專利名稱：雌激素受體調(diào)節(jié)劑的制作方法
背景技術(shù)：
天然存在的和合成的雌激素具有廣泛的治療用途，包括緩解更年期癥狀、治療痤瘡、治療痛經(jīng)和功能不良性子宮出血、治療骨質(zhì)疏松、治療多毛癥、治療前列腺癌、治療熱潮紅以及預(yù)防心血管疾病。由于雌激素極具治療價(jià)值，因此發(fā)現(xiàn)在雌激素響應(yīng)性組織中模擬雌激素樣作用的化合物是十分令人感興趣的。
例如，雌激素樣化合物將有益于治療和預(yù)防骨損失。骨損失發(fā)生在廣泛的群體中，包括絕經(jīng)后或進(jìn)行了子宮切除術(shù)的婦女、使用過或正在使用皮質(zhì)類固醇激素治療的患者和具有生殖障礙的患者。目前公眾主要關(guān)心的骨疾病是骨質(zhì)疏松、惡性腫瘤相關(guān)的高鈣血癥、由骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的骨質(zhì)減少、牙周疾病、甲狀腺機(jī)能過剩、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)周圍侵蝕、佩吉特病、固定引發(fā)的骨質(zhì)減少和糖皮質(zhì)激素引發(fā)的骨質(zhì)疏松。所有這些病癥都以由骨吸收(即崩解)和骨形成之間的不均衡導(dǎo)致的骨損失為特征，骨損失以每年約14％的平均速率持續(xù)整個(gè)生命期間。但骨更新的速率依不同的位置而不同，例如脊椎的小梁骨和狹口的牙槽骨的骨更新快于長(zhǎng)骨的皮質(zhì)的骨更新。骨損失可能與骨更新直接相關(guān)，剛絕經(jīng)后椎骨的骨損失每年可達(dá)5％以上，絕經(jīng)是導(dǎo)致骨折危險(xiǎn)性增高的病癥。
在美國(guó)，目前有約20百萬(wàn)人患因骨質(zhì)疏松產(chǎn)生的可檢測(cè)性椎骨骨折。此外，每年有約250,000人患因骨質(zhì)疏松產(chǎn)生的髖骨折。這種臨床表現(xiàn)與開始兩年內(nèi)的12％的死亡率有關(guān)，而30％的患者在骨折后需要私人家庭護(hù)理。
僅在美國(guó)，骨質(zhì)疏松就影響大約20-25百萬(wàn)絕經(jīng)后婦女?，F(xiàn)已建立了這樣一種理論，即這些婦女中骨質(zhì)的快速損失是由于卵巢停止產(chǎn)生雌激素。由于研究已經(jīng)顯示，雌激素減慢了由于骨質(zhì)疏松導(dǎo)致的骨質(zhì)減少，因此雌激素替代療法被認(rèn)為是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的治療方法。
除骨質(zhì)以外，雌激素還表現(xiàn)出對(duì)膽固醇生物合成和心血管健康的影響作用。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在絕經(jīng)后的婦女和男性中心血管疾病的發(fā)生率基本相同；而絕經(jīng)前婦女具有比男性低得多的心血管疾病發(fā)病率。由于絕經(jīng)后婦女缺乏雌激素，因此據(jù)信在預(yù)防心血管疾病中雌激素起著有益的作用。該機(jī)制不十分清楚，但證據(jù)表明雌激素可上調(diào)肝臟中低密度脂蛋白(LDL)膽固醇受體，以除去過量膽固醇。
接受雌激素替代療法的絕經(jīng)后婦女的脂質(zhì)水平恢復(fù)到與絕經(jīng)前狀態(tài)相當(dāng)?shù)乃?。因此，雌激素替代療法可有效治療這類疾病。但與長(zhǎng)期雌激素使用有關(guān)的副作用限制了這種替代療法的應(yīng)用。
影響絕經(jīng)后婦女的其它疾病包括雌激素依賴性乳腺癌和子宮癌。抗雌激素化合物，如他莫昔芬已被廣泛用作治療乳腺癌患者的化學(xué)療法。他莫昔芬，一種同時(shí)是雌激素受體的拮抗劑和激動(dòng)劑，可有益地治療雌激素依賴性乳腺癌。但使用他莫昔芬的治療不夠理想，因?yàn)樗鞣业募?dòng)劑作用增強(qiáng)了其不期望的雌激素副作用。例如，激動(dòng)雌激素受體的他莫西芬和其它化合物易于增加子宮中癌細(xì)胞的產(chǎn)生。對(duì)于治療該種癌癥的較好療法將是具有可忽略不計(jì)的激動(dòng)劑性質(zhì)或不存在激動(dòng)劑性質(zhì)的抗雌激素化合物。
雖然雌激素有益于治療疾病，例如骨損失、血脂水平增高和癌癥，但長(zhǎng)期雌激素療法與包括子宮和子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)性的增高在內(nèi)的多種疾病有關(guān)。雌激素替代療法的這些和其它副作用是許多婦女不能接受的，因此限制了其使用。
另一些方案，例如孕激素與雌激素聯(lián)合給藥已被建議嘗試于降低癌癥的危險(xiǎn)性。但這類方案導(dǎo)致患者經(jīng)歷停止服藥出血，這為許多老年婦女不能接受。另外。雌激素與孕激素聯(lián)合使用減弱了雌激素療法的有益的膽固醇降低作用。此外，孕激素治療的長(zhǎng)期影響尚未可知。
除了絕經(jīng)后婦女，患前列腺癌的男性也得益于抗雌激素化合物。前列腺癌經(jīng)常是內(nèi)分泌敏感性的；雄激素刺激培養(yǎng)腫瘤生長(zhǎng)，而雄激素抑制延緩腫瘤生長(zhǎng)。雌激素的施用有助于前列腺癌的治療和控制，因?yàn)榇萍に氐氖┯媒档痛傩韵偌に氐乃剑纱私档托奂に厮健?br> 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)雌激素受體具有兩種形式ERα和ERβ。配體不同地結(jié)合于這兩種形式，并且各種形式具有結(jié)合配體的不同組織特異性。因此，有可能存在對(duì)ERα或ERβ具有選擇性的化合物，由此賦予對(duì)特定配體的一定程度的組織特異性。
本領(lǐng)域需要可產(chǎn)生如同雌激素替代療法一樣的積極反應(yīng)但不具有其副作用的化合物。還需要對(duì)機(jī)體的不同組織表現(xiàn)出選擇性作用的雌激素樣化合物。
本發(fā)明化合物是雌激素受體的配體，因此可用于治療或預(yù)防各種與雌激素功能有關(guān)的適應(yīng)癥，包括骨損失、骨折、骨質(zhì)疏松、軟骨變性、子宮內(nèi)膜異位、子宮纖維性疾病、熱潮紅、LDL膽固醇水平升高、心血管疾病、認(rèn)知功能損害、腦變性疾病、再狹窄、男子乳腺發(fā)育、血管平滑肌細(xì)胞增殖、肥胖、失禁，和癌癥，尤其是乳腺癌、子宮癌和前列腺癌。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及下式的化合物及其可藥用鹽 其中R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-5鏈烯基、C2-5炔基、C3-8環(huán)烯基、苯基、雜芳基、雜環(huán)基、CF3、OR6、鹵素、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、-COOC1-5烷基、-COC1-5烷基、-CONZ2、-SO2NZ2和-SO2C1-5烷基，其中所述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、苯基、雜芳基、雜環(huán)基可任選地被下列的基團(tuán)取代C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基、CF3、苯基、雜芳基、雜環(huán)基、-OR6、鹵素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、-COOC1-5烷基、-COC1-5烷基、-CONZ2、-SO2NZ2和-SO2C1-5烷基；R5選自C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-5鏈烯基、C2-5炔基、C3-8環(huán)烯基、苯基、雜芳基、雜環(huán)基，其中所述基團(tuán)可任選地被下列基團(tuán)取代C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基、CF3、苯基、雜芳基、雜環(huán)基、-OR6、鹵素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、-COOC1-5烷基、-COC1-5烷基、-CONZ2、-SO2NZ2和-SO2C1-5烷基；X和Y各自獨(dú)立地選自氧、硫、亞砜和砜；R6選自氫、C1-5烷基、芐基、甲氧基甲基、三有機(jī)甲硅烷基、C1-5烷基羰基、烷氧羰基和CONZ2；每個(gè)Z獨(dú)立地選自氫、C1-5烷基、三氟甲基，其中所述烷基可任選地被下列基團(tuán)取代C1-5烷基、CF3、-OR6、鹵素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、-COOC1-5烷基、-COC1-5烷基、CONV2、-SO2NV2和-SO2C1-5烷基；或者兩個(gè)Z和它們連接的氮可一起形成3-8元環(huán)，所述環(huán)可任選地包含選自碳、氧、硫和氮的原子，其中所述環(huán)可以是飽和的或不飽和的，并且所述環(huán)的碳原子可任選地被一至三個(gè)選自下列的取代基取代C1-5烷基、CF3、-OR6、鹵素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、-COOC1-5烷基、-COC1-5烷基、-CONV2、-SO2NV2和-SO2C1-5烷基；每個(gè)V獨(dú)立地選自C1-5烷基、CF3、-OR6、鹵素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、-COOC1-5烷基、-COC1-5烷基和-SO2C1-5烷基；每個(gè)n獨(dú)立地是0-5的整數(shù)。
本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明化合物和可藥用載體的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及制備本發(fā)明的藥物組合物的方法。
本發(fā)明還涉及用于制備本發(fā)明化合物和藥物組合物的方法和中間體。
本發(fā)明還涉及在需要調(diào)節(jié)雌激素受體的哺乳動(dòng)物中產(chǎn)生雌激素受體調(diào)節(jié)作用的方法，該方法包括施用本發(fā)明的化合物和藥物組合物。
本發(fā)明還涉及在需要拮抗雌激素受體的哺乳動(dòng)物中產(chǎn)生雌激素受體拮抗作用的方法，該方法包括施用本發(fā)明的化合物和藥物組合物。雌激素受體拮抗作用可以是ERα拮抗作用和ERβ拮抗作用或者混合的ERα和ERβ拮抗作用。
本發(fā)明還涉及在需要激動(dòng)雌激素受體的哺乳動(dòng)物中產(chǎn)生雌激素受體激動(dòng)作用的方法，該方法包括施用本發(fā)明的化合物和藥物組合物。雌激素受體激動(dòng)作用可以是ERα激動(dòng)作用和ERβ激動(dòng)作用或者混合的ERα和ERβ激動(dòng)作用。
本發(fā)明還涉及在需要治療或預(yù)防與雌激素功能有關(guān)的疾病的患者中治療或預(yù)防所述疾病的方法，所述疾病包括骨損失、骨折、骨質(zhì)疏松、軟骨變性、子宮內(nèi)膜異位、子宮纖維性疾病、乳腺癌、子宮癌或前列腺癌、熱潮紅、心血管疾病、認(rèn)知功能損害、腦變性疾病、再狹窄、男子乳腺發(fā)育、血管平滑肌細(xì)胞增殖、肥胖和失禁，該方法包括施用本發(fā)明的化合物和藥物組合物。
本發(fā)明還涉及在需要減少骨損失、降低LDL膽固醇水平和產(chǎn)生血管擴(kuò)張作用哺乳動(dòng)物中產(chǎn)生所需作用的方法，該方法包括施用本發(fā)明的化合物和藥物組合物。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及用作雌激素受體調(diào)節(jié)劑的化合物。本發(fā)明的化合物由下面的化學(xué)式來描述 其中R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-5鏈烯基、C2-5炔基、C3-8環(huán)烯基、苯基、雜芳基、雜環(huán)基、CF3、OR6、鹵素、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、-COOC1-5烷基、-COC1-5烷基、-CONZ2、-SO2NZ2和-SO2C1-5烷基，其中所述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、苯基、雜芳基、雜環(huán)基可任選地被下列的基團(tuán)取代C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基、CF3、苯基、雜芳基、雜環(huán)基、-OR6、鹵素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、-COOC1-5烷基、-COC1-5烷基、-CONZ2、-SO2NZ2和-SO2C1-5烷基；R5選自C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-5鏈烯基、C2-5炔基、C3-8環(huán)烯基、苯基、雜芳基、雜環(huán)基，其中所述基團(tuán)可任選地被下列基團(tuán)取代C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基、CF3、苯基、雜芳基、雜環(huán)基、-OR6、鹵素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、-COOC1-5烷基、-COC1-5烷基、-CONZ2、-SO2NZ2和-SO2C1-5烷基；X和Y各自獨(dú)立地選自氧、硫、亞砜和砜；R6選自氫、C1-5烷基、芐基、甲氧基甲基、三有機(jī)甲硅烷基、C1-5烷基羰基、烷氧羰基和CONZ2；每個(gè)Z獨(dú)立地選自氫、C1-5烷基、三氟甲基，其中所述烷基可任選地被下列基團(tuán)取代C1-5烷基、CF3、-OR6、鹵素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、-COOC1-5烷基、-COC1-5烷基、CONV2、-SO2NV2和-SO2C1-5烷基；或者兩個(gè)Z和它們連接的氮可一起形成3-8元環(huán)，所述環(huán)可任選地包含選自碳、氧、硫和氮的原子，其中所述環(huán)可以是飽和的或不飽和的，并且所述環(huán)的碳原子可任選地被一至三個(gè)選自下列的基團(tuán)取代C1-5烷基、CF3、-OR6、鹵素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、-COOC1-5烷基、-COC1-5烷基、-CONV2、-SO2NV2和-SO2C1-5烷基；每個(gè)V獨(dú)立地選自C1-5烷基、CF3、-OR6、鹵素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、-COOC1-5烷基、-COC1-5烷基和-SO2C1-5烷基；每個(gè)n獨(dú)立地是0-5的整數(shù)。
在本發(fā)明的一類化合物中，X是氧且Y是硫。
在本發(fā)明的一類化合物中，R1、R2、R3和R4選自氫、C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-5鏈烯基、C1-5炔基、-OR6和鹵素。
在本發(fā)明的一類化合物中，R5選自C3-8環(huán)烷基、苯基、雜芳基和雜環(huán)基，其中所述基團(tuán)可任選地被-OR6和鹵素取代。
在本發(fā)明的一類化合物中，R6優(yōu)選選自氫、C1-5烷基、芐基、甲氧基甲基和三異丙基甲硅烷基。
本發(fā)明還涉及制備式I化合物或其可藥用鹽的方法， 其中R1是H、F或Cl；
R2是H或OR6；R3是H或OR6；R4是H或CH3；R5是C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基、苯基、雜芳基或雜環(huán)基，其中所述基團(tuán)可任選地被下列基團(tuán)取代C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基、CF3、苯基、雜芳基、雜環(huán)基、-OR6、鹵素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、羧基(-CO2H)、烷氧基甲?；?-COOC1-5烷基)、羰基(-COC1-5烷基、甲酰氨基(-CONZ2)、磺酰氨基(SO2NZ2)和磺?；?-SO2C1-5烷基)；R6是H、芐基、甲基、甲氧基甲基或三異丙基甲硅烷基，條件是當(dāng)別處存在OR6時(shí)，它是化學(xué)上不同的；X和Y各自獨(dú)立地選自氧、硫、亞砜和砜；每個(gè)Z獨(dú)立地選自氫、C1-5烷基、三氟甲基，其中所述烷基可任選地被下列基團(tuán)取代C1-5烷基、CF3、-OR6、鹵素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、COOC1-5烷基、-COC1-5烷基、-CONV2、-SO2NV2和-SO2C1-5烷基；或者兩個(gè)Z和它們連接的氮可一起形成3-8元環(huán)，所述環(huán)可任選地包含選自碳、氧、硫和氮的原子，其中所述環(huán)可以是飽和的或不飽和的，并且所述環(huán)的碳原子可任選地被一至三個(gè)選自下列的基團(tuán)取代C1-5烷基、CF3、-OR6、鹵素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、-COOC1-5烷基、-COC1-5烷基、-CONV2、-SO2NV2和SO2C1-5烷基；每個(gè)V獨(dú)立地選自C1-5烷基、CF3、-OR6、鹵素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、-COOC1-5烷基、-COC1-5烷基和-SO2C1-5烷基；每個(gè)n獨(dú)立地是0-5的整數(shù)；并且立體異構(gòu)體是順式的；該方法包括以下步驟a)在堿性條件下，將式II化合物與式III化合物反應(yīng) 形成式IV化合物 b)在還原劑的存在下，在酸性條件下，環(huán)合步驟a得到的IV，得到式V的順式化合物 c)除去保護(hù)基R6，得到式VI的取代的酚 d)使用試劑HO(CH2)nN(Z)2烷基化步驟c得到的式VI的取代的酚，得到式I化合物 e)除去步驟d得到的I中的保護(hù)基，得到式VIII化合物或式IX化合物 f)除去步驟e得到的VIII或IX中的其余的保護(hù)基，得到式I化合物。
本發(fā)明還涉及制備式ID化合物或其可藥用鹽的方法 其中R1是H、F或Cl；R3是H；
R4是H或CH3；并且立體異構(gòu)體是順式的；且旋光異構(gòu)體是右旋的(+)，其絕對(duì)構(gòu)型為(2S，3R)；該方法包括以下步驟a)在堿性條件下，將式IID化合物與式IIID化合物反應(yīng) 形成式IVD化合物 b)在還原劑的存在下，在酸性條件下，環(huán)合步驟a得到的IVD，得到式VD的順式化合物 c)用步驟b得到的VD進(jìn)行手性色譜，以拆分對(duì)映體，得到右旋(+)異構(gòu)體VID d)使用1-哌啶乙醇烷基化步驟c得到的右旋(+)異構(gòu)體VID，得到式VIID化合物 e)除去步驟d得到的VIID中的保護(hù)基，得到式VIIID化合物或式IXD化合物 f)除去步驟e得到的VIIID或IXD中的其余的保護(hù)基，得到式I化合物。
本發(fā)明還涉及制備式IE化合物或其可藥用鹽的方法 其中R1選自H、F或Cl；R3和R4各自是H；R7選自H或OH；其立體異構(gòu)體是順式的；且旋光異構(gòu)體是右旋的(+)，其絕對(duì)構(gòu)型為(2S，3R)；該方法包括以下步驟a)在堿性條件下，將式IIE化合物與式IIIE化合物反應(yīng) 形成式IVE化合物 b)在還原劑的存在下，在酸性條件下，環(huán)合步驟a得到的IVE，得到式VE的外消旋順式化合物 c)選擇性地除去步驟b得到的VE的保護(hù)基，得到式VIE的取代的酚； d)使用1-哌啶乙醇烷基化步驟c得到的式VIE的取代的酚，得到式VIIE化合物 e)除去式VIIE中的保護(hù)基，得到式VIIIE化合物或式IXE化合物 f)除去步驟e得到的VIIIE或IXE中的其余的保護(hù)基，得到外消旋的I，g)將外消旋形式的I進(jìn)行拆分，得到具有(2S，3R)絕對(duì)構(gòu)型的右旋(+)異構(gòu)體I。
本發(fā)明還涉及新的用于制備本發(fā)明所述化合物和組合物，即式I、IA、IB、IC、ID和IE化合物的中間體。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是下式的中間體 其中R1是H、F或Cl；R2是H或OR6；R3是H或OR6；R4是H或CH3；
R5是C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基、苯基、雜芳基或雜環(huán)基，其中所述基團(tuán)可任選地被下列基團(tuán)取代C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基、CF3、苯基、雜芳基、雜環(huán)基、-OR6、鹵素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、羧基(-CO2H)、烷氧基甲?；?-COOC1-5烷基)、羰基(-COC1-5烷基、甲酰氨基(-CONZ2)、磺酰氨基(-SO2NZ2)和磺?；?-SO2C1-5烷基)；R6是H、芐基、甲基、甲氧基甲基或三異丙基甲硅烷基，條件是當(dāng)別處存在OR6時(shí)，它是化學(xué)上不同的；每個(gè)Z獨(dú)立地選自氫、C1-5烷基、三氟甲基，其中所述烷基可任選地被下列基團(tuán)取代C1-5烷基、CF3、-OR6、鹵素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、-COOC1-5烷基、-COC1-5烷基、-CONV2、-SO2NV2和-SO2C1-5烷基；或者兩個(gè)Z和它們連接的氮可一起形成3-8元環(huán)，所述環(huán)可任選地包含選自碳、氧、硫和氮的原子，其中所述環(huán)可以是飽和的或不飽和的，并且所述環(huán)的碳原子可任選地被下列基團(tuán)取代C1-5烷基、CF3、-OR6、鹵素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、-COOC1-5烷基、-COC1-5烷基、-CONV2、-SO2NV2和-SO2C1-5烷基；每個(gè)V獨(dú)立地選自C1-5烷基、CF3、-OR6、鹵素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、-COOC1-5烷基、-COC1-5烷基和-SO2C1-5烷基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是下式的中間體 其中R1是H、F或Cl；R2是H或OR6；R3是H或OR6；R4是H或CH3；
