(0.0048mol)在DMSO(IOml)中的混合物在60°C下攪拌過夜，冷卻至室溫。加入冰水。過濾沉淀物，用CH3CN洗滌并干燥，得到0.48g(28%)中間體5b(Μ.P.147°C)。d)中間體6b的制備將V2O5(0.005g)中的中間體5b(0.0013mol)和Pt/C5%(0.05g)、噻吩在DIPE(0.05ml)和THF(IOml)中的4%溶液的混合物于室溫，在大氣壓下氫化18小時，然后過濾。將濾液蒸發(fā)至干，得到0.48g(100%)中間體6b。e)中間體5c的制備將1，3-二氯-2-氟-5-硝基苯(0.0048mol)、IH-吲哚_6_甲氧基_3_乙胺(0.0048mol)和NaHCO3(0.0057mol)在DMSO(IOml)中的混合物在60°C下攪拌過夜，冷卻至室溫。加入冰水。過濾沉淀物，用CH3CN洗滌并將溶劑蒸發(fā)至干，得到1.2g(66%)中間體5c(M.P.:116°C)。f)中間體6c的制備將V205(0.012g)中的中間體5c(0.0031mol)禾PPt/C5%(0.12g)、噻吩在DIPE(0.12ml)和THF(25ml)中的4%溶液的混合物于室溫、在大氣壓下氫化18小時，然后經(jīng)硅藻土過濾。將濾液蒸發(fā)至干，得到1.2g(100%)中間體6c。實施例A4a)中間體7a的制備將1-氯-5-氟-4-甲基-2-硝基苯(0.0026mol)、1H_吲哚_3_乙胺(0.0026mol)和NaHC03(0.0032mol)在DMS0(5ml)中的混合物在60°C下攪拌過夜，冷卻至室溫。加入冰水。將沉淀物濾出，用CH3CN洗滌并干燥，得到0.54g(62%)中間體7a(M.P.:146°C)。b)中間體8a的制備將V205(0.005g)中的中間體7a(0.0012mol)和Pt/C5%(0.049g)、噻吩在DIPE(0.049ml)和THF(lOml)中的4%溶液的混合物于室溫，在大氣壓下氫化18小時。通過過濾去除催化劑。將濾液蒸發(fā)至干，得到0.36g(100%)中間體8a。c)中間體7b的制備將1-氯-5-氟-4-甲基-2-硝基苯(0.0026mol)、1H_吲哚甲基_3_乙胺(0.0026mol)和NaHC03(0.0032mol)在DMS0(5ml)中的混合物在60°C下攪拌過夜，冷卻至室溫。加入冰水。將沉淀物濾出，用CH3CN洗滌并將溶劑蒸發(fā)至干，得到053g(58%)中間體7b(M.P.:171°C)。d)中間體8b的制備將V205(0.005g)中的中間體7b(0.0014mol)和Pt/C5%(0.05g)、噻吩在DIPE(0.05ml)和THF(15ml)中的4%溶液的混合物于室溫，在大氣壓下氫化18小時，然后經(jīng)硅藻土過濾。將濾液蒸發(fā)至干，得到0.49g(100%)中間體8b。實施例A5a)中間體9的制備在5°C下，將NaBH4(0.024mol)分批加入到4_溴_5_氟_2_硝基苯甲醛(0.02mol)的CH3OH(50ml)溶液中。將混合物在室溫下攪拌2小時。加入飽和NaCl水溶液。將混合物用CH2Cl2萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)、過濾并且將溶劑蒸發(fā)至干，得到5g(100%)中間體9。b)中間體10的制備將中間體9(0.Olmol)、IH-吲哚_3_乙胺(0.Olmol)和NaHCO3(0.012mol)在DMSO(25ml)中的混合物在60°C下攪拌過夜，然后冷卻至室溫。加入冰和水。將沉淀物濾出，用CH3CN洗滌并干燥，得至IJ1.77g(45%)中間體10。c)中間體11的制備將中間體10(0.0045mol)、Pt/C5%(0.18g)和V2O5(0.02g)在4%噻吩溶液(0.18ml)和THF(50ml)中的混合物于室溫，在大氣壓下氫化48小時，然后經(jīng)硅藻土過濾。將濾液蒸發(fā)直到干燥，得到1.7g(100%)中間體11。實施例A6a)中間體12的制備將1-氟-2-甲基-4-硝基苯(0.0103mol)、7-甲基-IH-吲哚-3-乙胺(0.0103mol)和DIPEA(0.0515mol)的混合物在120°C下攪拌18小時，然后冷卻至室溫，稀釋于CH2Cl2/CH3OH(少量)中并且用10%K2CO3水溶液洗滌。分離有機層，干燥(MgSO4)、過濾并且將溶劑蒸發(fā)至干。通過硅膠柱色譜(洗脫劑=CH2Cl2/環(huán)己烷70/30；15-35μm)純化殘留物(4.Ig)。收集純級分并且蒸發(fā)溶劑，得到1.45g(45%)中間體12。b)中間體13的制備將中間體12(0.0045mol)和Pt/C5%(0.15g)在甲苯(40ml)中的混合物于室溫，在3巴壓力下氫化18小時，然后過濾。將濾液蒸發(fā)至干，得到1.25g(100%)中間體13。c)中間體14的制備將中間體13(0.04mol)、(7S)~4~氯-6,7-二氫_5H_環(huán)戊烷并[b]吡啶醇(0.0044mol)、HC1/二噁烷4M(2ml)在CH3CN/EtOH(150ml)中的溶液在65°C下攪拌一個周末。加入10%1(20)3水溶液和EtOAc。將混合物萃取。分離有機層，干燥(MgS04)、濾出并蒸發(fā)溶劑。通過柱色譜(洗脫劑CH2C12/CH30H/NH40H93/7/1)純化殘留物(23g)。收集純級分并蒸發(fā)溶劑。將殘留物(14.2g，85%)從CH3CN中結(jié)晶。將沉淀物濾出并干燥，得到10.4g(63%)中間體14。實施例A7a)中間體15的制備將1-氟-2，3-二甲基-4-硝基苯(0.003mol)、lH-吲哚-3-乙胺(0.0036mol)和NaHC03(0.0039mol)在DMS0(4ml)中的混合物在100°C下攪拌三天，然后冷卻至室溫，加入水。過濾沉淀物，用EtOH洗滌，然后用二乙醚洗滌并干燥。在60°C下將該級分的一部分真空干燥18小時，得到0.052g中間體15(M.P.:178°C)。b)中間體16的制備將中間體15(0.0022mol)和雷尼鎳(0.7g)在CH30H/THF(90/10)(20ml)中的混合物于室溫，在大氣壓下氫化3小時，然后經(jīng)硅藻土過濾。將濾液蒸發(fā)至干。將殘留物溶于二乙醚中。分離有機層，干燥(MgS04)、過濾并且將溶劑蒸發(fā)至干，得到0.64g(100%)中間體16(M.P.:161°C)。實施例A8a)中間體17的制備將6-氟-2-(4-嗎啉基)-3_硝基苯甲腈(0.002mol)UH-吲哚_3_乙胺(0.002mol)和NaHCO3(0.0024mol)在DMS0(5ml)中的混合物在60°C下攪拌過夜，冷卻至室溫，加入冰水。將沉淀物濾出，用CH3CN洗滌并干燥，得到0.64g(82%)中間體17(M.P.2050C)。b)中間體18的制備將V2O5(0.Olg)中的中間體17(0.0015mol)和Pt/C5%(0.06g)、噻吩在DIPE(0.06ml)和THF(15ml)中的4%溶液的混合物于室溫，在大氣壓下氫化18小時。通過過濾去除催化劑。將濾液蒸發(fā)至干，得到0.61g(100%)中間體18。實施例A9a)中間體19的制備將N-(4，5-二氟-2-硝基苯基)-乙酰胺(0.0023mol)、IH-吲哚_3_乙胺(0.0023mol)和NaHCO3(0.0028mol)在DMSO(5ml)中的混合物在60°C下攪拌過夜，然后冷卻至室溫，加入冰和水。將沉淀物濾出并干燥，得到0.73g(88%)中間體19(M.P.:166°C)。b)中間體20的制備將中間體19(0.002mol)和雷尼鎳(0.8g)在CH3OH(15ml)中的混合物于室溫，在大氣壓下氫化4小時，然后經(jīng)硅藻土過濾。將濾液蒸發(fā)至干。將殘留物溶解在CH2Cl2中。分離有機層，干燥(MgSO4)、過濾并將溶劑蒸發(fā)至干，得到0.68g(100%)中間體20。