專利名稱：：用于治療響應(yīng)于血色素5-HT₆受體調(diào)節(jié)的疾病的喹啉化合物的制作方法用于治療響應(yīng)于血色素5-HT6受體調(diào)節(jié)的疾病的p奎啉化合物
背景技術(shù)：
：本發(fā)明涉和新穎的p奎啉化合物。所述化合物具有有價(jià)值的治療特性且特別適用于治療響應(yīng)于血色素5-HT6受體調(diào)節(jié)的病癥。血色素(5-羥基色胺，5-HT)為單胺神經(jīng)傳遞素和局部激素，其由色氨酸的羥基化和脫羧基作用而形成。最大濃度見于胃腸道的腸嗜鉻(enterochromaffin)細(xì)胞中，其余主要存在于血小板和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中。5-HT與大量生理和病理生理途徑有關(guān)。在周圍部中，其使許多平滑肌收縮且誘發(fā)內(nèi)皮依賴性血管擴(kuò)張。在CNS中，據(jù)信其涉及各種功能，所述功能包括控制食欲、情緒、焦慮、幻覺、睡眠、嘔吐和疼痛感覺。分泌5-HT的神經(jīng)元稱為血清素能性的。將5-HT的功能施加于其與特定(血清素能性的)神經(jīng)元的相互作用上。迄今，已鑒別出七種類型的5-HT受體:5-HT!(具有亞型5-HT1A、5-HTB、5-HT1D、5-HT^和5-HT1F)、5-HT2(具有亞型5-H丁2A、5-HT2I^5-HT2C)、5-HT3、5-HT4、5-HT5(具有亞型5-HT5A和5-HT5B)、5-H丁6和5-HT7。大部分這些受體與影響腺苷酸環(huán)化酶或磷脂酶Cy活性的G-蛋白偶合。人類5-H丁6受體積極地與腺苷酸環(huán)化酶偶合。其分布于整個(gè)腦的邊緣、紋狀體和皮層區(qū)域且顯示對(duì)精神抑制藥的高度親和力。通過合適物質(zhì)調(diào)節(jié)5-HT6受體預(yù)計(jì)改善某些疾病，所述疾病包括認(rèn)知功能障礙，例如記憶、認(rèn)知和學(xué)習(xí)能力缺失，特別與阿爾茨海默氏病(Alzheimer'sdisease)相關(guān)、年齡相關(guān)的"i人知能力下降和輕度認(rèn)知障礙、注意力缺乏癥/多動(dòng)綜合征；人格障礙，例如精神分裂癥，特別是與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知缺陷；情感障礙，例如抑郁癥、焦慮和強(qiáng)迫癥；動(dòng)4乍或運(yùn)動(dòng)障f尋，例如帕金森氏病(Parkinson'sdisease)和癲癇癥；偏頭痛；睡眠障礙(包括晝夜節(jié)律失調(diào))；進(jìn)食障礙，例如厭食和貪食癥；特定腸胃障礙，例如腸應(yīng)激綜合征；與神經(jīng)變性相關(guān)的病癥，例如中風(fēng)、脊髓或頭部創(chuàng)傷和頭部損傷，例如腦積水、藥物成癮和肥胖癥。對(duì)5-H丁6受體具有親和力的喹啉化合物已描述于現(xiàn)有技術(shù)中，例如描述于US2007/0027161、WO2007/039219、WO2006/053785、WO05/026125、WO05/113539和WO03/080580中。US2007/0027161、WO05/026125和WO03/0S0580中所公開的化合物在喹啉部分的8-位帶有任選經(jīng)取代的哌。秦-l-基或高哌嗪-l-基。WO05/113539中所公開的化合物在喹啉部分的8位帶有經(jīng)氨基取代的哌啶-l-基或吡咯烷-l-基。WO05/113539中所公開的化合物在喹啉部分的8位帶有氨基曱基或氨基乙基。然而，仍不斷需要提供對(duì)5-HT6受體具有高親和力且對(duì)此受體顯示高選擇性的化合物。具體地說，所述化合物應(yīng)對(duì)腎上腺素受體(例如a廣腎上腺素受體)、組胺受體(例如H廣受體)和多巴胺受體(例如02-受體)具有低親和力以便避免或降低與這些受體的調(diào)節(jié)相關(guān)的大量副作用，例如與ar腎上腺素受體阻滯相關(guān)的體位性低血壓、反射性心動(dòng)過速、口底p坐口秦(prazosin)、特拉哇漆(terazosin)、多沙哇口秦(doxazosin)和拉貝洛爾(labetalol)的抗高血壓效應(yīng)的增強(qiáng)或頭腦昏沉，與H!-受體阻滯相關(guān)的體重增加、鎮(zhèn)靜作用、嗜睡或中樞抑制藥的增強(qiáng)，或與D2-受體阻滯相關(guān)的錐體外運(yùn)動(dòng)障礙(例如張力障礙、帕金森綜合征(parkinsonism)、靜坐不能、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙或兔唇綜合征)或內(nèi)分泌效應(yīng)，例如催乳素升高(乳溢、男子女性型乳房、月經(jīng)變化、男性性功能障礙)。本發(fā)明的目標(biāo)為提供對(duì)5-HT6受體具有高親和力和選擇性的化合物，因此使得能夠治療與5-HT6受體相關(guān)或受5-HT6受體影響的疾病。所述化合物還應(yīng)具有良好藥理學(xué)概況，例如良好腦血漿比率、良好生物可利用率、良好代謝穩(wěn)定性或?qū)α＞€體呼吸的抑制作用減小。
發(fā)明內(nèi)容目前，已發(fā)現(xiàn)如本文所定義的式(I)的喹啉化合物、其生理學(xué)上可耐受的酸加成鹽及其N-氧化物以令人驚奇且預(yù)料不到的程度展示與5-HT6受體的選擇性結(jié)合。因此，本發(fā)明涉及式(I)化合物(I)其中R為下式的部分:(R、FTp、X'-R」NYAR」\5(R)。(R)其中*指示與喹啉基的結(jié)合位點(diǎn)；A為(CH2)a,其中a為0、1、2或3;B為(CH2)b,其中b為0、1、2或3;X'為(CH2)x,其中x為0、1、2或3;Y為(CH2)y,其中y為0、1、2或3;條件是a十b為l、2、3或4,x+y為l、2、3或4且a+b+x+y為3、4、5、6或7;Q為N或CH;R1為氫、C廣C6烷基、C廣C6羥基烷基、C廣C6由代烷基、C廣C6烷氧基-CrQ烷基、C廣C6閨代烷氧基-C廣C4烷基、CVC6環(huán)烷基、C3-C6卣代環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基-d-C4烷基、芳基-d-C4烷基、雜芳基-C廣C4烷基、CVC6烯基、C3-C6卣代烯基、曱?；?、C廣C4烷基羰基、d-C4烷氧基羰基、苯氧基羰基或芐氧基羰基，其中最后兩個(gè)所提及部分中的苯環(huán)未經(jīng)取代或帶有l(wèi)、2或3個(gè)選自卣素、C廣C4烷基或C廣C4卣代烷基的取代基，特別是為氫、C廣C6烷基、C廣Qs羥基烷基、C廣C6卣代烷基、d-C6烷氧基-d-C4烷基、C廣C6閨代烷氧基-d-C4烷基、CVC6環(huán)烷基、C3-Cb卣代環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基-C廣Q烷基、芳基-d-Q烷基、雜芳基-d-Q烷基、C3-C6烯基、CVC6卣代烯基、曱?；?、C廣C4烷基羰基或d-C4烷氧基羰基；112為氫、d-Q烷基或CrC4卣代烷基；R為氫、d-C4烷基或d-C4卣代烷基；p為0、l或2;q為0、l或2;R4若存在，則為d-C4烷基或d-C4卣代烷基且與X和/或Y結(jié)合，或，若p為l或2，則與氮原子所相鄰的X或Y的碳原子結(jié)合的一個(gè)基團(tuán)f^連同R^—起還可為直鏈C2-C5亞烷基，其可帶有1或2個(gè)基團(tuán)116;或，若p為2，則與X或Y所的相鄰碳原子結(jié)合的兩個(gè)基團(tuán)I^一起還可為直鏈C2-Cs亞烷基，其可帶有1或2個(gè)基團(tuán)R、R5若存在，則為d-C4烷基或CrC4卣代烷基且與A和/或B結(jié)合；R6為d-Q烷基、C廣C4卣代烷基、C廣C4烷氧基或C廣C4卣代烷氧基；n為0、l或2;m為0、1、2或3;Ra、Rb獨(dú)立地選自鹵素、CN、d-Q烷基、C廣C4鹵代烷基、C廣Q烷氧基、C廣C4卣代烷氧基、C(0)Raa、C(0)NRceRbt^NRccRbb;其中Raa為氫、C廣Q烷基、d-C4閨代烷基、d-C4烷氧基或C廣C4鹵代烷氧基，和R"、Rbb獨(dú)立地選自氫和d-C4烷基；X為CH2、C(O)、S、S(0)或S(0)2;其位于喹啉環(huán)的3或4位；Ar為基團(tuán)Ar1、Ar2-Ar^Ar2-0-Ar3,其中Ar1、A一和Ar3各自獨(dú)立地選自芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基部分可未經(jīng)取代或可帶有l(wèi)、2、3個(gè)取代基RX,其中Rx為卣素、CN、N02、C廣Q烷基、CVC6卣代烷基、C廣C6羥基烷基、d-C6烷氧基-C廣Q烷基、CVC6烯基、C2-C6卣代烯基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6卣代環(huán)烷基、C廣C6烷氧基、C廣C6羥基烷氧基、C廣C6烷氧基-CrC4烷氧基、d-C6面代烷氧基、C廣C6烷硫基、C廣C6卣代烷硫基、.C廣C.6烷基亞磺酰基、d-C6卣代烷基亞磺酰基、C廣C6烷基磺?；廣C6卣代烷基磺?；?、C廣C6烷基羰基、C廣C6面代烷基羰基、C廣C6烷基羰基氨基、C廣C6卣代烷基羰基氨基、羧基、NH-C(0)-NRxlRx2、NRxlRx2、NR"R"-d-C6亞烷基、0-NRxlRx2，其中最后4個(gè)所提及基團(tuán)中的Rxl和R"彼此獨(dú)立地為氫、d-C6烷基、d-C6卣代烷基或d-C6烷氧基，或最后4個(gè)所提及基團(tuán)中的R"和R"連同氮原子一起形成N結(jié)合的5、6或7元飽和雜環(huán)或N結(jié)合的7、8、9或10元飽和雜雙環(huán)，所述環(huán)未經(jīng)取代或帶有l(wèi)、2、3或4個(gè)選自d-C4烷基、C廣C4卣代烷基、C廣C4羥基烷基和d-C4烷氧基的基團(tuán)且其中與Ar的相鄰碳原子結(jié)合的2個(gè)基團(tuán)RX可形成飽和或不飽和5或6元碳環(huán)或雜環(huán)，其自身可帶有基團(tuán)『；及其生理學(xué)上可耐受的酸加成鹽和N-氧化物。本發(fā)明還涉及醫(yī)藥組合物，其包含至少一種式(I)的喹啉化合物和/或(I)的至少一種生理學(xué)上可耐受的酸加成鹽和/或(I)的至少一種N-氧化物，視情況地連同生理學(xué)上可接受的載體和/或助劑物質(zhì)。本發(fā)明進(jìn)一步涉及式(I)的喹啉化合物和/或其生理學(xué)上可耐受的酸加成鹽和/或(I)的至少一種N-氧化物，以及任選連同至少一種生理學(xué)上可接受的載體或助劑物質(zhì)的用途。本發(fā)明化合物(即式(I)的喹啉化合物、(I)的生理學(xué)上可耐受的酸加成鹽、(1)的N-氧化物及其生理學(xué)上可耐受的酸加成鹽)為選擇性5-H丁6受體配體。因此，當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、成癮性病癥或肥胖癥有可能受5-HT6受體配體影響時(shí)，本發(fā)明化合物特別適用作特別用于治療所述疾病和病癥的藥物。因此，本發(fā)明還提供了用于治療哺乳動(dòng)物疾病的方法，所述方法包括向有需要的對(duì)象施用有效量的至少一種式(I)化合物和/或(I)的至少一種生理學(xué)上可耐受的酸加成鹽和/或(I)的至少一種N-氧化物。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物作為藥物，特別用于治療如本文和權(quán)利要求中所定義的醫(yī)學(xué)疾病的藥物的用途。發(fā)明詳述易于用本發(fā)明化合物治療的病癥包括例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病和病癥，特別是認(rèn)知功能障礙，例如記憶、認(rèn)知和學(xué)習(xí)能力缺失(特別與阿爾茨海默氏病相關(guān))、年齡相關(guān)的認(rèn)知能力下降和輕度認(rèn)知障礙、注意力缺乏癥/多動(dòng)綜合征(ADHD);人格障礙，例如精神分裂癥，特別與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知缺陷；情感障礙，例如抑郁癥、焦慮和強(qiáng)迫癥；動(dòng)作或運(yùn)動(dòng)障礙，例如帕金森氏病和癲癇癥；偏頭痛；睡眠障礙(包括晝夜節(jié)律失調(diào))；進(jìn)食障礙，例如厭食和貪食癥；特定腸胃障礙，例如腸應(yīng)激綜合征；與神經(jīng)變性相關(guān)的病癥，例如中風(fēng)、脊髓或頭部創(chuàng)傷和頭部損傷，例如腦積水、藥物成癮和肥胖癥。根據(jù)本發(fā)明，至少一種本發(fā)明化合物，即具有開始時(shí)所提及的含義的通式(I)的喹啉化合物、(I)的生理學(xué)上可耐受的酸加成鹽、(I)的N-氧化物或其生理學(xué)上可耐受的酸加成鹽用于治療上述適應(yīng)癥。條件是具有給定構(gòu)造的式(I)化合物可以不同空間排列存在，例如，若它們具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心、多取代環(huán)或雙鍵，或作為不同互變異構(gòu)體，則還可使用對(duì)映異構(gòu)混合物(特別是外消旋體)、非對(duì)映異構(gòu)混合物和互變異構(gòu)混合物，然而，優(yōu)選使用式(I)化合物和/或其鹽和/或其N-氧化物的分別基本上純的對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和互變異構(gòu)體。同樣可使用式(I)化合物的生理學(xué)上可耐受的鹽，特別是與生理學(xué)上可耐受的酸形成的酸加成鹽。合適的生理學(xué)上可耐受的有機(jī)和無(wú)機(jī)酸的實(shí)例為鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、d-C4烷基磺酸如曱磺酸、芳族磺酸如苯磺酸和曱笨磺酸、蕈酸、馬來酸、富馬酸、乳酸、酒石酸、己二酸和苯曱酸。其它可用酸描述于FortschrittederArzneimittelforschung[Advancesindrugresearch],第10巻，第224頁(yè)起，BirkMuserVerlag、BaselandStuttgart、1966中。如果式(I)化合物含有堿性氮原子，例如喹啉部分的氮原子，則同樣可使用所述化合物的N-氧化物。還可通過并入至少一種放射性核如3H、"C、13N、150、18F、75Br、76Br、77Br、82Br、123I、1251和/或1311來放射性標(biāo)記本發(fā)明化合物。并入至少一種i文射性核可通過例如類似于WO2006/053785的用于并入力文射性核的標(biāo)準(zhǔn)方法來完成。經(jīng)放射性標(biāo)記的本發(fā)明化合物可在哺乳動(dòng)物、特別人類中例如用于標(biāo)記5-HT6受體和用于5-H丁6受體的診斷性成像。經(jīng)放射性標(biāo)記的本發(fā)明化合物可用于在哺乳動(dòng)物中表現(xiàn)5-HT6受體的組織的診斷性成像，特別腦部的診斷性成像。經(jīng)放射性標(biāo)記的本發(fā)明化合物的特定實(shí)施方案涉及以下式I化合物其包括至少一種發(fā)射例如"C、13N、"0或"F的放射性核，特別選自"C和"F的放射性核的正電子。經(jīng)放射性標(biāo)記的本發(fā)明化合物的特別優(yōu)選實(shí)施方案為以下化合物其中R1為11C-甲基或Ar為1SF-取代的苯14功能的標(biāo)記和診斷性成像。這些化合物還特別適用于借助于PET在哺乳動(dòng)物中進(jìn)行表現(xiàn)5-HT6受體的組織的診斷性成像，特別腦部的診斷'在各變量的i述定義中所提及的有機(jī)部分(如術(shù)語(yǔ)囟素)是個(gè)體基團(tuán)成員的個(gè)體列舉的集合術(shù)語(yǔ)。前綴Cn-Qj旨示在各情況下基團(tuán)中的可能碳原子數(shù)。在各情況下，術(shù)語(yǔ)"卣素"表示氟、溴、氯或碘，特別是氟、氯或溴。在各情況下，如本文和C廣C6羥基烷基、C廣C6烷氧基-CrC4烷基、d-C6烷硫基、d-C6烷基亞磺?；?、d-C6烷基磺?；-C6烷基羰基、C廣Q烷基羰基氨基、C3-C6環(huán)烷基-Q-C4烷基、芳基-d-C4烷基或雜芳基-Q-C4烷基的烷基部分中所用的術(shù)語(yǔ)"d-C6烷基"表示具有l(wèi)至6個(gè)碳原子、優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。烷基的實(shí)例為曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、2-丁基、異丁基、叔丁基、戊基、1-曱基丁基、2-曱基丁基、3-曱基丁基、2,2-二曱基丙基、l-乙基丙基、己基、1,1-二曱基丙基、1,2-二甲基丙基、l-曱基戊基、2-甲基戊基、3-曱基戊基、4-曱基戊基、1,1-二甲基丁基、1，2-二曱基丁基、1,3-二曱基丁基、2，2-二曱基丁基、2,3-二曱基丁基、3,3-二曱基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三曱基丙基、1，2,2-三曱基丙基、l-乙基-l-曱基丙基和l-乙基-2-曱基丙基。在各情況下，如本文和d—C6卣代烷A乾基、d-C6卣代烷基亞磺?；?、d-C6閨代烷基磺?；?、d-C6面代烷基羰基、d-C6面代烷基羰基氨基的卣代烷基部分中所用的術(shù)語(yǔ)"d-C6囟代烷基"表示具有l(wèi)至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中該基團(tuán)的氫原子部分或全部地被卣素原子替代。優(yōu)選的卣代烷基部分選自d-C4卣代烷基，特別優(yōu)選地選自d-C2卣代烷基，例如氯曱基、溴甲基、二氯曱基、三氯甲基、氟曱基、二氟曱基、三氟曱基、氯氟曱基、二氯氟曱基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、l-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2—氯—2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基及類似基團(tuán)。如本文所用的術(shù)語(yǔ)"C-C4亞烷基"表示具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈二價(jià)烷二基，實(shí)例包括亞曱基、l,l-亞乙基(l,l-乙二基)、1,2-亞乙基(l,2-乙二基)、1,1-丙二基、1,2-丙二基、2,2-丙二基、1，3-丙二基、1,1-丁二基、1,2-丁二基、1,3-丁二基、1,4-丁二基、2,3-丁二基、2,2-丁二基。如本文所用的術(shù)語(yǔ)"直鏈d-C4亞烷基"表示具有l(wèi)至4個(gè)碳原子的直鏈二價(jià)烷二基，實(shí)例包括亞曱基、1，2-亞乙基、1,3-丙二基和1,4-丁二基。在各情況下，如本文和d-C6烷氧基-CrC4烷基的烷氧基部分中所用的術(shù)語(yǔ)"CrC6烷氧基"表示具有1至6個(gè)碳原子、優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。