R5是C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基、苯基、雜芳基或雜環(huán)基，其中所述基團(tuán)可任選地被下列基團(tuán)取代C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基、CF3、苯基、雜芳基、雜環(huán)基、-OR6、鹵素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、羧基(-CO2H)、烷氧基甲酰基(-COOC1-5烷基)、羰基(-COC1-5烷基、甲酰氨基(-CONZ2)、磺酰氨基(-SO2NZ2)和磺?；?-SO2C1-5烷基)；R6是H、芐基、甲基、甲氧基甲基或三異丙基甲硅烷基，條件是當(dāng)別處存在OR6時(shí)，它是化學(xué)上不同的；每個(gè)Z獨(dú)立地選自氫、C1-5烷基、三氟甲基，其中所述烷基可任選地被下列基團(tuán)取代C1-5烷基、CF3、-OR6、鹵素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、-COOC1-5烷基、-COC1-5烷基、-CONV2、-SO2NV2和-SO2C1-5烷基；或者兩個(gè)Z和它們連接的氮可一起形成3-8元環(huán)，所述環(huán)可任選地包含選自碳、氧、硫和氮的原子，其中所述環(huán)可以是飽和的或不飽和的，并且所述環(huán)的碳原子可任選地被下列基團(tuán)取代C1-5烷基、CF3、-OR6、鹵素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、-COOC1-5烷基、-COC1-5烷基、-CONV2、-SO2NV2和SO2C1-5烷基；每個(gè)V獨(dú)立地選自C1-5烷基、CF3、-OR6、鹵素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、-COOC1-5烷基、-COC1-5烷基和-SO2C1-5烷基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是下式的中間體 其中R1是H、F或Cl；R6是H、芐基、甲基、甲氧基甲基或三異丙基甲硅烷基，條件是所有存在的R6基團(tuán)是化學(xué)上不同的。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是下式的中間體 其中R1是H、F或Cl；R6是H、芐基、甲基、甲氧基甲基或三異丙基甲硅烷基，條件是所有存在的R6基團(tuán)是化學(xué)上不同的。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是下式的中間體 其中R1是H、F或Cl；R2是H或OR6；R3是H或OR6；R4是H或CH3；R5是C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基、苯基、雜芳基或雜環(huán)基，其中所述基團(tuán)可任選地被下列基團(tuán)取代C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基、CF3、苯基、雜芳基、雜環(huán)基、-OR6、鹵素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、羧基(-CO2H)、烷氧基甲?；?-COOC1-5烷基)、羰基(-COC1-5烷基、甲酰氨基(-CONZ2)、磺酰氨基(-SO2NZ2)和磺?；?-SO2C1-5烷基)；R6是H、芐基、甲基、甲氧基甲基或三異丙基甲硅烷基，條件是當(dāng)別處存在OR6時(shí)，其是化學(xué)上不同的；
每個(gè)Z獨(dú)立地選自氫、C1-5烷基、三氟甲基，其中所述烷基可任選地被下列基團(tuán)取代C1-5烷基、CF3、-OR6、鹵素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、-COOC1-5烷基、-COC1-5烷基、-CONV2、-SO2NV2和-SO2C1-5烷基；或者兩個(gè)Z和它們連接的氮可一起形成3-8元環(huán)，所述環(huán)可任選地包含選自碳、氧、硫和氮的原子，其中所述環(huán)可以是飽和的或不飽和的，并且所述環(huán)的碳原子可任選地被下列基團(tuán)取代C1-5烷基、CF3、-OR6、鹵素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、-COOC1-5烷基、-COC1-5烷基、-CONV2、-SO2NV2和-SO2C1-5烷基；每個(gè)V獨(dú)立地選自C1-5烷基、CF3、-OR6、鹵素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、-COOC1-5烷基、-COC1-5烷基和-SO2C1-5烷基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是下式的中間體 其中R1是H、F或Cl；R6是H、芐基、甲基、甲氧基甲基或三異丙基甲硅烷基，條件是所有存在的R6是化學(xué)上不同的。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是下式的中間體 其中
R1是H、F或Cl；R6是H、芐基、甲基、甲氧基甲基或三異丙基甲硅烷基，條件是所有存在的R6是化學(xué)上不同的。
本發(fā)明的非限制性實(shí)例包括 本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是在需要雌激素受體調(diào)節(jié)作用的哺乳動(dòng)物中產(chǎn)生雌激素受體調(diào)節(jié)作用的方法，該方法包括給哺乳動(dòng)物施用治療有效量的任何上述的化合物或任何上述的藥物組合物。
第一類實(shí)施方案是這樣的方法，其中雌激素受體調(diào)節(jié)作用是拮抗作用。
第一小類實(shí)施方案是這樣的方法，其中雌激素受體是ERα受體。
第二小類實(shí)施方案是這樣的方法，其中雌激素受體是ERβ受體。
第三小類實(shí)施方案是這樣的方法，其中雌激素受體調(diào)節(jié)作用是混合的ERα和ERβ受體拮抗作用。
第二類實(shí)施方案是這樣的方法，其中雌激素受體調(diào)節(jié)作用是激動(dòng)作用。
第一小類實(shí)施方案是這樣的方法，其中雌激素受體是ERα受體。
第二小類實(shí)施方案是這樣的方法，其中雌激素受體是ERβ受體。
第三小類實(shí)施方案是這樣的方法，其中雌激素受體調(diào)節(jié)作用是混合的ERα和ERβ受體激動(dòng)作用。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的方法，該方法包括給需此治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的任何上述的化合物或藥物組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物子宮肌瘤的方法，該方法包括給需此治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的任何上述的化合物或藥物組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物再狹窄的方法，該方法包括給需此治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的任何上述的化合物或藥物組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物子宮內(nèi)膜異位的方法，該方法包括給需此治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的任何上述的化合物或藥物組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物高脂血癥的方法，該方法包括給需此治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的任何上述的化合物或藥物組合物。
示例的本發(fā)明是藥物組合物，該組合物包含任何上述的化合物和可藥用載體。另外示例的本發(fā)明是由任何上述的化合物和可藥用載體組合制得的藥物組合物。本發(fā)明舉例說明了制備藥物組合物的方法，該方法包括將任何上述的化合物和可藥用載體相結(jié)合。
另一示例的本發(fā)明是任何上述的化合物在制備治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物的骨質(zhì)疏松的藥物中的應(yīng)用。另一示例的本發(fā)明是任何上述的化合物在制備治療和/或預(yù)防下列疾病的藥物中的應(yīng)用骨損失、骨再吸收、骨折、軟骨變性、子宮內(nèi)膜異位、子宮纖維性疾病、乳腺癌、子宮癌、前列腺癌、熱潮紅、心血管疾病、認(rèn)知功能損害、腦變性疾病、再狹窄、血管平滑肌細(xì)胞增殖、失禁和/或與雌激素功能有關(guān)的病癥。
本發(fā)明還涉及任何上述的化合物或藥物組合物與一種或多種用于預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松的物質(zhì)的聯(lián)合藥物。例如，本發(fā)明的化合物可以與有效量的其它物質(zhì)，例如有機(jī)二膦酸鹽或組織蛋白酶K抑制劑有效地聯(lián)合給藥。所述有機(jī)二膦酸鹽的非限制性實(shí)例包括alendronate、clodronate、羥乙二膦酸鹽、伊拜膦酸鹽、incadronate，minodronate、neridronate、利塞膦酸鹽、piridronate、帕米膦酸鹽、替魯膦酸鹽、zoledronate、它們的可藥用鹽或酯和它們的混合物。優(yōu)選的有機(jī)二膦酸鹽包括alendronate及其可藥用鹽和混合物。最優(yōu)選的是alendronate一鈉鹽三水合物。
二膦酸鹽的精確劑量將隨著下列因素而改變給藥方案、所選擇的具體二膦酸鹽的口服效價(jià)、哺乳動(dòng)物的年齡、大小、性別和健康狀況、所治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重性以及其它相關(guān)的醫(yī)學(xué)和身體因素。因此精確的藥物有效量無(wú)法事先確定，但很容易由護(hù)理者或臨床醫(yī)師確定。適合的量可采用常規(guī)的實(shí)驗(yàn)方法，由動(dòng)物模型和人的臨床研究確定。為獲得骨再吸收抑制作用，即施用骨再吸收抑制量的二膦酸鹽，通常選擇適合量的二膦酸鹽。對(duì)于人，二膦酸鹽的有效口服劑量一般為約1.5至約6000μg/kg體重，優(yōu)選約10-約2000μg/kg體重。
對(duì)于包含alendronate、其可藥用鹽或其可藥用衍生物的人用口服組合物，單位劑量一般包含約8.75mg至約140mg的alendronate化合物(以活性的alendronic acid重量計(jì)，即以相應(yīng)酸的重量計(jì))。
對(duì)于藥物應(yīng)用，本發(fā)明的化合物的鹽是指無(wú)毒性的“可藥用鹽”。但其它鹽可用于本發(fā)明化合物或其可藥用鹽的制備。當(dāng)本發(fā)明的化合物包含堿性基團(tuán)時(shí)，術(shù)語(yǔ)“可藥用鹽”包括的鹽是指無(wú)毒性的鹽，它們一般通過將游離堿與適合的有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸反應(yīng)來制備。代表性的鹽包括，但不限于下列乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、鈣鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰對(duì)氨基苯腫酸鹽、己基間苯二酚鹽、hydrab胺、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥萘甲酸鹽、碘化物、異硫代硫酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖銨鹽、油酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽(撲酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、8-氯茶堿鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物和戊酸鹽。此外，當(dāng)本發(fā)明化合物帶有酸性部分時(shí)，其適合的可藥用鹽可包括堿金屬鹽，如鈉或鉀鹽；堿土金屬鹽，如鈣或鎂鹽；以及與適合的有機(jī)配體形成的鹽，如季銨鹽。
本發(fā)明的化合物可具有手性中心，因此可以以外消旋體、外消旋混合物、非對(duì)映體混合物和非對(duì)映體單體或者對(duì)映體形式存在，本發(fā)明包括所有異構(gòu)體形式。因此，當(dāng)化合物是手性化合物時(shí)，分離的、基本上不包含其它物質(zhì)的對(duì)映體也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)；本發(fā)明還包括兩種對(duì)映體的所有混合物。本發(fā)明范圍內(nèi)還包括本發(fā)明化合物的多晶型物、水合物和溶劑化物。
本發(fā)明的范圍內(nèi)包括本發(fā)明化合物的前藥。通常，這類前藥是本發(fā)明化合物的功能性衍生物，它們?cè)隗w內(nèi)可容易地轉(zhuǎn)化為所需的化合物。因此，在本發(fā)明的治療方法中，術(shù)語(yǔ)“施用或給藥”包括施用具體公開的化合物或者未具體公開的、但給患者施用后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為所述具體化合物的化合物治療所述的各種適應(yīng)癥。選擇和制備適合的前藥衍生物的常規(guī)方法描述于例如“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard編輯，Elservier，1985中，在此引入該文獻(xiàn)的全文作為參考。這些化合物的代謝物包括通過將本發(fā)明化合物引入到生物環(huán)境中產(chǎn)生的活性物質(zhì)。
術(shù)語(yǔ)“治療有效量”是指引起研究人員或臨床醫(yī)師所追求的組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的藥物或藥劑的量。
本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)“骨再吸收”是指破骨細(xì)胞降解骨的過程。
本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)“堿性條件”是指在反應(yīng)介質(zhì)中加入或使用堿。根據(jù)Lowry-Bronsted定義，堿是一種接受質(zhì)子的物質(zhì)；或者根據(jù)Lewis定義，堿是一種可供給電子對(duì)以形成共價(jià)鍵的物質(zhì)。本發(fā)明使用的堿的實(shí)例是，但不限于，叔胺，如三乙胺、二異丙基乙基胺等。
本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)“酸性條件”是指在反應(yīng)介質(zhì)中加入或使用酸。根據(jù)Lowry-Bronsted定義，酸是一種供給質(zhì)子的物質(zhì)；或者根據(jù)Lewis定義，酸是一種可接納電子對(duì)以形成共價(jià)鍵的物質(zhì)。本發(fā)明使用的酸的實(shí)例是，但不限于，強(qiáng)羧酸，如三氟乙酸等；強(qiáng)磺酸，如三氟甲磺酸等；和路易斯酸，如三氟化硼乙醚化物、二氯化錫等。
本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)“還原劑”是指能進(jìn)行還原反應(yīng)的試劑。還原反應(yīng)是一種類別的官能團(tuán)或中間體轉(zhuǎn)化為較低類別的物質(zhì)的反應(yīng)。本發(fā)明使用的還原劑的實(shí)例是，但不限于，三有機(jī)硅烷或錫烷，如三乙基甲硅烷，三苯基甲硅烷和三正丁基氫化錫等。
術(shù)語(yǔ)“化學(xué)上不同的”是指兩個(gè)或多個(gè)不同的R6取代基，它們的獨(dú)特結(jié)構(gòu)是這樣的，即本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員可選擇反應(yīng)條件，該條件可將一個(gè)不同的R6取代基轉(zhuǎn)化為氫，但不影響其它R6基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“烷基”是指通過從直鏈或支鏈的脂族飽和烴上概念性地去除一個(gè)氫原子得到的取代性一價(jià)基團(tuán)(即-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH)3等)。
術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”是指通過從包含至少一個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈的脂族不飽和烴上概念性地去除一個(gè)氫原子得到的取代性一價(jià)基團(tuán)(即-CH＝CH2、-CH2CH＝CH2、-CH＝CHCH3、-CH2CH＝C(CH3)2等)。
術(shù)語(yǔ)“炔基”是指通過從包含至少一個(gè)叁鍵的直鏈或支鏈的脂族不飽和烴上概念性地去除一個(gè)氫原子得到的取代性一價(jià)基團(tuán)(即-CH≡CH、-CH2C≡CH、-C≡CCH3、-CH2CH2C≡CCH3等)。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指通過從飽和單環(huán)烴上概念性地除去一個(gè)氫原子得到的取代性一價(jià)基團(tuán)(即環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基)。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烯基”是指通過從包含一個(gè)雙鍵的不飽和單環(huán)烴上概念性去除一個(gè)氫原子得到的取代性一價(jià)基團(tuán)(即環(huán)戊烯基或環(huán)己烯基)。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”是指通過從雜環(huán)烷烴上概念性去除一個(gè)氫原子得到的取代性一價(jià)基團(tuán)，所述雜環(huán)烷烴由相應(yīng)的飽和的單環(huán)烴通過用選自N、O或S的原子置換一個(gè)或兩個(gè)碳原子得到。雜環(huán)基的實(shí)例包括，但不限于，環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基。雜環(huán)基取代基可連接在碳原子上。如果取代基是含氮雜環(huán)取代基，則它可連接在氮原子上。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指通過從包含1、2、3或4個(gè)選自N、O或S的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)的芳香環(huán)系上概念性去除一個(gè)氫原子得到的取代性一價(jià)基團(tuán)。雜芳基的實(shí)例包括，但不限于，吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、吲哚基和嘌呤基。雜芳基取代基可連接在碳原子上或者通過雜原子連接。
術(shù)語(yǔ)“三有機(jī)甲硅烷基”是指被低級(jí)烷基或芳基或其組合三取代的甲硅烷基基團(tuán)，其中一個(gè)取代基可以是低級(jí)烷氧基。三有機(jī)甲硅烷基的實(shí)例包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、苯基-叔丁基甲氧基甲硅烷基等。
在本發(fā)明化合物中，烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基和雜芳基可進(jìn)一步通過將一個(gè)或多個(gè)氫原子置換為非氫的基團(tuán)而被取代。這些基團(tuán)包括，但不限于，鹵素、羥基、巰基、氨基、羧基、氰基和氨基甲?；?br> 不論“烷基”或“芳基”或出現(xiàn)在取代基(如芳基C0-8烷基)名稱中的任何一個(gè)它們的前綴詞根，它們都應(yīng)解釋為包括上面給出的“烷基”和“芳基”的限定含義的那些。指示的碳原子數(shù)量(如C1-10)獨(dú)立地指烷基或環(huán)烷基部分中或者其中烷基以前綴詞根出現(xiàn)的較大取代基的烷基部分的碳原子數(shù)量。
術(shù)語(yǔ)“芳基烷基”和“烷基芳基”包括其中烷基定義如上的烷基部分和其中芳基定義如上的芳基部分。芳基烷基的實(shí)例包括，但不限于，芐基、氟芐基、氯芐基、苯基乙基、苯基丙基、氟苯基乙基、氯苯基乙基、噻吩基甲基、噻吩基乙基和噻吩基丙基。烷基芳基的實(shí)例包括，但不限于，甲苯基(toluyl)、乙基苯基和丙基苯基。
本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基烷基”是指包括雜芳基部分并包含烷基部分的體系，其中雜芳基定義如上。雜芳基烷基的實(shí)例包括，但不限于，吡啶基甲基、吡啶基乙基和咪唑基甲基。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”包括碘、溴、氯和氟。
術(shù)語(yǔ)“氧(基)”是指氧(O)原子。術(shù)語(yǔ)“硫(基)”是指硫(S)原子。術(shù)語(yǔ)“氧代”是指＝O。術(shù)語(yǔ)“肟基”是指＝N-O基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“取代的”應(yīng)認(rèn)為包括被所稱的取代基取代多次。當(dāng)公開或要求保護(hù)多個(gè)取代基部分時(shí)，取代的化合物可獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)所公開的或要求保護(hù)的取代基部分單次或多次地取代。關(guān)于獨(dú)立地取代，是指(兩個(gè)或多個(gè))取代基可以相同或不同。
在本說明書全文中使用的標(biāo)準(zhǔn)命名下，首先描述所示側(cè)鏈的末端部分，然后描述向著連接點(diǎn)的相鄰的官能團(tuán)。例如C1-5烷基羰基氨基C1-6烷基取代基等于 在選擇本發(fā)明化合物時(shí)，本領(lǐng)域普通專業(yè)技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到，各種取代基，即R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、V、X、Y、Z、n、m和p的選擇應(yīng)符合化學(xué)結(jié)構(gòu)連通性的公知原則。
