專利名稱：血管活性物質(zhì)與雌激素類的組合及其在治療女性性功能障礙中的應(yīng)用的制作方法
血管活性物質(zhì)與雌激素類的組合及其在治療女性性功能障
礙中的應(yīng)用 發(fā)明概述 本發(fā)明涉及作用于外周血液循環(huán)的物質(zhì)與植物雌激素的組合，其用于治療與性高 潮降低和/或陰道潤(rùn)滑不足相關(guān)的性功能障礙?；钚猿煞诌x自某些香豆素類和二萜類，或 含有它們的提取物，以及具有特異性抗_磷酸二酯酶活性的黃酮類。將上述物質(zhì)的組合制 成施用于女性生殖器的適宜的制劑，所述制劑包含有助于活性成分快速吸收并有益于改善 性高潮和性性能以及誘導(dǎo)性欲的賦形劑。 本發(fā)明涉及包含作用于外周血液循環(huán)的物質(zhì)與植物雌激素的組合的組合物。本發(fā)
明所述的組合物用于治療與性高潮降低和/或陰道潤(rùn)滑不足相關(guān)的性功能障礙。

背景技術(shù)：
在日益擴(kuò)大的女性人群中，不同起源和強(qiáng)度的勃起能力和潤(rùn)滑性的缺乏或不足是 非常嚴(yán)重的問題，對(duì)配偶關(guān)系產(chǎn)生不利的影響。無論在年輕時(shí)或絕經(jīng)期后，帶有停止交媾的 傾向的挫折感影響著大量女性。由于文化、宗教或其它原因，這些問題被忽視，直至幾十年 前，由于婦女解放的出現(xiàn)和血管活性物質(zhì)在男性陽(yáng)痿治療中的引入，所述問題如今才能夠 與家庭醫(yī)生討論。 內(nèi)分泌學(xué)家、婦科醫(yī)生和性學(xué)者對(duì)女性性功能障礙的興趣由對(duì)藥物或作為選擇的 幫助手段的高度需求而得到證明。解決上述問題的方法中極大的困難在于缺乏能夠劃分功 能障礙的適宜標(biāo)志物，或缺乏能夠?qū)⒊０l(fā)的心理障礙與真正的疾病相區(qū)別的診斷參考。許 多患者常經(jīng)歷未經(jīng)確證的診斷過程并接受用于其它疾病而非上述功能障礙的普通藥物治 療。至今幾乎沒有開展對(duì)與發(fā)生性高潮相關(guān)的生化過程和激素關(guān)系的研究。性活動(dòng)與不同 的認(rèn)知因素、感情因素且最終與器質(zhì)性因素相關(guān)。這些被分別研究的參數(shù)中沒有已證實(shí)是 被研究詳盡的，因此其組合必須接受仔細(xì)的檢驗(yàn)以發(fā)現(xiàn)有用的產(chǎn)品。在發(fā)現(xiàn)與血管成分相 關(guān)的男性功能機(jī)制后，對(duì)女性的研究也轉(zhuǎn)向該方向。考慮到局部微循環(huán)對(duì)滿意的性生活而 言的極度重要性，選擇該參數(shù)作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。 令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，與男性相反，單獨(dú)影響血管舒縮的物質(zhì)以及磷酸二酯酶抑制劑
不足以使女性的交媾正?；?yàn)槠渖婕拔粗膯栴}，而不取決于性器官的勃起功能。
發(fā)明詳述 已發(fā)現(xiàn)，通過局部施用通過特異性抑制磷酸二酯酶而活化動(dòng)脈循環(huán)和靜脈擴(kuò)張的
物質(zhì)與雌激素類的組合明顯地獲得交媾的最佳化、性欲的改善和生理上的潤(rùn)滑。