烷氧基的實(shí)例為曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、1-曱基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-曱基丁氧基、2，2-二曱基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、l，l-二曱基丙氧基、1,2-二曱基丙氧基、1-曱基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-曱基戊氧基、1,1-二曱基丁氧基、1,2-二曱基丁氧基、1,3-二曱基丁氧基、2,2-二曱基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三曱基丙氧基、1，2，2-三曱基丙氧基、1-乙基-1-曱基丙氧基和1-乙基-2-甲基丙氧基。在各情況下，如本文和d-C6卣代烷氧基-C廣C4烷基的卣代烷氧基部分中所用的術(shù)語(yǔ)"d-C6卣代烷氧基"表示具有l(wèi)至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，其中該基團(tuán)的氫原子部分或全部地被卣素原子、特別氟原子替代。優(yōu)選的卣代烷氧基部分包括d-C4卣代烷氧基、特別是C-C2氟烷氧基，例如氟曱氧基、二氟曱氧基、三氟曱氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-氯-2-氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、2,2-二氯-2-氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、五氟乙氧基及其類似基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"d-C6羥基烷基"為具有l(wèi)至6個(gè)、特別是l至4個(gè)碳原子(二C廣C4羥基烷基)、特別是l至3個(gè)碳原子—d-C3羥基烷基)的直鏈或支鏈烷基，其中氫原子之一被羥基替代，例如2-羥基乙基或3-羥基丙基。術(shù)語(yǔ)"d-C6烷氧基-CrC4烷基"為具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中氳原子之一被CVC6烷氧基替代，例如曱氧基曱基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、1-曱氧基乙基、1-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-曱氧基丙基、2-乙氧基丙基、3-曱氧基丙基或3-乙氧基丙基。術(shù)語(yǔ)"CrQ卣代烷氧基-d-C4烷基"為具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中氫原子之一被d-C6卣代烷氧基替代。在各情況下，如本文和C3-C6環(huán)烷基-d-C4烷基和C3-C6卣代環(huán)烷基的環(huán)烷基部分中所用的術(shù)語(yǔ)"C3-C6環(huán)烷基"表示具有3至6個(gè)C原子的環(huán)脂族基團(tuán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。環(huán)烷基可未被取代或可帶有l(wèi)、2、3或4個(gè)CrC4烷基，優(yōu)選地甲基。在各情況下，如本文和C3-C6卣代環(huán)烷基-C廣C4烷基的卣代環(huán)烷基部分中所用的術(shù)語(yǔ)"C3-C6閨代環(huán)烷基"表示具有3至6個(gè)C原子的環(huán)脂族基團(tuán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基，其中至少一個(gè)氫基(例如l、2、3、4或5個(gè)氫基)被卣素、特別地氟替代。實(shí)例包括l-氟環(huán)丙基、2-氟環(huán)丙基、2,2-二氟環(huán)丙基、l-氟環(huán)丁基、2-氟環(huán)丁基、2,2-二氟環(huán)丁基、3-氟環(huán)丁基、3,3-二氟環(huán)丁基、1,3-二氟環(huán)丁基等。在各情況下，如本文和C3-C6卣-烯基和芳基-C2-C4烯基的烯基部分中所用的術(shù)語(yǔ)"C2-C6烯基，，表示具有2、3、4、5或6個(gè)C原子的單不飽和烴基，例如乙烯基、烯丙基(2-丙烯-l-基)、l-丙烯-l-基、2-丙烯-2-基、曱基烯丙基(2-曱基丙-2-烯-l-基)、2-丁烯-l-基、3-丁烯-l-基、2-戊烯-1-基、3-戊烯-l-基、4-戊烯-l-基、l-曱基丁-2-烯-l-基、2-乙基丙-2-烯-l-基及其類似基團(tuán)。在各情況下，如本文所用的術(shù)語(yǔ)"芳基"表示選自苯基和稠合至飽和或不飽和5或6元碳環(huán)的苯基(例如萘基、1,2-二氬萘基、1,2，3,4-四氫萘基、茚基或2，3-二氫化茚基)的碳環(huán)基團(tuán)，條件是在稠環(huán)中，芳基經(jīng)由稠環(huán)的苯基部分結(jié)合。在各情況下，如本文所用的術(shù)語(yǔ)"雜芳基"表示選自單環(huán)5或6元雜芳族基團(tuán)(包含作為環(huán)成員的l、2或3個(gè)選自N、O和S的雜原子)和與苯員"i:2或3個(gè)選自io和s的溫原子)的雜環(huán)基。、、、'5或6元雜芳族基團(tuán)的實(shí)例包括吡啶基，即2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基；嘧啶基，即2-、4-或5-嘧啶基；吡。秦基；噠。秦基，即3-或4-噠。秦基；噻吩基，即2-或3-噻吩基；呋喃基，即2-或3-呋喃基；吡咯基，即2-或3-吡咯基；喁唑基，即2-、3-或5-喁唑基；異喁唑基，即3-、4-或5-異'徵唑基；噻唑基，即2-、3-或5-噻唑基；異噻唑基，即3-、4-或5-異p塞唑基；吡唑基，即l-、3-、4-或5-吡唑基；即l-、2-、4-或5-口米唑基；嗜二唑基，例如2-或5-[l，3,4f惡二唑基、4-或5-(l，2，3-嚅二唑)基、3-或5-(l,2，4-嚅二唑)基;2-或5-(l,3，4-"惡二唑)基；噻二唑基，例如2-或5-(l，3，4-噻二唑)基、4-或5-(l,2，3-噻二唑)基、3-或5-(l，2，4-噻二唑)基;三唑基，例如IH-、2H-或3H-l,2，3-三唑-4-基、2H-三唑-3-基、IH-、2H-或4H-l,2，4-三唑基；和四唑基，即lH-或2H-四哇基。并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并嚅噻唑基、苯并喝二唑基、苯并噻二唑基、苯并嗜嗪基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基、1,8-萘啶基、喋咬基、吡啶并[3，2-d]嘧啶基或吡啶并咪唑基及由稠合苯基部分的碳原子與分子的其余部分(更確切地說，X基團(tuán))鍵々士z口0環(huán)Ar(其中與Ar的相鄰碳原子結(jié)合的2個(gè)基團(tuán)RX形成飽和或不飽和5或6元碳環(huán)或雜環(huán))的實(shí)例包括2，3-二氳苯并呋喃基、2,3-二氫吲哚基、二氫異吲哚基、二氫苯并嗝。秦基、四氫異喹啉基、苯并嗎啉基、苯并吡喃基、苯并二氫吡喃基、1,2-二氫萘基、1,2,3,4-四氫萘基、茚基和2,3-二氫化茚基。在各情況下，術(shù)語(yǔ)"飽和或不飽和雜環(huán)"表示含有至少一個(gè)選自N、0和S的雜原子的3至7元環(huán)狀基團(tuán)。所述飽和或不飽和3至7元雜環(huán)的實(shí)例包含飽和或不飽和、芳族或非芳族雜環(huán)。因此，除上文所定義的5或6元雜芳族基團(tuán)外，實(shí)例包括氮丙啶基(aziridyl)、二吖丙啶基(diaziridinyl)、環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烯基、二和四氫吹喃基、吡咯啉基、葉b咯烷基、氧代吡咯烷基、p比哇啉基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑烷基、嗝唑啉基、嚅唑烷基、氧代喁唑烷基、異。惡唑啉基、異,唑烷基、哌啶基、哌溱基、嗎啉基、硫代嗎啉基、氧代硫代嗎啉基、二氧代硫代嗎啉基及其類似基團(tuán)。N-結(jié)合的5、6或7元飽和雜環(huán)通常為具有總共5、6或7個(gè)環(huán)成員原子的飽和雜單環(huán)基團(tuán)，其含有一個(gè)氮原子作為環(huán)成員，該氮原子與分子的其余部分連接，且其任選還含有一個(gè)或多個(gè)(例如1或2個(gè))其它雜原子(例如O、S或N)作為環(huán)成員。"N-結(jié)合的5至7元飽和雜環(huán)"的實(shí)例為吡咯烷-l-基、哌啶-l-基、哌溱-l-基、4-曱基哌噪-l-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉—4-基、咪唑烷-l-基、嗜唑烷-3-基、噻唑烷-3-基或六氬二氮雜蕈-l-基，特別是吡咯烷-l-基、哌嗪-l-基、4-甲基哌嗪-l-基、哌啶-1-基和嗎啉-4-基。N-結(jié)合的7至10元飽和雜雙環(huán)通常為具有總共7、8、9或10個(gè)環(huán)成員原子的飽和雜雙環(huán)，其含有一個(gè)氮原子作為環(huán)成員，該氮原子與分子的其余部分連接，且其任選還含有一個(gè)或多個(gè)(例如1或2個(gè))其它雜原子(例如O、S或N)作為環(huán)成員。N-結(jié)合的7至10元飽和雜雙環(huán)基團(tuán)的實(shí)例為基團(tuán)R，其中Q為N且a+b+x+y為3、4、5或6。關(guān)于與5-H丁6受體結(jié)合的能力，優(yōu)選為式(I)化合物，其中變量Ar、A、X、n、m、R1、R2、R3、R4、Ra和Rb具有下文給出的含義。以下關(guān)于本發(fā)明的優(yōu)選方面(例如化合物(I)的變量的優(yōu)選含義、優(yōu)選化合物(I)和本發(fā)明的方法或用途的優(yōu)選實(shí)施方案)所作出的說明可在各情況下獨(dú)立應(yīng)用或以其組合形式應(yīng)用。優(yōu)選為如下的式I化合物及其鹽其中在部分R中，變量x和y為O、l或2。優(yōu)選地，x+y為l、2或3。特別地，x+y為l或2。優(yōu)選為如下的式I化合物及其鹽其中在部分R中，變量a和b為O、l或2。優(yōu)選地，a+b為l、2或3。特別地，a+b為l或2。優(yōu)選地，a+b+x+y為3、4、5或6，特別為3、4或5。更優(yōu)選為如下的式I化合物及其鹽其中在部分R中，變量a和b為O、l或2，x和y為O、l或2，a+b為l、2或3,x+y為1、2或3且a+b+x+y為3、4、5或6,特別為3、4或5。優(yōu)選為如下的式I化合物及其鹽其中在部分R中，變量Q為N。本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及式I化合物及其鹽，其中在部分R中，變量Q為CH。優(yōu)選為如下的式I化合物及其鹽其中在部分R中，變量W為氫、d-C4烷基、C3-Q烯基或環(huán)丙基甲基。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，W為氫。同樣地，優(yōu)選為如下的式I化合物及其鹽其中在部分R中，變量W為芐基、芐氧基羰基或CVC4烷氧基羰基，例如曱氧基羰基、乙氧基羰基、丁氧基羰基或叔丁氧基羰基。在化合物I(其中W為氫)的制備中，這些化合物為重要中間體。'.優(yōu)選為如下的式I化合物及其鹽其中在部分R中，變量R為氫。還優(yōu)選為如下的式I化合物及其鹽其中在部分R中，變量R"為氫。特19別地，112與113均為氫。優(yōu)選為如下的式I化合物及其鹽其中在部分R中，變量q為0。優(yōu)選為如下的式I化合物及其鹽其中在部分R中，變量p為0。本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及式I化合物及其鹽，其中p為2且與X或Y的相鄰碳原子結(jié)合的兩個(gè)基團(tuán)I^一起為直鏈C2-C5亞烷基，其未經(jīng)取乂JUA;瓶女1丄，入丄士士々、VAA"ItHRd6I、-人一J.甲丄-A厶'I/干、廠/1&^"vwv>a>rv。.,本發(fā)明的又一實(shí)施方案涉及式l化合物及其鹽，其中p為i且基團(tuán)Ri連同與相鄰于氮原子的X或Y的碳原子結(jié)合的基團(tuán)I^一起為直鏈C2-Cs亞烷基，其未經(jīng)取代或可帶有1或2個(gè)如本文所定義的基團(tuán)R6。特別優(yōu)選為如下的式I化合物及其鹽其中在部分R中，變量a、b、x、y、P、q、Q、R1、112和113如下定義a為0、1或2,b為0、l或2，x為0、1或2,y為0、l或2，條件是a+b為l、2或3，x+y為l、2或3且a+b+x+y為3、4、5或6,特別是3、4或5，p為O,q為O,Q為N,W為氫、d-Q烷基、C3-C4烯基或環(huán)丙基甲基，特別為氫，或R1為節(jié)基或丁氧基羰基，R2為氫，和R3為氫。特別優(yōu)選為如下的式I化合物及其鹽其中部分R為式R-1至R-44的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>R-42R-43R-44其中R/如權(quán)利要求l中所定義且+指示與喹啉基的結(jié)合位點(diǎn)。更優(yōu)選為如下的式l化合物、其N-氧化物及其鹽其中部分R選自式R-l至式R-38和式R-44的基團(tuán)，特別選自式R-l、R-3、R-5、R-6、R-8、R陽(yáng)9、R-IO、R-ll、R-12、R-13、R-15、R-17、R-21、R-22、R-24、R-25、R-27、R-28、R-29、R-34、R-35、R-36、R-37、R-38和R-44的基團(tuán)。特別優(yōu)選為如下的式I化合物、其N-氧化物及其鹽其中部分R選自式R-5、R-11、R-12、R-15、R-16、R-25、R-26和R-44的基團(tuán)，其中最優(yōu)選為如下的化合物其中R選自R-11和R-12。還特別優(yōu)選為本發(fā)明化合物，其中R為R-44。在多環(huán)基團(tuán)R中，橋接碳原子(即分別帶有112和113的碳原子)可產(chǎn)生對(duì)手性中心。本發(fā)明涉及R為對(duì)映異構(gòu)體的混合物的化合物以及其中R為對(duì)映異構(gòu)富含的或?qū)τ钞悩?gòu)純的化合物。下文顯示基團(tuán)R、特別基團(tuán)R-5、R-12、R-15、R-16、R-25、R-26和R-44的可能對(duì)映異構(gòu)體:畫Ro4R—23<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>R-26aR-26bR-44aR-44b本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選實(shí)施方案涉及式I化合物，其中X為S02。本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及式I化合物，其中X為CH2。本發(fā)明的又一實(shí)施方案涉及式I化合物，其中X為羰基，即X為c(=o)。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，X位于喹啉基部分的3位，即此實(shí)施方案涉及下式Ia的化合物(la在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，X位于喹啉基部分的4位，即此實(shí)施方案涉及下式Ib的化合物(lb)在化合物Ia和Ib中，優(yōu)選為如下化合物其中X為S02。在化合物Ia和Ib中，優(yōu)選為如下的化合物Ia、Ib及其鹽其中在部分R中，變量a、b、x、y、p、q、Q、R1、112和113具有優(yōu)選含義之一且特別如下所定義a為0、1或2,25b為0、l或2，x為0、l或2，y為0、l或2，條件是a+b為l、2或3,x+y為l、2或3且a+b+x+y為3、4、5或6、特別為3、4或5，p為O,q為O,Q為N,W為氫、Q-C4烷基、C3-C4烯基或環(huán)丙基甲基，特別為氫，或R1丄化廿A:"T傢jt廿,V一l、^-人J年、丞秋公,R2為氫，和R3為氫。在化合物Ia和Ib中，特別優(yōu)選為如下的化合物Ia和Ib及其鹽其中X為S02且其中R為式R-l至R-44的部分，特別為部分R-1、R-3、R-5、R-6、R-8、R-9、R-IO、R-ll、R-12、R-13、R-15、R-17、R-21、R-22、R-24、R-25、R-27、R-28、R-29、R-34、R-35、R-36、R-37、R-38或R-44,且更優(yōu)選為部分R-5、R-ll、R-12、R-15、R-16、R-25、R-26或R-44，且最優(yōu)選為部分R-ll或R-12或R-44，其中R4口上文所定義且特別為氫。本發(fā)明的一個(gè)非常優(yōu)選實(shí)施方案涉及下式Ia.a的化合物〇(la,a)其中n、m、Ar、Ra和Rb如本文所定義且其中R如上文所定義，例如式R-l至R-44的部分，特別為部分R-1、R-3、R-5、R-6、R-8、R-9、R-IO、R-ll、R-12、R-13、R-15、R-17、R-21、R陽(yáng)22、R-24、R-25、R-27、R-28、R-29、R-34、R-35、R-36、R-37、R-38或R-44且更優(yōu)選為部分R-5、R-ll、R-12、R-15、R-16、R-25、R-26或R-44，且最優(yōu)選為部分R-ll或R-12或R-44,其中R4。上文所定義且特別為氫。本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案涉及下式Ia.b的化合物(la.b)其中n、m、Ar、Ra和Rb如本文所定義且其中R如上文所定義，例如式R-l至R-44的部分，特別為部分R-1、R-3、R畫5、R-6、R-8、R-9、R-IO、R-ll、R-12、R-13、R-15、R畫17、R醫(yī)21、R-22、R-24、R-25、R-27、R-28、R-29、R-34、R-35、R-36、R-37、R-38或R-44,且更優(yōu)選為部分R-5、R-11、R-12、R-15、R-16、R-25、R-26或R-44，且最優(yōu)選為部分R-ll或R-12或R-44,其中R^如上文所定義且特別為氫。本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案涉及下式Ia.c的化合物(la.c)其中n、m、Ar、Ra和Rb如本文所定義且其中R如上文所定義，例如式R-1至R-41的部分，特別為部分R-1、R-3、R-5、R-6、R-8、R-9、R-IO、R-ll、R-12、R-13、R-15、R-17、R-21、R-22、R-24、R-25、R-27、R-28、R-29、R-34、R-35、R-36、R-37、R-38或R-44，且更優(yōu)選為部分R-5、R-ll、R-12、R-15、R-16、R-25、R-26或R-44,且最優(yōu)選為部分R-ll或R-12或R-44，其中R/如上文所定義且特別為氫。本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案涉及下式Ib.a的化合物其中n、m、Ar、Ra和Rb如本文所定義且其中R如上文所定義，例如式R-1至R-41的部分，特別為部分R-1、R-3、R-5、R-6、R畫8、R畫9、R糧IO、R畫ll、R-12、R-13、R-15、R畫17、R-21、R-22、R-24、R畫25、R-27、R-28、R-29、R-34、R-35、R-36、R-37、R-38或R-44,且更優(yōu)選為部分R-5、R醒ll、R-12、R-15、R-16、R-25、R-26或R-44，且最優(yōu)選為部分R-1l或R-12或R-44,其中R4。