本發(fā)明的代表性化合物對(duì)α和/或β雌激素受體通常顯示出亞毫摩爾的親和性。因此，本發(fā)明化合物可用于治療與雌激素功能有關(guān)的疾病的哺乳動(dòng)物患者。將藥理學(xué)有效量的化合物，包括其藥學(xué)有效的鹽施用于哺乳動(dòng)物，以治療與雌激素功能有關(guān)的疾病，如骨損失、熱潮紅和心血管疾病。
本發(fā)明化合物可以以外消旋形式或?qū)τ丑w單體形式使用。為方便起見，某些結(jié)構(gòu)以對(duì)映體單體形式圖示，但除非另有說明，它們意味著包括外消旋和對(duì)映體形式。除非另有說明，在本發(fā)明化合物以順式和反式立體化學(xué)表示時(shí)，應(yīng)注意到立體化學(xué)可解釋為是相對(duì)的。 以對(duì)映體純的制劑形式施用式(I)化合物通常是優(yōu)選的，因?yàn)榇蟛糠只蛩兴璧纳锘钚跃嬖谟趯?duì)映體單體。外消旋混合物可通過任何常規(guī)方法拆分為對(duì)映體單體。這些方法包括手性色譜法；使用手性助劑衍生，然后通過色譜或重結(jié)晶分離；以及分級(jí)結(jié)晶非對(duì)映體鹽。
本發(fā)明化合物可以與用于治療雌激素介導(dǎo)的適應(yīng)癥的其它藥物聯(lián)合使用。這類聯(lián)合藥物的各組分可在治療期間的不同時(shí)間單獨(dú)給藥，或者同時(shí)分次給藥或者單次聯(lián)合給藥。因此，本發(fā)明應(yīng)理解為包括所有這些同時(shí)或交替治療的方案，并應(yīng)相應(yīng)地解釋術(shù)語(yǔ)“施用或給藥”。應(yīng)該清楚，本發(fā)明化合物與用于治療雌激素介導(dǎo)的適應(yīng)癥的其它藥物的聯(lián)合藥物范圍原則上包括與任何用于治療與雌激素功能有關(guān)的疾病的藥物組合物的聯(lián)合藥物。
本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)“組合物”應(yīng)包括包含指定量的指定成分的產(chǎn)品以及由指定量的指定成分的聯(lián)合藥物直接或間接得到的任何產(chǎn)品。
本發(fā)明化合物可以以口服劑型形式給藥，例如以片劑、膠囊(它們各自包括緩釋或定時(shí)釋放制劑)、丸劑、粉末、顆粒、酏劑、酊劑、混懸液、糖漿和乳液。同樣，它們也可以通過靜脈內(nèi)(快速濃注或輸液)、腹膜內(nèi)、局部(如滴眼液)、皮下、肌內(nèi)或透皮(如貼劑)形式給藥，所有使用的形式均是制藥領(lǐng)域的普通技術(shù)人員公知的。
使用本發(fā)明化合物的劑量方案根據(jù)多種因素進(jìn)行選擇，這些因素包括患者的種類、種族、年齡、體重、性別和醫(yī)學(xué)情況；所治療的適應(yīng)癥的嚴(yán)重程度；給藥途徑；患者的腎和肝功；以及使用的具體化合物或其鹽。普通專業(yè)醫(yī)師、獸醫(yī)或臨床醫(yī)師可方便地確定和處方預(yù)防、治療或抑制適應(yīng)癥發(fā)展的有效量的藥物。
當(dāng)用于所示作用時(shí)，本發(fā)明的口服劑量范圍在約0.01mg/千克體重/天(mg/kg/天)至約100mg/kg/天，優(yōu)選0.01-10mg/kg/天，最優(yōu)選0.1-5.0mg/kg/天。對(duì)于口服給藥，組合物優(yōu)選呈片劑形式，片劑包含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100和500毫克活性成分，根據(jù)癥狀調(diào)整給予治療患者的劑量。藥物一般包含約0.01mg至約500mg的活性成分，優(yōu)選約1mg至約100mg的活性成分。對(duì)于靜脈內(nèi)途徑，在連續(xù)輸液期間，最優(yōu)選的劑量范圍為約0.1至約10mg/kg/分。有利地，本發(fā)明化合物可每天給藥一次，或者每日總劑量可分成每日兩次、三次或四次。此外，本發(fā)明的優(yōu)選化合物可以通過局部使用適合的鼻內(nèi)賦形劑以鼻內(nèi)形式給藥，或者使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的透皮貼劑形式通過透皮途徑給藥。為以透皮釋放體系形式給藥，整個(gè)給藥方案中應(yīng)連續(xù)給藥，而非間歇給藥。
在本發(fā)明的方法中，本文詳述的化合物可形成活性成分，并且它們通常以與針對(duì)期望的給藥形式適當(dāng)選擇的適合的藥物稀釋劑、賦形劑或載體(本文中統(tǒng)稱為“載體”)的混合物形式給藥，即與常規(guī)藥學(xué)實(shí)踐相一致，常以口服片劑、膠囊、酏劑、糖漿等形式給藥。
例如，對(duì)于片劑或膠囊形式的口服給藥，活性藥物組分可以與口服的無(wú)毒性可藥用惰性載體，如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、甘露醇、山梨醇等混合；對(duì)于液體形式的口服給藥，口服藥物成分可以與任何口服的無(wú)毒性可藥用惰性載體，如乙醇、甘油、水等混合。再者，當(dāng)期望或需要時(shí)，可將適合的粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑和著色劑摻入混合物中。適合的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖類(如葡萄糖和β-乳糖)、玉米甜味劑、天然的和合成的樹膠(如阿拉伯膠、黃芪膠或藻酸鈉)、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。在這些劑型中使用的潤(rùn)滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括，但不限于，淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤(rùn)土、黃原膠等。
本發(fā)明化合物也可以以脂質(zhì)體給藥體系，例如小單層囊、大單層囊和多層囊形式給藥。脂質(zhì)體可以由各種磷脂，如膽固醇、硬脂酰胺或磷脂酰膽堿形成。
本發(fā)明化合物也可通過使用單克隆抗體作為化合物分子與之偶聯(lián)的單獨(dú)的載體進(jìn)行釋放。本發(fā)明化合物還可以與作為靶向藥物載體的可溶性聚合物偶聯(lián)。這類聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥基丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羥基-乙基天冬酰胺-苯酚或被棕櫚酰殘基取代的聚環(huán)氧乙烷-聚賴氨酸。此外，本發(fā)明化合物可以與一類用于獲得控釋藥物的可生物降解聚合物偶聯(lián)，所述聚合物是例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交聯(lián)的或兩性的水凝膠嵌段共聚物。
本發(fā)明的新化合物可按照下列反應(yīng)方案和實(shí)施例的方法，使用適合的原料進(jìn)行制備，使用下列具體實(shí)施例作進(jìn)一步的舉例說明。但實(shí)施例中舉例說明的化合物不應(yīng)解釋為形成本發(fā)明考慮的唯一種類。下列實(shí)施例進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明化合物的詳細(xì)制備方法。本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員將十分清楚，可使用改變了條件和方法的下列制備步驟來制備這些化合物。除非另有指示，所有的溫度均是攝氏度。
按照下面的通用反應(yīng)方案I制備本發(fā)明化合物反應(yīng)方案I.順式-二氫苯并氧硫雜環(huán)己二烯(DIHYDROBENZOXATHIINE)和苯并二氧六環(huán)的通用合成方法 對(duì)于該方案，將容易得到的適當(dāng)官能化的二-苯酚II(X＝O，Y＝O)或者按照文獻(xiàn)方法制備的巰基-苯酚II(X＝O，Y＝S)與溴-酮衍生物III(很容易由相應(yīng)的酮通過用苯基三甲基三溴化銨(PTAB)溴化制得)反應(yīng)，該反應(yīng)在叔胺堿，如三乙胺、二異丙基乙基胺等的存在下，在溶劑，如二甲基甲酰胺(DMF)、甲酰胺、乙腈、二甲亞砜(DMSO)、四氫呋喃(THF)、二氯甲烷等中，在-20-80℃的溫度下進(jìn)行直至反應(yīng)完全，得到置換產(chǎn)物IV。當(dāng)X＝Y(jié)＝O時(shí)，R3只能是-OR6?；蛘?，當(dāng)X＝Y(jié)＝O且R2是-OR6時(shí)，通過換位酮和溴官能團(tuán)獲得必需的環(huán)化中間體。當(dāng)存在的某些取代基將改變酚氧原子的反應(yīng)性時(shí)，為可以制備本發(fā)明的這些化合物，需要這些規(guī)定。
將中間體IV還原環(huán)合，該反應(yīng)在有機(jī)酸，如三氟乙酸、三氟甲磺酸等，或者路易斯酸，如三氟化硼乙醚化物、二氯化錫等和還原劑，如三取代的硅烷，如三乙基甲硅烷等的存在下，在溶劑，如二氯甲烷、氯仿、THF、甲苯等的存在下在-40-100℃的溫度下進(jìn)行直至反應(yīng)完全，得到環(huán)合的產(chǎn)物V，其中新生成的環(huán)中的芳基取代基和R5的立體化學(xué)僅是順式的。具有類似的反式立體化學(xué)的中間體的形成描繪于下面的通用反應(yīng)方案II中。
當(dāng)R6是保護(hù)基時(shí)，以符合其性質(zhì)的方式除去產(chǎn)物V中的該保護(hù)基。這些方法在引入標(biāo)準(zhǔn)教科書的文獻(xiàn)中有充分報(bào)道，例如Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，Protective Groups in Organic Synthesis，ThirdEd.，Wiley，New York(1999)。此外，應(yīng)該清楚，可具有任何數(shù)量的取代基R1-R4是-OR6或者包含-OR6，或者R5可包含-OR6，其中R6是保護(hù)基；并且還應(yīng)該清楚，在這些情況下保護(hù)基是化學(xué)上不同的，即當(dāng)需要時(shí)，它們可選擇性地被除去。例如，在產(chǎn)物V中，R6是甲氧基甲基(MOM)，R2是-OR6，其中R6是芐基(Bn)，R5是被R7取代的苯基，其中R7是OR6，其中R6是三異丙基甲硅烷基(TIPS)，并且所有未指示的取代基均是氫。如示出的，作為合成順序的一部分，需優(yōu)先于TIPS或Bz基團(tuán)選擇性地除去MOM基團(tuán)。使用Green和Wuts描述的方法，可生成優(yōu)選的中間體V，其中R6是H，R2是-OBn，R5是對(duì)-OTIPS-苯基并且所有未指示的取代基均是氫。還應(yīng)注意到，在產(chǎn)物V中，當(dāng)R2或R3中的一個(gè)是OR6時(shí)，R6須是保護(hù)基，并且在除去它之前，存在的-OR6基團(tuán)必須用不同的保護(hù)基進(jìn)行掩蔽。
然后將醇中間體VI與試劑HO(CH2)nNZ2以Mitsunobu反應(yīng)方式反應(yīng)，其中將它們與三取代的膦，如三苯基膦和重氮二羧酸酯，如偶氮二羧酸酯二異丙基酯在適合的溶劑，如THF中，在0℃-80℃下混合直至反應(yīng)完全，得到偶聯(lián)的產(chǎn)物I。對(duì)于Mitsunobu反應(yīng)的變化因素已有充分的文獻(xiàn)記載，在此引入這些文獻(xiàn)作為參考Mitsunobu，O.Synthesis，1981，1；Castro，B.R.Org.React.1983，29，1；Hughes，D.L.Org.React.1992，42，335。
最后，應(yīng)該清楚，在Mitsunobu反應(yīng)后，在I中如果任何R基團(tuán)是-OR6或者包含-OR6，其中R6是保護(hù)基，則利用Green和Wuts描述的適當(dāng)方法將它們除去，以得到R6是H是最終產(chǎn)物。
反應(yīng)方案II.反式-二氫苯并氧硫雜環(huán)己二烯和苯并二氧六環(huán)的通用合成方法
對(duì)于上面的用于制備I的反式異構(gòu)體的通用方法的反應(yīng)方案，在甲醇和二氯甲烷的混合溶劑或者THF等溶劑中，在0℃至室溫下，用硼氫化鈉、超氫化物(super hydride)等將反應(yīng)方案I得到的酮中間體IV還原數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)，得到類似的羥基中間體VII。
在酸性催化劑，如amberlyst 15或三氟甲磺酸等的存在下，在溶劑如甲苯或二氯甲烷等中，在室溫至回流溫度下，實(shí)現(xiàn)中間體VII的環(huán)合，得到作為主要異構(gòu)體的反式化合物VIII。
制備反式I的其余的合成順序與反應(yīng)方案I中概括的和上面詳述的相同。
如下面具體的反應(yīng)方案所概括，制備其中X＝O并且Y＝SO或SO2的本發(fā)明化合物。
反應(yīng)方案III.二氫苯并氧硫雜環(huán)己二烯二氧化物的通用合成方法
對(duì)于反應(yīng)方案III，在如二氯甲烷等的溶劑中，在0℃至回流溫度下，將本發(fā)明的化合物I用氧化劑，如間氯過苯甲酸或過三氟乙酸進(jìn)行過氧化，制備三氧化物中間體X。接下來，在兩相介質(zhì)中，例如乙酸乙酯和水等的介質(zhì)中，使用還原劑，如酸式亞硫酸鈉等處理，對(duì)X在氮原子上進(jìn)行選擇性脫氧化，得到I。
在本發(fā)明的化合物中，X優(yōu)選是O并且Y優(yōu)選是S。
在本發(fā)明的化合物中，R1、R2、R3和R4優(yōu)選選自氫、C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-5鏈烯基、C1-5炔基、-OR6和鹵素。
在本發(fā)明的化合物中，R5優(yōu)選選自C3-8環(huán)烷基、苯基和取代的苯基。
在本發(fā)明的化合物中，R6優(yōu)選選自氫、C1-5烷基、芐基、甲氧基甲基和三異丙基甲硅烷基。
在本發(fā)明的化合物中，優(yōu)選的小類是那些化合物，其中R1和R4是氫，R2和R3獨(dú)立地是-OH并且R5獨(dú)立地選自苯基和取代的苯基。
在本發(fā)明的化合物中，優(yōu)選的另一小類化合物是那些化合物，其中R1獨(dú)立地選自氟和氯，R4是氫，R2和R3獨(dú)立地是-OH并且R5獨(dú)立地選自苯基和取代的苯基。
在本發(fā)明的化合物中，最優(yōu)選的一小類化合物是那些化合物，其中R1和R4是氫，R2是-OH并且R5獨(dú)立地選自苯基和對(duì)羥基-苯基。
反應(yīng)方案IV.二氫苯并氧硫雜環(huán)己二烯氧化物的通用合成方法 對(duì)于反應(yīng)方案IV，在例如二氯甲烷、乙醚、丙酮等的溶劑中，在-78℃至室溫下，使用一當(dāng)量或稍微過量的氧化劑，如間氯過苯甲酸或二甲基二氧雜環(huán)丙烷(dimethyldioxirane)等小心地處理數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)，使方案反應(yīng)I的中間體V發(fā)生單氧化，得到相應(yīng)的亞砜中間體XI。制備I的其余合成順序與反應(yīng)方案I中概括的和上面詳述的相同。
在本發(fā)明的化合物中，X優(yōu)選是O并且Y優(yōu)選是S。
在本發(fā)明的化合物中，R1、R2、R3和R4優(yōu)選選自氫、C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-5鏈烯基、C1-5炔基、-OR6和鹵素。
在本發(fā)明的化合物中，R5優(yōu)選選自C3-8環(huán)烷基、苯基和取代的苯基。
在本發(fā)明的化合物中，R6優(yōu)選選自氫、C1-5烷基、芐基、甲氧基甲基和三異丙基甲硅烷基。
在本發(fā)明的化合物中，優(yōu)選的小類是那些化合物，其中R1和R4是氫，R2和R3獨(dú)立地是-OH并且R5獨(dú)立地選自苯基和取代的苯基。
在本發(fā)明的化合物中，優(yōu)選的另一小類化合物是那些化合物，其中R1獨(dú)立地選自氟和氯，R4是氫，R2和R3獨(dú)立地是-OH并且R5獨(dú)立地選自苯基和取代的苯基。
在本發(fā)明的化合物中，最優(yōu)選的一小類化合物是那些化合物，其中R1和R4是氫，R2是-OH并且R5獨(dú)立地選自苯基、間羥基苯基和對(duì)羥基苯基。
實(shí)施例1苯硫酚的常規(guī)制備 采用上面方案中描述的Wermer，G.；Biebrich，W.的美國(guó)專利2,276,553和2,332,418的已知方法，略作改進(jìn)，制備官能化的苯硫酚。 按照下列文獻(xiàn)的方法Maxwell，S.J.Am.Chem.Soc.1947，69，712；Hanzlik，R.P.等人，J.Org.Chem.1990，55，2736。
實(shí)施例22-噻吩-4-甲氧基-二苯甲酮的制備 在0℃、氮?dú)夥障拢鶖嚢璧能钕忝?1.49g，13.8mmol)在無(wú)水二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入AlCl3(1.2320g，9.2mmol)，然后滴加2-噻吩乙酰氯(0.57mL，4.6mmol)。將反應(yīng)攪拌1.5小時(shí)，然后傾入含有冰/鹽水/EtOAc的分液漏斗中。有機(jī)層進(jìn)一步用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。所得殘余物使用30％EtOAc/己烷作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜純化，得到黃色油狀的預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)3.89(s，3H)，4.46(s，2H)，6.98(m，4H)，7.24(d，1H)和8.05(d，2H)。
實(shí)施例32-噻吩-4-羥基-二苯甲酮的制備 在氮?dú)夥障?，將?shí)施例2中生成的2-噻吩-4-甲氧基-二苯甲酮(0.8294g，3.5mmol)和吡啶-HCl(4.0627g，35.2mmol)的混合物在190℃加熱6小時(shí)。通過經(jīng)TLC(30％EtOAc/己烷)檢測(cè)反應(yīng)物的后處理的等分試樣監(jiān)測(cè)反應(yīng)。使反應(yīng)物在冰浴中冷卻并加入冰/水。所得混合物用EtOAc萃取。有機(jī)萃取液用2N HCl和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。所得棕色殘余物使用30％EtOAc/己烷作為洗脫劑經(jīng)硅膠色譜純化，得到黃色/橙色固體的預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)4.43(s，2H)，5.60(bs，1H)，6.90(d，2H)，6.92(m，1H)，6.97(m，1H)，7.22(d，1H)和8.00(d，2H)。
實(shí)施例4環(huán)烷基-4-羥基-二苯甲酮的常規(guī)制備 在0℃下，往攪拌的2-環(huán)烷基-1-(4-甲氧基-苯基)-乙酮[按照Barrio等人，J.Med.Chem.，1971，14，898的方法制備]的無(wú)水二氯甲烷溶液中加入3.6當(dāng)量的氯化鋁和3.0當(dāng)量的異丙硫醇。移走冰水浴并在惰性氮?dú)夥障拢瑢⒎磻?yīng)混合物再攪拌過夜。將反應(yīng)混合物傾入2N HCl/冰的混合物中并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。經(jīng)硅膠色譜純化，得到相應(yīng)的2-環(huán)烷基-1-(4-羥基-苯基)-乙酮。
使用前述實(shí)驗(yàn)方法制備下列化合物2-環(huán)己基-1-(4-羥基-苯基)-乙酮70％產(chǎn)率，使用二氯甲烷-乙酸乙酯(50∶1)作為色譜洗脫劑。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)1-2.0(m，11H)，2.96(d，1H)，5.6(bs，1H)，6.92(d，2H)和7.95(d，2H)。2-環(huán)戊基-1-(4-羥基-苯基)-乙酮74％產(chǎn)率，使用二氯甲烷-乙酸乙酯(50∶1)作為色譜洗脫劑。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)1.2-1.92(m，10H)，2.4(m，1H)，2.96(d，1H)，5.6(bs，1H)，6.91(d，2H)和7.95(d，2H)。
實(shí)施例5異丙基-4-羥基-二苯甲酮的制備 在氮?dú)夥障拢愇焖?1.4mL，13.0mmol)和苯酚(1.0253g，10.9mmol)的混合物中加入BF3OEt2(15mL)。所得混合物在80℃加熱大約3.5小時(shí)。將反應(yīng)物傾入冰/2N HCl并用EtOAc萃取。有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到黃色殘余物。在使用30％EtOAc/己烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠色譜后，分離出淺黃色油狀物的終產(chǎn)物。經(jīng)過在室溫放置，該油固化，得到白色固體。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)1.01(d，6H)，2.27(m，1H)，2.81(d，2H)，6.99(d，2H)，7.93(d，2H)。
實(shí)施例64-吡啶基-4-羥基-二苯甲酮的制備 在安裝有攪拌棒的干燥燒瓶中加入2.5M正丁基鋰的己烷溶液(18mL，45.0mmol)并在氮?dú)夥障吕鋮s到0℃。緩慢加入二異丙基胺(6.4mL，45.7mmol)在蒸餾的THF(20mL)中的溶液。攪拌25分鐘后，將4-甲基吡啶(2.0mL，21.4mmol)在蒸餾的THF(8mL)中的溶液加到該反應(yīng)物中。將所得紅色溶液攪拌25分鐘，然后移走冰浴。經(jīng)過30分鐘，通過滴液漏斗加入氰基苯酚(2.5670g，21.4mmol)在蒸餾的THF(20mL)中的溶液。通過加入苯酚，該反應(yīng)物成為粘稠的漿狀物，其中析出紅/棕色焦油。進(jìn)一步加入THF并不緩解攪拌的困難。使反應(yīng)物在室溫放置16小時(shí)并將其傾入冰/飽和NH4Cl/EtOAc的混合液中。中間體烯胺以不溶性黃色固體形式從該混合物中沉淀出來，并經(jīng)真空過濾收集。該固體再溶于2N HCl中。收集從濾液得到的乙酸乙酯層并用2N HCl/冰萃取。將酸性萃取水溶液與烯胺的2N HCl溶液合并并在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。該酸性溶液用EtOAc洗滌，冷卻到0℃并用飽和碳酸氫鈉中和至pH7。預(yù)期產(chǎn)物以黃色固體形式從溶液中沉淀出來并收集，用冷水洗滌并真空干燥。1H NMR 500MHz(d-丙酮)ppm(δ)4.37(s，2H)，6.97(d，2H)，7.31(d，2H)，8.01(d，2H)，8.52(bs，2H)。