實施例AlOa)中間體21的制備將1，2-二氟-3-甲氧基-4-硝基苯(0.0074mol)、7-甲氧基-IH-吲哚-3-乙胺(0.0074mol)和NaHCO3(0.0088mol)在DMS0(15ml)中的混合物在60°C下攪拌過夜，然后冷卻至室溫，加入冰和水。過濾沉淀物，用CH3CN洗滌并干燥，得到2.27g(85%)中間體21(M.P.:164°C)。b)中間體22的制備將中間體21(0.0058mol)、Pt/C5%(0.21g)和V2O5(0.021g)在噻吩在DIPE(0.21ml)和THF(30ml)中的4%溶液中混合物于室溫，在大氣壓下氫化48小時，然后經(jīng)硅藻土過濾。將濾液蒸發(fā)至干，得到2.lg(100%)中間體22。實施例All在IH-吲哚-3-基環(huán)上進一步包含取代基的中間體化合物可以采用進一步取代的IH-B引哚-3-基，例如2-甲基-IH-吲哚-3-乙胺、7-甲基-IH-B引哚_3_乙胺、6_甲氧基-IH-吲哚-3-乙胺或7-甲氧基-IH-吲哚-3-乙胺，用相似于上述方法制備。實施例Al2a)中間體23的制備將1-甲氧基-4-硝基-萘(0.0005mol)和IH-吲哚_3_乙胺(0.0005mol)在EtOH(3ml)中的混合物在100°C下攪拌18小時，然后蒸發(fā)至干。通過硅膠柱色譜(洗脫劑CH2Cl2IOO)純化殘留物。收集純級分并且蒸發(fā)溶劑，得到0.03g(10%)中間體23(熔點2110C)。b)中間體24的制備將中間體23(0.002mol)和雷尼鎳(0.7g)在EtOH(50ml)中的混合物于室溫，在3巴壓力下氫化18小時，然后過濾。將濾液蒸發(fā)至干。通過kromasil柱色譜(columnchromatographyoverkromasil)(洗脫劑CH2Cl2/CH30H/NH40H99/l/0.1至Ij97/3/0.3;5微米)純化殘留物(0.6g)。收集純級分并蒸發(fā)溶劑，得到0.32g(53%)中間體24(熔點148°C)。實施例Al3a)中間體25的制備將甲基碘(0.0215mol)滴加在3_[(二甲基氨基)甲基]_1Η_吲哚_7_羧酸甲酯(0.0215mol)的EtOH(50ml)溶液中。將混合物在室溫下攪拌24小時。濾出沉淀物，并且用EtOH洗滌，得到7.5g中間體25。將該產(chǎn)物直接用于接下來的反應(yīng)步驟。b)中間體26的制備將中間體25(0.02mol)和氰化鈉(0.026mol)在DMF(75ml)中的混合物在100°C下攪拌2小時。加入水。將沉淀物濾出，得到2.2g中間體26。將該產(chǎn)物直接用于接下來的反應(yīng)步驟。c)中間體27的制備在氮氣下將雷尼鎳(37.485mol)加入到中間體26和氨(7M，25ml)的溶液中。將混合物在3巴壓力下于室溫氫化5小時。將粗產(chǎn)物經(jīng)硅藻土過濾，并且蒸發(fā)溶劑，得到2.2g中間體27。d)中間體28的制備將中間體27(0.00504mol),2,3-二氟_6_硝基苯甲醚(0.00504mol)和碳酸氫鈉(0.00605mol)在DMSO(IlOml)中的混合物在60°C下加熱過夜。將混合物冷卻至室溫，然后加入冰水并將沉淀物濾出，用CH3CN洗滌并干燥，得到0.0860g中間體28。e)中間體29的制備將中間體28(0.0022mol)和雷尼鎳(0.0147mol)在CH3OH(25ml)中的混合物于室溫在H2大氣壓下氫化一個周末。通過過濾去除催化劑并且將濾液蒸發(fā)至干。將殘留物用CH2Cl2溶解，有機層經(jīng)MgSO4干燥、過濾并且蒸發(fā)至干，得到0.6g中間體29。將該產(chǎn)物直接用于接下來的反應(yīng)步驟。f)中間體30的制備制備中間體29(0.00168mol)、4_氯-6，7-二氫-5H-環(huán)戊烷并[b]吡啶_7_醇(0.00168mol)和4M鹽酸的二噁烷溶液(0.000336mol)在CH3CN/Et0H(25ml)溶液中的混合物。將混合物在65°C下攪拌過夜。加入10%K2COjK溶液并且將有機層用CH2Cl2萃取、干燥(MgSO4)、過濾并蒸發(fā)溶劑。通過硅膠柱色譜(洗脫劑CH2C12/CH30H/NH40H梯度97/3/0.5；90g，15-40微米)純化殘留物。收集純級分并蒸發(fā)溶劑，使殘留物在CH3OH中結(jié)晶，得到0.160g中間體30。實施例A14a)中間體31的制備將在EtOH(300ml)中的3_[(二甲基氨基)甲基]-H-吲哚_7_醛(0.13mol)、碘甲烷(0.14mol)在室溫下攪拌兩天，將沉淀物濾出并干燥，得到47g中間體31。b)中間體32的制備將在DMF(400ml)中的中間體31(136.5mmol)、氰化鈉(177.5mol)在室溫下攪拌2小時。加入水，將反應(yīng)混合物用EtOAc萃取，分離有機層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)。通過高效液相色譜(不規(guī)則的SiOH20-45微米IOOOgMATREX/流動相環(huán)己烷70%E0Ac30%)。收集純級分并蒸發(fā)溶劑，得到11.Sg中間體32。c)中間體33的制備將甲基氯化鎂(0.07mol)滴加到中間體32(0.022mmol)的THF(50ml)溶液中。加入10%NH4Cl水溶液和EtOAc.對反應(yīng)混合物進行萃取，分離有機層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)。通過高效液相色譜(不規(guī)則的SiOH20-45微米450gMATREX/流動相環(huán)己烷60%E0Ac40%)純化殘留物(2.9g)。收集純級分并蒸發(fā)溶劑，得到2g中間體33。d)中間體34的制備在室溫下將鄧斯-馬丁氧化劑(Dess-Martinperiodinane,24.9ml)滴加到中間體33(IOmmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌1小時，然后傾入冰水中，經(jīng)硅藻土過濾并用CH2Cl2萃取濾液。分離有機層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。通過硅膠柱色譜(洗脫劑60/40環(huán)己烷/EtOAc)純化殘留物(2.Sg)。收集純級分并蒸發(fā)溶劑，得到0.8g中間體34。e)中間體35的制備于5°C、在氮氣下，將甲基氯化鎂(12.9mmol)滴加到中間體34(4mmol)的THF(15ml)溶液中。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。在5°C下小心加入10%NH4Cl水溶液。加入EtOAc并對反應(yīng)混合物進行萃取。分離有機層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)。通過柱色譜(洗脫劑70/30環(huán)己烷/EtOAc)純化殘留物(1.3g)。收集純級分并蒸發(fā)溶劑，得到0.8g中間體35。f)中間體36的制備將中間體35(2.8mmol)、雷尼鎳(0.6g)在CH30H/NH3(IOml)中的混合物于室溫，在3巴壓力下氫化2小時。將殘留物用硅藻土過濾，用CH2Cl2洗滌，并蒸發(fā)溶劑，得到0.7g中間體36。r)中間體37的制備將中間體36(1.60讓01)、2，3-二氟-6-硝基苯甲醚(1.76mmol)、碳酸鈉鹽(1.92毫mol)在DMSO(5ml)中的混合物在60°C下加熱過夜。將混合物冷卻至室溫。加入冰水，力口ACH2Cl215對反應(yīng)混合物進行萃取，分離有機層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并濃縮。