本發(fā)明的組合物包含-血管動(dòng)力的(vasokinetic)天然香豆素類；-抗-磷酸二酯酶劑，其選自3， 7-0- 二 _ (2-羥乙基)淫羊藿素或7-0-羥乙基_淫 羊藿次苷II和/或弗司扣林或含有其的提取物；-植物雌激素，其選自菲如替南(ferutinine)或含有菲如替南的阿魏屬植物 (Ferula sp.)的提取物或?qū)π挛祯；迫缣婺稀?本發(fā)明還涉及所述組合在制備用于治療女性性功能障礙的藥物或醫(yī)療裝置中的應(yīng)用。 血管動(dòng)力的天然香豆素類優(yōu)選七葉亭、七葉苷糖和維司那定，更優(yōu)選七葉苷糖或 維司那定。含有這些化合物的提取物可用作純品化合物的替代物。 所述血管動(dòng)力劑增加海綿體的局部血流并使平滑肌松弛；這種作用使得海綿狀血 竇變大而為流入的血液留出空間，并因此膨脹。海綿體的膨脹導(dǎo)致周圍靜脈壓縮，由此阻止 血液從海綿體流出。 維司那定是主要發(fā)現(xiàn)于阿密茴香(Ammi visnaga)(傳統(tǒng)上用于治療咽峽疾病的植 物)種子中的香豆素。該化合物作為冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張劑在藥物領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用。當(dāng)局部施用 時(shí)，該化合物通過增加血流和組織灌注而在小動(dòng)脈和前毛細(xì)血管動(dòng)脈表現(xiàn)出顯著的血管動(dòng) 力作用(EP0418806)。動(dòng)脈血向勃起組織的供應(yīng)引發(fā)膨脹并在動(dòng)脈和小動(dòng)脈的泵功能全程 維持膨脹，時(shí)間為一至三小時(shí)。維司那定也具有抗磷酸二酯酶的活性，用于維持環(huán)核苷酸。
七葉苷糖是從許多植物中發(fā)現(xiàn)的香豆素，如七葉樹(Aesculushi卯ocasta皿s)、白 蠟樹(Fraxi皿s communis)等，并具有作用于靜脈及動(dòng)脈的血管動(dòng)力作用。七葉苷糖及含 有其的提取物市購(gòu)可得。 弗司扣林是發(fā)現(xiàn)于印度植物毛喉鞘蕊花(Coleus forskohlii)中的半日花烷 (labdane)型二萜。弗司扣林和/或含弗司扣林的提取物是腺苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑。該酶將 ATP轉(zhuǎn)化為環(huán)AMP(cAMP)，接著使細(xì)胞內(nèi)鈣濃度降低并使平滑肌松弛。含有弗司扣林的毛喉 鞘蕊花弗司扣林純化提取物市購(gòu)可得。 分別按照實(shí)施例4和5制備的3，7-0-二-(2-羥乙基)淫羊藿素(1)或7_0_羥 乙基-淫羊藿次苷11(2)為新化合物，其也是本發(fā)明的目的。它們是強(qiáng)的磷酸二酯酶cGMP 抑制劑。 下表顯示了 1和2與西地那非相比的cGMP磷酸二酯酶活性。
化合物cAMP-PDE uM(平均值±sd)PDE5A1 uM(平均值±sd)
196. 3±12. 90. 074±0. 007
2135. 7±14. 20. 36±0. 006
西地那非27. 6±5. 30. 075±0. 004 高水平的cGMP維持勃起組織在興奮后的膨脹，直至達(dá)到性高潮。
與雌二醇相比，菲如替南或含菲如替南的提取物或?qū)π挛祯；迫缣婺暇哂写萍?素作用，但不具有不期望的全身效應(yīng)。菲如替南或含菲如替南的提取物或?qū)π挛祯；迫?替南的制備過程實(shí)施例報(bào)道于W02004/087179。 香豆素類可以以O(shè). 1至10%、優(yōu)選0. 2至1%的重量范圍存在。 弗司扣林或含有其的提取物可以以0.01至2%、優(yōu)選0.03至0. 5%的重量范圍存在。 3，7-羥乙基淫羊藿素可以以0.01至1%、優(yōu)選0. l至O. 5%的重量范圍存在。