實(shí)施例73-吡啶基-4-羥基-二苯甲酮的制備 按照實(shí)施例6中概述的方法，不同的是將1當(dāng)量HMPA的THF溶液加到反應(yīng)物中，然后加入二異丙基胺，由3-甲基吡啶制備3-吡啶基-4-羥基-二苯甲酮。后處理稍有不同，即使用2N HCl的水解不是必需的。作為替代，反應(yīng)物可簡(jiǎn)單地分配到冰/飽和NH4Cl和EtOAc中。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘余物用CH2Cl2和EtOAc研制，得到橙色固體的預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR 500MHz(d-丙酮)ppm(δ)4.39(s，2H)，6.97(d，2H)，7.31(m，1H)，7.68(m，1H)，8.01(d，2H)，8.43(m，1H)，8.52(m，1H)。
實(shí)施例8環(huán)烷基-4-三異丙基甲硅烷氧基-二苯甲酮的常規(guī)制備 在0℃下，往攪拌的實(shí)施例4中制得的2-環(huán)烷基-1-(4-羥基-苯基)-乙酮在無(wú)水DMF中的溶液中加入1.3當(dāng)量二異丙基乙基胺和1.2當(dāng)量三異丙基氯甲硅烷(TIPSCl)。移走冰水浴并在惰性氮?dú)夥障聰嚢柙摲磻?yīng)混合物直至TLC表明反應(yīng)完全(1-3小時(shí))。將反應(yīng)混合物分配到乙醚/2N HCl/冰中并分離有機(jī)相，用水洗滌兩次，用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。經(jīng)硅膠色譜純化，得到相應(yīng)的2-環(huán)烷基-1-(4-三異丙氧基-苯基)-乙酮。
使用前述實(shí)驗(yàn)方法制備下列化合物2-環(huán)己基-1-(4-三異丙基甲硅烷氧基-苯基)-乙酮；使用二氯甲烷-己烷(1∶1)作為色譜洗脫劑。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)1.13(d，18H)，1-1.99(m，14H)，2.78(d，1H)，6.91(d，2H)和7.89(d，2H)。2-環(huán)戊基-1-(4-三異丙基甲硅烷氧基-苯基)-乙酮使用二氯甲烷-己烷(1∶1)作為色譜洗脫劑。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)1.12(d，18H)，1.2-1.91(m，13H)，2.4(m，1H)，2.95(d，1H)，6.92(d，2H)和7.9(d，2H)。
實(shí)施例9烷基-4-三異丙基甲硅烷氧基-二苯甲酮的常規(guī)制備 在0℃、氮?dú)夥障?，往?shí)施例3、6和7中制得的2-烷基-1-(4-羥基-苯基)-乙酮在蒸餾的THF中的溶液中加入1.3當(dāng)量的60％NaH在礦物油中的混合物。在沒有氣體放出后，再滴加1.1當(dāng)量并將所得溶液攪拌30分鐘。將反應(yīng)物分配到冰/水和EtOAc中。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。經(jīng)硅膠色譜純化得到相應(yīng)的2-烷基-1-(4-三異丙基甲硅烷氧基-苯基)-乙酮。
使用前述實(shí)驗(yàn)方法制備下列化合物2-(2-噻吩)-1-(4-三異丙基甲硅烷氧基-苯基)-乙酮使用15％EtOAc/己烷作為色譜洗脫劑，分離出橙色/黃色固體。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)1.14(d，18H)，1.30(m，3H)，4.42(s，2H)和6.93-7.98(m，7H)。2-(4-吡啶基)-1-(4-三異丙基甲硅烷氧基-苯基)-乙酮使用40％EtOAc/己烷作為色譜洗脫劑，分離出黃色固體。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)1.14(d，18H)，1，30(m，3H)，4.28(s，2H)，6.97(d，2H)，7.35(m，1H)，7.69(m，lH)，7.97(d，2H)和8.56(bs，2H)。2-(3-吡啶基)-1-(4-三異丙基甲硅烷氧基-苯基)-乙酮使用40％EtOAc/己烷作為色譜洗脫劑，分離出黃色固體。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)1.14(d，18H)，1.20(m，3H)，4.18(s，2H)，6.82(d，2H)，7.10(d，2H)，7.82(d，2H)和8.43(d，2H)。
實(shí)施例10烷基-和環(huán)烷基-4-三異丙基甲硅烷氧基-二苯甲酮的常規(guī)溴化方法 在0℃下，往攪拌的實(shí)施例8和9制得的2-烷基-和2-環(huán)烷基-1-(4-三異丙基甲硅烷氧基-苯基)-乙酮在無(wú)水THF中的溶液中加入1.0當(dāng)量三甲基銨苯基全溴化物。移走冰水浴并在惰性氮?dú)夥障聦⒎磻?yīng)物混合物再攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)物混合物分配到乙酸乙酯/鹽水/冰/5％硫代硫酸鈉/碳酸氫鈉中，分離有機(jī)相，用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。經(jīng)硅膠色譜純化得到相應(yīng)的2-環(huán)烷基-2-溴-1-(4-三異丙基甲硅烷氧基-苯基)-乙酮。
使用前述實(shí)驗(yàn)方法制備下列化合物2-環(huán)己基-2-溴-1-(4-三異丙基甲硅烷氧基-苯基)-乙酮使用二氯甲烷-己烷(1∶1)作為色譜洗脫劑。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)1.14(d，18H)，0.98-2.27(m，15H)，4.91(d，1H)，6.94(d，2H)和7.94(d，2H)。2-環(huán)戊基-2-溴-1-(4-三異丙基甲硅烷氧基-苯基)-乙酮使用二氯甲烷-己烷(1∶1)作為色譜洗脫劑。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)1.13(d，18H)，1.1-2.2(m，11H)，2.8(m，1H)，4.98(d，1H)，6.94(d，2H)和7.96(d，2H)。2-(2-噻吩)-2-溴-1-(4-三異丙基甲硅烷氧基-苯基)-乙酮在0℃下攪拌40分鐘；分離出暗棕色油，該產(chǎn)物無(wú)需純化即可用于下步反應(yīng)。1H NMR500MHz(CDCl3)ppm(δ)1.13(d，18H)，1.30(m，3H)，6.73(s，1H)，6.97(d，2H)，7.00(m，1H)，7.30(m，1H)，7.49(d，1H)和8.00(d，2H)。2-(4-吡啶基)-2-溴-1-(4-三異丙基甲硅烷氧基-苯基)-乙酮加入2當(dāng)量的三甲基銨苯基全溴化物并在0℃攪拌1小時(shí)；分離出橙色/黃色油，該產(chǎn)物無(wú)需純化即可用于下步反應(yīng)。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)1.03(d，18H)，1.21(m，3H)，6.21(s，1H)，6.98(d，2H)，7.40(d，2H)，7.90(d，2H)和8.57(d，2H)。2-(3-吡啶基)-2-溴-1-(4-三異丙基甲硅烷氧基-苯基)-乙酮加入2當(dāng)量的三甲基銨苯基全溴化物并在0℃攪拌3小時(shí)；分離出橙色/黃色油，該產(chǎn)物無(wú)需純化即可用于下步反應(yīng)。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)1.13(d，18H)，1.30(m，3H)，6.30(s，1H)，6.98(d，2H)和7.39-8.75(m，6H)。
實(shí)施例112-異丙基-2-溴-1-(4-羥基苯基)-乙酮的制備 按照實(shí)施例10中概述的方法，并使用由實(shí)施例5獲得的產(chǎn)物，分離出黃色油狀的2-異丙基-2-溴-1-(4-羥基苯基)-乙酮，該產(chǎn)物無(wú)需純化即可用于下步反應(yīng)。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)1.01(d，3H)，1.21(d，3H)，2.46(m，1H)，4.93(d，1H)，6.96(d，2H)和7.96(d，2H)。
實(shí)施例12溴代酮的常規(guī)制備 步驟A在0℃下，往攪拌的3.0g(13.2毫摩爾)無(wú)水脫氧苯偶姻(用甲苯新鮮共沸的)在25mL DMF中的溶液中加入5.7mL(5.7毫摩爾)純二異丙基乙基胺。往該攪拌的溶液中緩慢地加入1.25mL(19.73毫摩爾)氯甲基甲基醚(MOMCl)。移走冰水浴并將該混合物在氮?dú)夥障略贁嚢?8小時(shí)。然后將該混合物傾入飽和碳酸氫鈉溶液中，用EtOAc萃取，萃取液用水洗滌并經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑后，殘余物經(jīng)硅膠色譜純化(EtOAc/己烷＝1∶1)，得到固體的產(chǎn)物。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm)8.0(d，2H)，7.19(d，2H)，7.10(d，2H)，6.8(d，2H)，5.23(s，2H)，4.8(s，1H)，4.2(s，2H)，3.5(s，3H)。步驟B在0℃下，往攪拌的步驟A獲得的產(chǎn)物(423mg，1.55毫摩爾)和咪唑(211mg，3.1毫摩爾)在20mL無(wú)水DMF中的溶液中加入三異丙基甲硅烷基氯(3.1毫摩爾)，并使該反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝夭⒃贁嚢?-3小時(shí)。反應(yīng)物加入碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行處理并用EtOAc萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌并用MgSO4干燥。經(jīng)色譜(10％EtOAc/己烷)，得到預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.0(d，2H)，7.12(d，2H)，7.08(d，2H)，6.82(d，2H)，5.21(s，2H)，4.18(s，2H)，3.5(s，3H)，1.24(m，3H)，1.1(d，18H)。步驟C在0℃下，往步驟B得到的化合物(0.5g，1.16毫摩爾)在100mL無(wú)水THF的混合物中加入0.39g(1.16毫摩爾)三甲基苯基銨全溴化物(PTAB)。移走冰水浴并將該混合物再攪拌1小時(shí)。然后將該溶液過濾并用水和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。除去溶劑，得到溴代酮的混合物(MOM基團(tuán)被部分除去)，由于它們對(duì)于色譜的不穩(wěn)定性，該產(chǎn)物無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。帶有MOM基團(tuán)的溴代酮1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.0(d，2H)，7.4(d，2H)，6.88(d，2H)，6.86(d，2H)，6.36(s，1H)，1.24(m，3H)，1.1(d，18H)；不具有MOM基團(tuán)的溴代酮1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.94(d，2H)，7.4(d，2H)，6.88(d，2H)，6.86(d，2H)，6.36(s，1H)，1.24(m，3H)，1.1(d，18H)。
實(shí)施例13下式化合物的制備 使用實(shí)施例12(步驟C)的方法制備所需的溴代酮。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.94(d，2H)，7.56(m，2H)，7.38(m，3H)，6.9(d，2H)，6.36(s，2H)，1.28(m，3H)，1.1(d，18H)。
實(shí)施例14下式化合物的制備
使用實(shí)施例12(步驟C)的方法制備所需的溴代酮。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.9(d，2H)，7.5(d，2H)，6.9(d & d，4H)，6.4(s，1H)，3.8(s，3H)，1.28(m，3H)，1.1(d，18H)。
實(shí)施例15下式化合物的制備 步驟A在室溫下，往攪拌的0.1g(0.37亳摩爾)實(shí)施例12步驟A得到的一苯酚化合物和二異丙基乙基胺(0.13mL，2eq)在5mL DMF中的溶液中緩慢地加入純MOMCl(0.05mL，2eq)并在氮?dú)夥障聦⒃摶旌衔镌?5℃下加熱3小時(shí)。然后將該混合物傾入飽和碳酸氫鈉溶液中，用EtOAc萃取，用水洗滌并經(jīng)硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑后，殘余物經(jīng)硅膠色譜純化(EtOAc/己烷＝1∶1)，得到純凈的固體的二保護(hù)的MOM產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.0(d，2H)，7.19(d，2H)，7.10(d，2H)，7.02(d，2H)，5.23(s，2H)，5.2(s，2H)，4.2(s，2H)，3.5(雙s，6H)。步驟B將步驟A的產(chǎn)物用溴處理，得到溴代酮。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.0(d，2H)，7.45(d，2H)，7.10(雙d，4H)，6.4(s，1H)，5.23(雙s，4H)，3.5(雙s，6H)。
實(shí)施例16下式化合物的常規(guī)制備 在0℃下，往攪拌的新鮮制備的2-苯硫酚(0.2g，1.6毫摩爾)和Et3N(0.34mL，2eq)在15mL DMF中的溶液中緩慢地加入0.627g(1.232毫摩爾)溴代酮(由實(shí)施例12的步驟C制得)在13mL DMF中的溶液。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后分配到飽和碳酸氫鈉和乙酸乙酯中，分離各層，水層再用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發(fā)。得到的油狀物經(jīng)快速色譜(EtOAc/Hex＝1/4)純化，得到油狀預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ(ppm)8.0(d，2H)，7.2-6.6(m，8H)，6.8(d，2H)，6.2(s，1H)，5.24(s，2H)，3.4(s，3H)，1.22(m，3H)，1.1(d，18H)；MSm/z 575(M++23)。
實(shí)施例17偶聯(lián)產(chǎn)物的環(huán)合 按照實(shí)施例16中概述的方法，將1，2-二羥基苯和實(shí)施例15得到的溴化物轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物，使用EtOAc/己烷(1/4)作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜純化該產(chǎn)物。MS m/z 448(M++23)。
實(shí)施例18下列化合物的制備 按照實(shí)施例16中概述的方法，并使用實(shí)施例1制得的0.83g(3.6毫摩爾)4-芐氧基-苯硫酚，使用EtOAc/己烷(1/5)作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜純化后，獲得產(chǎn)物A和產(chǎn)物B。A1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ(ppm)8.15(s，1H)，7.8(d，2H)，7.4(m，5H)，6.98(d，2H)，6.98(d，1H)，6.75(d & d，4H)，6.0(s，1H)，5.62(s，1H)，5.0(s，2H)，1.22(m，3H)，1.15(d，18H)。B1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ(ppm)8.0(d，2H)，7.5(m，5H)，7.18(d，2H)，7.04(d，2H)，6.96(d，1H)，6，8(d，2H)，6.56(d，1H)，6.32(dd，1H)，6.1(s，1H)，5.25(s，2H)，5.09(s，1H)，3，4(s，3H)，1.22(m，3H)，1.1(d，18H)。
實(shí)施例19下式化合物的制備 按照實(shí)施例16中概述的方法，并使用l.1g(2.3毫摩爾)實(shí)施例14得到的溴代酮，使用EtOAc/己烷(1/5)作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜后，獲得預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ(ppm)8.46(br s，1H)，7.98(d，2H)，7.48-7.3(m，5H)，7.24(d，2H)，7.4(d，1H)，6.92(d，2H)，6.82(d，2H)，6.56(d，1H)，6.38(dd，1H)，6.1(s，1H)，5.04(s，2H)，3.72(s，3H)，1.25(m，3H)，1.1(d，18H)。
實(shí)施例20下式化合物的制備 按照實(shí)施例16中概述的方法，使用0.74g(1.5毫摩爾)實(shí)施例12(步驟C)得到的溴代酮，使用EtOAc/己烷(1/5)作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜后，獲得預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ(ppm)7.92(d，2H)，7.46-7.1(m，5H)，7.18(d，2H)，6.84(d，2H)，6.78(d，2H)，6.42(d，1H)，6.36(d，1H)，5.98(s，1H)，5.02(s，2H)，2.2(s，3H)，1.22(m，3H)，1.1(d，18H)。
實(shí)施例21下式化合物的制備 按照實(shí)施例16中概述的方法，并使用0.8g(1.57毫摩爾)實(shí)施例12(步驟C)得到的溴代酮與實(shí)施例1制得的苯硫酚衍生物，使用EtOAc/己烷(1/5)作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜后，獲得預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ(ppm)7.9(d，2H)，7.5-7.3(m，5H)，7.12(d，2H)，6.9(d，1H)，6.84(d，2H)，6.79(d，2H)，6.4(d，1H)，6.0(s，1H)，5.1(s，2H)，2.1(s，3H)，1.25(m，3H)，1.1(d，18H)。
實(shí)施例22下式化合物的制備 按照實(shí)施例16中概述的方法，并使用0.56g(1.1毫摩爾)實(shí)施例12(步驟C)得到的溴代酮與0.19g(0.73毫摩爾)實(shí)施例1制備的苯硫酚衍生物，使用EtOAc/己烷(1/5)作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜后，獲得預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ(ppm)7.9(d，2H)，7.48-7.3(m，5H)，7.16(d，2H)，6.84(d，2H)，6.78(d，2H)，6.42(d，1H)，6.38(d，1H)，5.96(s，1H)，5.1(s，2H)，2.6(q，2H)，1.22(m，3H)，1.1(d，18H)，1.1(t，3H)。
實(shí)施例23下式化合物的制備 按照實(shí)施例16中概述的方法，并使用2.04g(4.33毫摩爾)實(shí)施例12(步驟C)得到的溴代酮與實(shí)施例1制得的苯硫酚衍生物，使用EtOAc/己烷(1/5)作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜后，獲得預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ(ppm)7.9(d，2H)，7.5-7.3(m，5H)，7.12(d，2H)，6.92(d，1H)，6.84(d，2H)，6.78(d，2H)，6.42(d，1H)，6.0(s，1H)，5.1(s，2H)，2.7(q，2H)，1.24(m，3H)，1.1(d & t，21H)。
實(shí)施例24下式化合物的制備 按照實(shí)施例16中概述的方法，并使用2.0g(4.33毫摩爾)實(shí)施例12(步驟C)得到的溴代酮與實(shí)施例1制得的苯硫酚衍生物，使用EtOAc/己烷(1/5)作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜后，獲得預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ(ppm)7.8(d，2H)，7.62(d，2H)，7.48-7.3(m，8H)，7.12(d，2H)，6.8(d，2H)，6.76(2H，d)，6.28(d，1H)，6.18(d，1H)，6.0(s，1H)，5.24(s，2H)，5.05(s，2H)，1.22(m，3H)，1.1(d，18H)。
實(shí)施例25下式化合物的制備 按照實(shí)施例16中概述的方法，并使用1.6g(3.51毫摩爾)實(shí)施例13得到的溴代酮與實(shí)施例1制得的苯硫酚衍生物，使用EtOAc/己烷(1/5)作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜后，獲得預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ(ppm)8.0(d，2H)，7.5-7.2(m，10H)，7.0(d，1H)，6.92(d，2H)，6.54(d，1H)，6.35(dd，1H)，6.12(s，1H)，5.06(s，2H)，1,22(m，3H)，1.1(d，18H)。
實(shí)施例26下式化合物的制備 按照實(shí)施例16中概述的方法，并使用2.6g(5.82毫摩爾)實(shí)施例13得到的溴代酮與實(shí)施例1制得的苯硫酚衍生物，使用EtOAc/己烷(1/5)作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜后，獲得預(yù)期產(chǎn)物。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ(ppm)8.0(d，2H)，7.4-7.2(m，10H)，6.94(d，2H)，6.84-6.74(m，3H)，6.24(s，1H)，4.85(s，2H)，1.23(m，3H)，1.1(d，18H)。