通過高效液相色譜(不規(guī)則的SiOH15-40微米300gMERCK/流動相環(huán)己烷70%E0Ac30%)純化殘留物(0.Sg)。收集純級分并蒸發(fā)溶劑，得到450mg中間體37。h)中間體38的制備將在THF(20ml)中的中間體37(1.03mmol)、Pt/C5%(0.lg)、V2O5(5mg)、4%噻吩的DIPE(30yl)溶液于室溫，在大氣壓下氫化一夜。將反應(yīng)混合物用硅藻土過濾，用CH2Cl2洗滌并蒸發(fā)濾液，得到0.33g中間體38。B.最終產(chǎn)物的制備實施例Bl化合物11的制備將中間體2(0.0012mol)、4-溴卩比啶鹽酸鹽(11)(0.012mol)和DIPEA(0.OOlmol)在CH3CN(IOml)中的混合物在65°C下攪拌18小時，然后冷卻至室溫，傾入10%K2CO3水溶液中并用CH2C12/CH30H(少量)萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)、過濾并將溶劑蒸發(fā)至干。通過kromasil柱色譜(洗脫劑CH2C12/CH30H/NH40H97/3/0.3到91/9/0.9；3.5微米)純化殘留物(0.47力。收集純級分并蒸發(fā)溶劑，將殘留物從CH3CN中結(jié)晶。將沉淀物濾出并干燥，得到0.163g(36%)化合物11(M.P.:164°C)。按照實施例Bl制備化合物No.12、13和65。實施例B2a)化合物3的制備將中間體4(0.0002mol)、4-溴卩比啶鹽酸鹽(11)(0.0002mol)和DIPEA(0.0002mol)在CH3CN(Iml)和EtOH(0.5ml)中的混合物在65°C下攪拌18小時。加入HCl(0.2當(dāng)量)和4N二噁烷(14μ1)。將混合物在65°C下攪拌18小時，然后冷卻至室溫，在CH2Cl2中稀釋并用10%K2CO3水溶液洗滌。分離有機層，干燥(MgSO4)、過濾并將溶劑蒸發(fā)至干。將通過Sunfire柱色譜(洗脫劑CH2C12/CH30H/NH40H100/0/0到93/7/0.7;5微米)純化殘留物(0.24g)。收集純級分并蒸發(fā)溶劑，將殘留物(0.073g，57%)從CH3CN中結(jié)晶。濾出沉淀物并干燥，得到0.039g(30%)化合物3(Μ·P.187°C)。按照實施例B2a)制備化合物No.4。b)化合物5的制備將中間體4(0.0002mol)和4_氯-6，7_二氫_5H_環(huán)戊烷并[b]吡啶_7_醇(0.0002mol)在HC1/4N二噁烷(14μ1),CH3CN(Iml)和EtOH(0.5ml)中的混合物在65°C下攪拌18小時。加入HCl(0.2當(dāng)量)和4N二噁烷(14μ1)。將混合物在65°C下攪拌18小時，然后冷卻至室溫，在CH2Cl2中稀釋并用10%K2CO3水溶液洗滌。分離有機層，干燥(MgS04)、過濾并且將溶劑蒸發(fā)至干。通過Simfire柱色譜(洗脫劑CH2C12/CH30H/NH40H100/0/0到92/8/0.8;5微米)純化殘留物(0.14g)。收集純級分并蒸發(fā)溶劑，將殘留物(0.072g,50%)從CH3CN中結(jié)晶。濾出沉淀物并且干燥，得到0.049g(30%)化合物5(Μ.P.:178°C)。實施例B3化合物14的制備將中間體2(0.0012mol)、4_氯-2-吡啶甲醇(0.0012mol)和HC1/4N二噁烷(0.0002mol)在CH3CN(IOml)中的混合物在65°C下攪拌18小時，然后冷卻至室溫，傾入10%K2CO3水溶液中并用CH2C12/CH30H(少量)萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)、過濾并將溶劑蒸發(fā)至干。通過kromasil柱色譜(洗脫劑CH2Cl2/CH30H/NH40H97/3/0.3到91/9/0.9；3-5微米)純化殘留物(0.52g)。收集純級分并蒸發(fā)溶劑，將殘留物(0.3g，60%)從CH3CN中結(jié)晶。濾出沉淀物并干燥，得到0.292g(51%)呈鹽酸鹽的化合物14(·1.52HC1，M.P.:110°C)。按照實施例B3制備化合物No.15、16和60。請確認實施例B4化合物24的制備將中間體6a(0.0007mol)和4_氯_2_吡啶甲醇(0.0007mol)在HC1/4N二噁烷(0.OOOlmol)>CH3CN(2.5ml)和EtOH(Iml)中的混合物在65°C下攪拌18小時。將混合物冷卻至室溫，用CH2Cl2稀釋并用10%K2CO3水溶液洗滌。潷析有機層，干燥(MgS04)、過濾并將溶劑蒸發(fā)至15ml。濾出殘留物并干燥，得到0.168g(64%)化合物24(M.P.:115°C)。b)化合物25的制備將中間體6b(0.0007mol)、4_氯_2_吡啶甲醇(0.0007mol)在HC1/4N二噁烷(0.OOOlmol)>CH3CN(2ml)和Et0H(0.8ml)中的混合物在65°C下攪拌18小時。將混合物冷卻至室溫，傾入10%K2CO3水溶液中并用CH2Cl2萃取。將沉淀物過濾，用CH3CN洗滌并干燥，得到0.155g(53%)化合物25(M.P.186°C)。按照實施例B4b)制備化合物No.26、27和28。c)化合物31的制備將中間體6c(0.0008mol)和4-氯喹啉(0.0009mol)在HC1/4N二噁烷(0.0001mol)、CH3CN(2.5ml)和EtOH(lml)中的混合物在65°C下攪拌48小時。將混合物冷卻至室溫，傾入10%K2C03水溶液中并用CH2C12萃取。將沉淀物過濾，用CH3CN洗滌并干燥，得到0.266g(71%)化合物31(M.P.:175°C)。按照實施例B4c)制備化合物No.29、30和32。實施例B5化合物17的制備將中間體2(0.0012mol)、4-氯_6，7-二氫_5H_環(huán)戊烷并[b]吡啶_7_醇(0.0012mol)和HC1/4N二噁烷(0.0025mol)在CH3CN(10ml)中的混合物在65°C下攪拌18小時，然后冷卻至室溫，傾入10%K2C03水溶液中并用CH2C12/CH30H(少量)萃取。分離有機層、干燥(MgS04)、過濾、并將溶劑蒸發(fā)至干。通過kromasil柱色譜(洗脫劑CH2C12/CH30H/NH40H97/3/0.3到88/12/1.2；3-5微米)純化殘留物(0.54g)。收集純級分并蒸發(fā)溶劑。將殘留物(0.14g，26%)從CH3CN中結(jié)晶。濾出沉淀物并干燥，得到0.113g(21%)化合物17(M.P.:147°C)。按照實施例B5制備化合物No.18、19、20、21、22、23、33、34、35、36、37和61。實施例B6a)化合物9的制備將中間體8a(0.0006mol)和4_氯_6，7-二氫_5H_環(huán)戊烷并[b]吡啶醇(0.006mol)在HC1/4N二噁烷(0.OOOlmol)、CH3CN(2ml)和CH30H(0.8ml)中的混合物在65°C下攪拌18小時，然后在室溫下冷卻，加入3NHC1(0.0025mol)。將混合物在65°C下攪拌18小時，在室溫下冷卻，用012(12稀釋并用10%K2C03水溶液洗滌。潷析有機層、干燥(MgS04)、過濾、并將溶劑蒸發(fā)至干。通過kromasil柱色譜(洗脫劑CH2C12/CH30H/NH40H98/2/0.2到90/10/1；3.5微米)純化殘留物(0.36g)。將純級分(0.14g)從CH3CN中結(jié)晶。濾出沉淀物并干燥，得到0.120g(47%)化合物9(M.P.:207°C)。按照實施例B6a)制備化合物No.7和8。