上文所定義且特別為氫。本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案涉及下式Ib.b的化合物(lb.b)其中n、m、Ar、Ra和Rb如本文所定義且其中R如上文所定義，例如式R-1至R-41的部分,特別為部分R-1、R-3、R-5、R-6、R陽(yáng)8、R-9、R-IO、R-ll、R-12、R-13、R-15、R-17、R-21、R-22、R-24、R-25、R-27、R-28、R-29、R-34、R-35、R-36、R-37、R-38或R-44，且更優(yōu)選為部分R-5、R-ll、R-12、R-15、R-16、R-25、R陽(yáng)26或R-44，且最優(yōu)選為部分R-ll或R-12或R-44,其中R^。上文所定義且特別為氫。本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案涉及下式Ia.c的化合物(lb.c)其中n、m、Ar、Ra和R4。本文所定義且其中R如上文所定義，例28如式R-1至R-41的部分，特別為部分R-1、R畫3、R畫5、R畫6、R-8、R-9、R-IO、R-ll、R-12、R-13、R-15、R-17、R-21、R-22、R-24、R-25、R-27、R-28、R-29、R-34、R-35、R-36、R畫37、R-38或R-44，且更優(yōu)選為部分R-5、R漏ll、R畫12、R-15、R-16、R-25、R畫26或R-44,且最優(yōu)選為部分R-ll或R-12或R-44,其中R^如上文所定義且特別為氬。本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選實(shí)施方案涉及下式Ia.al的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>(la.a1)其中n、m、Ar、R1、Ra和Rb如本文所定義。W特別為氫。本發(fā)明的另一特別優(yōu)選實(shí)施方案涉及下式Ia.a2的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>(la.a2)其中n、m、Ar、R1、Ra和Rb如本文所定義。W特別為氬。本發(fā)明的另一特別優(yōu)選實(shí)施方案涉及下式Ia.a2a的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>(la.a2a)其中n、m、Ar、R1、Ra和Rb如本文所定義。R^特別為氬。本發(fā)明的另一特別優(yōu)選實(shí)施方案涉及下式Ia.a2b的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>(la.a2b)其中n、m、Ar、R1、Ra和Rb如本文所定義。Ri特別為氫。本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案涉及如上文所定義的式Ia.a的化合物，其中R為基團(tuán)R-l,其中R4口上文所定義且其中W特別為氫(化合物la.a3)。本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案涉及如上文所定義的式Ia.a的化合物，其中R為基團(tuán)R-3,其中Ri如上文所定義且其中Ri特別為氫(化合物la.a4)。本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案涉及如上文所定義的式Ia.a的化合物，其中R為基團(tuán)R-5,其中R4口上文所定義且其中R^特別為氫(化合物la.a5)。本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案涉及如上文所定義的式Ia，a的化合物，其中R為基團(tuán)R-5a,其中R/如上文所定義且其中R'特別為氫(化合物la.a5a)。本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案涉及如上文所定義的式Ia.a的化合物，其中R為基團(tuán)R-5b，其中R4口上文所定義且其中R)特別為氫(化合物la.a5b)。本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案涉及如上文所定義的式Ia.a的化合物，其中R為基團(tuán)R-6，其中R4口上文所定義且其中Ri特別為氫(化合物la.a6)。本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案涉及如上文所定義的式Ia.a的化合物，其中R為基團(tuán)R-8，其中R4。上文所定義且其中W特別為氫(化合物la.a7)。本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案涉及如上文所定義的式Ia.a的化合物，其中R為基團(tuán)R-9，其中R4口上文所定義且其中Ri特別為氫(化合物la.a8)。本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案涉及如上文所定義的式Ia.a的化合物，其中R為基團(tuán)R-IO,其中R4口上文所定義且其中Ri特別為氫(化合物la.a9)。本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案涉及如上文所定義的式Ia.a的化合物，其中R為基團(tuán)R-13，其中R4口上文所定義且其中W特別為氫(化合物Ia.alO)。本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案涉及如上文所定義的式Ia.a的化合物，其中R為基團(tuán)R-15,其中R4口上文所定義且其中Ri特別為氫(化合物Ia.all)。本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案涉及如上文所定義的式Ia.a的化合物，其中R為基團(tuán)R-15a，其中R4口上文所定義且其中Ri特別為氫(化合物Ia.alla)。本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案涉及如上文所定義的式Ia.a的化合物，其中R為基團(tuán)R-15b，其中R4口上文所定義且其中W特別為氫(化合物Ia.allb)。本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案涉及如上文所定義的式Ia.a的化合物，其中R為基團(tuán)R-17,其中R4口上文所定義且其中Ri特別為氳(化合物la.al2)。本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案涉及如上文所定義的式Ia.a的化合物，其中R為基團(tuán)R-21，其中Ri如上文所定義且其中Ri特別為氫(化合物la.al3)。本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案涉及如上文所定義的式Ia.a的化合物，其中R為基團(tuán)R-22,其中R4口上文所定義且其中R^特別為氫(化合物la.al4)。本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案涉及如上文所定義的式Ia.a的化合物，其中R為基團(tuán)R-24,其中Ri如上文所定義且其中RM寺別為氫(化合物la.al5)。本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案涉及如上文所定義的式Ia.a的化合物，其中R為基團(tuán)R-25,其中Ri如上文所定義且其中W特別為氬(化合物la.al6)。31本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案涉及如上文所定義的式Ia.a的化合物，其中R為基團(tuán)R-25a，其中W如上文所定義且其中I^特別為氫(化合物Ia.al6a)。本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案涉及如上文所定義的式Ia.a的化合物，其中R為基團(tuán)R-25b，其中R4口上文所定義且其中W特別為氫(化合物Ia.al6b)。本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案涉及如上文所定義的式Ia.a的化合物，其中R為基團(tuán)R-27,其中R4口上文所定義且其中W特別為氫(化合物la.al7)。本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案涉及如上文所定義的式Ia,a的化合物，其中R為基團(tuán)R-28，其中Rt如上文所定義且其中W特別為氫(化合物la.al8)。本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案涉及如上文所定義的式Ia.a的化合物，其中R為基團(tuán)R-29，其中R4。上文所定義且其中W特別為氫(化合物la.al9)。本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案涉及如上文所定義的式Ia.a的化合物，其中R為基團(tuán)R-34,其中R4口上文所定義且其中Ri特別為氫(化合物la.a20)。本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案涉及如上文所定義的式Ia.a的化合物，其中R為基團(tuán)R-35，其中Ri如上文所定義且其中I^特別為氫(化合物la.a21)。本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案涉及如上文所定義的式Ia.a的化合物，其中R為基團(tuán)R-36,其中R4口上文所定義且其中R/特別為氫(化合物la.a22)。本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案涉及如上文所定義的式Ia.a的化合物，其中R為基團(tuán)R-37，其中R4口上文所定義且其中I^特別為氫(化合物la.a23)。本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案涉及如上文所定義的式Ia.a的化合物，其中R為基團(tuán)R-38,其中R4口上文所定義且其中Ri特別為氫(化合物la.a24)。本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案涉及如上文所定義的式Ia.a的化合物，其中R為基團(tuán)R-16,其中R^口上文所定義且其中Ri特別為氫(化合32物la.a25)。本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案涉及如上文所定義的式Ia.a的化舍物，其中R為基團(tuán)R-16a，其中R4口上文所定義且其中RM爭(zhēng)別為氫(化合物Ia.a25a)。本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案涉及如上文所定義的式Ia.a的化合物，其中R為基團(tuán)R-16b，其中Ri如上文所定義且其中Ri特別為氫(化合物Ia.a25b)。本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案涉及如上文所定義的式Ia.a的化合物，其中R為基團(tuán)R-26,其中R4口上文所定義且其中Ri特別為氫(化合物la.a26)。本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案涉及如上文所定義的式Ia.a的化合物，其中R為基團(tuán)R-26a，其中R4口上文所定義且其中Ri特別為氫(化合物Ia.a26a)。本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案涉及如上文所定義的式Ia.a的化令物，其中R為基團(tuán)R-26b，其中R4。上文所定義且其中R^特別為氫(化合物la.a26b)。本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案涉及如上文所定義的式Ia.a的化合物，其中R為基團(tuán)R-44，其中R4口上文所定義且其中W特別為氫(化合物la.a27)。本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案涉及如上文所定義的式Ia.a的化合物，其中R為基團(tuán)R-44a,其中R4。上文所定義且其中R^特別為氫(化合物Ia.a27a)。本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案涉及如上文所定義的式Ia.a的化合物，其中R為基團(tuán)R-44b,其中R/如上文所定義且其中Ri特別為氫(化合物Ia，a27b)。在式I中和同樣地在式Ia、Ib、Ia.a、Ia.b、Ia.c、la.al至Ia.a27中，取代基Ar優(yōu)選為基團(tuán)Ar1,特別為選自苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、哺、唑基、異嗜唑基、噻唑基、三唑基、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并喁。秦基、苯并噻唑基、苯并哺二唑基、苯并噻二唑基、苯并嗎啉基或2,3-二氫化茚基的基團(tuán)，其中環(huán)狀基團(tuán)A—未經(jīng)取代或可帶有1、2或3個(gè)如本文所定義的取代基RX。同樣優(yōu)選為式I化合物，其中Ar為基團(tuán)A一-Ar3,其中A—和Ar"皮此獨(dú)立地選自苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、喁唑基、異哺唑基、噻唑基、三唑基、噻二唑基，其中A—和A一未經(jīng)取代或可帶有1、2或3個(gè)如本文所定義的取代基RX。在基團(tuán)Ar、A^中，基團(tuán)Ar"尤選選自苯基、吡啶基和噻吩基,且基團(tuán)Ar"尤選為苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、哺、唑基、異^惡唑基、噻唑基、三唑基或噻二唑基，其中A—和A—未經(jīng)取代或可帶有l(wèi)、2或3個(gè)如本文所定義的取代基RX。同樣優(yōu)選為式I化合物，其中Ar為基團(tuán)Ar、0-Ar3,其中A一和A一彼此獨(dú)立地選自苯基、p塞吩基、吡咬基、嘧咬基、吡唑基、咪唑基、嗝唑基、異嚅唑基、瘞唑基、三唑基或噻二唑基，其中A—和A—未經(jīng)取代或可帶有1、2或3個(gè)如本文所定義的取代基RX。在基團(tuán)Ar、A一中，基團(tuán)Ar"尤選選自苯基、吡啶基和噻吩基，且基團(tuán)AP優(yōu)選為苯基，其中A—和A一未經(jīng)取代或可帶有l(wèi)、2或3個(gè)如本文所定義的取代基RX。在式I中和同樣地在式Ia、Ib、Ia.a、Ia.b、Ia.c、Ia.al至la.a27中，取代基Ar更優(yōu)選為苯基，其未經(jīng)取代或可帶有l(wèi)、2或3個(gè)如本文所定義的取代基RX。若RX存在，則RM尤選選自卣素、CN、d-Q烷基、d-C4卣代烷基、C廣C4烷氧基、C廣Q卣代烷氧基、C3-C6環(huán)烷基和基團(tuán)NR"RX2。Rx更優(yōu)選選自卣素、CrC4卣代烷基或C廣C4囟代烷氧基。在式I中和同樣地在式Ia、Ib、Ia.a、Ia.b、Ia.c、la.al至Ia.a27中，變量m優(yōu)選為0。若m不為0，則RM尤選選自卣素、CN、C廣Q烷基，特別是甲基、OCH3、CF3、CHF2、OCHF2和OCF3。在式I中和同樣地在式Ia、Ib、Ia.a、Ia.b、Ia.c、la.al至Ia.a27中，變量n優(yōu)選為0。若n不為0，則Rb優(yōu)選選自鹵素、CN、Q-C4烷基，特別是曱基、OCH3、CF3、CHF2、OCHF2和OCF3。以下表1至32b給出式I的優(yōu)選化合物的實(shí)例。表l:式I.a.a的化合物，其中m和n為0且R為式R-11的部分，其中取代基Ar和R/具有表A的l至225行中之一中所給出的含義(化合物Ia.a-l至Ia.a-225)。<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>ArR122-氟苯基H33-氟苯基H42,3-二氟苯基H2,4-二氟苯基H62，5-二氟苯基H72,6-二氟苯基H83,4-二氟苯基H93,5-二氟苯基H102-氯苯基H113-氯苯基H122-曱苯基H133-曱苯基H142-異丙基苯基H153-異丙基笨基H162-二氟曱基苯基H173-二氟曱基苯基H182-三氟曱基苯基H193-三氟甲基苯基H20聯(lián)苯-2-基H21聯(lián)苯-3-基H222-曱氧基苯基H233-曱氧基苯基H242-二氟曱氧基苯基H253-二氟甲氧基苯基H262-三氟甲氧基苯基H273-三氟曱氧基苯基H282-苯氧基苯基H293-苯氧基苯基H304—(,唑—5-基)苯基H313-(吡咯烷-1-基)苯基H35<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>表2:式I.a.a的化合物，其中m和n為O且R為式R-12的部分，其中取代基Ar和W具有表A的l至225行之一中所給出的含義(化合物la.a-226至Ia.a-450)。表2a:式I.a.a的化合物，其中m和n為0且R為式R-12a的部分，其中取代基Ar和W具有表A的l至225行之一中所給出的含義(化合物la.a-226a至Ia.a-450a》表2b:式I.a.a的化合物，其中m和n為0且R為式R-12b的部分，其中取代基Ar和R/具有表A的l至225行之一中所給出的含義(化合物la.a-226b至Ia.a-450b)。表3:式I.b.a的化合物，其中m和n為0且R為式R-11的部分，其中取代基Ar和R/具有表A的l至225行之一中所給出的含義(化合物Ib.a-l至lb.a-225)。表4:式I.b.a的化合物，其中m和n為0且R為式R-12的部分，其中耳又代基Ar和W具有表A的l至225行之一中所給出的含義(化合物Ib.a-226至Ib.al-450)。表4a:式I.b.a的化合物，其中m和n為0且R為式R-12a的部分，其中取代基Ar和R/具有表A的l至225行之一中所給出的含義(化合物Ib.a-226a至Ib.al-450a)。表4b:式I.b.a的化合物，其中m和n為O且R為式R-12a的部分，其中取代基Ar和W具有表A的l至225行之一中所給出的含義(化合物Ib.a-226b至Ib.al-450b)。表5:式I.a.b的化合物，其中m和n為O且R為式R-ll的部分，其中取代基Ar和W具有表A的l至225行之一中所給出的含義(化合物Ia.b-l至la.b-225)。表6:式I.a.b的化合物，其中m和n為O且R為式R-12的部分，其中取代基Ar和Ri具有表A的l至225行之一中所給出的含義(化合物Ia.b-226至Ia.b-450)。表6a:式I.a.b的化合物，其中m和n為0且R為式R-12a的部分，其中取代基Ar和R/具有表A的l至225行之一中所給出的含義(化合物la.b-226a至Ia.b-450a)。