實(shí)施例27下式化合物的制備 按照實(shí)施例16中概述的方法，并使用實(shí)施例12(步驟C)得到的溴代酮與實(shí)施例1制得的苯硫酚衍生物，使用EtOAc/己烷(1/5)作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜后，獲得預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ(ppm)8.0(d，2H)，7.4-7.2(m，7H)，7.0(m，5H)，6.54(d，1H)，6.28(dd，1H)，6.14(s，1H)，5.08(s，2H)，1.23(m，3H)，1.1(d，18H)。
實(shí)施例28下式化合物的制備 按照實(shí)施例16中概述的方法，并使用實(shí)施例13得到的溴代酮與實(shí)施例1制得的苯硫酚衍生物，使用EtOAc/己烷(1/5)作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜后，獲得預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)8.28(s，1H)，7.82(d，2H)，7.40(m，5H)，7.22(m，5H)，6.80(d，2H)，6.40(d，1H)，6.21(dd，1H)，5.80(s，1H)，5.00(s，2H)，1.24(m，3H)，1.10(d，18H)。
實(shí)施例29下式化合物的制備 按照實(shí)施例16中概述的方法，并使用實(shí)施例13得到的溴代酮與實(shí)施例1制得的苯硫酚衍生物，使用EtOAc/己烷(1/5)作為洗脫劑，經(jīng)二氧化硅純化后，得到預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)8.19(s，1H)，7.82(d，2H)，7.40(m，5H)，7.24(m，5H)，6.80(d，2H)，6.64(d，1H)，6.44(d，1H)，5.84(s，1H)，5.00(s，2H)，1.23(m.3H)，1.10(m，18H)。
實(shí)施例30下式化合物的制備 按照實(shí)施例16中概述的方法，并使用實(shí)施例12得到的溴代酮與實(shí)施例1制得的苯硫酚衍生物，使用EtOAc/己烷(1/5)作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜后，獲得預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)8.20(s，1H)，7.81(d，2H)，7.40(m，5H)，7.02(d，2H)，6.75(d，4H)，6.36(d，1H)，6.20(dd，1H)，5.78(s，1H)，4.95(s，2H)，1.23(m，3H)，1.10(m，18H)。
實(shí)施例31下式化合物的制備 按照實(shí)施例16中概述的方法，并使用實(shí)施例12得到的溴代酮與實(shí)施例1制得的苯硫酚衍生物，使用EtOAc/己烷(1/5)作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜后，獲得預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)8.24(s，1H)，7.80(d，2H)，7.40(m，5H)，7.10(d，2H)，6.78(d，4H)，6.62(d，1H)，6.42(d，1H)，5.84(s，1H)，4.98(s，2H)，1.23(m，3H)，1.10(m，18H)；MSm/z 650(M++1)。
實(shí)施例32下式化合物的制備 按照實(shí)施例16中概述的方法，并使用實(shí)施例12得到的溴代酮與實(shí)施例1制得的苯硫酚衍生物，使用EtOAc/己烷(1/5)作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜后，獲得預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ(ppm)7.95(d，2H)，7.40(m，5H)，7.20(d，2H)，6.80(m，7H)，6.20(s，1H)，4.85(s，2H)，1.23(m，3H)，1.10(m，18H)；MS m/z 616(M++1)。
實(shí)施例33下式化合物的制備 按照實(shí)施例16中概述的方法，并使用實(shí)施例12得到的溴代酮與實(shí)施例1制得的苯硫酚衍生物，使用EtOAc/己烷(1/5)作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜后，獲得預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)7.82(d，2H)，7.40(m，5H)，7.05(d，2H)，6.95(s，1H)，6.80(d，4H)，6.52(s，1H)，5.64(s，1H)，5.00(s，2H)，1.23(m，3H)，1.10(m，18H)；MS m/z 629(M++1)。
實(shí)施例34下式化合物的制備 按照實(shí)施例16中概述的方法，并使用實(shí)施例12得到的溴代酮與實(shí)施例1制得的苯硫酚衍生物，使用EtOAc/己烷(1/5)作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜后，獲得預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm8.24(s，1H)，7.80(d，2H)，7.40(m，5H)，7.10(d，2H)，6.78(d，2H)，6.76(d，2H)，6.64(d，2H)，6.45(d，2H)，5.86(s，1H)，4.98(s，2H)，1.23(m，3H)，1.10(m，18H)；MS m/z 650(M++1)。
實(shí)施例35下式化合物的制備 按照實(shí)施例16中概述的方法，并使用實(shí)施例12得到的溴代酮與實(shí)施例1制得的苯硫酚衍生物，使用EtOAc/己烷(1/5)作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜后，獲得預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)7.82(d，2H)，7.40(m，5H)，7.24(m，3H)，7.20(d，2H)，6.82(d，2H)，6.80(d，2H)，6.58(d，2H)，5.65(s，1H)，4.80(d，2H)，2.22(s，3H)，1.23(m，3H)，1.10(m，18H)。
實(shí)施例36下式化合物的制備 按照實(shí)施例16中概述的方法，并實(shí)施例13得到的溴代酮與實(shí)施例1制得的苯硫酚衍生物，使用EtOAc/己烷(1/5)作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜后，獲得預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)7.98(s，1H)，7.82(d，2H)，7.40(m，5H)，7.25(m，3H)，7.20(d，2H)，7.00(d，1H)，6.80(d，2H)，6.60(d，1H)，5.78(s，1H)，4.78(d，2H)，1.23(m，3H)，1.10(m，18H)。
實(shí)施例37下式化合物的制備 按照實(shí)施例16中概述的方法，并使用實(shí)施例13得到的溴代酮與實(shí)施例1制得的兩種苯硫酚衍生物的混合物，使用EtOAc/己烷(1/5)作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜后，獲得兩種預(yù)期產(chǎn)物I和II。I1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)7.80(d，2H)，7.40(m，5H)，7.25(m，3H)，7.16(d，2H)，7.04(s，1H)，6.80(d，2H)，6.60(s，1H)，5.78(s，1H)，4.80(d，2H)，1.23(m，3H)，1.10(m，18H)。II1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)7.80(d，2H)，7.65(s，1H)，7.44(d，1H)，7.40(m，5H)，7.25(m，5H)，6.96(d，1H)，6.80(m，3H)，6.00(s，1H)，5.15(s，2H)，1.23(m，3H)，1.10(m，18H)。
實(shí)施例38下式化合物的制備 按照實(shí)施例16中概述的方法，并使用實(shí)施例12的溴代酮與實(shí)施例1制得的苯硫酚衍生物，使用EtOAc/己烷(1/5)作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜后，獲得預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)7.80(d，2H)，7.40(m，5H)，7.14(m，2H)，6.96(m，2H)，6.84(m，2H)，6.82(d，2H)，6.70(d，1H)，5.68(s，1H)，4.86(d，2H)，1.23(m，3H)，1.10(m，18H)。
實(shí)施例39下式化合物的制備 使用實(shí)施例10制得的溴化物和實(shí)施例1制得的適宜硫醇，并使用實(shí)施例16中概述的方法，制備下列化合物環(huán)己基衍生物使用二氯甲烷/己烷(3∶1)作為色譜洗脫劑。1H NMR500MHz(CDCl3)ppm(δ)1.12(d，18H)，1.11-2.34(m，15H)，4.19(d，1H)，5.0(s，2H)，6.44(dd，1H)，6.54(d，1H)，6.86(m，3H)，7.25-7.72(m，7H)。環(huán)戊基衍生物使用二氯甲烷/己烷(2∶1)作為色譜洗脫劑。1H NMR500MHz(CDCl3)ppm(δ)1.12(d，18H)，1.28-2.49(m，12H)，4.18(d，1H)，5.0(s，2H)，6.45-7.77(m，12H)。
實(shí)施例40下式化合物的制備 使用實(shí)施例11制得的溴化物和實(shí)施例1制得的適宜硫醇，并使用實(shí)施例9中概述的方法，使用30％EtOAc/己烷作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜后，獲得黃色油狀的預(yù)期產(chǎn)物，77％產(chǎn)率。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)1.00(d，3H)，1.21(d，3H)，2.30(m，1H)，4.13(d，1H)，4.99(s，2H)，6.41-7.72(m，12H)，8.02(bs，1H)，8.80(bs，1H)；MS m/z 409(M+)。
實(shí)施例41下式化合物的常規(guī)制備 使用實(shí)施例10制得的溴化物和實(shí)施例1制得的適宜硫醇，并采用實(shí)施例16中概述的方法，制備下列化合物環(huán)己基衍生物使用二氯甲烷/己烷(3∶1)作為色譜洗脫劑。1H NMR500MHz(CDCl3)ppm(δ)1.12(d，18H)，1.11-2.3(m，15H)，4.24(d，1H)，4.89(m，2H)，6.8-7.6(m，12H)。環(huán)戊基衍生物使用二氯甲烷/己烷(2∶1)作為色譜洗脫劑。1H NMR500MHz(CDCl3)ppm(δ)1.12(d，18H)，1.26-2.12(m，11H)，2.5(m，1H)，4.24(d，1H)，4.9(m，2H)，6.8-7.69(m，12H)。4-吡啶基衍生物使用30％EtOAc/己烷作為色譜洗脫劑，分離出黃色油狀物。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)1.12(d，18H)，1.28(m，3H)，4.84(q，2H)，4.88(s，1H)，5.63(s，1H)和6.69-8.50(m，16H)。3-吡啶基衍生物使用30％EtOAc/己烷作為色譜洗脫劑，分離出黃色油狀物。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)1.12(d，18H)，1.28-(m，3H)，4.84(q，2H)，4.90(s，1H)，5.79(s，1H)和6.70-8.50(m，16H)。
實(shí)施例42下式化合物的制備 使用實(shí)施例11制得的溴化物和實(shí)施例1制得的適宜硫醇，并適宜實(shí)施例16中概述的方法，使用30％EtOAc/己烷作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜后，獲得黃色油狀的預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)1.02(d，3H)，1.21(d，3H)，2.34(m，1H)，4.13(d，1H)，4.90(q，2H)，6.25(bs，1H)，6.79-7.70(m，12H)。
實(shí)施例43下式化合物的制備 使用實(shí)施例10制得的適宜溴化物和醌硫醇(mercaptoquinol)[按照Burton等人，J.Chem.Soc.，1952，2193的方法制備]，并使用實(shí)施例16中概述的方法，使用30％EtOAc/己烷作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜后，獲得橙色/黃色油的預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)1.10(d，18H)，1.27(m，3H)，6.00(s，1H)和6.76-7.89(m，10H)；MS m/z 515(M+)。
實(shí)施例44下式化合物的制備 在氮?dú)夥?、室溫下，往裝有0.1g(0.16毫摩爾)實(shí)施例22生成的硫酮的二氯甲烷溶液(約0.04M)的燒瓶中緩慢地加入三氟乙酸(TFA)(2×0.062mL，10eq)。往攪拌的反應(yīng)混合物中緩慢地加入三乙基甲硅烷(2×0.05mL，4eq)并攪拌所得混合物，直至原料被消耗(約5-6小時(shí)，通過TLC監(jiān)測(cè))。將反應(yīng)混合物傾入飽和NaHCO3/冰水中，攪拌10分鐘，用二氯甲烷萃取。有機(jī)萃取液用鹽水洗滌(2×50mL)，用Na2SO4干燥并真空濃縮，得到淺黃色油狀物。經(jīng)快速色譜純化(EtOAc/Hex＝1∶5)，得到油狀的預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.44(m，5H)，6.98(d，1H)，6.90(d，2H)，6.75(d，2H)，6.68(d，2H)，6.65(d，1H)，6.63(d，2H)，5.51(d，J＝2.3Hz，1H)，5.10(s，2H)，4.74(brs，1H)，4.32(d，J＝2.3Hz，1H)，2.77(qd，2H)，1.22(m，3H)，1.08(d，18H)，1.1(m，3H)；MS m/z 628.5(M++1)。
實(shí)施例45下式化合物的制備
使用實(shí)施例44的方法，使用10％EtOAc/己烷，經(jīng)硅膠色譜純化后，分離出預(yù)期的不具有MOM保護(hù)的二氫苯并氧硫雜環(huán)己二烯。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.2-6.98(m，4H)，6.85(d，2H)，6.78(d，2H)，6.66(雙d，4H)，5.5(d，J＝2.2Hz，1H)，4.8(s，1H)，4.33(d，J＝2.1Hz，1H)，1.22(m，3H)，1.1(d，18H)；MS m/z 515(M++23)。還分離出具有MOM保護(hù)的其它二氫苯并氧硫雜環(huán)己二烯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.2-6.6(m，8H)，6.78(d，2H)，6.66(d，2H)，5.5(d，J＝2.4Hz，1H)，5.14(s，2H)，4.35(d，J＝2.1Hz，1H)，3.48(s，3H)，1.22(m，3H)，1.1(d，18H)。
實(shí)施例46下式化合物的制備 使用實(shí)施例71(步驟C)的方法，脫去實(shí)施例45生成的二氫苯并氧硫雜環(huán)己二烯的甲硅烷基，得到產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.2-6.96(m，4H)，6.92(雙d，4H)，6.82(d，2H)，6.6(d，2H)，5.52(d，J＝2.2Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.68(br s，1H)，4.38(d，J＝2.2Hz，1H)，3.48(s，3H)。
實(shí)施例47下式化合物的制備
按照實(shí)施例44中描述的方法，將實(shí)施例17生成的酮轉(zhuǎn)化為預(yù)期產(chǎn)物，不同的是需使用5當(dāng)量的TFA和2當(dāng)量的Et3SiH推進(jìn)反應(yīng)至完全。用溫和的酸處理(2N-HCl，75℃)除去MOM基團(tuán)，得到預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.0(m，4H)，6.85(d，2H)，6.65(d，2H)，5.38(s，2H)；MS m/z 343(M++23)。
實(shí)施例48下式化合物的制備 使用實(shí)施例44的方法，將實(shí)施例18生成的酮轉(zhuǎn)化為二氫苯并氧硫雜環(huán)己二烯，不同的是需使用20當(dāng)量的TFA和15當(dāng)量的Et3SiH推進(jìn)反應(yīng)至完全。使用10％EtOAc/己烷作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜純化，獲得預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.5-7.34(m，5H)，7.08(d，1H)，6.84(d，2H)，6.76(d，2H)，6.7(dd，1H)，6.67(d，1H)，6.68(雙d，4H)，5.5(d，J＝2.2Hz，1H)，5.04(br q，2H)，4.68(s，1H)，4.3(d，J＝2.2Hz，1H)，1.22(m，3H)，1.1(d，18H)；MS m/z 515(M++23)。
實(shí)施例49下式化合物的制備 使用實(shí)施例44的方法，將實(shí)施例19生成的酮轉(zhuǎn)化為二氫苯并氧硫雜環(huán)己二烯，不同的是在20當(dāng)量TFA和2當(dāng)量Et3SiH的存在下，將反應(yīng)在-10℃進(jìn)行48小時(shí)。使用10％EtOAc/己烷作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜純化后，獲得預(yù)期產(chǎn)物[含20％回收的原料]。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.5-7.3(m，5H)，7.1-6.6(m，11H)，5.54(d，J＝1.9Hz，1H)，5.06(dd，2H)，4.32(d，1H)，3.74(s，3H)，1.22(m，3H)，1.1(d，18H)。
實(shí)施例50下式化合物的制備 按照實(shí)施例44中概述的方法，并使用實(shí)施例20得到的酮衍生物，用5％EtOAc/己烷作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜純化后，獲得預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.46-7.32(m，5H)，6.84(d，2H)，6.78(d，2H)，6.66(雙d，4H)，6.62(d，1H)，6.57(d，1H)，5.3(d，J＝2.2Hz，1H)，4.35(d，1H)，2.28(s，3H)，1.22(m，3H)，1.1(d，18H)。
實(shí)施例51下式化合物的制備 按照實(shí)施例44中概述的方法，并使用實(shí)施例21得到的酮衍生物，用5％EtOAc/己烷作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜純化后，獲得預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.5-7.3(m，5H)，6.98(d，1H)，6.9(d，1H)，6.76(d，2H)，6.6(m，5H)，5.51(d，J＝2.2Hz，1H)，5.1(s，2H)，4.8(s，1H)，4.32(d，1H)，2.4(s，3H)，1.22(m，3H)，1.1(d，18H)。
實(shí)施例52下式化合物的制備 按照實(shí)施例44中概述的方法，并使用實(shí)施例22得到的酮衍生物，用5％EtOAc/己烷作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜純化后，獲得預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.5-7.3(m，5H)，6.85(d，2H)，6.78(d，2H)，6.66(m，5H)，6.56(d，1H)，5.48(d，J＝2.0Hz，1H)，5.04(br q，2H)，4.74(br s，1H)，4.34(d，J＝2.0Hz，1H)，2.64(q，2H)，1.3(t，3H)，1.24(m，3H)，1.1(d，18H)。
實(shí)施例53下式化合物的制備 按照實(shí)施例44中概述的方法，并使用實(shí)施例23得到的酮衍生物，用5％EtOAc/己烷作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜純化后，獲得預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm7.5-7.3(m，5H)，6.98(d，1H)，6.9(d，2H)，6.74(d，2H)，6.7-6.6(三個(gè)d，5H)，5.5(d，J＝2.3Hz，1H)，5.1(s，2H)，4.74(br s，1H)，4.32(d，J＝2.4Hz，1H)，2.79(m，2H)，1.22(m，3H)，1.1(d& t，21H)；MS m/z 628.5(M++1)。
實(shí)施例54下式化合物的制備 按照實(shí)施例44中概述的方法，并使用實(shí)施例24得到的酮衍生物，用5％EtOAc/己烷作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜純化后，獲得預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.5-7.3(m，10H)，6.84(d，2H)，6.78(d，2H)，6.66(雙d，4H)，6.38(s，2H)，5.48(d，J＝2.1Hz，1H)，5.14(s，2H)，5.0(q，2H)，4.76(br s，1H)，4.32(d，J＝2.1Hz，1H)，1.22(m，3H)，1.1(d，18H)。