b)化合物10的制備將中間體8b(0.0007mol)和4_氯_6，7_二氫_5H_環(huán)戊烷并[b]吡啶_7_醇(0.0008mol)在HC1/4N二噁烷(0.OOOlmol)、CH3CN(2ml)和CH3OH(0.8ml)中的混合物在65°C攪拌48小時，然后冷卻至室溫，傾入10%K2CO3水溶液中并用CH2Cl2洗滌。分離有機層、干燥(MgSO4)、過濾、并蒸發(fā)溶劑。通過kromasil柱色譜(洗脫劑CH2C12/CH30H/NH40H98/2/0.2到90/10/1;3.5微米)純化殘留物。收集純級分并將溶劑蒸發(fā)至干。將殘留物從CH3CN中結(jié)晶。濾出沉淀物并干燥，得到0.055g(17%)化合物10(M.P.237°C)。實施例B7化合物53的制備將中間體11(0.OOllmol)、4_氯喹啉(0.0012mol)和HC1/4N二噁烷(0.0002mol)在CH3CN(2.5ml)和EtOH(Iml)中的混合物在65°C下攪拌18小時，然后冷卻至室溫，傾入10%K2CO3水溶液中并用CH2Cl2萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)、過濾并蒸發(fā)溶劑。濾出沉淀物并干燥，得到0.366g(66%)化合物53(M.P.192°C)。按照實施例B7制備化合物No.51、52、53和54。實施例B8化合物59的制備將中間體14(0.0005mol)在3ΝHCl(5ml)和THF(Iml)中的溶液在100°C下攪拌10天。加入10%K2COwK溶液和CH2Cl2。對混合物進行萃取。將有機層分離、干燥(MgSO4)、濾出并濃縮。通過柱色譜(洗脫劑CH2C12/CH30H/NH40H93/7/0.1)純化殘留物(0.2g)。通過柱色譜(洗脫劑CH2C12/CH30H/NH40H93/7/0.7)純化殘留物(0.010g，5%)。收集純級分并蒸發(fā)溶劑，得到0.003g(l.5%)化合物59。實施例B9a)化合物1的制備將中間體16(0.0005mol)、4_溴卩比啶鹽酸鹽(11)(0.0005mol)和DIPEA(0.0004mol)在CH3CN(1.5ml)和Et0H(0.5ml)中的混合物在65°C下攪拌18小時，力口入HCl(0.2eq)和4N二噁烷(29μ1)。將混合物在65°C下攪拌18小時，然后冷卻至室溫，傾入10%K2CO3水溶液中并用EtOAc萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)、過濾并將溶劑蒸發(fā)至干。通過kromasil柱色譜(洗脫劑CH2C12/CH30H/NH40H93/7/0.5；10微米)純化殘留物(0.24g)。收集純級分并蒸發(fā)溶劑，得到0.039g(19%)化合物1(M.P.186°C)。b)化合物2的制備將中間體16(0.0005mol)、4_氯_2_吡啶甲醇(0.0005mol)和HC1/4N二噁烷(0.OOOlmol)在CH3CNd.5ml)和EtOH(0.5ml)中的混合物在65°C下攪拌18小時，加入HCl(0.2eq)和4N二噁烷(29μ1)。將混合物在65°C下攪拌18小時，然后冷卻至室溫，傾入10%K2CO3水溶液中并用EtOAc萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)、過濾并將溶劑蒸發(fā)至干。通過硅膠柱色譜(洗脫劑CH2C12/CH30H/NH40H93/7/0.5；10微米)純化殘留物(0.18g)。收集純級分并蒸發(fā)溶劑。將殘留物(0.03g，14%)從CH3CN/DIPE中結(jié)晶。將沉淀物濾出并干燥，得到0.03g(9%)化合物2(Μ.P.163°C)。實施例BlO化合物55的制備將中間體18(0.0008mol)和4-溴吡啶鹽酸鹽(11)(0.0008mol)在DIPEA(0.0006mol)、CH3CN(2.5ml)和EtOH(Iml)中的混合物在65°C下攪拌18小時然后在室溫下冷卻，傾入10%K2CO3水溶液中并用CH2Cl2萃取。潷析有機層，干燥(MgS04)、過濾并且將溶劑蒸發(fā)至干。通過硅膠柱色譜(洗脫劑CH2C12/CH30H/NH40H95/5/0.5，1540微米)純化殘留物(0.357g)。將純級分的溶劑蒸發(fā)至干。將殘留物(0.135g)從CH3CN/EtOH/DIPE中結(jié)晶，得到0.126g(35%)呈鹽酸鹽的化合物55(·0.99HC1，M.P.245°C)。按照實施例BlO制備化合物No.56,57和58。實施例Bll化合物50的制備將中間體20(0.OOlmol)、4_溴卩比啶鹽酸鹽(11)(0.OOlmol)和DIPEA(0.0008mol)在CH3CN(2.5ml)和EtOH(Iml)中的混合物在65°C下攪拌18小時然后冷卻至室溫，傾入10%K2CO3水溶液中并用CH2Cl2萃取。將有機層分離，干燥(MgSO4)、過濾并將溶劑蒸發(fā)至干。通過kromasil柱色譜(洗脫劑CH2C12/CH30H/NH40H98/2/0.2至88/12/1.2，3.5微米)純化殘留物(0.37g)。收集純級分并將溶劑蒸發(fā)至干。將殘留物從CH3CN中結(jié)晶。將沉淀物濾出并干燥，得到0.095g(23%)化合物50(M.P.:241°C)。實施例B12化合物49的制備將中間體22(0.0015mol)和4_氯_6，7-二氫_5H_環(huán)戊烷并[b]卩比啶-7醇(0.0016mol)在HC1/4N二噁烷(0.0003mol)、CH3CN(3ml)和EtOH(1.2ml)中的混合物在65°C下攪拌18小時，然后在室溫下冷卻。傾入10%K2CO3水溶液中并用CH2Cl2萃取。潷析有機層，干燥(MgSO4)、過濾并將溶劑蒸發(fā)至干。通過kromasil柱色譜(洗脫劑=CH2Cl2/CH30H/NH40H100至93/7/0.7，5微米)純化殘留物(0.74g)。將溶劑蒸發(fā)至干。將殘留物(0.445g)從EtOH中結(jié)晶。將殘留物濾出并干燥，得到0.244g(36%)化合物49(Μ.P.1230C)。按照實施例Β12制備化合物No.38、39、40、41、42、43、44、45、46、47和48。實施例Β13化合物6的制備將中間體24(0.0008mol)和4_溴吡啶鹽酸鹽(11)(0.0008mol)在DMF(3ml)中的混合物在105°C下攪拌1小時30分鐘，然后冷卻至室溫，并傾入K2CO3IO^水溶液中。將沉淀物濾出，用水洗滌數(shù)次并溶于CH2C12/CH30H(少量)中。分離有機層，干燥(MgSO4)、過濾并將溶劑蒸發(fā)至干。通過kromasil柱色譜(洗脫劑CH2C12/CH30H/NH40H96/4/0.4至88/12/1.2，5微米)純化殘留物(0.38g)。收集純級分并蒸發(fā)溶劑。將粗制油(0.09g,23%)溶解在異丙醇中并在冰浴中冷卻。加入HCl/異丙醇5N(2當(dāng)量)。將沉淀物濾出并干燥，得到0.063g(16%)化合物6(熔點1660C)。實施例B14化合物62的制備在5°C下將在IMTHF(0.389mmol)中的氫化鋁鋰分批加入到中間體30的THF溶液中。將混合物在室溫下攪拌2小時。在5°C下小心加入水。加入EtOAc。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾并進行萃取。分離有機層，用MgSO4干燥，過濾并濃縮。通過硅膠柱色譜(洗脫劑CH2C12/CH30H/NH40H95/5/0.5，30g，1540微米)純化粗制物(0.12g)。收集純級分并蒸發(fā)溶劑，得到0.042g化合物62。實施例B15中間體63和64的制備化合物63和化合物64將中間體38(0.92mmol)、4-氯-6，7-二氫-5H-環(huán)戊烷并[b]吡啶_7_醇(Immol)、4M鹽酸的二噁烷(46μ1)溶液在CH3CN(IOml)中的溶液在65°C下加熱5小時。