表6b:式I.a.b的化合物，其中m和n為0且R為式R-12b的部分，其中取代基Ar和W具有表A的l至225行之一中所給出的含義(化合物la.b-226b至la.b-450b)。表7:式I.a.c的化合物，其中m和n為O且R為式R-ll的部分，其中取代基Ar和Ri具有表A的l至225行之一中所給出的含義(化合物Ia.c-l至la.c-225)。表8:式I.a.c的化合物，其中m和n為0且R為式R-12的部分，其中取代基Ar和W具有表A的l至225行之一中所給出的含義(化合物Ia.c-226至Ia.c-450)。表8a:式I.a.c的化合物，其中m和n為0且R為式R-12a的部分，其中取代基Ar和R/具有表A的l至225行之一中所給出的含義(化合物la.c-226a至Ia.c-450a》表8b:式I.a.c的化合物，其中m和n為0且R為式R-12b的部分，其中取代基Ar和R"具有表A的l至225行之一中所給出的含義(化合物Ia.c-226b至Ia.c-450b)。表9:式I.a.a的化合物，其中m和n為0且R為式R-1的部分，其中取代基Ar和W具有表A的l至225行之一中所給出的含義(化合物Ia.a-451至la.a-675)。表10:式I.a.a的化合物，其中m和n為O且R為式R-3的部分，其中取代基Ar和W具有表A的l至225行之一中所給出的含義(化合物Ia.a畫676至Ia.a-900)。表ll:式I，a.a的化合物，其中m和n為O且R為式R-5的部分，其中取代基Ar和W具有表A的l至225行之一中所給出的含義(化合物Ia.a-901至Ia.a-1125)。表lla:式I.a.a的化合物，其中m和n為O且R為式R-5a的部分，其中取代基Ar和W具有表A的l至225行之一中所給出的含義(化合物Ia.a-901a至Ia.a-1125a)。表llb:式I.a.a的化合物，其中m和n為O且R為式R-5b的部分，其中取代基Ar和R^具有表A的l至225行之一中所給出的含義(化合物Ia.a-901b至Ia.a-1125b)。表12:式I.a.a的化合物，其中m和n為0且R為式R-8的部分，其中取代基Ar和W具有表A的l至225行之一中所給出的含義(化合物la.a-1126至Ia.a-1350)。表13:式I.a.a的化合物，其中m和n為0且R為式R-9的部分，其中取代基Ar和W具有表A的l至225行之一中所給出的含義(化合物la.a-1351至la.a-1575)。表14:式I.a.a的化合物，其中m和n為0且R為式R-10的部分，其中取代基Ar和W具有表A的l至225行之一中所給出的含義(化合物la.a-1576至Ia.a-1800)。表15:式I.a.a的化合物；其中m和n為0且P-為式R-13的部分，其中取代基Ar和W具有表A的1至225行之一中所給出的含義(化合物la.a-1801至Ia.a-2025)。表16:式I.a.a的化合物，其中m和n為0且R為式R-15的部分，其中取代基Ar和Rt具有表A的l至225行之一中所給出的含義(化合物la，a-2026至Ia.a-2250)。表16a:式I.a.a的化合物，其中m和n為0且R為式R-15a的部分，其中取代基Ar和W具有表A的l至225行之一中所給出的含義(化合物Ia.a-2026a至Ia.a-2250a)。表16b:式I.a.a的化合物，其中m和n為0且R為式R-15b的部分，其中取代基Ar和W具有表A的l至225行之一中所給出的含義(化合物Ia.a-2026b至Ia.a-2250b)。表17:式I.a.a的化合物，其中m和n為O且R為式R-17的部分，其中取代基Ar和W具有表A的l至225行之一中所給出的含義(化合物Ia,a-2251至Ia.a-2475)。表18:式I.a.a的化合物，其中m和n為O且R為式R-21的部分，其中取代基Ar和W具有表A的l至225行之一中所給出的含義(化合物Ia.a-2476至Ia.a-2700)。表19:式I.a.a的化合物，其中ni和n為O且R為式R-22的部分，其中取代基Ar和W具有表A的l至225行之一中所給出的含義(化合物Ia.a畫2701至Ia.a-2925)。表20:式I.a.a的化合物，其中m和n為0且R為式R-24的部分，其中取代基Ar和W具有表A的l至225行之一中所給出的含義(化合物Ia.a-2926至Ia.a-3150)。表21:式I.a，a的化合物，其中m和n為0且R為式R-25的部分，其中取代基Ar和W具有表A的l至225行之一中所給出的含義(化合物Ia.a-3151至Ia.a-3375)。表21a:式I.a.a的化合物，其中m和n為0且R為式R-25a的部分，其中取代基Ar和W具有表A的l至225行之一中所給出的含義(化合物Ia.a-3151a至Ia.a-3375a)。表21b:式I.a.a的化合物，其中m和n為0且R為式R-25b的部分，其中取代基Ar和W具有表A的l至225行之一中所給出的含義(化合物la.a陽(yáng)3151b至Ia.a-3375b)。表22:式I.a.a的化合物，其中m和n為0且R為式R-27的部分，其中取代基Ar和W具有表A的l至225行之一中所給出的含義(化合物Ia.a-3376至Ia.a-3600)。表23:式I.a.a的化合物，其中m和n為0且R為式R-28的部分，其中取代基Ar和W具有表A的l至225行之一中所給出的含義(化合物Ia.a-3601至Ia.a-3825)。表24:式I.a.a的化合物，其中m和n為0且R為式R-29的部分，其中取代基Ar和W具有表A的l至225行之一中所給出的含義(化合物Ia.a-3826至Ia.a-4050)。表25:式I.a.a的化合物，其中m和n為0且R為式R-34的部分，其中取代基Ar和P」具有表A的1至225行之一中所給出的含義(化合物Ia.a-4051至Ia.a-4275)。表26:式I.a.a的化合物，其中m和n為O且R為式R-35的部分，其中取代基Ar和W具有表A的l至225行之一中所給出的含義(化合物Ia.a-4276至Ia.a-4500)。表27:式I.a.a的化合物，其中m和n為O且R為式R-36的部分，其中取代基Ar和W具有表A的l至225行之一中所給出的含義(化合物la,a-4501至Ia"a-472.5)。表28:式I.a.a的化合物，其中m和n為O且R為式R-37的部分，其中取代基Ar和W具有表A的l至225行之一中所給出的含義(化合物Ia.a畫4726至Ia.a-4950)。表29:式I.a.a的化合物，其中m和n為0且R為式R-38的部分，其中取代基Ar和W具有表A的l至225行之一中所給出的含義(化合物Ia.a-4951至Ia.a-5175)。表30:式I.a.a的化合物，其中m和n為0且R為式R-16的部分，其中取代基Ar和W具有表A的l至225行之一中所給出的含義(化合物Ia.a-5176至Ia.a-5400)。表30a:式I.a.a的化合物，其中m和n為0且R為式R-16a的部分，其中取代基Ar和R^具有表A的l至225行之一中所給出的含義(化合物la.a-5176a至Ia.a-5400a)。表30b:式I.a.a的化合物，其中m和n為0且R為式R-16b的部分，其中取代基Ar和W具有表A的l至225行之一中所給出的含義(化合物Ia.a-5176b至Ia.a-5400b)。表31:式I.a.a的化合物，其中m和n為0且R為式R-26的部分，其中取代基Ar和W具有表A的l至225行之一中所給出的含義(化合物Ia.a-5401至Ia.a-5625)。表31a:式I.a.a的化合物，其中m和n為0且R為式R-26a的部分，其中取代基Ar和W具有表A的l至225行之一中所給出的含義(化合物Ia.a陽(yáng)5401a至Ia.a-5625a)。表31b:式I.a.a的化合物，其中m和n為0且R為式R-26b的部分，其中取代基Ar和W具有表A的l至225行之一中所給出的含義(化合物Ia.a-5401b至Ia.a-5625b)。表32:式I.a.a的化合物，其中m和n為O且R為式R-44的部分，其中取代基Ar和W具有表A的l至225行之一中所給出的含義(化合物Ia.a-5626至Ia.a-5850)。表32a:式I.a.a的化合物，其中m和n為0且R為式R-44a的部分，其中取代基Ar和W具有表A的l至225行之一中所給出的含義(化合物Ia.a-5626a至Ia.a-5850a)。表32b:式I.a.a的化合物，其中m和n為O且R為式R-44b的部分，其中取代基Ar和W具有表A的l至225行之一中所給出的含義(化合物Ia.a隱5626b至Ia.a-5850b)。可如以下合成途徑中所指出而獲得本發(fā)明的式I化合物。l.通用合成途徑例如，可通過如流程l中所述的i威催化的偶合反應(yīng)，由合適的經(jīng)8-卣素取代的式ii的喹啉化合物和多環(huán)胺m起始，而制備式i化合物，其中Q為N:47流程l:在流程1中，變量R1、R2、R3、R4、R5、A、B、X、Y、Ra、Rb、Ar、m和n如本文中所定義。R"具有W所給出的含義之一，優(yōu)選不為氫，或?yàn)楹线m的N-保護(hù)基，例如丁氧基羰基(Boc)、節(jié)氧基羰基(Cbz)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、三苯基甲基(Trt)、硝基苯亞磺?；?Nps)、烯丙基或千基。Hal為卣素，特別為Br或I。根據(jù)流程l，4艮據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法，例如通過WO2005/113539或US2007/0027161中所述的方法，在石成存在下，或^口Bioorg.Med.Chem.Lett.、2003、13、1329中所述在不存在^咸的情況下在極性非質(zhì)子溶劑如二曱基亞砜(DMSO)中，使多環(huán)胺化合物III與卣代喹啉化合物反應(yīng)。還可在Pd(0)化合物存在下，通過類似于WO2002/059107(特別是第112頁(yè))、WO03/03197、US2007/0027161和OrganicLetters、2003、5、897-900中所述的方法，進(jìn)行化合物ii與m的反應(yīng)。合適的;咸包括;威金屬^友酸鹽，例如;友酸鋰、^友酸鈉、》友酸鉀；石咸金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀；堿金屬烷醇鹽，例如曱醇鈉、乙醇鈉、丙醇鈉、正丁醇鈉、4又丁醇鈉、曱醇鋰、乙醇鋰、丙醇鋰、正丁醇鋰、叔丁醇鋰、曱醇鉀、乙醇鉀、丙醇鉀、正丁醇鉀、^又丁醇鉀；》咸金屬氬化物，例如氫化鋰、氫化鈉或氫化鉀。堿的用量?jī)?yōu)選為每摩爾胺in使用至少o.9摩爾，特別為每摩爾胺m使用至少1.0摩爾，例如每摩爾胺III使用1.1至10摩爾。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，在催化有效量的鈀(o)化合物或可在反應(yīng)條件下形成釔(O)化合物的釔化合物(例如二氯化釔、乙酸鈀(II)、四(三苯基膦)釔(0)或三(二亞千基丙酮)二鈀(0)(-Pd2(DBA)3)存在下進(jìn)行II和III的偶合反應(yīng)，其中所述鈀化合物有利地與膦配體(例如三芳基膦(例如三苯基膦)、三烷基膦(例如三正丁基膦、三叔丁基膦)和環(huán)烷基膦(例如三環(huán)己基膦))組合，且特別地與膦螯合配體(例如2,2'-雙(二苯基膦基)_1,1'_聯(lián)萘、1，1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵或1,4-雙(二苯基膦基)丁烷)組合。所述催化有效量?jī)?yōu)選為每摩爾化合物II使用l至500毫摩爾、特別是10至300毫摩爾。通常，在惰性溶劑中進(jìn)行ii和in的偶合反應(yīng)。合適的惰性溶劑包括芳族烴，例如苯、曱苯、二曱苯、乙基苯、異丙基苯、丁基苯、叔丁基苯、氯苯、二氯苯、苯曱醚；脂族醚或脂環(huán)醚，例如四氫呋喃、甲基四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷；脂族或脂環(huán)砜和亞砜，例如二曱基亞砜、環(huán)丁砜及其類似物；脂族Cl-C3羧酸的N，N-二烷基酰胺和N-烷基內(nèi)酰胺，例如二曱基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基哌啶酮和N-乙基吡咯烷酮。若W為合適保護(hù)基，則可通過使N-Rh鍵裂解而從式I'的化合物獲得其中R/為氫的I化合物。若在所得喹啉化合物I'中，基團(tuán)R"并不是所需R1，而為其前體，則可如下文所概述使化合物改性以獲得所需取代基R1。前體為可易于除去和被所需基團(tuán)W替代的基團(tuán)或其可經(jīng)改性以得到R1。前體還可為N-保護(hù)基(PG)，例如丁氧基羰基(Boc)、芐氧基羰基(Cbz)、9-芴基曱氧基羰基(Fmoc)、三苯曱基(Trt)、硝基苯亞磺?；?Nps)、烯丙基和芐基。若R"為烯丙基，則可使烯丙基裂解以獲得其中W為氫的I化合物。例如，在催化量的4G(0)化合物或能夠在反應(yīng)條件下形成鈀(0)化合物的4巴化合物(例如二氯化把、四(三苯基膦)鈀(O)或三(二亞卡基丙酮)二鈀(O))存在下，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，通過使化合物I'(R1^烯丙基)與例如巰基苯曱酸或1，3-二甲基巴比土酸之類丙基捕獲劑反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)烯丙基的裂解，其中所述鈀化合物有利地與膦配體(例如三芳基膦(例如三苯基膦)、三烷基膦(例如三丁基膦)和環(huán)烷基膦(例如三環(huán)己基膦))組合，且特別與膦螯合劑配體(例如2,2'-雙(二苯基基)-l，l'-聯(lián)萘或1,4-雙(二苯基基)丁烷)組合(關(guān)于在巰基苯甲酸存在下消除N-烯丙基，參見WO94/24088;關(guān)于在l,3-二曱基巴比土酸存在下進(jìn)行消除，參見J.Am.Chem.Soc.2001、123(28)、第6801-6808頁(yè)和J.Org.Chem2002、67(11)、第3718-3723頁(yè))。或者，還可通過在例如參(三苯基膦)氯銠(I)的銠化合物存在下，類似于J.Chem.Soc.、PerkinTransactionI:OrganicandBio-OrganicChemistry1999(21)，第3089-3104頁(yè)和TetrahedronAsymmetry1997、8(20),第3387-3391頁(yè)中所述的方法使化合物r(Rh為烯丙基)反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)N-烯丙基的裂解。若Rh為千基，則還可使此取代基裂解以獲得其中W為H的合物I。用于裂解的反應(yīng)條件是本領(lǐng)域中已知的。通常，通過在例如Pd/C或氫氧化鈀之類的合適Pd催化劑存在下進(jìn)行氫化反應(yīng)來除去卡基。Rh還可為可酸裂解的保護(hù)基。可除去該保護(hù)基以產(chǎn)生其中R"為氬的化合物I。合適的保護(hù)基在本領(lǐng)域中已知且例如選自叔丁氧基羰基(Boc)、節(jié)氧基羰基(Cbz)、9-藥基曱氧基羰基(Fmoc)、三苯基曱基(Trt)和硝基苯亞磺?；?Nps)。優(yōu)選保護(hù)基為Boc。可通過已知方法，例如用酸(例如氫卣酸(例如HC1或HBr)、曱酸或三氟乙酸)處理受保護(hù)的胺或通過任選在Pd催化劑存在下進(jìn)行氫化來除去保護(hù)基。隨后，可在烷基化的意義上以已知方式使所得化合物I(其中W為H)與化合物R"-X(其中R"具有關(guān)于Ri所給出的含義之一，其不為氫)反應(yīng)。在此化合物中，R"優(yōu)選為C廣Q烷基、C3-C6環(huán)烷基、C廣Q鹵代烷基、d-C4烷氧基-d-Q烷基、芳基-d-C4烷基、雜芳基-d-Q烷基或QrC6環(huán)烷基-d-C4烷基且X為可親核替代的離去基，例如卣素、三氟曱基磺酸根、烷基磺酸根、芳基磺酸根、烷基硫酸根及其類似基團(tuán)。*克基葉匕所需的反應(yīng)條4牛已7>開于例如BioorganicandMedicinalChemistryLett.2002、12(7)、第2443-2446頁(yè)以及2002、12(5)、第1917-1919頁(yè)中。還可在還原胺化的意義上，通過在還原劑存在下(例如，在硼氫化物例如硼氫化鈉、氰基硼氬化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉的存在下)使其中R^H的化合物I與合適的酮或醛反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)烷基化。例如，本領(lǐng)域才支術(shù)人員才艮據(jù)BioorganicandMedicinalChemistryLett.2002、12(5)、第795-798頁(yè)和12(7)、第1269-1273頁(yè)而熟知還原胺化所需的反應(yīng)條件,。在R1為氫的情況下，還可使化合物I與?；辗磻?yīng)以獲得式I化合物(其中W為曱?；騞-C3烷基羰基)。這些化合物中的羰基可由二硼烷還原以獲得通式I化合物(其中R1為CVC4烷基)。還可使羰基與氟化劑50反應(yīng)以獲得化合物I(其中R^為l,l-二氟烷基)?？赏ㄟ^JerryMarch、AdvancedOrganicChemistry、第3版，J.Wiley&Sons、NewYork1985，第370和373頁(yè)(?；饔?和第1099頁(yè)起和此公開案中引用的文獻(xiàn)(關(guān)于?；饔?，還參見Synth.Commun.1986、16、第267頁(yè)且關(guān)于還原，還參見J.Heterocycl.Chem.1979、16、第1525頁(yè))中所討論的標(biāo)準(zhǔn)方法來實(shí)現(xiàn)?；瓦€原作用。舉例而言，可通過如流程2中所述的Pd-催化的交叉偶合，由合造的8-卣素取代的式II的會(huì)啉化合物和多環(huán)胺IIIa起始而制備其中Q為CH的式I化合物流程2:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>在流程2中，變量R1、R2、R3、R4、R5、A、B、X、Y、Ra、Rb、Ar、m和n如本文中所定義。R"具有關(guān)于R^所給出的含義之一，優(yōu)選不為氫，或?yàn)楹线m的N保護(hù)基，例如丁氧基羰基(Boc)、芐氧基羰基(Cbz)、9-藥基曱氧基羰基(Fmoc)、三苯基曱基(Trt)、硝基苯亞磺?；?Nps)、烯丙基或千基。Hal和Hal'為卣素，特別為Br或I。才艮據(jù)流程2，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法，例如通過Tetrahedron1987、43、2203-2212;J.Org.Chem.1988、53、2390-2392中所述的方法將卣素化合物IIIa轉(zhuǎn)化為有機(jī)鋅化合物IIIb。隨后，類似于Synlett1998、4、379-380;J.Am.Chem.Soc.2003、125、12527-12530中所述的方法，以Negeshi型Pd(0)調(diào)節(jié)的交叉偶合反應(yīng)使有機(jī)鋅化合物與適當(dāng)8-卣代喹啉化合物II反應(yīng)以得到8-取代的化合I物'?；蛘?，例如，可用CuCi^2LiCl使中間產(chǎn)生的有機(jī)鋅化合物IIIb金屬轉(zhuǎn)移(tmnsmetallized)且隨后與式II的8-鹵代喹啉化合物反應(yīng)。式II的8-卣4戈p奎啉化合物可購(gòu)得，或其可例如類似于WO2003/080580中所述的方法，根據(jù)本領(lǐng)域4支術(shù)人員所公知的常用有機(jī)合成技術(shù)來制備。