菲如替南或含菲如替南的提取物可以以0.01至2%、優(yōu)選0.05至0. 5%的重量范圍存在。 本發(fā)明組合物的活性成分發(fā)揮協(xié)同作用以恢復(fù)性器官的性能。 所述化合物的混合物的活性通過分泌或抑制介質(zhì)和受體而發(fā)揮；例如，在海綿體的膨脹中的重要作用與乙酰膽堿(公知的副交感神經(jīng)遞質(zhì))相關(guān)，其誘導(dǎo)通過神經(jīng)末梢釋放一氧化氮(NO) 、 VIP和CGRP(降鈣素基因相關(guān)肽)。NO的釋放導(dǎo)致引起膨脹和性高潮的一系列事件。 在本發(fā)明組合物被局部施用后，通過評(píng)價(jià)陰蒂和小陰唇的微循環(huán)以及潤(rùn)滑度(依據(jù)反應(yīng)強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間進(jìn)行評(píng)價(jià))來測(cè)試本發(fā)明組合物。 本發(fā)明制劑增強(qiáng)女性性性能。例如，在有效性測(cè)試中，將凝膠形式的含有1%維司那定、0. 25%的含80%弗司扣林的毛喉鞘蕊花弗司扣林提取物、0. 2%的3，7-0-二 -(2-二羥乙基)淫羊藿素和O. 25%的含40%菲如替南的大阿魏(Ferula communis)提取物的組合施用于18位育齡女性志愿者的組中，其中，使用無創(chuàng)性方法(多普勒激光儀(LaserDoppler)和可視光學(xué)探針毛細(xì)管顯微鏡檢查(Optical-probe Video c即illaroscopy))測(cè)定外生殖器的血流參數(shù)，并排除主觀數(shù)據(jù)；在上述測(cè)試證實(shí)所述組合能夠增加血流至高于基線值的260%。施用后半小時(shí)內(nèi)，患者報(bào)告了總體主觀感覺良好和性興奮。分別測(cè)試的單個(gè)化合物增加血流量約20-25%。已證實(shí)被很好接受的制劑是實(shí)施例1中描述的親脂性凝膠；還感興趣的是包含于具有特定易碎蓋的軟明膠膠囊中的混懸液；當(dāng)受擠壓后，所述膠囊在陰蒂和小陰唇部位釋放所述液體。所述膠囊含有10mg維司那定、2mg含80X弗司扣林的毛喉鞘蕊花提取物、5mg的3，7-羥乙基淫羊藿素和8mg含40X菲如替南的大阿魏提取物(實(shí)施例3)。含有相同活性成分的單劑量小藥囊或可提供可重復(fù)的劑量的裝置也可以是膠
囊的有利替代物。下列實(shí)施例用于解釋本發(fā)明。實(shí)施例1-一陰道凝膠維司那定1%毛喉鞘蕊花提取物>80%0. 25%3，7-0-羥乙基-淫羊藿素0. 2%大阿魏提取物40%0. 25%羥乙基纖維素3%聚山梨酯803%對(duì)羥基-苯甲酸甲酯0. 1%丙二醇至100。實(shí)施例2-一0/W乳劑維司那定10. 0mg毛喉鞘蕊花提取物>80%2. 0mg3，7-0-羥乙基-淫羊藿素5. 0mg大阿魏提取物8. 0mg聚乙二醇棕櫚酰硬脂酸酯80. 0mg聚氧乙烯甘油酯60. 0mg苯甲酸5. 0mg
PEG 600 適量至600. Omg。 實(shí)施例4一-3，7-0- 二 -(2-羥乙基)淫羊藿素的制備 將145g碳酸鉀、3911^(688)2-溴乙醇和5. 4g溴化四丁基銨加入27g淫羊藿素在1.95L丙酮中的溶液中。在4(TC攪拌反應(yīng)混合物20小時(shí)然后經(jīng)布氏漏斗過濾。用丙酮(300mL)洗滌濾餅。合并有機(jī)相并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物溶解于250mL煮沸的乙腈中，在室溫下冷卻，然后4t:冷藏過夜。將沉淀減壓過濾并用30mL丙酮洗滌。獲得白色固體狀產(chǎn)物(10g)。 力-NMR(DMS0-d6) Sl.65(d，3H) ;1.77(d，3H) ;3.51(d，2H) ;3.68(m，2H) ;3.78(m，2H) ;3. 89(s，3H) ，4. 12(m，4H) ;4. 80(t，lH) ;4. 89(t，lH) ;5. 20(m，lH) ;6. 57(s，lH);7. 15 (d， 2H) ;8. 19 (d， 2H) ， 12. 