加入10%K2COyK溶液和EtOAc。對反應(yīng)混合物進行萃取，分離有機層，用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)。通過高效液相色譜(穩(wěn)定性硅膠5μm150X30.0mm,流動相(NH4OHO.2%；梯度CH2C12/CH30H從92/2到88/12)純化殘留物(0.4g)，得到49mg化合物63和114mg化合物64。C.藥理學(xué)實施例A2780細胞為帶有野生型p53的人卵巢癌細胞所述化合物將p53保持在A2780細胞中的能力用p53酶聯(lián)免疫吸附分析(ELISA)來測量。P53分析為采用兩種多克隆抗體的”三明治”酶免疫分析。將對p53蛋白質(zhì)具有特異性的多克隆抗體固定在塑料孔的表面上。任何存在于待分析樣品中的P53將結(jié)合至捕捉抗體上。生物素化的檢測劑多株抗體也識別P53蛋白質(zhì)，并將結(jié)合至任何p53，其通過捕捉抗體被保持。反之，所述檢測劑抗體被辣根過氧化物酶-綴合(conjugated)的鏈霉抗生素蛋結(jié)合。所述辣根過氧化物酶催化顯色底物鄰-苯二胺的轉(zhuǎn)化，其強度與結(jié)合至板上的P53蛋白的量成正比。使用分光光度計將顯色反應(yīng)產(chǎn)物定量。通過使用已知濃度的純化的重組HIS標記的p53蛋白構(gòu)建標準曲線來獲得定量(參見實施例C.1)式(I)化合物的細胞活性在A2780細胞腫瘤細胞上利用比色分析法對細胞毒性或存活率測定(參見實施例C.2)。C.1p53ELISA在37°C下，在潤濕的含有5%CO2的培養(yǎng)箱中，在補充有10%胎牛血清(FCS)、2mML-谷氨酰胺和慶大霉素的RPMI1640中培養(yǎng)A2780細胞(ATCC)。在96孔板中，以每孔20.000個細胞接種A2780細胞，培養(yǎng)24小時，并在37°C下于潤濕的培養(yǎng)箱中用化合物處理16小時。在培養(yǎng)后，用磷酸緩沖鹽水洗滌細胞一次，且每孔加入30μ1的低鹽RIPA緩沖液(20mMtris、pH7.0、0.5mMEDTAU%NonidetP40.0.5%D0C、0.05%SDSUmMPMSF、1μg/ml抑蛋白酶肽和0.5μ/ml亮抑酶肽)。將板置于冰上30分鐘，以完成裂解。通過使用如下所述的三明治ELISA檢測在裂解物中的p53蛋白。用在涂覆緩沖液(0.IMNaHCO3pH8.2)中濃度為1μg/ml的捕捉抗體pAb180KAbcamab28_100)涂覆高結(jié)合性聚苯乙烯EIA/RIA96孔板(Costar9018)，每孔50μ1。允許抗體在4°C下粘附過夜。用磷酸緩沖鹽水(PBS)/0.05%吐溫20洗滌涂覆的板一次，加入300μ1的阻斷緩沖液(PBS，1%牛血清白蛋白(BSA))，在室溫下培養(yǎng)2小時。在阻斷緩沖液中制備純化的重組HIS標記的p53蛋白的稀釋液(范圍為3-200ng/ml)并用作標準品。用PBS/0.05%吐溫20洗滌板兩次，并以80μ1/孔加入阻斷緩沖液或標準品。向標準品中加入20μ1裂解緩沖液。將以20μ1裂解物/孔將樣品加入到其它孔中。在4°C下培養(yǎng)過夜后，用PBS/0.05%吐溫20洗滌板兩次。將100μ1二次(secondary)多克隆抗體(secondarypolyclonalantibody)p53(FL-393)(Tebubio，sc-6243)的等分試樣以在阻斷緩沖液中1μg/ml的濃度加入到各孔中，并允許在室溫下粘附2小時。用PBS/0.05%吐溫20洗滌板三次。以0.04μg/ml加入在PBS/1%BSA中的檢測抗體抗兔HRP(sc-2004,Tebubio)，并在室溫下培養(yǎng)1小時。用PBS/0.05%吐溫20洗滌板三次，并加入100μ1底物緩沖液(底物緩沖液是在使用前不久通過將1片IOmg來自Sigma的鄰-苯二胺(OPD)禾口125μ1的3%H2O2加入至25mlOPD緩沖液(35mM檸檬酸，66mMNa2HPO4,ρΗ5·6)而制備的)。在5至10分鐘后，通過每孔加入50μ1終止緩沖液(1ΜH2SO4)來終止顏色反應(yīng)。使用Biorad微板讀數(shù)器測量在雙波長490/655nm處的吸光度，然后分析結(jié)果。對于每個試驗，平行進行對照(不含藥物)和空白培養(yǎng)(不含細胞或藥物)。從所有的對照值和樣品值減去空白值。對于每個樣品，P53的值(吸光度單位)表示為存在于對照中的P53值的百分比。高于140%的百分比保持定義為顯著。本文中，試驗化合物的效果表示為提供至少140%的存在于對照中的p53的值的最低劑量(LAD)(參見下表3)。在一些實驗中，使所述分析適合于并在384孔培養(yǎng)板中使用。表3.在以上p53ELISA規(guī)程(protocol)(A2780細胞)中試驗的化合物的結(jié)果C.2增殖分析將人U87MG膠質(zhì)瘤細胞在補充有2ML_谷氨酰胺、ImM丙酮酸鈉、1.5g/L碳酸氫鈉、50ug/ml慶大霉素和10%熱失活胎牛血清的DMEM培養(yǎng)基中培養(yǎng)。(U87MG細胞為帶有野生型p53的人膠質(zhì)母細胞瘤細胞。在該細胞系中MDM2密切地控制p53表達)。人A2780卵巢癌細胞為由T.C.Hamilton博士(FoxChase癌癥中心，Pennsylvania,U.S.A.)慷慨贈予。將所述細胞配培養(yǎng)在補充有2mML-谷氨酰胺，50ug/ml健大霉素和10%胎牛血清的RPMI1640培養(yǎng)基中。用于艾瑪藍(AlamarBlue)分析的試劑刃天青(Resazurin)購自Aldrich(產(chǎn)品編號199303)。亞鐵氰化鉀、鐵氰化鉀、KH2P04和K2HP04購自Sigma(產(chǎn)品編號分別為P9387、P8131、P5655和P8281)。如下制備磷酸鉀緩沖液0.1M(PPB)將2.72g腿#04和13.86gK2HP04溶解在500mlmi11i-Q水中，將pH調(diào)節(jié)至pH7.4，并用mi11i-Q水使體積達到1升；將緩沖液過濾滅菌，并貯存在室溫下。通過將45mg刃天青溶解在15mlPBS中新鮮制備刃天青母液(PPB-A)。通過將0.987g亞鐵氰化鉀溶解在100mlPPB中制備30mM亞鐵氰化鉀(PPB-B)。通過將1.266g鐵氰化鉀溶解在100mlPPB中制備30mM鐵氰化鉀(PPB-C)。通過將等體積的各自溶液混合來制備PPB-A、PPB_B和PPB-C的混合物。通過將所述混合物在PPB中稀釋20倍(體積/體積)并且過濾滅菌來制備刃天青工作溶液(本文中稱為“艾瑪藍”溶液)；所述艾瑪藍溶液可以在4°C下保存最多兩周。艾瑪藍分析程序為了在384孔板中實驗，將細胞以5X103個細胞/ml的密度接種在Falcon384孔培養(yǎng)板中(LifeTechnologies，Merelbeke，Belgium)，所述板呈黑色而具有透明底部，于45yl培養(yǎng)基中。允許細胞粘附至塑料孔，保持24小時。將試驗化合物預(yù)稀釋(1/50于培養(yǎng)基中)，并將5yl預(yù)稀釋的化合物加入到孔中。4天培養(yǎng)之后，向各孔中加入10u1艾瑪藍溶液，并將細胞在37°C下進一步培養(yǎng)5小時(A2780)或6小時(U87MG)。用熒光讀板儀(Fluorskan,Labsystems,540nm激發(fā)波長和590nm發(fā)射波長)測量各孔的熒光強度?？乖鲋郴钚杂嬎銥樵谔幚韺φ?未處理細胞)條件下保持存活的細胞的百分比。在實驗中，各個試驗條件的結(jié)果為3個重復(fù)孔的平均值。適當(dāng)時，重復(fù)實驗直至建立完整的濃度反應(yīng)曲線。適當(dāng)時，使用分級數(shù)據(jù)的概率單位分析計算IC5tl-值(降低細胞生長至對照的50%所需的藥物的濃度)(Finney,D.J.