如流程3中所述，可例如由式XII的8-硝基喹啉化合物起始來制備其中X為S(0)2的式II化合物。流程3:叫風(fēng)(II:X=S〇2)可通過用石典化試劑(例如溶劑(例如乙酸)中的N-碘代丁二酰亞胺)處理而將市售的硝基喹啉(例如IV)轉(zhuǎn)化為3-碘基衍生物V,以得到3-或4-硤p奎啉化合物V。3-和4-異構(gòu)體可在此階段或稍后階段分離。隨后，在極性溶劑(例如N,N-二曱基乙酰胺(DMA)或DMF)中的銅(I)鹽(例如三氟曱磺酸銅(I))存在下，使化合物V與亞磺酸Ar-S(O)OH的堿金屬鹽(例如鈉鹽Ar-S(0)2Na)反應(yīng)以得到喹啉化合物VI。VI的硝基的還原得到氨基化合物VII?？赏ㄟ^多種方法，包括用例如SnCl2的"非氫"還原劑還原或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的催化氫化技術(shù)來實(shí)現(xiàn)還原。隨后，通過桑德邁爾反應(yīng)(Sandmeyerreaction),使用在例如水或CH3CN的合適溶劑中的亞硝基鋪源(例如NaN02、nBuN02)和碘化物(例如CuI或n-Bu4NI)將VII的氨基轉(zhuǎn)化為碘基。式III的化合物可購(gòu)得或在本領(lǐng)域中已知，或可根據(jù)如P.Kocienski、"ProtectingGroups"、ThiemeVerlag、S誠(chéng)gart2000，第185選擇性保護(hù);去保護(hù)所需^H-基團(tuán)而自具有游離NH-'基團(tuán)的相應(yīng)多環(huán)胺52來制備。例如，式III化合物已描述于JournalofMedicinalChemistry(2007)、50(22)、5493-5508;WO2001/081347;WO2008/060767;WO2008/041090;WO2007/100990;和Bioorganic&MedicinalChemistryLetters(2006)、16(11)、2891-2894中。若無(wú)另外指示，則上述反應(yīng)通常在溶劑中，在介于室溫至所用溶劑的沸點(diǎn)溫度的溫度下進(jìn)行?；蛘?，可使用微波將反應(yīng)所需的活化能引入反應(yīng)混合物中，此證明是有價(jià)值的，特別在通過過渡金屬催化的反應(yīng)的情況下(關(guān)于使用微波的反應(yīng)，參見Tetrahedron2001、57、第9199頁(yè)起，第9225頁(yè)起以及以常用方式，"MicrowavesinOrganicSynthesis",Andr6Loupy(編)、Wiley-VCH2002)。適當(dāng)時(shí)，在有機(jī)溶劑(例如乙腈、低級(jí)醇例如曱醇、乙醇或丙醇、醚例如乙醚、曱基叔丁基醚或二異丙醚、酮例如丙酮或甲基乙基酮、酯例如乙酸乙酯、其混合物以及其與水的混合物)中的溶液中，以常規(guī)方式通過使游離堿與相應(yīng)酸混合而制備化合物I的酸加成鹽。本發(fā)明化合物可為5-H丁6受體激動(dòng)劑(包括部分激動(dòng)活性)或5-HT6受體拮抗劑(包括反向激動(dòng)劑活性)。本發(fā)明的式I化合物對(duì)于5-HT6受體具有令人驚奇地高親和性。本發(fā)明化合物對(duì)于5-HT6受體的高親和性反映在總的說來小于50nM(nmo1/1),優(yōu)選小于10nM且特別小于5nM的才及低活體外受體結(jié)合常數(shù)(Kj(5-H丁6)值)中。3H-LSD的替代例如可用于確定對(duì)5-H丁6受體的結(jié)合親和性的受體結(jié)合研究中。此外，式I化合物為高選擇性5-HT6受體配體，由于其對(duì)于其它受體(例如多巴胺受體、腎上腺素受體、毒蕈石咸受體、組胺受體、鴉片制劑受體，特別是多巴胺D2、od-腎上腺素和組胺A受體具有低親和性，因而與其它較低選擇性5-HT6配體相比，其引起較少副作用。例如，本發(fā)明化合物的5-HTVD2、5-HT6/a廣腎上腺素或5-HT6/Hi選擇性，即受體結(jié)合常數(shù)的比率Ki(D2)/Ki(5-HT6)、Ki(a廣腎上腺素)/K,(5-HT6)或K,(H0/K,(5-HT6)總的說來為至少25、優(yōu)選地至少50、更優(yōu)選地至少100。卩H]SCH233卯或["Sl]螺哌隆(spiperone)的替代可用于例如進(jìn)行關(guān)于DpD2和D4受體的受體結(jié)合研究。此外，由于式I化合物的結(jié)構(gòu)特征，式I化合物易于顯示與其它已知5-HT6受體配體相比增強(qiáng)的腦透入。由于結(jié)合的扭無(wú)況，所述化合物可用于治療相應(yīng)于5-HT6受體配體(或易于用5-HT6受體配體治療)的病癥，即它們有效用于治療其中對(duì)5-HT6受體施加影響(調(diào)節(jié))導(dǎo)致臨床狀況改善或?qū)е虏“Y得以治愈的那些醫(yī)學(xué)疾病或病癥。這些病癥的實(shí)例為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病或病癥。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病或病癥理解為表示影響脊髓且特別是腦部的疾病。在本發(fā)明的含義內(nèi)，術(shù)語(yǔ)"疾病"表示一舶j見為病理學(xué)狀況或功能且可以特定跡象、癥狀和/或功能障礙的形式表現(xiàn)自身的失調(diào)和/或異常。盡管本發(fā)明的治療可針對(duì)個(gè)體疾病，即異?；虿±韺W(xué)狀況，但還有可能將可能在病因上彼此相關(guān)聯(lián)的數(shù)種異常組合成可根據(jù)本發(fā)明治療的特定型式，即綜合征?？刹鹏迵?jù)本發(fā)明治療的疾病特別地為響應(yīng)于5-HT6受體調(diào)節(jié)的疾病。所述疾病包括認(rèn)知功能障礙，例如記憶、認(rèn)知和學(xué)習(xí)能力缺失(特別是與阿爾茨海默氏病相關(guān))、年齡相關(guān)的認(rèn)知能力下降和輕度認(rèn)知障礙、注意力缺乏癥/多動(dòng)綜合征；人格障礙，例如精神分裂癥，特別是與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知缺陷；情感障礙，例如抑郁癥、焦慮和強(qiáng)迫癥；動(dòng)作或運(yùn)動(dòng)障礙，例如帕金森氏病和癲癇癥；偏頭痛；睡眠障礙(包括晝夜節(jié)律失調(diào))；進(jìn)食障礙，例如厭食和貪食癥；特定腸胃障礙，例如腸應(yīng)激綜合征；與神經(jīng)變性相關(guān)的病癥，例如中風(fēng)、脊髓或頭部創(chuàng)傷和頭部損傷，例如腦積水、藥物成癮和肥胖癥。成癮、性病癥包括因例如藥物或麻醉劑的精神藥物濫用導(dǎo)致的精神疾病和行為障礙，以及其它成癮性病癥，例如賭博成癮(未另外分類的沖動(dòng)控制疾病)。成癮物質(zhì)的實(shí)例為類鴉片(例如嗎啡、海洛因和可待因(codeine))、可卡因(cocaine);煙堿；酒精；與GABA氯離子通道復(fù)合物相互作用的物質(zhì)、鎮(zhèn)靜劑、安眠藥和安定劑，例如苯并二氮雜蕈；LSD;大麻^5咸；心理運(yùn)動(dòng)刺激物，例如3,4-亞曱基二氧基-N-曱基苯丙胺(搖頭丸(ecstasy));苯丙胺和苯丙胺樣物質(zhì)，例如哌甲酯(methylphenidate)，和包括咖啡;咸在內(nèi)的其它刺激物。特別受到考慮的成癮物質(zhì)為類鴉片、可卡因、苯丙胺或笨丙胺樣物質(zhì)、煙堿和酒精。關(guān)于治療成癮性病癥，特別優(yōu)選為自身不具有任何精神治療效應(yīng)的本發(fā)明的式I化合物。這還可在使用大鼠的測(cè)試中觀測(cè)到，在施用可根據(jù)本發(fā)明使用的化合物后，所述大鼠減少其自身精神藥物(例如可卡因)施用。-'根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明化合物適用于治療病因可至少部分歸因于5-H丁6受體異?；钚缘募膊?。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，所述治療特別針對(duì)可在適當(dāng)藥物治療的意義內(nèi)，受優(yōu)選外源施用的結(jié)合配偶體(partner)(配體)與5-H丁6受體的結(jié)合影響的那些疾病。可用本發(fā)明化合物治療的病癥通常以進(jìn)4亍性發(fā)展(即在一定時(shí)程內(nèi)，上述病況改變)為特征；一般，嚴(yán)重性增加且病狀可能彼此合并，或除已存在的那些病況外，還可能出現(xiàn)其它病況。式I化合物可用以治療多種與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和特別上述病況相關(guān)的病征、癥狀和/或功能障礙。例如，這些病征、癥狀和/或功能障礙包括與真實(shí)性的關(guān)系失常、缺乏洞察力和符合慣用社會(huì)規(guī)范或生活產(chǎn)生的需求的能力、脾氣改變、例如饑餓、睡眠、口渴等的個(gè)人本能和情感改變、觀察和組合的能力的障礙、人格改變(特別是情緒不穩(wěn))、幻覺、自我障礙、心煩意亂、情緒矛盾、自閉、人格解體和錯(cuò)誤感受、妄想觀念、頌揚(yáng)話語(yǔ)(chantingspeech)、連帶運(yùn)動(dòng)缺乏、短步步態(tài)、軀體和四肢彎曲姿勢(shì)、顫動(dòng)、缺乏面部表情、單調(diào)語(yǔ)言(monotonousspeech)、抑郁、淡漠、自發(fā)性和決定性受阻、聯(lián)想能力貧乏、焦慮、神經(jīng)緊張、口吃、社交恐懼癥、恐慌障礙、與依賴性相關(guān)的戒斷癥狀、躁狂精神病綜合征(maniformsyndrome)、興奮和精神混亂狀態(tài)、煩躁不安、運(yùn)動(dòng)障礙綜合征和痙攣疾病(例如亨爾頓氏舞蹈病和抽動(dòng)-穢語(yǔ)綜合征(Gilles-de-la-Tourette'ssyndrome))、眩暈綜合征(例如周邊位置、旋轉(zhuǎn)和振蕩眩暈)、憂郁癥、癔病、疑心病及其類似征象、癥狀和/或功能障礙。在本發(fā)明的含義內(nèi)，治療還包括特別作為復(fù)發(fā)預(yù)防或階段性預(yù)防的預(yù)防性治療(預(yù)防)，以及急性或慢性跡象、癥狀和/或功能障礙的治療。治療可依癥狀調(diào)整，例如作為癥狀的抑制。其可在短期內(nèi)實(shí)現(xiàn)、經(jīng)中期調(diào)整或在例如維持療法的情況下可為長(zhǎng)期治療。本發(fā)明化合物優(yōu)選適用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥，更優(yōu)選適用于治療認(rèn)知功能障礙且特別適用于治療與精神分裂癥或阿爾茨海默氏病相關(guān)的認(rèn)知功能障礙。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，式(I)化合物特別適用于治療例如由精神物質(zhì)如藥物、麻醉劑、煙石威或酒精的濫用所引起的成癮性病癥，包括精神疾病和與其相關(guān)的行為障礙。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，式(I)化合物特別適用于治療營(yíng)養(yǎng)病癥如月巴胖癥，以及其相關(guān)病癥如心血管病癥、消化病癥、呼吸病癥、癌癥或2型糖尿病。在治療的情況下，根據(jù)本發(fā)明所述化合物的用途涉及方法。在此方法中，一般向待治療的個(gè)體施用根據(jù)醫(yī)藥和獸醫(yī)學(xué)規(guī)范配制的有效量的一種或多種化合物，所述個(gè)體優(yōu)選為哺乳動(dòng)物，特別是人類、生產(chǎn)性動(dòng)物或家畜。是否指示該治療和治療采取何種形式取決于個(gè)體病例，并經(jīng)受醫(yī)學(xué)評(píng)估(診斷)，這要考慮已存在的病征、癥狀和/或功能障礙、產(chǎn)生特定病征、癥狀和/或功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)及其它因素而定。一般，借助于單次或重復(fù)每日給藥來實(shí)現(xiàn)治療，適當(dāng)時(shí)，連同其它活性化合物或含有活性化合物的制劑一起使用或兩者交替使用，以便對(duì)待治療的個(gè)體4是供優(yōu)選每千克體重約0.1毫克至1000毫克(在經(jīng)口給藥的情況下)，或每千克體重約0.1毫克至100毫克(在非經(jīng)腸給藥的情況下)的每日劑量。本發(fā)明還涉及制造用于治療個(gè)體，優(yōu)選哺乳動(dòng)物、特別是人類、生產(chǎn)性動(dòng)物或家畜的醫(yī)藥組合物。因此，式I化合物通常以醫(yī)藥組合物形式施用，所述醫(yī)藥組合物包含醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑以及至少一種本發(fā)明化合物和視情況的其它活性化合物。所述組合物可例如經(jīng)口、直腸、經(jīng)皮、皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或鼻內(nèi)施用。合適的醫(yī)藥配制劑的實(shí)例為固體藥物形式，例如粉末、顆粒、片劑(特別膜片劑)、錠劑、藥嚢、扁嚢劑、糖衣片劑、膠嚢(例如硬明膠膠嚢和軟明膠膠嚢)、栓劑或陰道藥物形式；半固體藥物形式，例如軟膏(ointment)、霜?jiǎng)?、水凝膠、糊劑或膏藥(plaster);以及液體藥物形式，例如溶液、乳液(特別水包油型乳液)、懸浮液(例如洗液、注射制劑和輸注制劑)，和滴眼劑和滴耳劑。還可使用植入釋放裝置以施用本發(fā)明的抑制劑。此外，還可使用脂質(zhì)體或微球體。當(dāng)制備組合物時(shí)，將本發(fā)明化合物任選由一種或多種賦形劑混合或稀釋。賦形劑可為固體、半固體或液體材料，其充當(dāng)用于活性化合物的媒劑、載體或介質(zhì)。56合適的賦形劑列于專業(yè)藥物專論中。此外，配制劑還可包含醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體或常用助劑物質(zhì)，例如滑動(dòng)劑；潤(rùn)濕劑；乳化劑和懸浮劑；防腐劑；抗氧化劑；抗刺激劑；螯合劑；涂布助劑；乳液穩(wěn)定劑；成膜劑；成凝膠劑；氣味掩蔽劑；味道矯正劑；樹脂；水膠體;溶劑；增溶劑；中和劑；擴(kuò)散促進(jìn)劑；顏料；季銨化合物；加脂劑(refattingagent)和多脂劑(overfattingagent);用于軟膏、霜?jiǎng)┗蛴偷脑牧希还柰苌?；鋪展助劑；穩(wěn)定劑；滅菌劑；栓劑基料；片劑助劑，例如粘合劑、填充劑、滑動(dòng)劑、崩解劑或涂料；推進(jìn)劑；干燥劑；遮光劑；增稠劑；蠟；增塑劑和白色礦物油。關(guān)于此方面，配制劑基于例如Fiedler、H.P.、LexikonderHilfsstoffefiirPharmazie、KosmetikundangrenzendeGebiete[Encyclopediaofauxiliarysubstancesforpharmacy、cosmeticsandrelatedfields]、第4版、Aulendorf:ECV-Editio-Kantor-Verlag、1996中所述的專業(yè)知識(shí)。以下實(shí)施例用以闡明本發(fā)明而不限制其范疇。所述化合物在d6-二甲基亞砜或d-氯仿中，于400MHz或500MHzNMR儀器(BrukerAVANCE)上經(jīng)由質(zhì)子-NMR來表征，或通過通常經(jīng)由HPLC-MS在C18材料(電噴霧-電離(ESI)模式)上以快速梯度記錄的質(zhì)謙法或熔點(diǎn)來表征。核磁共振光i普性質(zhì)(NMR)表示以每百萬(wàn)分之份數(shù)(ppm)表示的化學(xué)位移(5)。在力NMR光譜中，位移的相對(duì)面積對(duì)應(yīng)于分子中特定官能類型的氫原子數(shù)。在多重性方面，位移的性質(zhì)指示為單峰(s)、寬單峰(s.br.)、雙重峰(d)、寬雙重峰(dbr.)、三重峰(t)、寬三重峰(tbr.)、四重峰(q)、五重峰(quint.)和多重峰(m)。8-硝基-3-(苯基磺?；?p奎啉購(gòu)自InsightChemicalSolutions以及使用專利申請(qǐng)WO2003/80580中所述的程序來制備。3-石典—8-硝基p奎啉購(gòu)自InsightChemicalSolutions以及4吏用專利申請(qǐng)WO2003/080580中所述的程序來制備。(3aS,6aS)-六氫-吡咯并[3,4-b]他咯-5-甲酸乙酉旨使用WO2008060767、WO2008041090、WO2007100990和Bioorganic&MedicinalChemistryLetters(2006)、16(11)、2891-2894中所述的程序來制備。(3aS,6aS)-六氫-吡咯并[3,4-1]吡咯-5-曱酸叔丁酯可購(gòu)自Focus57SynthesisandEnamine。(1R,5S)-3,6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6-曱酸叔丁酯通過用二碳酸二-叔丁酯保護(hù)游離胺且隨后除去節(jié)氧基羰基而從(lS,5S)-3,6-二氮雜-雙環(huán)[3.20]庚烷-3-甲酸苯酯來制備。(1S，5S)-3,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-曱酸苯酯根據(jù)JournalofMedicinalChemistry(2007)、50(22)、5493-5508和WO2001081347合成，但也可購(gòu)自AstaTech。(1S，5R)-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6-曱酸叔丁酯如關(guān)于(1R,5S)-3,6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6-甲酸叔丁酯所述從(lR,5R)-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-曱酸苯基來制備。I.化合物的制備實(shí)施例l:8-(六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-5(lH)-基)-3-(苯基磺酰基)喹啉鹽酸鹽1.13-(苯基磺?；?喹啉-8-胺在80。C,經(jīng)5min將鐵粉(3.29g,58.86mmol)逐份添加至8-硝基-3-(苯基磺?；?喹啉(3.70g,11.77mmol)的乙酸(40ml)溶液中。將所得懸浮液再攪拌30min。隨后將其冷卻至室溫并過濾。用乙酸洗滌固體且濃縮所收集的濾液。將殘余物溶解于CH2C12中且用氫氧化銨溶液(25%)、水洗滌且隨后經(jīng)MgS04干燥。將有機(jī)層過濾且隨后蒸發(fā)以得到呈黃色固體狀的標(biāo)題化合物(3.20g,96%)。MS(ESI+)m/z=285.1[M+H]+。1.28-磺-3-(苯基磺酰基)會(huì)啉8-硤—3-(苯基磺?；?p套啉通過先前所述的專利申請(qǐng)WO2003080580中的程序由3-(苯基磺?；?喹啉-8-胺制備。MS(ESI+)m/z=395.9[M+H]+。1.35-(3-(苯基磺?；?喹啉-8-基)六氫吡咯并[2,3-c]吡咯-l(2H)-曱酸4又丁酯在氮?dú)庀拢瑪嚢枋宥〈尖c(70mg，0.71mmol)和六氫吡咯并[2,3-c]吡咯-l(2H)-曱酸叔丁酯(537mg，2.53mmol)于二氧雜環(huán)己烷(3mL)中的溶液。