實(shí)施例55下式化合物的制備 按照實(shí)施例44中概述的方法，并使用實(shí)施例25得到的酮衍生物，用5％EtOAc/己烷作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜純化后，獲得預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.5-7.32(m，5H)，7.2-7.1(m，4H)，6.9-6.82(m，4H)，6.76-6.7(m，4H)，5.56(d，1H)，5.06(br q，2H)，4.36(d，1H)，1.22(m，3H)，1.1(d，18H)。
實(shí)施例56下式化合物的制備
按照實(shí)施例44中概述的方法，不同的是將反應(yīng)在0℃下進(jìn)行3小時(shí)并使用1.7g(2.83毫摩爾)實(shí)施例26得到的酮衍生物，用5％EtOAc/己烷作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜純化后，獲得預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.5-7.34(m，5H)，7.2-7.1(m，3H)，6.94(d，1H)，6.9-6.82(m，5H)，6.4(m，3H)，5.48(d，J＝1.9Hz，1H)，5.05(s，2H)，4.36(d，J＝1.9Hz，1H)，1.22(m，3H)，1.1(d，18H)。
實(shí)施例57下式化合物的制備 按照實(shí)施例44中概述的方法，使用實(shí)施例27獲得的酮衍生物，獲得預(yù)期產(chǎn)物，隨后使用實(shí)施例71(步驟C)中描述的方法脫去該產(chǎn)物的甲硅烷基。使用15％EtOAc/己烷作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜純化后，獲得油狀預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.5-7.32(m，5H)，7.09(d，1H)，6.9-6.8(m，6H)，6.73-6.7(m，4H)，5.52(d，1H)，5.04(br q，2H)，4.34(d，1H)，1.22(m，3H)，1.1(d，18H)。
實(shí)施例58下式化合物的制備 按照實(shí)施例44中概述的方法，使用實(shí)施例28得到的酮衍生物，用5％EtOAc/己烷作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜純化后，獲得預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)7.5-7.3(m，5H)，7.22-7.10(m，3H)，6.90-6.80(2d，4H)，6.75(d，2H)，6.55(d，2H)，5.55(d，J＝2.1Hz，1H)，5.05(d，2H)，4.40(d，J＝2.1Hz，1H)，1.22(m，3H)，1.1(d，18H)。
實(shí)施例59下式化合物的制備 按照實(shí)施例44中概述的方法，使用實(shí)施例29得到的酮衍生物，用5％EtOAc/己烷作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜純化后，獲得預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)7.5-7.3(m，5H)，7.22-7.10(m，3H)，6.90-6.80(2d，4H)，6.73(d，2H)，6.64(d，2H)，5.50(d，J＝2.1Hz，1H)，5.05(d，2H)，4.43(d，J＝2.2Hz，1H)，1.23(m，3H)，1.10(d，18H)。
實(shí)施例60下式化合物的制備 按照實(shí)施例44中概述的方法，使用實(shí)施例30得到的酮衍生物，用5％EtOAc/己烷作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜純化后，獲得預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)7.5-7.3(m，5H)，6.82(d，2H)，6.68(d，2H)，6.64(d，2H)，6.62(d，2H)，6.46(d，2H)，5.44(d，J＝1.9Hz，1H)，5.02(d，2H)，4.30(d，J＝2.0Hz，1H)，1.22(m，3H)，1.10(d，18H)；MS m/z618(M++1)。
實(shí)施例61下式化合物的制備 按照實(shí)施例44中概述的方法，使用實(shí)施例31得到的酮衍生物，用5％EtOAc/己烷作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜純化后，獲得預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm7.5-7.3(m，5H)，6.86(d，1H)，6.82(d，2H)，6.76(d，2H)，6.70(d，1H)，6.67(d，2H)，6.65(d，2H)，5.44(d，J＝2.0Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.38(d，J＝1.9Hz，1H)，1.23(m，3H)，1.10(d，18H)；MS m/z 634(M++1)。
實(shí)施例62下式化合物的制備 按照實(shí)施例44中概述的方法，使用實(shí)施例32得到的酮衍生物，用5％EtOAc/己烷作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜純化后，獲得預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)7.5-7.3(m，5H)，6.94(d，1H)，6.85(d，2H)，6.80(d，2H)，6.74(dd，2H)，6.65(m，4H)，5.43(d，J＝2.lHz，1H)，5.05(d，2H)，4.30(d，J＝2.1Hz，1H)，1.23(m，3H)，1.10(d，18H)。
實(shí)施例63下式化合物的制備 按照實(shí)施例44中概述的方法，使用實(shí)施例33得到的酮衍生物，用5％EtOAc/己烷作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜純化后，獲得預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)7.5-7.3(m，5H)，6.88(s，1H)，6.84(d，2H)，6.82(d，2H)，6.70(d，2H)，6.68(d，2H)，6.66(s，1H)，5.50(d，1H)，5.05(s，2H)，4.43(d，1H)，2.35(s，3H)，1.23(m，3H)，1.10(d，18H)。
實(shí)施例64下式化合物的制備 按照實(shí)施例44中概述的方法，使用實(shí)施例34得到的酮衍生物，用5％EtOAc/己烷作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜純化后，獲得預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)7.5-7.3(m，5H)，7.24(s，1H)，7.20(s，1H)，6.82(d，2H)，6.68(d，2H)，6.64(m，4H)，5.44(d，J＝2.0Hz，1H)，5.05(d，2H)，4.28(d，J＝2.3Hz，1H)，1.23(m，3H)，1.10(d，18H)。
實(shí)施例65下式化合物的制備
按照實(shí)施例44中概述的方法，使用實(shí)施例35得到的酮衍生物，用5％EtOAc/己烷作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜純化后，獲得預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)7.5-7.3(m，5H)，7.05-7.20(m，4H)，6.90(d，2H)，6.88(d，2H)，6.78(d，2H)，6.70(d，1H)，6.65(d，1H)，5.30(d，J＝1.8Hz，1H)，5.05(d，2H)，4.20(d，J＝2.3Hz，1H)，1.23(m，3H)，1.10(d，18H)。
實(shí)施例66下式化合物的制備 按照實(shí)施例44中概述的方法，使用實(shí)施例36得到的酮衍生物，用5％EtOAc/己烷作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜純化后，獲得預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)7.5-7.3(m，5H)，7.05-7.20(m，2H)，7.10(m，2H)，6.98(d，2H)，6.88(m，2H)，6.80(m，1H)，6.60(d，1H)，5.56(d，J＝1.8Hz，1H)，5.05(d，2H)，4.44(d，J＝2.3Hz，1H)，1.23(m，3H)，1.10(d，18H)。
實(shí)施例67下式化合物的制備 按照實(shí)施例44中概述的方法，使用實(shí)施例37得到的酮衍生物(I)，用5％EtOAc/己烷作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜純化后，獲得預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)7.55(d，2H)，7.45(t，2H)，7.35(t，1H)，7.20(d，1H)，7.15(m，3H)，6.88(d，2H)，6.84(d，3H)，6.78(d，2H)，5.46(d，J＝2.1Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.39(d，J＝2.1Hz，1H)，1.23(m，3H)，1.10(d，18H)。
實(shí)施例68下式化合物的制備 按照實(shí)施例44中概述的方法，使用實(shí)施例37得到的酮衍生物(II)，用5％EtOAc/己烷作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜純化后，獲得預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)7.55(d，2H)，7.45(t，2H)，7.35(t，1H)，7.20(d，1H)，7.15(t，2H)，6.80-6.90(m，4H)，6.78(d，2H)，6.76(d，2H)，5.42(d，J＝2.1Hz，1H)，5.18(s，2H)，4.42(d，J＝2.1Hz，1H)，1.23(m，3H)，1.10(d，18H)。
實(shí)施例69下式化合物的制備 按照實(shí)施例44中概述的方法，使用實(shí)施例38得到的酮衍生物，用5％EtOAc/己烷作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜純化后，獲得預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)7.36-7.50(m，5H)，6.96(d，2H)，6.80-6.90(m，4H)，6.70-6.78(m，5H)，5.42(d，J＝2.1Hz，1H)，5.18(s，2H)，4.38(d，J＝2.1Hz，1H)，1.23(m，3H)，1.10(d，18H)。
實(shí)施例70下式化合物的手性分離 使用Chiralpak AD柱，用30％異丙醇的己烷溶液作為洗脫劑，通過手性色譜，獲得實(shí)施例62獲得的外消旋二氫苯并氧硫雜環(huán)己二烯的對(duì)映體單體。先洗脫的異構(gòu)體[α]D＝+18.44°(c＝0.725，MeOH)。后洗脫的異構(gòu)體[α]D＝-18.85°(c＝0.74，MeOH)。
實(shí)施例71氧硫雜己二烯環(huán)(THIINS)的常規(guī)制備下式化合物的制備 步驟A在0℃下，經(jīng)過0.2小時(shí)，往實(shí)施例48獲得的二氫苯并氧硫雜環(huán)己二烯(60mg，0.1毫摩爾)(其在使用前通過共沸方法干燥過)、三苯基膦(157mg，0.6毫摩爾)和1-哌啶乙醇(0.08mL，0.6毫摩爾)在4mL無(wú)水THF中的混合物中滴加0.118mL(0.6毫摩爾)偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)。將所得淺黃色溶液在室溫?cái)嚢?-3小時(shí)。真空除去揮發(fā)性組分，殘余物經(jīng)快速色譜純化(EtOAc/己烷＝1∶5，然后2-3％MeOH/二氯甲烷)，得到預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.5-7.34(m，5H)，7.08(d，1H)，6.86(d，2H)，6.78-6.64(m，8H)，5.5(d，1H)，5.01(br q，2H)，4.3(d，1H)，4.2(t，2H)，2.75(t，2H)，2.5(br s，4H)，1.6(m，4H)，1.48(m，2H)，1.22(m，3H)，1.1(d，18H)；MS m/z 712.4(M++1)。步驟B往攪拌的步驟A生成的加成物(71mg，0.098毫摩爾)在2mLEtOH/EtOAc/H2O(7∶2∶1)中的溶液中加入13mg(1.2eq)鈀黑和甲酸銨(62mg，10eq)。將所得混合物在80℃加熱并經(jīng)TLC監(jiān)測(cè)。3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，濾過硅藻土濾墊，以除去催化劑，并將濾液分配到水和乙酸乙酯中。分離有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.01(d，1H)，6.8(d，2H)，6.75(d，2H)，6.66(雙d，4H)，6.54(dd，1H)，6.5(d，1H)，5.45(d，J＝2.3Hz，1H)，4.28(d，J＝2.3Hz，1H)，4.08(t，2H)，2.8(t，2H)，2.6(br s，4H)，1.68(m，4H)，1.5(m，2H)，1.22(m，3H)，1.1(d，18H)。步驟C在室溫下，往攪拌的步驟B中生成的脫芐基產(chǎn)物和HOAc(10eq)在mL THF中的混合溶液中加入四丁基氟化胺(3eq)的THF溶液。將所得溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中并用EtOAc萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)。使用5-7％MeOH的二氯甲烷溶液作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜純化，得到預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)6.95(d，2H)，6.92(d，1H)，6.78(d，2H)，6.71(d，2H)，6.48(d，2H)，6.47(d，1H)，6.44(dd，1H)，5.47(d，J＝2.1Hz，1H)，4.37(d，J＝2.1Hz，1H)，4.1(t，2H)，2.85(t，2H)，2.65(br s，4H)，1.66(m，4H)，1.5(m，2H)。
實(shí)施例72下式化合物的制備 步驟A使用實(shí)施例71(步驟A)中描述的方法，將實(shí)施例53獲得的二氫苯并氧硫雜環(huán)己二烯與1-哌啶乙醇偶聯(lián)。使用3％MeOH/CH2Cl2作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜純化后，獲得預(yù)期的加成物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)6.98(d，1H)，6.92(d，2H)，6.74(雙d，4H)，6.65(d，1H)，6.62(d，2H)，5.5(d，1H)，5.1(s，2H)，4.31(d，1H)，4.09(m，2H)，2.75(t，2H)，2.55(m，2H)，2.5(m，4H)，1.6(m，4H)，1.45(m，2H)，1.22(m，3H)，1.1(m，21H)。步驟B使用實(shí)施例71(步驟B)中描述的方法，脫去步驟A生成的加成物的芐基，得到預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)6.92(d，1H)，6.89(d，2H)，6.72(d&d，4H)，6.62(d，2H)，6.5(d，1H)，5.5(d，J＝2.2Hz，1H)，4.3(d，J＝2.2Hz，1H)，4.1(m，2H)，2.8(t，2H)，2.68(m，2H)，2.58(br s，4H)，1.64(m，4H)，1.48(m，2H)，1.2(m，3H)，1.09(d&m，21H)。步驟C使用實(shí)施例71(步驟C)中描述的方法，脫去步驟B得到的脫芐基產(chǎn)物的甲硅烷基，獲得白色固體的預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.0(d，2H)，6.79(d，2H)，6.76(d，1H)，6.71(d，2H)，6.47(d，3H)，5.46(d，J＝2.2Hz，1H)，4.38(d，1H)，4.08(t，2H)，2.8(t，2H)，2.5(m，2H)，2.6(m，4H)，1.62(m，4H)，1.5(m，2H)，1.1(t，3H)；MS m/z 493.2(M++1)。
實(shí)施例73下式化合物的制備 步驟A使用實(shí)施例71(步驟A)中描述的方法，將實(shí)施例45獲得的二氫苯并氧硫雜環(huán)己二烯與1-哌啶乙醇偶聯(lián)。使用3％MeOH/CH2Cl2作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜純化后，獲得預(yù)期的加成物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm7.14-6.92(m，4H)，6.8(d，2H)，6.76(d，2H)，6.72(d，2H)，6.64(d，2H)，5.48(d，J＝2.2Hz，1H)，4.34(d，J＝2.1Hz，1H)，4.1(m，2H)，2.85(m，2H)，2.6(m，4H)，1.65(m，4H)，1.5(m，2H)，1.22(m，3H)，1.1(d，18H)。步驟B使用實(shí)施例71(步驟C)中描述的方法，脫去步驟A得到的加成物的甲硅烷基，獲得白色固體的預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.14-6.92(m，4H)，6.06(d，2H)，6.78(d，2H)，6.72(d，2H)，6.48(d，2H)，5.48(d，J＝2.1Hz，1H)，4.44(d，1H)，4.1(t，2H)，2.78(t，2H)，2.58(brs，4H)，1.63(m，4H)，1.5(m，2H)；MS m/z 450.2(M++1)。
實(shí)施例74下式化合物的制備 步驟A使用實(shí)施例71(步驟A)中描述的方法，將實(shí)施例46獲得的二氫苯并氧硫雜環(huán)己二烯與1-哌啶乙醇偶聯(lián)。使用3％MeOH/CH2Cl2，經(jīng)硅膠色譜純化后，獲得油狀的預(yù)期加成物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.14-6.94(m，4H)，6.96(d，2H)，6.84(雙d，4H)，6.66(d，2H)，5.5(d，J＝2.1Hz，1H)，5.12(s，2H)，4.5(d，J＝2.1Hz.1H)，4.04(t，2H)，3.42(s，3H)，2.75(t，2H)，2.55(br s，4H)，1.6(m，4H)，1.48(m，2H)；MS m/z 495.2(M++1)。步驟B在室溫下，在二氯甲烷中，使用TFA(10eq)和MeOH(6eq)，脫去步驟A得到的加成物(10mg，0.02毫摩爾)的保護(hù)基，得到預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.14-6.92(m，4H)，6.84(雙d，4H)，6.66(d，2H)，6.6(d，2H)，5.45(d，J＝2.2Hz，1H)，4.45(d，J＝2.2Hz，1H)，4.05(t，2H)，2.8(t，2H)，2.6(br s，4H)，1.6(m，4H)，1.5(m，2H)；MS m/z450.2(M++1)。
實(shí)施例75下式化合物的制備 使用實(shí)施例71(步驟A)中描述的方法，將實(shí)施例47獲得的二氧六環(huán)衍生物與1-哌啶乙醇偶聯(lián)。得到產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.04(d，2H)，6.98-6.84(m，4H)，6.82(d，2H)，6.74(d，1H)，6.63(d，2H)，6.56(d，2H)，5.36(d，1H)，5.33(d，J＝3.0Hz，1H)，4.02(m，2H)，2.8(m，2H)，2.6(br s，4H)，1.62(m，4H)，1.5(m，2H)；MS m/z 432(M+)。
實(shí)施例76下式化合物的制備 步驟A使用實(shí)施例71(步驟C)中描述的方法，脫去實(shí)施例49生成的二氫苯并氧硫雜環(huán)己二烯的甲硅烷基。獲得白色固體的預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.5-7.3(m，5H)，7.2(d，1H)，6.9(d，2H)，6.88(d，2H)，6.68(m，6H)，5.53(d，J＝2.2Hz，1H)，4.33(d，J＝2.3Hz，1H)，3.75(s，3H)。步驟B使用實(shí)施例71(步驟A)中描述的方法，將步驟A獲得的脫甲硅烷基產(chǎn)物與1-哌啶乙醇偶聯(lián)。使用3％MeOH/CH2Cl2，經(jīng)硅膠色譜純化后，獲得預(yù)期加成物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.5-7.3(m，5H)，7.08(d，1H)，6.9(d，2H)，6.84(d，2H)，6.76(d，2H)，6.66(m，4H)，5.52(d，1H)，5.03(s，2H)，4.32(d，1H)，4.06(t，2H)，3.75(s，3H)，2.75(t，2H)，2.5(br s，4H)，1.6(m，4H)，1.45(m，2H)。步驟C使用實(shí)施例71(步驟B)中描述的方法，將步驟B生成的加成物脫芐基，得到產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)6.96(d，2H)，6.92(d，1H)，6.82(d，2H)，6.78(d，2H)，6.63(d，2H)，6.48(dd，1H)，6.44(d，1H)，5.5(d，J＝2.2Hz，1H)，4.42(d，J＝2.2Hz，1H)，4.08(t，2H)，3.68(s，3H)，2.78(t，2H)，2.59(br s，4H)，1.6(m，4H)，1.48(m，2H)；MS m/z 479.4(M++1)。