，ProbitAnalyses，第2版，第10章，GradedResponses,CambridgeUniversityPress,Cambridge1962)。Ιψ，i式Hb^^lJ白勺雙胃表示為PlC5tl(IC5tl-值的負對數(shù)值)(參見表4)。表4.以上細胞增殖規(guī)程中試驗的化合物的結(jié)果表示大約D.分析數(shù)據(jù)液相餼譜(LC)的一般程序使用UPLC(超高效液相色譜)Acquity(Waters)系統(tǒng)進行LC測量，所述系統(tǒng)包含具有脫氣裝置的二元泵、自動取樣器、二極管陣列檢測器(DAD)和在以下各自方法中指明的柱，所述柱保持在40°C的溫度下。來自柱的流被帶到MS檢測器。所述MS檢測器配置有電噴霧電離源。毛細管針電壓為3kV，且于Quattro(購自Water的三重四極質(zhì)譜儀)上，該電離源的溫度保持在130°C。氮氣用作為噴霧器氣體。用Waters-MicromassMassLynx-Openlynx數(shù)據(jù)系統(tǒng)進行數(shù)據(jù)獲得。除了以上的一般程序，在WatersAcquityBEH(橋連的乙基硅氧烷/硅雜交體)C18柱(1.7微米，2.1X100mm)上以0.35ml/分鐘的流速進行反相UPLC。采用兩種流動相(流動相A:95%7mM乙酸銨乙腈；流動相B100%乙腈)來運行以下梯度條件在3.5分鐘內(nèi)從90%A和10%B(保持0.5分鐘)至8%A和92%B,保持2分鐘，在0.5分鐘內(nèi)回到初始條件，保持1.5分鐘。使用2微升的注射體積。正和負離子化模式的錐電壓為20V。通過使用0.1秒的間隔掃描延遲在0.2秒鐘內(nèi)從100至1000進行掃描來獲得質(zhì)譜。表5分析的LCMS數(shù)據(jù)Rt為以分鐘計的保留時間；[MH+]表示化合物的質(zhì)子化質(zhì)量；E.組合物實施例薄膜包衣片片芯的制備將IOOg式(I)化合物、570g乳糖和200g淀粉的混合物充分混合，然后用5g十二烷基硫酸鈉和IOg聚乙烯-吡咯烷酮在約200ml水中的溶液潤濕。將濕粉末混合物過篩，干燥并再次過篩。然后，加入IOOg的微晶纖維素和15g的氫化植物油。將全部物質(zhì)充分混合并壓制成片，得到10.000片，每片包含IOmg式(I)化合物。包衣將5g的乙基纖維素在150ml二氯甲烷中的溶液加入到IOg甲基纖維素在75ml變性乙醇中的溶液中。然后，加入75ml二氯甲烷和2.5ml的1，2，3_丙三醇。使IOg聚乙二醇熔融并將其溶于75ml的二氯甲烷中。將后者溶液加入到前者中，然后加入2.5g十八酸鎂、5g的聚乙烯吡咯烷酮和30ml濃縮的有色混懸液，并將全部物質(zhì)均質(zhì)化。在包衣裝置中，用如此得到的混合物包衣所述片芯。權(quán)利要求式(I)化合物；包括任何其立體化學(xué)異構(gòu)體形式；其N-氧化物形式；其加成鹽或其溶劑合物，其中m為0、1或2，且當(dāng)m為0，則意指直接的鍵；n為0、1、2或3，且當(dāng)n為0，則意指直接的鍵；p為0或1，且當(dāng)p為0，則意指直接的鍵；s為0或1，且當(dāng)s為0，則意指直接的鍵；t為0或1，且當(dāng)t為0，則意指直接的鍵；X為C(＝O)或CHR8，其中R8選自氫；C1-6烷基；C3-7環(huán)烷基；-C(＝O)-NR17R18；羧基；芳基C1-6烷氧基羰基；雜芳基；雜芳基羰基；雜芳基C1-6烷氧基羰基；哌嗪基羰基；吡咯烷基；哌啶基羰基；C1-6烷氧基羰基；被選自羥基、氨基、芳基和雜芳基的取代基取代的C1-6烷基；被選自羥基、氨基、芳基和雜芳基的取代基取代的C3-7環(huán)烷基；被選自羥基、羥基C1-6烷基和羥基C1-6烷氧基C1-6烷基的取代基取代的哌嗪基羰基；被羥基C1-6烷基取代的吡咯烷基；和被選自羥基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基(二羥基)C1-6烷基和C1-6烷氧基(羥基)C1-6烷基的一個或兩個取代基取代的哌啶基羰基；R17和R18各自獨立選自氫、C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、羥基C1-6烷基(C1-6烷基)或羥基C1-6烷基(芳基C1-6烷基)；為-CR9＝C＜，且虛線為鍵；-C(＝O)-CH＜；-C(＝O)-N＜；-CHR9-CH＜或-CHR9-N＜，其中每個R9獨立為氫或C1-6烷基，或其中R9與R2或R20中的一個一起形成直接的鍵；R1為氫；芳基；雜芳基；C1-6烷氧基羰基；C1-12烷基；或被一個或兩個取代基取代的C1-12烷基，所述取代基獨立選自羥基、芳基、雜芳基、氨基、C1-6烷氧基、單或二(C1-6烷基)氨基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、C1-6烷基哌嗪基、芳基C1-6烷基哌嗪基、雜芳基C1-6烷基哌嗪基、C3-7環(huán)烷基哌嗪基和C3-7環(huán)烷基C1-6烷基哌嗪基；R2和R20各自獨立選自鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基；多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基；C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、芳基C1-6烷基、雜芳基C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基C1-6烷基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、C1-6烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、C1-6烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、C1-6烷基羰基、C3-7環(huán)烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、C1-6烷氧基羰基、C3-7環(huán)烷氧基羰基、芳氧基羰基、雜芳氧基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C3-7環(huán)烷基羰基氧基、芳基羰基氧基或雜芳基羰基氧基，所述基團中的任一種任選且獨立地被一個或多個、優(yōu)選一個或兩個選自以下的取代基取代鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、氨基、單或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、芳基、雜芳基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基和C1-6烷基羰基氧基；以及-(CH2)w-(C(＝O))yNR21R22，其中w為0、1、2、3、4、5或6，且當(dāng)w為0，則意指直接的鍵；y為0或1，且當(dāng)y為0，則意指直接的鍵；R21和R22各自獨立選自氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷基羰基和芳基C1-6烷基羰基，所述基團中的任一種任選且獨立地被一個或多個、優(yōu)選一個或兩個選自以下的取代基取代鹵素、羥基、氨基、單或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基和雜芳基；或R21和R22與它們所連接的氮一起形成嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