向其中添加l，l'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(25mg，0.05mmol)、'Pd2(DBA)3(12mg，0.02mmol)和8-碘-3-(苯基磺?；?喹啉(200mg,0.51mmol)，之后再添加2mL二氧雜環(huán)己烷。隨后將混合物在40。C加熱12h，之后在CH2Cl2與水之間分配。經(jīng)C鹽過濾混合物且分離有機(jī)相。將水相用CH2Cl2提取兩次且將合并的提取物干燥(Na2S04)、過濾且在真空中濃縮以得到粗制材料，通過快速色譜純化該粗制材料以得到呈淺黃色油狀的標(biāo)題化合物(92mg,38%)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>HNMR(400MHz、DMSO):5(ppm)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，1.38(d，9H),1.82(m，1H),2.02(m，1H),3.00(m，1H),3.40(m，2H)，3.68(m,2H),3.82(m,1H),3.95(m,1H),4,25(m,1H)，7.02(s,1H),7.53(s，2H),7,65(m,5H)，8.09(d，1H),8.97(s,1H),9.10(brs,1H)。1.48-(六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-5(lH)-基)-3-(苯基磺?；?喹啉鹽酸鹽將5_(3-(苯基磺酰基)喹啉-8-基)六氫吡咯并[2,3-c]吡咯-l(2H)-曱酸叔丁酯(92mg,0.19mmol)fCH2Cl2(5ml)中的溶液在0。C用鹽酸(于二氧雜環(huán)己烷中4M，2ml)處理且隨后在50。C攪拌16h。濃縮之后，將產(chǎn)物用EtOAc洗滌且在真空中干燥以得到呈白色固體狀的標(biāo)題化合物(80mg，100%)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>H濯R(400MHz，DMSO):5(ppm)1.95(m,1H),2.20(m，1H),3.12(m,1H),3.26(m,2H),3.67(m,2H),3.97(m,1H),4.15(m，1H),4.31(m,1H),7.12(d，1H)，7.65(m,5H),8.10(d,1H),8.85(brs，1H),9.05(s,1H),9.22(brs,1H)。實(shí)施例2:6-(3-(苯基磺酰基)喹啉-8-基)-3,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-甲酸千酯在氮?dú)庀拢瑪嚢枋宥〈尖c(49mg，0.51mmol)和(lS，5S)-3,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-曱酸節(jié)酯(98mg，0.24mmol)于曱苯(3mL)中的溶液。向其中添加三叔丁基膦(25mg，0.05mmo1)、乙酸鈀(11)(6.9mg,0.03mmol)和8-碘-3-(苯基磺?；?喹啉(80mg,0.202mmol)。隨后將混合物在60。C加熱2h，之后在CH2Cl2與水之間分配。經(jīng)C鹽過濾混合物且分離有機(jī)相。將水相用CH2Cl2提取兩次且將合并的提取物干燥(Na2S04)、過濾且在真空中濃縮以得到粗制材料，通過快速色譜純化該粗制材料以得到標(biāo)題化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>實(shí)施例3:2-(3-(苯基磺?；?喹啉-8-基)六氫-lH-吡咯并[3，4-c]吡啶-5(611)-曱酸一又丁酯在氮?dú)庀?，攪拌叔丁醇鈉(49mg，0.51mmol)和(lS,5S)-3，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-甲酸節(jié)酯(98mg，0.24mmol)于曱苯(3mL)中的溶液。向其中添加三叔丁基膦(25mg,0.05mmo1)、乙酸鈀(H)(6.9mg，0.03mmol)和8-碘-3-(苯基磺?；?喹啉(80mg，0.202mmol)。隨后將混合物在60。C加熱2h。隨后，將所獲得的反應(yīng)混合物在CH2Cl2與水之間分配。經(jīng)C鹽過濾混合物且分離有機(jī)相。將水相用CH2Cl2提取兩次且將合并的有機(jī)提取物干燥(Na2S04)、過濾且在真空中濃縮以得到粗制材料，將其通過快速色譜純化以得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z=494.5(M+H)+。實(shí)施例4:3-(苯基磺?；?-8-(lH-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H,3aH，4H,5H,6H，7H,7aH)-基)喹啉除使用2-(3-(苯基磺?；?喹啉-8-基)六氫-lH-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-曱酸叔丁酯外，類似于實(shí)施例1.4的程序來制備標(biāo)題化合物。獲得25mg(51%)呈淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物。MS(ES1+)m/z=394.1(M+H)+。實(shí)施例5:(1R,5S)-3-(3-(笨基磺?；?喹啉-8-基)-3,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6-甲酸叔丁酯除使用(1R,5S)-3，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6-曱酸叔丁酯外，類似于實(shí)施例1.3的程序來制備標(biāo)題化合物。..MS(ESI+)m/z=465.1(M+H)+。實(shí)施例6:8-((lS，5S)-3,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0〗庚-3-基)-3-(苯基磺?；?壹啉除使用(1R,5S)-3-(3-(苯基磺?；?喹啉-8-基)-3，6-二氮雜雙環(huán)[3,2.0]庚烷-6-甲酸叔丁酯外，類似于實(shí)施例1.4的程序來制備標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z=365.1(M+H)+。實(shí)施例7:(3aS，6aS)-l-(3-(苯基磺酰基)喹啉-8-基)六氫吡咯并[3，4-b]p比咯-5(lH)-曱酸乙酯在氮?dú)庀拢瑪嚢?-氟-3-(苯基磺?；?喹啉(100mg，0.348mmol)、(3aS,6aS)-乙基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(lH)-甲酸酯(2R,3R)-2,3-雙(苯60曱酰氧基)丁二酸酯(944mg,1.74mmol)和K2C03(577mg)于DMF(3mL)中的溶液且將其在100。C加熱7h。將冷卻的混合物用IOmL々包和NaCl稀釋且收集所得沉淀物且將其干燥以得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z=454.1(M+H)+。實(shí)施例8:5-(3-(4-氟苯基磺?；?喹啉-8-基)六氬吡咯并[3,4-b]吡咯-1(211)-曱酸叔丁酯除使用3-(4-氟苯基磺?；?-8-碘喹啉和六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-甲酸叔丁酯外，類似于實(shí)施例1.3的程序來制備標(biāo)題化合物。獲得250mg(69。/。)呈淺黃色油狀的標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z=498.2(M+H)+。實(shí)施例9:5-(3-(苯基磺酰基)喹啉-8-基)八氫-l,5-萘啶-l(2H)-曱酸叔丁酯除使用八氫-1,5-萘啶-1(2H)-曱酸叔丁酯外，類似于實(shí)施例1.3的程序來制備標(biāo)題化合物。獲得120mg(9。/。)呈淺黃色油狀的標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z=508.2(M+H)+。實(shí)施例10:l-(3-(苯基磺?；?喹啉-8-基)十氫-l,5-萘啶除使用5-(3-(苯基磺?；?喹啉-8-基)八氫-l,5-萘啶-l(2H)-曱酸叔丁酯外，類似于實(shí)施例1.4的程序來制備標(biāo)題化合物。獲得lmg(8%)呈淺黃色油狀的標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z=408.2(M+H)+。實(shí)施例11:2-(3-(4-氟苯基磺?；?喹啉-8-基)六氫-lH-吡咯并[3,4-c]吡咬-5(6H)-甲酸叔丁酯除使用六氫-1H-p比咯并[3，4-c]吡咬-5(6H)-甲酸7k丁酯和3-(4-氟苯基磺?；?-8-硤會(huì)啉外，類似于實(shí)施例1.3的程序來制備標(biāo)題化合物。獲得130mg(55。/。)呈淺黃色油狀的標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z=512.2(M+H)+。實(shí)施例12:8-((3aS,6aS)-六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-l(2H)-基)-3-(苯基磺?；?p奎啉在回流下，將(3aS，6aS)-1-(3-(苯基磺?；?喹啉-8-基)六氬吡咯并[3，4-b]吡咯-5(lH)-甲酸乙酯(60mg,0.133mmol)和三曱基硅烷基碘化物(160mg，0.797mmol)于氯仿(lmL)中的溶液攪拌1.5h。添加曱醇(4mg)且將溶液在乙酸乙酯與NaOH(lM)水溶液之間分配。將有機(jī)提取61物干燥(MgS04)、過濾且濃縮以得到llmg(22Q/o)呈淺黃色油狀的標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z=380.1(M+H)+。實(shí)施例13:3-(4-氟苯基石黃?；?-8-(lH-吡咯并[3，4-c]吡啶-2(3H,3aH,4H，5H，6H，7H，7aH)-基)喹啉除使用2-(3-(4-氟苯基磺?；?喹啉-8-基)六氫-lH-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸叔丁酯外，類似于實(shí)施例1.4的程序來制備標(biāo)題化合物。獲得81mg(77y。)呈淺黃色油狀的標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z=412.2(M+H)+。實(shí)施例14:3-(4-氟苯基磺酰基)-8-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(lH)-基)喹啉除使用5-(3-(4-氟苯基磺?；?喹啉-8-基)六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-曱酸叔丁酯外，類似于實(shí)施例1.4的程序來制備標(biāo)題化合物。獲得121mg(92。/。)呈淺黃色油狀的標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z=398.1(M+H)十。實(shí)施例15:5-(3-(3-(三氟甲氧基)苯磺?；?喹啉-8-基)六氫吡咯并[3,4-c]口比咯-2(lH)-曱酸叔丁酯除使用六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(lH)-曱酸叔丁酯和8-碘-3-(3-(三氟曱氧基)笨磺?；?喹啉外，類似于實(shí)施例1.3的程序來制備標(biāo)題化合物。獲得140mg(79。/o)呈淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z=564.2(M+H)+。實(shí)施例16:8-(六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基)-3-(3-(三氟曱氧基)苯磺?；?p奎啉除使用5-(3-(3-(三氟曱氧基)苯磺?；?喹啉-8-基)六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-曱酸叔丁酯外，類似于實(shí)施例1.4的程序來制備標(biāo)題化合物。獲得79mg(74。/。)呈淺黃色油狀的標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z=464.1(M+H)+。實(shí)施例17:5-(3-(3-(5-(叔丁氧基羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯磺?；?喹啉-8-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(lH)-曱酸叔丁酯除使用六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(lH)-曱酸叔丁酯和3-(3-溴苯基磺?；?-8—碘喹啉外，類似于1.3的程序來制備標(biāo)題化合物。獲得18mg(12。/。)呈淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物。，MS(ESI+)m/z=690.3(M+H)+。實(shí)施例18:8-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(lH)-基)-3-(3-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(lH)-基)苯磺酰基)喹啉除使用5-(3-(3-(5-(叔丁氧基羰基)六氫吡咯并[3，4《]吡咯-2(111)-基)苯磺?；?p奎啉-8-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(lH)-甲酸叔丁酯外，類似于實(shí)施例1.4的程序來制備標(biāo)題化合物。獲得9mg(58。/。)呈淺黃色油狀的標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z=490.1(M+H)+。實(shí)施例19:2-(3-(3-(三氟甲氧基)苯磺酰基)喹啉-8-基)六氫-lH-吡咯并[3，4-c]吡咬-5(6H)-甲酸叔丁酯除使用六氬-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-5(6H)-曱酸叔丁酯和8-碘-3-(3-(三氟曱氧基)苯磺?；?喹啉外，類似于實(shí)施例1.3的程序來制備標(biāo)題化合物。獲得130mg(54。/。)呈淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z=578.2(M+H)+。實(shí)施例20:8-(lH-吡咯并[3，4-c]葉匕咬-2(3H,3aH,4H,5H,6H、7H,7aH)-基)-3-(3-(三氟曱氧基)苯磺酰基)喹啉除使用2-(3-(3-(三氟曱氧基)苯磺?；?喹啉-8-基)六氫-lH-吡咯并[3，4-c]吡啶-5(6H)-曱酸叔丁酯外，類似于實(shí)施例1.4的程序來制備標(biāo)題化合物。獲得67mg(63。/。)呈淺黃色油狀的標(biāo)題化合物。MS卿+)m/z=478.1(M+H)+。實(shí)施例21:5-(3-(3-(三氟甲基)苯磺?；?喹啉-8-基)六氫吡咯并[3，4-b]他咯-1(2H)-甲酸叔丁酯除使用六氬吡咯并[3,4-b]口比咯-l(2H)-甲酸叔丁酯和8-碘-3-(3-(三氟曱基)苯磺?；?喹啉外，類似于實(shí)施例1.3的程序來制備標(biāo)題化合物。獲得133mg(56。/。)呈淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z=548.2(M+H)十。實(shí)施例22:8-(六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-5(lH)-基)-3-(3-(三氟曱基)苯石黃?；?喹啉除使用5-(3-(3-(三氟曱基)苯磺酰基)喹啉-8-基)六氬吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-甲酸叔丁酯外，類似于實(shí)施例1.4的程序來制備標(biāo)題化合物。獲得17mg(17%)呈淺黃色油狀的標(biāo)題化合物。63MS(ESI+)m/z=448.1(M+H)+。實(shí)施例23:PaR^aS)-S-00(三氟曱基)苯磺?；?會(huì)啉-8_基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(lH)-曱酸叔丁酯除使用(3aR,6aS)-六氬吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-曱酸叔丁酯和g-碘-3-(3-(三氟曱基)苯磺酰基)喹啉外，類似于實(shí)施例1.3的程序來制備標(biāo)題化合物。獲得107mg(60。/。)呈淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z=548.2(M+H)+。實(shí)施例24:8-((3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(lH)-基)-3-(3-(三氟曱基)苯磺?；?喹啉除使用(3aR,6aS)-5-(3-(3-(三氟曱基)苯磺酰基)喹啉-8-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(lH)-曱酸叔丁酯外，類似于實(shí)施例1.4的程序來制備標(biāo)題化合物。獲得103mg(97。/。)呈淺黃色油狀的標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z=448.1(M+H)+。實(shí)施例25:(3aS,6aS)-l-(3-(3-氟苯基磺酰基)喹啉-8-基)六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(lH)-曱酸乙酯25.13-(3-氟苯基石黃?；?-8-硝基喹啉將15g3-碘-8-硝基喹啉(50mmol)、0.476gCuJ(2.5mmol)和21.22gK3PO4(100mmol)懸浮于150ml乙二醇中。添力。9.61g3-氟苯硫醇且將反應(yīng)混合物在80。C攪拌6h，之后在室溫下攪拌14h。將反應(yīng)混合物在150ml二氯曱烷與150ml水之間分配，且攪拌15min之后分離有機(jī)相。將水層用二氯甲烷再提取一次，將合并的有機(jī)層用水洗滌且與5g木炭一起攪拌15min。在10-25。C，在30min內(nèi)將濾液添加至54.1g(87mmol)單過氧鄰苯二曱酸鎂鹽六水合物于300ml二氯甲烷/曱醇中的懸浮液中。在室溫下攪拌16h之后，將反應(yīng)混合物冷卻且緩慢添加250mL焦亞硫酸鈉水溶液。分離有機(jī)相和沉淀物且用250ml碳酸氫鈉水溶液洗滌。攪拌15min之后，將沉淀物過濾、用水和醚洗滌且在真空下千燥以得到11.7g產(chǎn)物。MS(ESI+)m/z=333.0[M+H]+。25.23-(3-氟苯基磺?；?