實(shí)施例77下式化合物的制備 步驟A使用實(shí)施例71(步驟A)中描述的方法，將實(shí)施例50獲得的二氫苯并氧硫雜環(huán)己二烯與1-哌啶乙醇偶聯(lián)。使用3％MeOH/CH2Cl2，經(jīng)硅膠色譜純化后，獲得預(yù)期的加成物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)6.83(d，2H)，6.75(d，2H)，6.69(d，2H)，6.62(d，2H)，6.5(d，1H)，6.48(d，1H)，5.42(br s，1H)，4.3(br s，1H)，4.06(t，2H)，2.78(t，2H)，2.5(br s，4H)，1.6(m，4H)，1.44(m，2H)，1.22(m，3H)，1.1(d，18H)。步驟B使用實(shí)施例71(步驟B)中描述的方法，脫去步驟A生成的加成物的芐基。步驟C使用實(shí)施例71(步驟C)中描述的方法，脫去步驟B得到的脫芐基產(chǎn)物的甲硅烷基，獲得白色固體的預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)6.94(d，2H)，6.76(d，2H)，6.7(d，2H)，6.49(d，2H)，6.4(d，1H)，6.32(d，1H)，5.43(d，J＝2.3Hz，1H)，4.4(d，J＝2.3Hz，1H)，4.08(t，2H)，2.8(t，2H)，2.6(br s，4H)，2.18(s，3H)，1.64(m，4H)，1.5(m，2H)；MS m/z 479.2(M++1)。
實(shí)施例78下式化合物的制備 步驟A使用實(shí)施例71(步驟A)中描述的方法，將實(shí)施例51獲得的二氫苯并氧硫雜環(huán)己二烯與1-哌啶乙醇偶聯(lián)。使用3％MeOH/CH2Cl2經(jīng)硅膠色譜純化后，獲得預(yù)期的加成物。步驟B使用實(shí)施例71(步驟B)中描述的方法，脫去步驟A生成的加成物的芐基，使用5％MeOH/CH2Cl2作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜純化后獲得油狀的預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)6.9(d，2H)，6.89(d，1H)，6.73(m，4H)，6.62(d，2H)，6.52(d，1H)，5.5(d，1H)，4.3(d，1H)，4.1(br s，2H)，2.8(br t，2H)，2.6(br s，4H)，2.2(s，3H)，1.6(m，4H)，1.5(m，2H)，1.22(m，3H)，1.1(d，18H)。步驟C使用實(shí)施例71(步驟C)中描述的方法，脫去步驟B得到的脫芐基產(chǎn)物的甲硅烷基，獲得白色固體的預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.02(d，2H)，6.76(d，2H)，6.7(d，2H)，6.47(雙d，3H)，5.48(d，J＝2.3Hz，1H)，4.38(d，J＝2.3Hz，1H)，4.1(t，2H)，2.8(t，2H)，2.6(br s，4H)，2.1(s，3H)，1.6(m，4H)，1.5(m，2H)；MS m/z 479.2(M++1)。
實(shí)施例79下式化合物的制備 步驟A使用實(shí)施例71(步驟A)中描述的方法，將實(shí)施例53獲得的二氫苯并氧硫雜環(huán)己二烯與1-哌啶乙醇偶聯(lián)。使用3％MeOH/CH2Cl2，經(jīng)硅膠色譜純化后，獲得預(yù)期的加成物。步驟B使用實(shí)施例71(步驟B)中描述的方法，脫去步驟A生成的加成物的芐基。步驟C使用實(shí)施例71(步驟C)中描述的方法，脫去步驟B得到的脫芐基產(chǎn)物的甲硅烷基，使用5％MeOH/CH2Cl2作為洗脫劑進(jìn)行硅膠色譜后，獲得白色固體的預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)6.94(d，2H)，6.76(d，2H)，6.7(2H，d)，6.48(d，2H)，6.41(d，1H)，6.3(d，1H)，5.44(d，J＝2.2Hz，1H)，4.4(d，J＝2.2Hz，1H)，4.08(t，2H)，2.8(t，2H)，2.62(br s，4H)，2.6(q，2H)，1.6(m，4H)，1.45(m，2H)，1.2(t，3H)；MS m/z493.2(M++1)。
實(shí)施例80下式化合物的制備 步驟A使用實(shí)施例71(步驟A)中描述的方法，將實(shí)施例54獲得的二氫苯并氧硫雜環(huán)己二烯與1-哌啶乙醇偶聯(lián)。使用3％MeOH/CH2Cl2，經(jīng)硅膠色譜純化后，獲得預(yù)期的加成物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.5-7.3(m，10H)，6.86(d，2H)，6.78(d，2H)，6.74(d，2H)，6.64(d，2H)，6.38(s，2H)，5.48(d，1H)，5.14(s，2H)，5.02(q，2H)，4.32(d，1H)，4.08(t，2H)，2.8(t，2H)，2.5(br s，4H)，1.62(m，4H)，1.5(m，2H)，1.22(m，3H)，1.1(d，18H)。步驟B使用實(shí)施例71(步驟B)中描述的方法，脫去步驟A生成的加成物的芐基，使用5％MeOH/CH2Cl2作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜純化后，獲得油狀的預(yù)期產(chǎn)物。步驟C使用實(shí)施例71(步驟C)中描述的方法，脫去步驟B得到的脫芐基產(chǎn)物的甲硅烷基，獲得白色固體的預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)6.94(d，2H)，6.78(d，2H)，6.72(d，2H)，6.5(d，2H)，6.06(d，1H)，6.02(d，1H)，5.42(d，J＝2.2Hz，1H)，4.33(d，J＝2.2Hz，1H)，4.09(t，2H)，2.8(t，2H)，2.6(br s，4H)，1.64(m，4H)，1.5(m，2H)；MS m/z 482.2(M++1)。
實(shí)施例81下式化合物的制備 步驟A使用實(shí)施例71(步驟C)中描述的方法，脫去實(shí)施例55生成的二氫苯并氧硫雜環(huán)己二烯的甲硅烷基，獲得白色固體的預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.48-7.32(m，5H)，7.2-7.1(m，4H)，6.94-6.84(雙d，4H)，6.7(m，4H)，5.56(d，J＝2.1Hz，1H)，5.04(br q，2H)，4.74(s，1H)，4.37(d，J＝2.1Hz，1H)。步驟B使用實(shí)施例71(步驟A)中描述的方法，將步驟A獲得的脫甲硅烷基產(chǎn)物與1-哌啶乙醇偶聯(lián)，使用3％MeOH/CH2Cl2進(jìn)行硅膠色譜后，獲得預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.5-7.32(m，5H)，7.2-7.04(m，4H)，6.94-6.86(m，4H)，6.76-6.66(m，4H)，5.54(br s，1H)，5.04(br s，2H)，4.38(br s，1H)，4.06(t，2H)，2.76(t，2H)，2.5(br s，4H)，1.6(m，4H)，1.42(m，2H)。步驟C使用實(shí)施例71(步驟B)中描述的方法，脫去步驟B生成的加成物的芐基，得到預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.2-7.14(m，3H)，6.94(m，3H)，6.9(d，2H)，6.74(d，2H)，6.48(dd，1H)，6.45(d，1H)，5.53(d，J＝2.3Hz，1H)，4.46(d，1H)，4.06(t，2H)，2.78(t，2H)，2.58(br s，4H)，1.62(m，4H)，1.5(m，2H)；MS m/z 449.2(M++1)。
實(shí)施例82下式化合物的制備 步驟A使用實(shí)施例71(步驟C)中描述的方法，脫去實(shí)施例56生成的二氫苯并氧硫雜環(huán)己二烯的甲硅烷基。獲得白色固體的預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.5-7.3(m，5H)，7.2-7.1(m，3H)，6.96(m，2H)，6.92(d，1H)，6.88(d，2H)，6.84(d，1H)，6.74(dd，1H)，6.66(d，2H)，5.48(d，J＝2.1Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.37(d，J＝2.1Hz，1H)；MS m/z 428.2(M++1)。步驟B使用實(shí)施例71(步驟A)中描述的方法，將步驟A獲得的脫甲硅烷基產(chǎn)物與1-哌啶乙醇偶聯(lián)，使用3％MeOH/CH2Cl2，經(jīng)硅膠色譜純化后，獲得預(yù)期產(chǎn)物。步驟C使用實(shí)施例71(步驟B)中描述的方法，脫去步驟B生成的加成物的芐基，得到預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.14-7.02(m，3H)，6.92(m，4H)，6.8(d，1H)，6.74(d，2H)，6.58(d，1H)，6.51(dd，1H)，5.42(br s，1H)，4.45(br s，1H)，4.06(t，2H)，2.78(t，2H)，2.55(br s，4H)，1.6(m，4H)，1.5(m，2H)；MS m/z 449.2(M++1)。
實(shí)施例83下式化合物的制備 步驟A在0℃下，往充分?jǐn)嚢璧膶?shí)施例74(步驟A)制得的二氫苯并氧硫雜環(huán)己二烯(30mg，0.061毫摩爾)的二氯甲烷溶液中加入5當(dāng)量間氯苯甲酸(m-CPBA)。移走冰浴并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。該反應(yīng)混合物用飽和的NaHSO3溶液處理并再攪拌30分鐘。水層用EtOAc萃取，有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并蒸發(fā)，得到殘余物，該殘余物無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下步反應(yīng)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.82(dd，1H)，7.67(dt，1H)，7.28(m，2H)，7.2(d，2H)，7.03(d，2H)，6.92(d，2H)，6.82(d，2H)，6.32(d，1H)，5.12(s，2H)，4.84(d，1H)，4.2(br t，2H)，3.40(s，3H)，3.2(m，2H)，3.0(m，4H)，1.75(m，4H)，1.6(m，2H)。步驟B按照實(shí)施例74(步驟B)中概述的方法，除去MOM保護(hù)基。使用5％MeOH/CH2Cl2作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜純化后，分離出預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.82(dd，1H)，7.64(dt，1H)，7.26(m，2H)，7.04(d，2H)，6.06(d，2H)，6.76(d，2H)，6.65(d，2H)，6.24(d，J＝1.9Hz，1H)，4.71(d，1H)，4.1(t，2H)，2，72(t，2H)，2.5(br s，4H)，1.6(m，4H)，1.45(m，2H)；MS m/z 481.1(M++1)。
實(shí)施例84下式化合物的制備 步驟A在0℃下，往充分?jǐn)嚢璧膶?shí)施例73(步驟A)制得的二氫苯并氧硫雜環(huán)己二烯(60mg)的二氯甲烷溶液中加入5當(dāng)量m-CPBA。移走冰浴并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。該反應(yīng)混合物用飽和的NaHSO3溶液和飽和碳酸氫鈉溶液處理，并再攪拌30分鐘。水層用EtOAc萃取，合并的有機(jī)層用鹽水洗滌并用MgSO4干燥。蒸發(fā)除去溶劑得到油狀殘余物，該殘余物使用3％MeOH/CH2Cl2作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜純化后，得到純凈產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.85(dd，1H)，7.66(m，1H)，7.28(m，2H)，7.12(d，2H)，6.86(d，2H)，6.8(d，2H)，6.7(d，2H)，6.22(d，J＝2.1Hz，1H)，4.72(d，J＝2.3Hz，1H)，4.08(m，2H)，2.8(t，2H)，2.6(br s，4H)，1.6(m，4H)，1.5(m，2H)，1.22(m，3H)，1.1(d，18H)；MS m/z 637(M++23)。步驟B按照實(shí)施例71(步驟C)中概述的方法，除去甲硅烷基保護(hù)基。使用5％MeOH/CH2Cl2作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜純化后，分離出預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.81(dd，1H)，7.64(m，1H)，7.35(m，2H)，7.2(d，2H)，6.82(雙d，4H)，6.6(d，2H)，6.28(d，J＝2.2Hz，1H)，4.69(d，J＝2.2Hz，1H)，4.2(t，2H)，3.08(t，2H)，2.85(br s，4H)，1.7(m，4H)，1.55(m，2H)。
實(shí)施例85下式化合物的制備 步驟A使用實(shí)施例83(步驟A)的方法，在室溫下，將實(shí)施例71(步驟A)獲得的二氫苯并氧硫雜環(huán)己二烯(20mg，0.028毫摩爾)用m-CPBA氧化。該原料粗品無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下步反應(yīng)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.84(d，1H)，7.7-7.4(m，5H)，7.02(d，2H)，6.88(dd，1H)，6.82(d，2H)，6.76(雙d，4H)，6.72(d，1H)，6.22(d，J＝2.2Hz，1H)，5.18(q，2H)，4.28(d，J＝2.1Hz，1H)，4.09(t，2H)，2.8(t，2H)，2.55(br s，4H)，1.63(m，4H)，1.48(m，2H)，1.22(m，3H)，1.1(d，18H)。步驟B使用實(shí)施例71(步驟B)的標(biāo)準(zhǔn)方法，使步驟A得到的產(chǎn)物脫保護(hù)，得到脫芐基的產(chǎn)物，該產(chǎn)物無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。步驟C按照實(shí)施例71(步驟C)中概述的方法，除去甲硅烷基保護(hù)基。使用5％MeOH/CH2Cl2作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜純化后，分離出終產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.62(d，1H)，7.14(d，2H)，6.84(雙d，4H)，6.68(dd，1H)，6.6(d，2H)，6.55(d，1H)，6.22(d，1H)，4.55(d，J＝2.1Hz，1H)，4.1(t，2H)，2.8(t，2H)，2.6(br s，4H)，1.64(M，4H)，1.5(M，2H)；MS m/z 496.1(M++1)。
實(shí)施例86下式化合物的制備 步驟A在室溫下，往實(shí)施例48生成的二氫苯并氧硫雜環(huán)己二烯(100mg，0.167毫摩爾)的二氯甲烷溶液中加入三乙胺(0.07mL)、催化量的N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)和乙酸酐(0.034mL，2eq)。將所得混合物攪拌30分鐘后，傾入飽和碳酸氫鈉中。水層用二氯甲烷萃取，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，得到油狀物，使用10％EtOAc/己烷作為洗脫劑，對(duì)該油狀物進(jìn)行硅膠色譜，得到產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.48-7.34(m，5H)，7.08(d，1H)，6.99(d，2H)，6.94(d，2H)，6.76(d，2H)，6.72-6.67(m，4H)，5.56(d，1H)，5.06(br q，2H)，4.34(d，1H)，2.3(d，3H)，1.22(m，3H)，1.1(d，18H)。步驟B按照71(步驟C)中概述的方法，脫去甲硅烷基保護(hù)基。使用5％MeOH/CH2Cl2作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜純化后，分離出預(yù)期產(chǎn)物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.48-7.34(m，5H)，7.09(d，1H)，7.04(d，2H)，6.98(d，2H)，6.78(d，2H)，6.7(m，2H)，6.59(d，2H)，5.56(d，1H)，5.06(br q，2H)，4.74(s，1H)，4.36(d，1H)，2.2(s，3H)。步驟C使用實(shí)施例71(步驟A)中描述的方法，將步驟B獲得的脫甲硅烷基的產(chǎn)物(80mg，0.165毫摩爾)與1-哌啶乙醇偶聯(lián)。使用3％MeOH/CH2Cl2進(jìn)行硅膠色譜純化后，獲得預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.48-7.34(m，5H)，7.08(d，1H)，7.04(d，2H)，6.98(d，2H)，6.82(d，2H)，6.7(dd，1H)，6.68(d，1H)，6.68(d，2H)，5.58(d，J＝2.2Hz，1H)，5.05(br q，2H)，4.36(d，J＝2.2Hz，1H)，4.05(t，2H)，2.68(t，2H)，2.5(br s，4H)，2.25(s，3H)，1.6(m，4H)，1.45(m，2H)；MS m/z 597.3(M++1)。步驟D往10mg(0.017毫摩爾)步驟C生成的加成物的無(wú)水THF中加入4當(dāng)量的1.0M超氫化物的THF溶液。將所得混合物在0℃攪拌2小時(shí)后，使其升至室溫(30分鐘)。用H2O/NaHCO3將反應(yīng)混合物水解。水層用EtOAc萃取，分離有機(jī)層，經(jīng)干燥并蒸發(fā)，得到油狀物，該油狀物無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下步。步驟E使用實(shí)施例71(步驟B)中描述的標(biāo)準(zhǔn)方法，脫除步驟D的粗產(chǎn)物的保護(hù)基，使用5％MeOH/CH2Cl2作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜純化后，得到終產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)6.92(d，1H)，6.83(d，2H)，6.82(d，2H)，6.65(d，2H)，6.58(d，2H)，6.46(dd，1H)，6.42(d，1H)，5.44(d，J＝2.1Hz，1H)，4.38(d，1H，J＝2.3Hz，1H)，4.04(t，2H)，2.78(t，2H)，2.6(br s，4H)，1.6(m，4H)，1.5(m，2H)；MS m/z 465(M++1)。
實(shí)施例87下式化合物的制備 步驟A使用實(shí)施例71(步驟A)中描述的方法，將實(shí)施例57獲得的脫甲硅烷基的產(chǎn)物與1-哌啶乙醇偶聯(lián)，使用3％MeOH/CH2Cl2進(jìn)行硅膠色譜純化后，獲得預(yù)期產(chǎn)物。步驟B使用實(shí)施例71(步驟B)描述的方法，脫去步驟A生成的加成物的芐基，得到預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)6.98-6.76(m，9H)，6.5(dd，1H)，6.46(d，1H)，5.52(d，J＝2.3Hz，1H)，4.5(d，1H)，4.05(t，2H)，2.80(t，2H)，2.62(br s，4H)，1.62(m，4H)，1.5(m，2H)；MS m/z 466.2(M+)。
實(shí)施例88下式化合物的手性分離 在Chiralpak AD柱上，使用20％EtOH的己烷溶液作為洗脫劑，通過手性色譜拆分實(shí)施例81(步驟C)獲得的外消旋二氫苯并氧硫雜環(huán)己二烯。先洗脫的異構(gòu)體[α]D＝+33.43°(c＝1.205，MeOH)。后洗脫的異構(gòu)體[α]D＝-34.2°(c＝1.09，MeOH)。
實(shí)施例89下式化合物的手性分離 在Chiralpak AD柱上，使用20％EtOH的己烷溶液作為洗脫劑，通過手性色譜拆分實(shí)施例82(步驟C)獲得的外消旋二氫苯并氧硫雜環(huán)己二烯。先洗脫的異構(gòu)體[α]D＝+32.4°(c＝1.36，MeOH)。后洗脫的異構(gòu)體[α]D＝-31.3°(c＝1.37，MeOH)。
實(shí)施例90下式化合物的制備 步驟A使用實(shí)施例71(步驟C)中描述的方法，脫去實(shí)施例58生成的二氫苯并氧硫雜環(huán)己二烯的甲硅烷基。獲得白色固體的預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)7.5-7.3(m，5H)，7.2-7.1(m，3H)，6.85(2d，4H)，6.68(d，2H)，6.55(d，2H)，5.55(d，1H)，5.04(s，2H)，4.40(d，1H)。步驟B使用實(shí)施例71(步驟A)中描述的方法，將步驟A獲得的脫甲硅烷基產(chǎn)物與1-哌啶乙醇偶聯(lián)。用3％MeOH/CH2Cl2進(jìn)行色譜純化后，獲得預(yù)期產(chǎn)物。步驟C在氫氣球下，將步驟B生成的加成物(80mg，0.144毫摩爾)、20mg鈀黑和5滴AcOH在4mL乙醇中的混合物進(jìn)行攪拌并經(jīng)TLC進(jìn)行監(jiān)測(cè)。18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物濾過硅藻土濾墊，以除去催化劑，濾液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行中和，并用乙酸乙酯萃取。分離有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ(ppm)7.20-7.02(m，3H)，6.92(m，4H)，6.78(d，2H)，6.30(d，2H)，5.55(d，J＝2.1Hz，1H)，4.50(d，J＝2.3Hz，1H)，4.06(t，2H)，2.78(t，2H)，2.55(br s，4H)，1.6(m，4H)，1.5(m，2H)；MS m/z 467(M++1)。