，所述基團中的任一種任選且獨立地被一個或多個、優(yōu)選一個或兩個選自以下的取代基取代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-6烷基、芳基C1-6烷基和雜芳基C1-6烷基；或R2和R20與它們所連接的苯環(huán)一起形成萘基，其任選被一個或多個、優(yōu)選一個或兩個獨立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、氨基、單-或二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基和雜芳基；或R2和R20一起形成式-(CH2)b-的二價基團，其中b為3、4或5，所述二價基團任選被一個或多個、優(yōu)選一個或兩個選自以下的取代基取代鹵素、羥基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基和雜芳基；或R2或R20中的一個如以上所定義，且R2或R20中的另一個與R9一起形成直接的鍵；R3為氫；C1-6烷基；雜芳基；C3-7環(huán)烷基；被選自羥基、氨基、芳基和雜芳基的取代基取代的C1-6烷基；或被選自羥基、氨基、芳基和雜芳基的取代基取代的C3-7環(huán)烷基；R4和R5各自獨立為氫、鹵素、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、氰基、氰基C1-6烷基、羥基、氨基、C2-6烯基或C1-6烷氧基；或R4和R5一起形成選自亞甲二氧基或亞乙二氧基的二價基團；R6為氫、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷基；當(dāng)p為1，則R7為氫、芳基C1-6烷基、羥基或雜芳基C1-6烷基；Z為選自以下的基團其中R10或R11各自獨立選自氫、鹵素、羥基、氨基、C1-6烷基、硝基、多鹵代C1-6烷基、氰基、氰基C1-6烷基、四唑基C1-6烷基、芳基、雜芳基、芳基C1-6烷基、雜芳基C1-6烷基、芳基(羥基)C1-6烷基、雜芳基(羥基)C1-6烷基、芳基羰基、雜芳基羰基、C1-6烷基羰基、芳基C1-6烷基羰基、雜芳基C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C3-7環(huán)烷基羰基、C3-7環(huán)烷基(羥基)C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷氧基C1-6烷基、羥基C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C2-6烯基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氧基、氨基羰基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羥基羰基、羥基羰基C1-6烷基和-(CH2)v-(C(＝O))r-(CHR19)u-NR13R14，其中v為0、1、2、3、4、5或6，且當(dāng)v為0，則意指直接的鍵；r為0或1，且當(dāng)r為0，則意指直接的鍵；u為0、1、2、3、4、5或6，且當(dāng)u為0，則意指直接的鍵；R19為氫或C1-6烷基；R13和R14各自獨立選自氫；C1-12烷基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基磺?；环蓟鵆1-6烷基羰基；C3-7環(huán)烷基；C3-7環(huán)烷基羰基；-(CH2)k-NR15R16；被選自羥基、羥基羰基、氰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基、芳基或雜芳基的取代基取代的C1-12烷基；或被選自羥基、C1-6烷氧基、芳基、氨基、芳基C1-6烷基、雜芳基或雜芳基C1-6烷基的取代基取代的C3-7環(huán)烷基；或R13和R14與它們所連接的氮一起形成嗎啉基；哌啶基；吡咯烷基；哌嗪基；或被選自以下的取代基取代的哌嗪基C1-6烷基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基羰基、雜芳基C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基和C3-7環(huán)烷基C1-6烷基；其中k為0、1、2、3、4、5或6，且當(dāng)k為0，則意指直接的鍵；R15和R16各自獨立選自氫；C1-12烷基；芳基C1-6烷氧基羰基；C3-7環(huán)烷基；被選自羥基、C1-6烷氧基、芳基和雜芳基的取代基取代的C1-12烷基；以及被選自羥基、C1-6烷氧基、芳基、芳基C1-6烷基、雜芳基和雜芳基C1-6烷基的取代基取代的C3-7環(huán)烷基；或R15和R16與它們所連接的氮一起形成嗎啉基、哌嗪基或被C1-6烷氧基羰基取代的哌嗪基；R12為氫；C1-6烷基；C3-7環(huán)烷基；被選自羥基、氨基、C1-6烷氧基和芳基的取代基取代的C1-6烷基；被選自羥基、氨基、芳基和C1-6烷氧基的取代基取代的C3-7環(huán)烷基；芳基為苯基或萘基；每個苯基或萘基可任選被一個、兩個或三個取代基取代，所述取代基各自獨立選自鹵素、羥基、C1-6烷基、氨基、多鹵代C1-6烷基和C1-6烷氧基；以及每個苯基或萘基可任選被選自亞甲二氧基和亞乙二氧基的二價基團取代；雜芳基為吡啶基、吲哚基、喹啉基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、四唑基、苯并呋喃基或四氫呋喃基；每個吡啶基、吲哚基、喹啉基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、四唑基、苯并呋喃基或四氫呋喃基可任選被一個、兩個或三個取代基取代，所述取代基各自獨立選自鹵素、羥基、C1-6烷基、氨基、多鹵代C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基或C1-6烷氧基；或每個吡啶基、吲哚基、喹啉基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基或四氫呋喃基可任選被選自亞甲二氧基和亞乙二氧基的二價基團取代。FPA00001140835900011.tif,FPA00001140835900012.tif,FPA00001140835900031.tif2.根據(jù)權(quán)利要求ι的化合物，其中R4和R5各自獨立為氫、鹵素、Ch6烷基、多鹵代Ch6烷基、氰基、氰基Ch6烷基、羥基、氨基或Ch6烷氧基；或R4和R5—起形成選自亞甲二氧基或亞乙二氧基的二價基團；R15和R16各自獨立選自氫；CV6烷基；芳基Cp6烷氧基羰基；C3_7環(huán)烷基；被選自羥基、CV6烷氧基、芳基和雜芳基的取代基取代的Ch2烷基；以及被選自羥基、C1^6烷氧基、芳基、芳基(V6烷基、雜芳基和雜芳基CV6烷基的取代基取代的c3_7環(huán)烷基；或R15和R16與它們所連接的氮一起形成嗎啉基、哌嗪基或被CV6烷氧基羰基取代的哌嗪基。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中一為-CR9=C<，且虛線為鍵；-c(=0)-CH<；-CHR9-CH<或-CHR9-N<，其中每個R9獨立為氫或C1^烷基，或其中R9連同R2或R2tl中的一個形成直接的鍵。4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中一Q=YC為-CR9=C<，且虛線為鍵；-CHR9-CH<或-CHR9-N<。