喹啉-8-胺將10.13g3-(3-氟苯基磺酰基)-8-硝基喹啉(30.5mmol)懸浮于150ml乙酸中且溫?zé)嶂?10。C。以小份添加8.51g鐵粉(152mmol),同時(shí)攪拌。攪拌持續(xù)lh。隨后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在水與乙酸乙酯之間分配。分離有機(jī)相且將水層用乙酸乙酯提取三次。將水添加至合并的有機(jī)層中且在快速攪拌下用氨水溶液將pH值調(diào)節(jié)至堿性條件。分離有機(jī)層，且將其用水提取兩次、經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾且將溶劑蒸發(fā)以得到9.2g產(chǎn)物。MS(ESI+)m/z=303,0[M+H]+。25.33-(3-氟苯基磺?；?-8-碘-喹啉將9.214g3-(3-氟苯基磺?；?p奎啉-8-胺(30.5mmol)溶解于50ml三氟乙酸中。濃縮混合物以得到三氟乙酸鹽，隨后將其溶解于乙腈中。將處于150ml乙腈中的4.71g正丁基亞硝酸鹽(45.7mmol)冷卻至0。C且在0-+5。C逐滴添加3-(3-氟苯基磺酰基)喹啉-8-胺的三氟乙酸鹽的乙腈溶液(溶解于IOOmL乙腈中)。攪拌10min之后，逐份添加22.52g四正丁基碘化銨且在約0。C將反應(yīng)混合物攪拌2h。在溶劑蒸發(fā)之后，將殘余物溶解于二氯曱烷中且用10%硫代硫酸鈉水溶液洗滌兩次。將有機(jī)相蒸發(fā)至干燥且將殘余物用異丙醇處理。將沉淀物過濾、用少量異丙醇和正庚烷洗滌且在真空中干燥以得到產(chǎn)物。通過蒸發(fā)濾液至干燥且經(jīng)由硅膠色語(yǔ)(洗脫劑正庚烷/乙酸乙酯)純化剩余材料來獲得額外產(chǎn)物，得到總量6.4g的產(chǎn)物。MS(ESI+)m/z=413.9[M+H]+。25.4(3aS,6aS)-l-(3-(3-氟苯基磺酰基)喹啉-8-基)六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-5(lH)-曱酸乙酯在90。C,將5mL曱苯中的0.255g3-(3-氟苯基磺酰基)-8-碘喹啉(0.617mmol)、0.114g(3aS,6aS)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(lH)-曱酸乙酯(0.617mmol)、0.404g碳酸銫(1.234mmol)、0.014g乙酸鈀(0.062mmol)和0.029gX-Phos(2-二環(huán)己基膦基-2'，4',6'-三異丙基聯(lián)苯，0.062mmol)攪拌8h。將反應(yīng)混合物經(jīng)由硅膠色諳(洗脫劑曱苯/甲醇10/1+2.5%三乙基胺)直接純化。合并含有產(chǎn)物的級(jí)分且蒸發(fā)溶劑以得到無(wú)需進(jìn)一步純化即用于實(shí)施例26中的0.271g所需產(chǎn)物。MS(ESI+)m/z=470.1[M+H]+。實(shí)施例26:3-(3-氟-苯磺?；?-8-(3aS,6aS)-六氫吡咯并[3，4-b]p比咯-l-基-喹啉鹽酸鹽在回流下，將0.264g(3aS,6aS)-l-(3-(3-氟-苯磺酰基)喹啉-8-基)六氬吡咯并[3,4-b]吡咯-5(lH)-曱酸乙酯(0.562mmol)和0.338g三曱基甲65硅烷基^f典化物(1.687mmol)于氯仿(5mL)中的溶液攪拌1.5h且在室溫下再攪拌16h。再添加三曱基甲硅烷基碘化物且將反應(yīng)混合物在回流下攪拌6h。將混合物冷卻至室溫。隨后，在攪拌下添加0.27g曱醇(8.43mmol)且繼續(xù)攪拌30min。蒸發(fā)溶劑，將剩余材料用水處理且用濃氨水將pH值調(diào)節(jié)至堿性pH值。將水層用二氯曱烷提取三次且將合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾且濃縮。使粗產(chǎn)物經(jīng)由硅膠色語(yǔ)和制備型HPLC純化。通過將乙醚中的2NHCl添加至游離石咸于四氬呋喃/乙醚中的溶液中獲得鹽酸鹽。由此，形成沉淀物，將其過濾、用乙醚洗滌且在真空中干燥以得到10mg產(chǎn)物。MS(ESI+)m/z=398.1[M+H]+。實(shí)施例27:(1S，5R)-3-(3-(3-氟苯基磺酰基)喹啉-8-基)-3,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6-甲酸叔丁酯類似于實(shí)施例25.4的方法，通過使3-(3-氟苯基磺?；?-8-碘喹啉與(lS，5R)-3,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6-曱酸叔丁酯偶合來制備0.153g(lS，5R)-3-(3-(3-氟苯基磺酰基)喹啉-8-基)-3，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6-曱酸叔丁酯。MS(ESI+)m/z=484.2[M+H]+。實(shí)施例28:8-(lR，5R)-3,6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基-3-(3-氟-苯磺?；?-喹啉鹽酸鹽將來自實(shí)施例27的0.150g(1S,5R)-3-(3-(3-氟苯基磺酰基)喹啉-8-基)-3,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6-曱酸叔丁酯溶解于5ml乙醇中。添加5mL于異丙醇中的5NHC1且將混合物在室溫下攪拌16h。濃縮反應(yīng)混合物且將殘余物溶解于少量乙醇中且通過添加乙醚來沉淀。自乙醇/異丙醇(2:1)中重結(jié)晶產(chǎn)生0.0275g產(chǎn)物。MS(ESI+)m/z=384.1[M+H]+。實(shí)施例29:3-(3-氟-苯磺?；?-8-(六氫-吡咯并[3，4-13]吡咯-5-基)-p奎p林鹽酸鹽類似于實(shí)施例27和28的方法，通過使3-(3-氟苯基磺?；?-8-碘喹啉與l-(叔丁氧基羰基)八氫吡咯并[2，3-c]吡咯-5-鏡氯化物偶合且隨后用異丙醇中的HC1使叔丁氧基羰基衍生物去保護(hù)來制備0.088g5-(3-(3-氟苯基磺?；?喹啉-8-基)八氫吡咯并[3+b]吡咯-l-錢氯化物。MS(ESI+)m/z=398.1[M+H]+。66實(shí)施例30:3-(3-氟-苯磺酰基)-8-(3aR,6aS)-六氫-p比咯并[3，4-c]吡咯-2-基-喹啉鹽酸鹽類似于實(shí)施例27和28的方法，通過使3-(3-氟苯基磺?；?-8-碘喹啉與市售(3aR，6aS)-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯偶合且隨后用異丙醇中的HC1使叔丁氧基羰基衍生物去保護(hù)來制備0.145g3-(3-氟-苯磺?；?-8-(3aR,6aS)-六氫-口比咯并[3,4-c]吡咯-2-基-喹啉鹽酸鹽。MS(ESI+)m/z=398.1[M+H]+。實(shí)施例31:^OP-氟苯基磺酰基)喹啉-8-基)八氫-lH-吡咯并[3,4-b]吡啶-l-f翁氯化物類似于實(shí)施例27和28的方法，通過使3-(3-氟苯基磺?；?-8-碘喹啉與市售八氫-吡咯并[2，3-b]吡咯-6-曱酸叔丁酯偶合且隨后用異丙醇中的HC1使叔丁氧基羰基衍生物去保護(hù)來制備0,073g6-(3-(3-氟苯基磺?；?喹啉-S-基)八氫-lH-吡咯并[3,屯b]吡咯-l-鎩氯化物。MS(ESI+)m/z=412.2[M+H]+。實(shí)施例32:(lS,5S)-3-(3-(3-氟苯基磺酰基)喹啉-8-基)-3-氮雜-6-氮爭(zhēng)翁雙環(huán)[3.2.0]庚烷鹽酸鹽類似于實(shí)施例27和28的方法，通過使3-(3-氟苯基磺?；?-8-碘喹啉與(1R,5S)-3,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6-曱酸叔丁酯偶合且隨后用異丙醇中的HC1使叔丁氧基羰基衍生物去保護(hù)來制備0.081g(lS,5S)-3-(3-(3-氟苯基磺?；?喹啉-8-基)-3-氮雜-6-氮鎩雙環(huán)[3.2.0]庚烷鹽酸鹽。MS(ESI+)m/z=384.1[M+H]+。實(shí)施例33:5-(3-(3-氟苯基磺?；?喹啉-8-基)八氫-lH-吡咯并[3,4-c]吡咬-2-鎩氯化物類似于實(shí)施例27和28的方法，通過使3-(3-氟苯基磺酰基)-8-碘喹啉與市售六氫—lH-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯偶合且隨后用異丙醇中的HC1使叔丁氧基羰基衍生物去保護(hù)來制備0.072g5-(3-(3-氟苯基磺?；?喹啉-8-基)八氫-lH-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-鎩氯化物。MS(ESI+)m/z=412.2[M+H]+。實(shí)施例34:8陽(yáng)(5-千基-1H-敗咯并[3,4-c]口比啶-2(3H，3aH、4H，5H,6H,7H,7aH)-基)-3-(3-氟苯基磺?；?喹啉34.15-千基六氳-lH-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-曱酸叔丁酯將0.777g節(jié)基溴(4.54mmol)逐滴添加至1.028g市售六氬-lH-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯(4.54mmol)、1.883g碳酸鉀(13.62mmol)和一勺尖18-冠-6于25ml四氫呋喃中的混合物中。在室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌16h,過濾且濃縮濾液。將殘余物溶解于二氯曱烷中，將有機(jī)層用水洗滌、經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾且濃縮以得到1.413g無(wú)需進(jìn)一步純化即用于后續(xù)步驟的產(chǎn)物。MS(ESI+)m/z=317.2[M+H]+。34.25-卡基八氫-lH-吡咯并[3,4-c]吡啶-2,5-二鎩氯化物將1.355g5-節(jié)基六氫-lH-吡咯并[3,4-c]p比啶-2(3H)-曱酸叔丁酯(4.28mmol)溶解于10ml乙醇中。將20ml于異丙醇中的5NHC1添加至溶液中且將所獲得的混合物在室溫下攪拌16h。添加乙醚之后，產(chǎn)物沉淀。將產(chǎn)物過濾且在用乙醚再次洗滌之后，干燥產(chǎn)物。通過濃縮濾液且自乙醚中結(jié)晶獲得額外產(chǎn)物。產(chǎn)物的組合量為1.07g。MS(ESI+)m/z=217.2[M+H]+。34.38-(5-千基-1H-他咯并[3,4-c]口比啶-2(3H,3aH，4H，5H,6H，7H,7aH)-基)-3-(3-氟苯基磺?；?喹啉類似于實(shí)施例27的方法，通過使3-(3-氟苯基磺?；?-8-碘喹啉與5-千基八氫-lH-口比咯并[3,4-c]吡啶-2,5-爭(zhēng)翁氯化物偶合來制備0.367g8-(5-芐基-IH-口比咯并[3，4-c]口比啶-2(3H，3aH,4H，5H，6H,7H,7aH)-基)-3-0氟苯基磺酰基)喹啉。MS(ESI+)m/z=502.2[M+H]+。實(shí)施例35:3-(3-氟-苯磺?；?-8-(八氫-葉匕咯并[3,4-c]吡啶-2-基)-喹n訂+1、冗A士h，、皿！^l又JDi將0.05gPd/C(10。/。)于1ml水中的懸浮液添加至0.331g8-(5-千基-lH-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H，7aH)-基)-3-(3-氟苯基磺?；?喹啉(0.66mmol)于10ml乙醇中的溶液中。將混合物加熱至80°C。隨后，添加2ml水中的0.41g曱酸銨(6.61mmol)。在80。Clh之后，再添加催化劑和曱酸銨。在8(TC繼續(xù)攪拌lh。隨后將催化劑濾出且濃縮濾液。將殘余物在二氯曱烷與水之間分配。用二氯曱烷將水層提取兩次。使合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾且濃縮。使粗產(chǎn)物經(jīng)由硅膠色語(yǔ)(洗脫劑曱苯/甲醇10/1+2.5%三乙基胺，AnalogixSF15/24g)純化。將含有產(chǎn)物的級(jí)分合并、濃縮且通過添加乙醚中的HC168形成鹽酸鹽。獲得0.018g產(chǎn)物。MS卿+)m/z=412.2[M+H]+。實(shí)施例36:8-((3aS,6aS)-l-芐基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)-3-(3-氟苯基磺酰基)壹啉類似于實(shí)施例27的方法，通過使3-(3-氟苯基磺?；?-8-碘喹啉與(3aS,6aS)-l-卡基八氫他咯并[3，4-b]他咯偶合來制備0.157g8-((3aS，6aS)-l-節(jié)基六氳吡咯并[3，4-b]吡咯-5(lH)-基)-3-(3-氟苯基磺?；?喹啉。MS(ESI+)m/z=488.2[M+H]+。實(shí)施例37:3-(3-氟-苯磺酰基)-8-((3aR,6aS)-5-甲基-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-喹啉鹽酸鹽將0.05g3-(3-氟-苯磺?；?-8-((3aR,6aS)-六氫-口比咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-喹啉鹽酸鹽(0.117mmol)溶解于甲醇中。添加1當(dāng)量于曱醇中的氫氧化鈉，且將混合物濃縮。將殘余物溶解于5ml二氯曱烷中且隨后添加0.007g乙酸(0.117mmol)、8.7fil甲醛水溶液(O，l17mmol)和0.025g三乙酰氧基硼氫化鈉(0.117mmol)。反應(yīng)完成之后，添加二氯曱烷。將有機(jī)層用碳酸氫鈉水溶液洗滌，且將水層用二氯曱烷再提取兩次。使合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾且濃縮。將殘余物溶解于四氫呋喃中且通過添加乙醚中的HC1形成鹽酸鹽。過濾之后，將產(chǎn)物用乙醚洗滌且在真空中干燥(形成0.033g產(chǎn)物)。MS(ESI+)m/z=412.2[M+H]+。實(shí)施例38:5-(3-(4-氟苯基磺?；?喹啉-8-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-錢氯化物類似于實(shí)施例27和28的方法，通過使3-(3-氟苯基磺?；?-8-硪喹啉與市售(3aR,6aS)六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯偶合且隨后用異丙醇中的HC1使叔丁氧基羰基衍生物去保護(hù)來制備0.045g5一(3-(4-氟苯基磺?；?p奎啉-8-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-L錢'氯化物。MS(ESI+)m/z=398.2[M+H]+。類似于實(shí)施例1至38的方法，制備實(shí)施例39至44的化合物。實(shí)施例39:3-(4-氟苯基磺?；?-8-(六氫吡咯并[3,4-1)]吡咯-5(11^)-MS(ESI+)m/z=398.2[M+H]+。實(shí)施例40:8-(5-卡基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(lH)-基)-3-(苯基磺酰基)喹啉MS(ESI+)m/z=470.2[M+H]+。實(shí)施例41:8-(5-甲基-1H-處咯并[3，4畫c]p比啶畫2(3H，3aH,4H，5H,6H，7H,7aH)-基)-3-(苯基磺?；?喹啉MS(ESI+)m/z=408.2[M+H]+。實(shí)施例42:2-(3-(苯基磺?；?喹啉-8-基)十二氫-lH-吡啶并[4,3-b]p引哚MS(ESI+)m/z=448.1[M+H]+。實(shí)施例43:8-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(lH)-基)-3-(苯基磺?；?p奎淋MS(ESI+)m/z=380.1[M+H]+。實(shí)施例44:8-(lH-p比咯并[3,4-c〗吡口定-2(3H,3aH,4H,5H，6H,7H,7aH)-基)-3-(3-(三氟曱基)苯磺?；?喹啉MS(ESI+)m/z=462.2[M+H]+。n.生物研究與以下克隆的人類受體結(jié)合的放射性配體的替代i.通過超聲波處理和差速離心制備膜將來自表達(dá)相應(yīng)受體(5-HT6、a廣腎上腺素、多巴胺D2或組胺H!受體)的穩(wěn)定克隆細(xì)胞系的細(xì)胞用PBS(w/0Ca++，Mg++)洗滌且收集于具有0.02%EDTA的PBS中。通過在4。C以500g離心10min來收集所述細(xì)胞，用PBS洗滌且離心(500g，10min，4°C)。將小丸儲(chǔ)存于-80。C直至使用。對(duì)于膜制備而言，將解凍的細(xì)胞小丸再懸浮于冰冷蔗糖緩沖液(0.25M蔗糖、10mMH印es(pH7.4)、于DMSO中的lmM苯基甲磺酰氟(PMSF)、5|ag/mlPepstatin-A、3mMEDTA、0.025%桿菌肽(Bacitracin))中且用BransonSonifierW-250(設(shè)定定時(shí)器4;輸出控制3;工作周期常數(shù)2至3個(gè)周期)均化。借助于顯微鏡檢查細(xì)胞分裂。在4。C，將剩余完整細(xì)胞在l.OOOg下?；?0min。隨后，在4。C將蔗糖緩沖液上清液在60.000g下離心lh(BeckmanUltrazentrifugeXL80)。通過經(jīng)由10ml血清吸管移液使小丸再懸浮于30ml冰冷Tris緩沖液(20mMTRIS(pH7.4)、5fig/mlPepstatinA、0.1mMPMSF、3mMEDTA)中且70在4。C以60.000g離心lh。通過經(jīng)由血清吸管進(jìn)行擠壓，隨后用BransonSonifierW-250(設(shè)定定時(shí)器l;輸出控制3;工作周期常數(shù)；l個(gè)周期)進(jìn)行超聲波處理，由此在小體積冰冷Tris緩沖液(見上)中實(shí)施最終再懸浮。測(cè)定蛋白濃度(BCA-Kit;Pierce)且將等分試樣儲(chǔ)存于-80。C或于液氮中長(zhǎng)期儲(chǔ)存。2.受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)所有受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)均在總體積為200ial的相應(yīng)測(cè)定緩沖液中在不同濃度的測(cè)試化合物(1(TSM至10一M，十倍順序稀釋，雙重復(fù)測(cè)定)存在下進(jìn)行。通過在具有TomtecMachIIIU96孔板收集器的聚氮丙啶(PEI0.1。/o或0.3o/o)預(yù)浸PackardUnifilterPlates(GF/C或GF/B)上過濾來終止測(cè)定。在將所述板在55。C在干燥腔室中干燥2h之后，添加閃爍計(jì)數(shù)混合劑(cocktail)(BetaPlateScint;PerkinElmer)。在添加閃爍混合物兩小時(shí)之后，用MicrobetaTrilux測(cè)量放射性。