7 (s， 1H)。 實(shí)施例5—-7-0-羥乙基-淫羊藿次苷II的制備 將137. 5g無水碳酸鉀、5g溴化四丁基銨和35mL 2_溴乙醇加入25g淫羊藿次苷11在3. 12L丙酮中的混懸液中。在4(TC攪拌該混合物。 一天后反應(yīng)完成。經(jīng)硅藻土過濾粗制混合物以除去無機(jī)鹽；用丙酮(100mL)和用甲醇/丙酮溶液(1 : 10，200mL)洗滌濾餅。收集有機(jī)相并減壓濃縮。將殘余物(55g)溶解于1L乙酸乙酯中。用水(分別為1L和0. 3L)將該溶液洗滌兩次。用0. 3L乙酸乙酯萃取水層。收集有機(jī)層并用0. 2L水再洗一次，經(jīng)化2504干燥，過濾并減壓濃縮。獲得白色固體狀產(chǎn)物(14.3g)。 力-NMR(丙酮-d6) S0.85(d，3H) ;1.61(s，3H) ;1.72(s，3H) ;3. 21-3. 75 (m， 5H);3. 81-3. 90(m，2H) ;3.92(s，3H) ;3.94(t，2H) ;4.21(t，2H) ;5. 15-5. 26 (m， 1H) ;5.47(d，lH);6.47(1H，) ;7. 14(d，2H) ;7.95(d，2H)。
MS m/z 581 (M+l) Mp 194—96 (乙醇)。
權(quán)利要求
組合物，其包含-血管動(dòng)力的天然香豆素類或含有其的提取物；-抗-磷酸二酯酶劑，其選自3，7-O-二-(2-羥乙基)淫羊藿素或7-O-羥乙基-淫羊藿次苷II和/或弗司扣林或含有其的提取物；-植物雌激素，其選自菲如替南或含菲如替南的阿魏屬植物提取物或?qū)π挛祯；迫缣婺稀?br> 2. 根據(jù)權(quán)利要求l的組合物，其中天然香豆素類選自維司那定、七葉亭、七葉苷糖。
3. 根據(jù)權(quán)利要求l或2的組合物，其既包含3，7-0-二-(2-羥乙基)淫羊藿素又包含 弗司扣林或毛喉鞘蕊花提取物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3的組合物，其中植物雌激素選自菲如替南或含有其的阿魏屬植 物提取物。
5. 陰道凝膠或軟明膠膠囊或珠劑(ovules)形式的根據(jù)權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)的 組合物。
6. 下列成分的組合在制備用于治療女性性功能障礙的藥物或醫(yī)療裝置中的應(yīng)用 -血管動(dòng)力的天然香豆素類或含有其的提取物；_抗_磷酸二酯酶劑，其選自3， 7-羥乙基淫羊藿素或其衍生物和/或弗司扣林或含有 其的提取物；_植物雌激素，其選自菲如替南或含菲如替南的阿魏屬植物提取物或?qū)π挛祯；迫?替南。
7. 化合物，其選自3，7-0-二-(2-羥乙基)淫羊藿素或7-0-羥乙基-淫羊藿次苷11。
8. 作為cGM P磷酸二酯酶抑制劑的權(quán)利要求7的化合物。
9. 用于治療女性性功能障礙的權(quán)利要求7的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有下列成分的組合物血管動(dòng)力的天然香豆素類或含有其的提取物；抗-磷酸二酯酶劑，其選自3，7-O-二-(2-羥乙基)淫羊藿素或7-O-羥乙基-淫羊藿次苷II和/或弗司扣林或含有其的提取物；植物雌激素，其選自菲如替南(ferutinine)或含菲如替南的阿魏屬植物(Ferulasp.)的提取物或?qū)π挛祯；迫缣婺稀?br> 文檔編號(hào)A61K36/185GK101720223SQ200880023180
公開日2010年6月2日 申請(qǐng)日期2008年6月26日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月3日
發(fā)明者E·邦巴爾代利 申請(qǐng)人:因德納有限公司