5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中一(3^￥<為-CR9=C<，且虛線為鍵。6.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中X為C(=0)或CHR8，且R8為氫；-c(=0)-NR17R18；芳基C1^6烷氧基羰基；被羥基取代的Cp6烷基；被羥基取代的哌嗪羰基；輕基Cp6烷基；輕基Cp6烷氧基Cp6烷基；被羥基CV6烷基取代的吡咯烷基；或被一個或兩個選自以下的取代基取代的哌啶基羰基羥基、CV6烷基、羥基Ch6烷基、C1^6烷氧基Ch6烷基、CV6烷氧基(二羥基)CV6烷基或Ch6烷氧基(羥基)C1-6焼基；R17和R18各自獨立選自氫、Cp6烷基、二((V6烷基)氨基Cp6烷基、芳基Cp6烷基、CV6烷氧基Cp6烷基或羥基Ch6烷基；—Q=·^為_cr9=C<、-CHR9-CH<或-CHR9-N<；R1為氫、雜芳基、CV6烷氧基羰基、C1^12烷基或被雜芳基取代的CV12烷基；R3為氫，CV6烷基或雜芳基；R4和R5各自獨立為氫、鹵素、Cp6烷基、氰基、氰基Cp6烷基、羥基或CV6烷氧基；當(dāng)P為1，則R7為芳基CV6烷基或羥基；Z為選自(a-1)、(a-2)、(a_3)、(a_4)、(a_5)、(a_6)、(a_7)、(a_8)和(a_9)的基團；Rltl或R11各自獨立選自氫、鹵素、羥基、氨基、Cp6烷基、硝基、多鹵代CV6烷基、氰基、氰基(V6烷基、四唑基CV6烷基、芳基、雜芳基、雜芳基Ch6烷基、芳基(羥基)CV6烷基、芳基羰基、C1-B燒基羰基、c3_7環(huán)燒基羰基、C3_7環(huán)燒基(輕基)C1-6焼基、方基C卜6烷氧基C1-6焼基、C^6烷氧基Cp6烷氧基Ch6烷基、Ch6烷基羰基氧基Ch6烷基、Ch6烷氧基羰基Ch6烷氧基Ch6烷基、羥基Ch6烷氧基Ch6烷基、CV6烷氧基羰基c2_6烯基、CV6烷氧基CV6烷基、C1^6烷氧基羰基、氨基羰基、羥基CV6烷基、氨基CV6烷基、羥基羰基、羥基羰基CV6烷基和-(CH2)v-(C(=0))r-(CHR19)u-NR13R14；ν為或1；u為或1；R12為氫或Cp6烷基；R13和R14各自獨立選自氫烷基；Cp6烷基羰基；CV6烷基磺?；环蓟鵆p6烷基羰基；C3_7環(huán)烷基羰基；-(CH2)k-NR15R16；被選自羥基、羥基羰基、氰基、Cp6烷氧基羰基或芳基的取代基取代的Ch2烷基；或R13和R14與它們所連接的氮一起形成嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或被選自CV6烷基或芳基Cp6烷氧基羰基的取代基取代的哌嗪基；k為2;R15和R16各自獨立選自氫、C1^6烷基或芳基。烷氧基羰基；或R15和R16與它們所連接的氮一起形成嗎啉基或哌嗪基、或被CV6烷氧基羰基取代的哌嗪基；芳基為苯基或被鹵素取代的苯基；以及雜芳基為吡啶基、吲哚基、噁二唑基或四唑基；且每個吡啶基、吲哚基、噁二唑基或四唑基可任選被一個選自Cp6烷基、芳基或芳基Cp6烷基的取代基取代。7.根據(jù)權(quán)利要求1、35中任一項的化合物，其中s為O;t為O;m為O;p為O;n為1或2為氫；R3為氫；R4和R5各自獨立為氫、CV6烷基、CV6烷氧基、羥基C1^6烷基、C2_6烯基；R6為氫；一Q=Y之為-CR9=C<，且虛線為鍵；R9為氫或Cp6烷基；X為CH2；Z為選自(a-1),(a-2)或(a-4)的基團；Rltl和R11各自獨立選自氫、羥基和羥基C^6烷基。8.根據(jù)權(quán)利要求17中任一項的化合物，其中R2和R2°各自獨立選自鹵素、氰基、多鹵代CV6烷基、CV6烷基、嗎啉基、CV6烷氧基、羥基Ch6烷基、-NR21R22,其中R21為氫，且R22為CV6烷基羰基；或R2和R2°與它們所連接的苯環(huán)一起形成萘基，或R2或R2°中的一個如以上所定義，且R2和R2°中的另一個與R9—起形成直接的鍵。9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物；包括其任何立體化學(xué)異構(gòu)體形式；其N-氧化物形式；其加成鹽或其溶劑合物，其中所述化合物選自10.根據(jù)權(quán)利要求19中任一項的化合物，其用作藥物。11.藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和作為活性成分的治療有效量的權(quán)利要求19所要求保護的化合物。12.權(quán)利要求19中任一項的化合物在制備治療由p53-MDM2相互作用所介導(dǎo)的病癥的藥物中的用途。13.權(quán)利要求19中任一項的化合物在制備治療癌癥的藥物中的用途。14.根據(jù)權(quán)利要求13用途，其中所述癌癥為乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、非小細胞肺癌或急性髓細胞源性白血病。15.抗癌藥和權(quán)利要求19中任一項的化合物的組合。16.制備權(quán)利要求1所要求保護的化合物的方法，其特征在于a)使式(IV)的中間體與式(V)的中間體反應(yīng)，其中W為適當(dāng)?shù)碾x去基團其中各變量如權(quán)利要求1中所定義；b)在氫化鋁鋰的存在下，于合適的溶劑中，將其中X為c(=o)的式(I)化合物，在本文中稱為式(I-b)化合物，轉(zhuǎn)化成其中X為CH2的式(I)化合物，在本文中稱為式(I-a)化合物，其中各變量如權(quán)利要求1中所定義；c)使式(VI)的醛與式(VII)的中間體反應(yīng)其中各變量如權(quán)利要求1中所定義；d)使式(IV)的中間體與式HC(=0)Z的醛反應(yīng)，以獲得其中t為1的式⑴化合物，在本文中稱為式(I-c)化合物，其中各變量如權(quán)利要求1中所定義；e)使式(VIII)的中間體與氫化鋁鋰在合適的溶劑中反應(yīng)，以獲得其中s為1的式(I)化合物，在本文中稱為式(i-d)化合物其中各變量如權(quán)利要求1中所定義；f)使式(XXIV)的中間體與氫化鋁鋰在合適的溶劑中反應(yīng)，以獲得其中R4為-CH2-OH的式(I)化合物，在本文中稱為式(I-e)化合物，其中各變量如權(quán)利要求1中所定義；g)在強酸的存在下，于合適的溶劑中，將式(XIX)的中間體轉(zhuǎn)化，以獲得式(III)化合物，其中各變量如權(quán)利要求1中所定義；h)使其中s為0，R3為氫，HC為-CR9=C<，且R9與R2°—起形成直接的鍵的式(IV)的中間體，本文中稱為式(IV-C)的中間體，與其中W為合適的離去基團的式(V)的中間體在反應(yīng)惰性溶劑中反應(yīng)，以獲得其中s為0，且R3為氫的式(III)化合物，在本文中稱為式(ΙΙΙ-a)化合物，其中各變量如權(quán)利要求1中所定義；h)從式(XXII)和(XXIII)的中間體開始進行費歇爾吲哚合成，以獲得其中R6為氫的式(III)化合物，本文稱為式(ιιι-b)化合物，其中各變量如權(quán)利要求1中所定義。全文摘要本發(fā)明提供式(I)的化合物，其作為p53-MDM2相互作用的抑制劑的用途，以及包含所述化合物的藥物組合物其中n、m、p、s、t、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R20、X、Y、Q和Z具有經(jīng)定義的含義。文檔編號A61P35/00GK101868453SQ200880117463公開日2010年10月20日申請日期2008年9月18日優(yōu)先權(quán)日2007年9月21日發(fā)明者B·肖恩特斯,P·-H·斯托克,S·考帕,V·S·龐策萊特申請人:詹森藥業(yè)有限公司