通過迭代非線性回歸分析，借助于使用統(tǒng)計(jì)分析系統(tǒng)(StatisticalAnalysisSystem,SAS):類4以于^口Munson,口Rodbard(AnalyticalBiochemistry107、220-239(1980))所述的"LIGAND"的程序來分析源于液體閃爍計(jì)數(shù)的數(shù)據(jù)。a)5-HT6受體結(jié)合測(cè)定在補(bǔ)充有25mMHEPES、10%胎牛血清和1-2mM谷酰胺的RPMI1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)穩(wěn)定表達(dá)h-5-HT6受體(NCBI參考序列XM001435)的HEK293細(xì)胞。如部分l.中所述，進(jìn)行膜制備。對(duì)于這些膜而言，借助于飽和結(jié)合實(shí)驗(yàn)來測(cè)定KD為1.95nM的[SH]-LSD(麥角酸二乙基酰胺；Amersham、TRK1038)。在測(cè)定當(dāng)日，將膜解凍，稀釋于測(cè)定緩沖液(50mMTris-HCl、5mMCaCl2、0.1%抗壞血酸、10^M鹽酸優(yōu)降寧(pargyline),pH7.4)中至8pg蛋白/測(cè)定物的濃度且通過輕微渦旋使其均化。對(duì)于抑制研究，在測(cè)定緩沖液中在各種濃度的測(cè)試化合物存在下培育lnMpH]-麥角酸二乙基酰胺。由l^M梅塞平(methiothepin)來定義非特異性結(jié)合。在室溫下進(jìn)行結(jié)合反應(yīng)3.5h。在培育期間，在板震蕩器上以100rpm使板震蕩且通過在PackardUnifilterGF/C(0.1%PEI)板上過濾來終止，然后用冰冷的50mMTris-HCl、5mMCaCl2進(jìn)行2個(gè)洗滌循環(huán)。a)多巴胺D2受體結(jié)合測(cè)定在補(bǔ)充有25mMHEPES、10%胎牛血清和1-2mM谷酰胺的RPMI1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)穩(wěn)定表達(dá)多巴胺D2受體(NCBI參考序列NM—000795)的HEK293細(xì)胞。如部分l中所述，進(jìn)行膜制備。對(duì)于這些膜而言，借助于飽和結(jié)合實(shí)驗(yàn)測(cè)定Ki)為0.22nM的[^I]-碘螺環(huán)哌丁苯(iodospiperone)(PerkinElmerLifeSciences,NEX284)。在觀'J定當(dāng)日，將膜解凍，稀釋于測(cè)定緩沖液(50mMTris-HCl、120mMNaCl、5mMMgCl2、5mMKCl、1.5mMCaCl2,pH7.4)中至15jxg蛋白/測(cè)定物的濃度且通過輕微渦旋使其均化。對(duì)于抑制研究，在測(cè)定緩沖液中在各種濃度的測(cè)試化合物存在下培育0.01nM[1251]-碘螺環(huán)哌丁苯(PerkinElmerLifeSciences,NEX284)。由lpM氟哌咬醇(haloperidol)來定義非特異性結(jié)合。在室溫下進(jìn)行結(jié)合反應(yīng)lh且通過在PackardUnifilterGF/B(0.1%PEI)—反上過濾來終止，然后用冰冷的7%聚二乙醇溶液進(jìn)4于6個(gè)洗滌循環(huán)。b)(Xr腎上腺素受體結(jié)合測(cè)定在補(bǔ)充有25mMHEPES、10%胎牛血清和1-2mM谷酰胺的RPMI1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)穩(wěn)定表達(dá)cd-腎上腺素受體(NCBI參考序列NM一033303)的CHO-I^細(xì)胞。如部分l中所述，進(jìn)行膜制備。對(duì)于這些膜，借助于飽和結(jié)合實(shí)驗(yàn)測(cè)定KD為0.12nM的[3H]-哌唑嗪(prazosine)(PerkinElmerLifeSciences,NET823)。在測(cè)定當(dāng)日，將膜解凍，稀釋于測(cè)定緩沖液(50mMTris-HCl,pH7.4)中至4嗎蛋白/測(cè)定物的濃度且通過輕微渦旋使其均化。對(duì)于抑制研究，在測(cè)定緩沖液中在各種濃度的測(cè)試化合物存在下培育0.1nM[3H]-哌唑。秦(PerkinElmerLifeSciences,NET823)。由l(iM酚妥拉明(phentolamine)來定義非特異性PEI)板上過濾來終止，然后用冰冷測(cè)定緩沖液進(jìn)行3個(gè)洗滌循環(huán)。c)Hi受體結(jié)合測(cè)定在補(bǔ)充有25mMHEPES、10%胎牛血清和1-2mM谷酰胺的RPMI1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)穩(wěn)定表達(dá)組胺Hi受體(Euroscreen-ES-390-C,NCBI參考序列NM—000861)的CHO-Ki細(xì)胞。如部分l中所述，進(jìn)行膜制備。對(duì)于這些膜，借助于飽和結(jié)合實(shí)驗(yàn)測(cè)定KD為0.83nM的I^H]-吡拉明(pyrilamine)(PerkinElmerLifeSciences,NET594)。在測(cè)定當(dāng)日，將膜解凍，稀釋于測(cè)定緩沖液(50mMNa2HP04、50mMKH2PQ4,pH727.4)中至6pg蛋白/測(cè)定物的濃度且通過輕微渦旋使其均化。對(duì)于抑制研究，在測(cè)定緩沖液中在各種濃度的測(cè)試化合物存在下培育lnM[3H]-吡拉明(PerkinElmerLifeSciences,NET594)。由lpM吡拉明來定義非特異性結(jié)合。在室溫下進(jìn)行結(jié)合反應(yīng)歷時(shí)50分鐘且通過在PackardUnifilterGF/C(0.3%PEI)板上過濾來終止，然后用冰冷測(cè)定緩沖液進(jìn)行2個(gè)洗滌循環(huán)。3.數(shù)據(jù)分析通過迭代非線性回歸分析，經(jīng)由使用統(tǒng)計(jì)分析系統(tǒng)(SAS):類似于如Munson和Rodbard(Anal.Biochem.1980、107、220-239)中所述的"LIGAND"的程序來分析源于液體閃爍計(jì)數(shù)的數(shù)據(jù)。根據(jù)由Feldman(Anal.Biochem.1972、48、317-338)所述的各式進(jìn)行擬合。將IC5o、nH和Kj值以幾何平均值表示。對(duì)于對(duì)測(cè)試化合物具有低親和性配體結(jié)合的情況下，根據(jù)Cheng和Prusoff的公式(Biochem.Pharmacol.1973、22、2099-2108)來測(cè)定Ki-值且以大于(〉)來表示。如上文所述，受體結(jié)合研究的結(jié)果分別表示為受體結(jié)合常數(shù)K,(5-H丁6)、K,(D2)、Ki((x',腎上腺素)和K;(H!)l在表I中給出。在這些測(cè)試中，本發(fā)明化合物展示出對(duì)5-HT6受體的非常好的親和性(K^250固或<50慮或<20慮或<10nM且通?！?福或<1nM)。此外，與對(duì)02、cn-腎上腺素或H!受體的親和性相比，這些化合物與5-HT6受體選擇性結(jié)合。這些化合物展示出對(duì)D2、a廣腎上腺素的或Hi受體幾乎沒有親和性(Ki〉250nM或〉1000nM且通常〉10000nM)。表I:<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>權(quán)利要求1.式(I)的喹啉化合物其中R為下式的多環(huán)部分其中*指示與喹啉基的結(jié)合位點(diǎn)；A為(CH2)a，其中a為0、1、2或3；B為(CH2)b，其中b為0、1、2或3；X′為(CH2)x，其中x為0、1、2或3；Y為(CH2)y，其中y為0、1、2或3；條件是a+b為1、2、3或4，x+y為1、2、3或4且a+b+x+y為3、4、5、6或7；Q為N或CH；R1為氫、C1-C6烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、C1-C6鹵代烷氧基-C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6鹵代環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基-C1-C4烷基、芳基-C1-C4烷基、雜芳基-C1-C4烷基、C3-C6烯基、C3-C6鹵代烯基、甲酰基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、苯氧基羰基或芐氧基羰基，其中最后兩個(gè)所提及部分中的苯環(huán)未經(jīng)取代或帶有1、2或3個(gè)選自鹵素、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基的取代基；R2為氫、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基；R3為氫、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基；p為0、1或2；q為0、1或2；R4若存在，則為C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基且與X和/或Y結(jié)合，或，若p為1或2，則與氮原子所相鄰的X或Y的碳原子結(jié)合的一個(gè)基團(tuán)R4連同R1一起還可為直鏈C2-C5亞烷基，其可帶有1或2個(gè)基團(tuán)R6；或，若p為2，則與X或Y的相鄰碳原子結(jié)合的兩個(gè)基團(tuán)R4一起還可為直鏈C2-C5亞烷基，其可帶有1或2個(gè)基團(tuán)R6；R5若存在，則為C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基且與A和/或B結(jié)合；R6為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基；n為0、1或2；m為0、1、2或3；Ra、Rb獨(dú)立地選自鹵素、CN、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C(O)Raa、C(O)NRccRbb和NRccRbb；其中Raa為氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基，和Rcc、Rbb獨(dú)立地選自氫和C1-C4烷基；X為CH2、C(O)、S、S(O)或S(O)2；其位于喹啉環(huán)的3或4位；Ar為基團(tuán)Ar1、Ar2-Ar3或Ar2-O-Ar3，其中Ar1、Ar2和Ar3各自獨(dú)立地選自芳基和雜芳基，其中芳基和雜芳基部分未經(jīng)取代或可帶有1、2、3個(gè)取代基Rx，其中Rx為鹵素、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6鹵代烯基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6鹵代環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基-烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6鹵代烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；1-C6鹵代烷基亞磺?；?、C1-C6烷基磺?；1-C6鹵代烷基磺?；?、C1-C6烷基羰基、C1-C6鹵代烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6鹵代烷基羰基氨基、羧基、NH-C(O)-NRx1Rx2、NRx1Rx2、NRx1Rx2-C1-C6亞烷基、O-NRx1Rx2，其中最后4個(gè)所提及基團(tuán)中的Rx1和Rx2彼此獨(dú)立地為氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基或C1-C6烷氧基，或最后4個(gè)所提及基團(tuán)中的Rx1和Rx2連同氮原子一起形成N-結(jié)合的5、6或7元飽和雜單環(huán)或N-結(jié)合的7、8、9或10元飽和雜雙環(huán)，所述環(huán)未經(jīng)取代或帶有1、2、3或4個(gè)選自C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4羥基烷基和C1-C4烷氧基的基團(tuán)且其中與Ar的相鄰碳原子結(jié)合的2個(gè)基團(tuán)Rx可形成飽和或不飽和的5或6元碳環(huán)或雜環(huán)，其自身可帶有基團(tuán)Rx；及其生理學(xué)上可耐受的酸加成鹽和N-氧化物。2.如權(quán)利要求l的化合物，其中在所述部分R中，變量x和y為O、1或2,條件是x+y為l、2或3。3.如權(quán)利要求l的化合物，其中在所述部分R中，變量a和b為O、1或2,條件是a+b為l、2或3。4.如權(quán)利要求l的化合物，其中Q為N。5.如權(quán)利要求l的化合物，其中在所述部分R中，變量q為O。6.如權(quán)利要求l的化合物，其中在所述部分R中，變量p為O。7.如權(quán)利要求l的化合物，其中R/為氫。8.如權(quán)利要求l的化合物，其中112和113為氫。9.如權(quán)利要求l的化合物，其中所述部分R為式R-l至R-44的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R4。權(quán)利要求1中所定義且^旨示與喹啉基的結(jié)合位點(diǎn)。10.如權(quán)利要求9的化合物，其中所述部分R選自式R-1、R-3、R-5R-6、R-8、R-9、R-IO、R-ll、R-12、R-13、R-15、R-17、R-21、R-22R-24、R-25、R-27、R-28、R-29、R-34、R-35、R-36、R-37、R-38和R44的基團(tuán)。11.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X為S02。12.如權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X為CH2。13.如權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X為C(O)。14.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X位于喹啉基部分的3位。15.如權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X位于喹啉基部分的4位。16.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Ar為苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、-惡唑基、異嗜唑基、噻唑基、三唑基、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并哺:嗪基、苯并噻唑基、苯并喁二唑基、苯并瘞二唑基、苯并嗎啉基或2,3-二氫化茚基，其中該環(huán)狀基團(tuán)Ar未經(jīng)取代或可帶有l(wèi)、2或3個(gè)如權(quán)利要求1中所定義的取代基RX。17.如權(quán)利要求16的化合物，其中Ar為苯基，其未經(jīng)取代或可帶有1、2或3個(gè)如權(quán)利要求1中所定義的取代基RX。18.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中RX選自鹵素、CN、CrC4烷基、C廣C4囟代烷基、C廣C4烷氧基、C廣C4卣代烷氧基、QrC6環(huán)烷基和基團(tuán)NR"RX2。19.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中m為0。20，如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中n為O。21.醫(yī)藥組合物，其包含至少一種如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，任選連同至少一種生理學(xué)上可接受的載體或助劑物質(zhì)。22.治療醫(yī)學(xué)疾病的方法，該醫(yī)學(xué)疾病選自中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、成癮、性病癥或肥胖癥，該方法包括向有此需要的對(duì)象施用有效量的至少一種如權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)所述的化合物。23.如權(quán)利要求22的方法，其中該醫(yī)學(xué)疾病為中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥。24.如權(quán)利要求22的方法，其用于治療認(rèn)知功能障礙。25.如權(quán)利要求22的方法，其用于治療與阿爾茨海默氏病相關(guān)的認(rèn)知功能障礙。26.如權(quán)利要求22的方法，其用于治療與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知功能障礙。27.如權(quán)利要求22的方法，其中該醫(yī)學(xué)疾病為成癮性病癥。28.如權(quán)利要求22的方法，其中該醫(yī)學(xué)疾病為肥胖癥。29.如權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)所述的化合物用于制備醫(yī)藥組合物的用途。30.如權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)所述的化合物用于制備用以治療如權(quán)利要求22至28中任一項(xiàng)所定義的醫(yī)學(xué)疾病的醫(yī)藥組合物的用途。31.如權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)所述的化合物，其用作藥物。32.如權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)所述的化合物，其用作用以治療如權(quán)利要求22至28中任一項(xiàng)所定義的醫(yī)學(xué)疾病的藥物。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的新穎喹啉化合物及其鹽。所述化合物具有有價(jià)值的治療特性且特別適用于治療響應(yīng)于血色素5-HT₆受體調(diào)節(jié)的病癥。在式(I)中，R為式(R)的多環(huán)部分，其中*指示與喹啉基的結(jié)合位點(diǎn)，且其中A、B、X’、Y、Q、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、m、n、p、q、R^a、R^b、X和Ar如權(quán)利要求1中所定義。文檔編號(hào)A61K31/4709GK101687866SQ200880023108公開日2010年3月31日申請(qǐng)日期2008年8月6日優(yōu)先權(quán)日2007年8月7日發(fā)明者A·霍普特,K·威克,K·德斯克,L·恩格,M·梅茲樂,M·梅勒,S·C·特納,U·蘭奇,W·威那特,W·布拉杰申請(qǐng)人:艾博特股份有限兩合公司