實(shí)施例91下式化合物的制備 步驟A使用實(shí)施例71(步驟C)中描述的方法，脫去實(shí)施例59生成的二氫苯并氧硫雜環(huán)己二烯的甲硅烷基。獲得白色固體的預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)7.5-7.3(m，5H)，7.2-7.1(m，3H)，6.95(d，2H)，6.90(d，1H)，6.85(d，2H)，6.70(d，2H)，6.65(d，1H)，5.50(d，1H)，5.04(s，2H)，4.42(d，1H)。步驟B使用實(shí)施例71(步驟A)中描述的方法，將步驟A獲得的脫甲硅烷基的產(chǎn)物與1-哌啶乙醇偶聯(lián)，使用3％MeOH/CH2Cl2進(jìn)行硅膠色譜純化后，獲得預(yù)期產(chǎn)物。步驟C使用實(shí)施例71(步驟B)中描述的方法，脫去步驟B中生成的加成物的芐基，得到預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ(ppm)7.14-7.02(m，3H)，6.92(d，2H)，6.85(d，2H)，6.74(d，2H)，6.58(d，1H)，6.41(d，1H)，5.52(d，J＝2.3Hz，1H)，4.55(d，J＝2.3Hz，1H)，4.06(t，2H)，2.78(t，2H)，2.55(br s，4H)，1.6(m，4H)，1.5(m，2H)；MS m/z 483(M++1)。
實(shí)施例92下式化合物的制備 步驟A使用實(shí)施例71(步驟A)中描述的方法，將實(shí)施例60獲得的二氫苯并氧硫雜環(huán)己二烯與1-哌啶乙醇偶聯(lián)，使用3％MeOH/CH2Cl2經(jīng)硅膠色譜純化后，獲得預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)7.5-7.3(m，5H)，6.80(d，2H)，6.70(2d，4H)，6.60(d，2H)，6.40(2d，2H)，5.40(s，1H)，4.90(d，2H)，4.20(s，1H)，4.08(t，2H)，2.8(t，2H)，2.5(br s，4H)，1.62(m，4H)，1.5(m，2H)，1.22(m，3H)，1.1(d，18H)。步驟B使用實(shí)施例71(步驟B)中描述的方法，脫去步驟A生成的加成物的芐基。步驟C使用實(shí)施例71(步驟C)中描述的方法，脫去步驟B得到的脫芐基產(chǎn)物的甲硅烷基，獲得白色固體的預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ(ppm)6.93(d，3H)，6.78(d，2H)，6.69(d，2H)，6.50(d，2H)，6.28(m，1H)，5.46(d，J＝1.8Hz，1H)，4.39(d，J＝2.2Hz，1H)，4.05(t，2H)，2.8(t，2H)，2.6(br s，4H)，1.64(m，4H)，1.5(m，2H)；MS m/z 482.2(M++1)。
實(shí)施例93下式化合物的制備 步驟A使用實(shí)施例71(步驟A)中描述的方法，將實(shí)施例61獲得的二氫苯并氧硫雜環(huán)己二烯與1-哌啶乙醇偶聯(lián)，使用3％MeOH/CH2Cl2進(jìn)行硅膠色譜純化后，獲得預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)7.5-7.3(m，5H)，6.85(m，3H)，6.70(d，4H)，6.63(d，2H)，6.60(d，1H)，5.42(s，1H)，5.02(d，2H)，4.40(s，1H)，4.08(t，2H)，2.8(t，2H)，2.5(br s，4H)，1.62(m，4H)，1.5(m，2H)，1.22(m，3H)，1.1(d，18H)。步驟B使用實(shí)施例71(步驟B)中描述的方法，脫去步驟A生成的加成物的芐基，得到預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ(ppm)6.82(d，2H)，6.78(d，H)，6.70(2d，4H)，6.62(d，2H)，6.58(d，1H)，5.40(d，1H)，4.30(d，1H)，4.06(t，2H)，2.78(t，2H)，2.55(br s，4H)，1.6(m，4H)，1.5(m，2H)；MS m/z 655(M++1)。步驟C使用實(shí)施例71(步驟C)中描述的方法，脫去步驟B得到的脫芐基產(chǎn)物的甲硅烷基，獲得白色固體的預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ(ppm)6.92(d，2H)，6.75(d，2H)，6.68(d，2H)，6.60(d，1H)，6.50(d，2H)，6.42(d，1H)，5.42(d，J＝2.2Hz，1H)，4.42(d，J＝2.3Hz，1H)，4.07(t，2H)，2.78(t，2H)，2.55(brs，4H)，1.62(m，4H)，1.48(m，2H)；MSm/z 499(M++1)。
實(shí)施例94下式化合物的制備 步驟A使用實(shí)施例71(步驟A)中描述的方法，將實(shí)施例62獲得的二氫苯并氧硫雜環(huán)己二烯與1-哌啶乙醇偶聯(lián)，使用3％MeOH/CH2Cl2進(jìn)行硅膠色譜純化后，獲得預(yù)期產(chǎn)物。步驟B
使用實(shí)施例71(步驟B)中描述的方法，脫去步驟A生成的加成物的芐基。步驟C使用實(shí)施例71(步驟C)中描述的方法，脫去步驟B得到的脫芐基產(chǎn)物的甲硅烷基，用5％MeOH/CH2Cl2作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜純化后，獲得白色固體的預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ(ppm)7.04(d，2H)，6.90(dd，3H)，6.72(d，2H)，6.64(d，1H)，6.59(d，2H)，6.57(dd，1H)，5.44(d，J＝2.3Hz，1H)，4.52(d，J＝2.1Hz，1H)，4.08(t，2H)，2.8(t，2H)，2.62(br s，4H)，2.6(q，2H)，1.6(m，4H)，1.45(m，2H)，1.2(t，2H)；MS m/z 465(M++1)。
實(shí)施例95下式化合物的制備 步驟A使用實(shí)施例71(步驟A)中描述的方法，將實(shí)施例63獲得的二氫苯并氧硫雜環(huán)己二烯與1-哌啶乙醇偶聯(lián)，用3％MeOH/CH2Cl2進(jìn)行硅膠色譜純化后，獲得預(yù)期產(chǎn)物。步驟B使用實(shí)施例71(步驟B)中描述的方法，脫去步驟A生成的加成物的芐基。步驟C使用實(shí)施例71(步驟C)中描述的方法，脫去步驟B得到的脫芐基產(chǎn)物的甲硅烷基，用5％MeOH/CH2Cl2作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜純化后，獲得白色固體的預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ(ppm)7.00(d，2H)，6.85(s，1H)，6.80(d，2H)，6.78(d，2H)，6.59(d，2H)，6.52(s，1H)，5.49(d，J＝2.3Hz，1H)，4.65(d，J＝2.2Hz，1H)，4.08(t，2H)，2.8(t，2H)，2.62(br s，4H)，2.6(q，2H)，1.6(m，4H)，1.45(m，2H)，1.2(t，2H)；MS m/z479(M++1)。
實(shí)施例96下式化合物的制備 步驟A使用實(shí)施例71(步驟A)中描述的方法，將實(shí)施例64獲得的二氫苯并氧硫雜環(huán)己二烯與1-哌啶乙醇偶聯(lián)，使用3％MeOH/CH2Cl2進(jìn)行硅膠色譜純化后，獲得預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)7.5-7.3(m，5H)，7.20(s，1H)，6.85(d，2H)，6.70(2d，4H)，6.63(d，2H)，6.60(s，1H)，5.42(s，1H)，5.02(q，2H)，4.30(s，1H)，4.08(t，2H)，2.8(t，2H)，2.5(br s，4H)，1.62(m，4H)，1.5(m，2H)，1.22(m，3H)，1.1(d，18H)。步驟B使用實(shí)施例71(步驟B)中描述的方法，脫去步驟A生成的加成物的芐基，得到預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ(ppm)7.10(s，1H)，6.98(d，2H)，6.82(d，2H)，6.78(d，2H)，6.70(d，2H)，6.68(s，1H)，5.50(d，1H)，4.50(d，1H)，4.06(t，2H)，2.78(t，2H)，2.55(br s，4H)，1.6(m，4H)，1.5(m，2H)。步驟C使用實(shí)施例71(步驟C)中描述的方法，脫去步驟B得到的脫芐基產(chǎn)物的甲硅烷基，獲得白色固體的預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ(ppm)7.12(s，1H)，7.02(d，2H)，6.80(dd，4H)，6.69(s，1H)，6.60(d，2H)，6.42(d，1H)，5.55(d，J＝2.3Hz，1H)，4.54(d，J＝2.1Hz，1H)，4.07(t，2H)，2.78(t，2H)，2.55(br s，4H)，1.62(m，4H)，1.48(m，2H)；MS m/z 499(M++1)。
實(shí)施例97下式化合物的制備 步驟A使用實(shí)施例71(步驟C)中描述的方法，脫去實(shí)施例65生成的二氫苯并氧硫雜環(huán)己二烯的甲硅烷基，獲得白色固體的預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)7.5-7.3(m，5H)，7.2-7.1(m，5H)，6.95(m，3H)，6.64-6.70(m，2H)，5.46(d，J＝1.8Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.42(d，J＝2.0Hz，1H)。步驟B使用實(shí)施例71(步驟A)中描述的方法，將步驟A獲得的脫甲硅烷基的產(chǎn)物與1-哌啶乙醇偶聯(lián)，使用3％MeOH/CH2Cl2進(jìn)行硅膠色譜純化后，獲得預(yù)期產(chǎn)物。步驟C使用實(shí)施例71(步驟B)中描述的方法，脫去步驟B生成的加成物的芐基，得到預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ(ppm)7.00-7.12(m，6H)，6.90(d，2H)，6.75(d，2H)，6.42(s，1H)，5.42(d，J＝2.1Hz，1H)，4.48(d，J＝2.3Hz，1H)，4.06(t，2H)，2.78(t，2H)，2.55(br s，4H)，1.6(m，4H)，1.5(m，2H)；MS m/z 463(M++1)。
實(shí)施例98下式化合物的制備 步驟A使用實(shí)施例71(步驟C)中描述的方法，脫去實(shí)施例66生成的二氫苯并氧硫雜環(huán)己二烯的甲硅烷基，獲得白色固體的預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)7.5-7.3(m，5H)，7.2-7.1(m，3H)，6.95(d，2H)，6.92(d，2H)，6.90(d，1H)，6.78(d，1H)，6.70(d，2H)，5.52(d，J＝2.1Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.46(d，J＝2.2Hz，1H)。步驟B使用實(shí)施例71(步驟A)中描述的方法，將步驟A獲得的脫甲硅烷基的產(chǎn)物與1-哌啶乙醇偶聯(lián)，用3％MeOH/CH2Cl2進(jìn)行硅膠色譜純化后，獲得預(yù)期產(chǎn)物。步驟C使用實(shí)施例71(步驟B)中描述的方法，脫去步驟B生成的加成物的芐基，獲得預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ(ppm)7.05-7.15(m，5H)，6.90(d，2H)，6.79(d，2H)，6.65(d，1H)，6.55(d，1H)，5.50(d，J＝2.1Hz，1H)，4.62(d，J＝2.3Hz，1H)，4.10(t，2H)，2.80(t，2H)，2.60(br s，4H)，1.6(m，4H)，1.5(m，2H)；MS m/z 483(M+1)。
實(shí)施例99下式化合物的制備 步驟A使用實(shí)施例71(步驟C)中描述的方法，脫去實(shí)施例67生成的二氫苯并氧硫雜環(huán)己二烯的甲硅烷基，獲得白色固體的預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)7.5-7.3(m，5H)，7.2-7.1(m，3H)，7.08(s，1H)，6.95(d，2H)，6.86(m，3H)，6.70(d，2H)，5.42(d，J＝2.1Hz，1H)，5.14(s，2H)，4.40(d，J＝2.0Hz，1H)。步驟B使用實(shí)施例71(步驟A)中描述的方法，將步驟A獲得的脫甲硅烷基的產(chǎn)物與1-哌啶乙醇偶聯(lián)，使用3％MeOH/CH2Cl2進(jìn)行硅膠色譜純化后，獲得預(yù)期產(chǎn)物。步驟C使用實(shí)施例71(步驟B)中描述的方法，脫去步驟B生成的加成物的芐基，獲得預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ(ppm)7.05-7.15(m，3H)，6.95(m，3H)，6.90(d，2H)，6.75(d，2H)，6.72(s，1H)，5.45(d，J＝2.0Hz，1H)，4.52(d，J＝2.3Hz，1H)，4.10(t，2H)，2.80(t，2H)，2.60(br s，4H)，1.6(m，4H)，1.5(m，2H)；MS m/z 483(M++1)。
實(shí)施例100下式化合物的制備 步驟A
使用實(shí)施例71(步驟C)中描述的方法，脫去實(shí)施例68生成的二氫苯并氧硫雜環(huán)己二烯的甲硅烷基，獲得白色固體的預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)7.5-7.3(m，5H)，7.2-7.1(m，3H)，6.92-6.80(m，5H)，6.78(d，2H)，6.70(d，2H)，5.40(d，J＝2.1Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.46(d，J＝2.0Hz，1H)。步驟B使用實(shí)施例71(步驟A)中描述的方法，將步驟A獲得的脫甲硅烷基的產(chǎn)物與1-哌啶乙醇偶聯(lián)。使用3％MeOH/CH2Cl2進(jìn)行硅膠色譜純化后，獲得預(yù)期產(chǎn)物。步驟C使用實(shí)施例71(步驟B)中描述的方法，脫去步驟B生成的加成物的芐基，得到預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ(ppm)7.05-7.15(m，3H)，6.95(d，2H)，6.90(d，2H)，6.80(d，1H)，6.75(d，2H)，6.70(d，1H)，5.38(d，J＝1.8Hz，1H)，4.56(d，J＝2.1Hz，1H)，4.06(t，2H)，2.78(t，2H)，2.60(br s，4H)，1.6(m，4H)，1.5(m，2H)；MS m/z 483(M++1)。
實(shí)施例101下式化合物的手性分離 在Chiralpak AD柱上，使用20％EtOH的己烷溶液作為洗脫劑，通過手性色譜拆分實(shí)施例100(步驟C)獲得的外消旋二氫苯并氧硫雜環(huán)己二烯。先洗脫的異構(gòu)體[α]D＝+26.09°(c＝1.025，MeOH)。后洗脫的異構(gòu)體[α]D＝-25.44°(c＝0.95，MeOH)。
實(shí)施例102下式化合物的制備 步驟A使用實(shí)施例71(步驟C)中描述的方法，脫去實(shí)施例69獲得的二氫苯并氧硫雜環(huán)己二烯的甲硅烷基。獲得白色固體的預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)7.5-7.3(m，5H)，6.95(d，2H)，6.90(m，3H)，6.85(m，3H)，6.74(dd，1H)，6.70(d，2H)，5.45(d，J＝1.9Hz，1H)，5.05(s，2H)，4.35(d，J＝2.1Hz，1H)。步驟B使用實(shí)施例71(步驟A)中描述的方法，將步驟A獲得的脫甲硅烷基的產(chǎn)物與1-哌啶乙醇偶聯(lián)。用3％MeOH/CH2Cl2進(jìn)行硅膠色譜純化后，獲得預(yù)期的加成物，該產(chǎn)物無(wú)需進(jìn)一步即可使用。步驟C使用實(shí)施例71(步驟B)中描述的方法，脫去步驟B生成的加成物的芐基，獲得預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ(ppm)6.98(d，2H)，6.94(m，2H)，6.80(m，5H)，6.60(d，1H)，6.75(dd，1H)，5.40(d，J＝1.8Hz，1H)，4.50(d，J＝2.1Hz，1H)，4.08(t，2H)，2.78(t，2H)，2.60(br s，4H)，1.6(m，4H)，1.5(m，2H)；MS m/z 466(M++1)。
實(shí)施例103下式化合物的手性制備 (+)異構(gòu)體步驟A使用實(shí)施例71(步驟A)中描述的方法，將實(shí)施例70獲得的先洗脫的(+)-二氫苯并氧硫雜環(huán)己二烯與1-哌啶乙醇偶聯(lián)，使用3％MeOH/CH2Cl2進(jìn)行硅膠色譜純化后，獲得預(yù)期產(chǎn)物。步驟B使用實(shí)施例71(步驟B)中描述的方法，脫去步驟A生成的加成物的芐基。步驟C使用實(shí)施例71(步驟C)中描述的方法，脫去步驟B得到的脫芐基產(chǎn)物的甲硅烷基，用5％MeOH/CH2Cl2作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜純化后，獲得白色固體的預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ(ppm)6.90(d，2H)，6.78(d，1H)，6.72(d，2H)，6.70(d，2H)，6.60(d，1H)，6.50(d，1H)，6.48(d，2H)，5.38(d，J＝2.0Hz，1H)，4.38(d，J＝2.3Hz，1H)，4.08(t，2H)，2.8(t，2H)，2.62(br s，4H)，2.6(q，2H)，1.6(m，4H)，1.45(m，2H)，1.2(t，2H)；MS m/z 465(M++1)；[α]D＝+27.68°(c＝0.49，MeOH)。
實(shí)施例104下式化合物的手性制備 (-)異構(gòu)體步驟A使用實(shí)施例71(步驟A)中描述的方法，將實(shí)施例70獲得的后洗脫的(-)-二氫苯并氧硫雜環(huán)己二烯與1-哌啶乙醇偶聯(lián)，使用3％MeOH/CH2Cl2進(jìn)行硅膠色譜純化后，獲得預(yù)期產(chǎn)物。步驟B使用實(shí)施例71(步驟B)中描述的方法，脫去步驟A生成的加成物的芐基。步驟C使用實(shí)施例71(步驟C)中描述的方法，脫去步驟B得到的脫芐基產(chǎn)物的甲硅烷基，使用5％MeOH/CH2Cl2作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜純化后，獲得白色固體的預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ(ppm)6.90(d，2H)，6.78(d，1H)，6.72(d，2H)，6.70(d，2H)，6.60(d，1H)，6.50(d，1H)，6.48(d，2H)，5.38(d，J＝2.0Hz，1H)，4.38(d，J＝2.3Hz，1H)，4.08(t，2H)，2.8(t，2H)，2.62(br s，4H)，2.6(q，2H)，1.6(m，4H)，1.45(m，2H)，1.2(t，2H)；MS m/z 465(M++1)；[α]D＝-26.33°(c＝0.515，MeOH)。
實(shí)施例105下式化合物的常規(guī)制備 步驟A還原環(huán)合在-23℃、氮?dú)夥障拢鶖嚢璧?02.2mg(0.17毫摩爾)實(shí)施例41生成的環(huán)戊基-硫酮在1mL二氯甲烷中的溶液中加入68μL(0.087毫摩爾)的純?nèi)宜?TFA)。往攪拌的-23℃下的該反應(yīng)混合物中緩慢地加入41.4μL(0.259毫摩爾)純?nèi)一坠柰椴⑺没旌衔镌贁嚢?小時(shí)。將該反應(yīng)混合物分配到乙酸乙酯/飽和NaHCO3/冰/鹽水中并分離有機(jī)相，用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物使用二氯甲烷/己烷(1∶1)作為洗脫劑經(jīng)硅膠色譜純化，得到順式-環(huán)戊基-二氫苯并氧硫雜環(huán)己二烯衍生物。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)1.12(d，18H)，1.26-2.12(m，12H)，2.5(m，1H)，4.24(d，1H)，4.9(m，2H)，6.8-7.69(m，12H)。
用實(shí)施例41制得的環(huán)己基衍生物作為原料，并使用上述方法，使用二氯甲烷-己烷(1∶1)進(jìn)行硅膠色譜純化后，制備相應(yīng)的順式-環(huán)己基-苯并氧硫雜環(huán)己二烯。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)1.14(d，18H)，1.11-1.9(m，14H)，3.2(t，1H)，5.03(s，2H)，5.44(d，J＝2.5Hz，1H)，6.66-7.47(m，12H)。步驟B脫甲硅烷基在0℃下，往攪拌的步驟A制得的89.6mg(0.156毫摩爾)順式-環(huán)戊基衍生物在1mL THF中的溶液中順序加入13.3μl(0.234毫摩爾)乙酸和171μL(0.171毫摩爾)1M四丁基氟化胺的THF溶液。將該混合物在0℃攪拌0.5小時(shí)后，分配到乙酸乙酯/2N HCl/冰/鹽水中并分離有機(jī)相，用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物使用二氯甲烷-乙酸乙酯(50∶1)作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜純化，得到苯酚衍生物。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)1.32-1.94(m，9H)，3.51(dd，J＝5.5，2.5Hz，1H)，5.03(s，2H)，5.42(d，J＝2.3Hz，1H)，6.67-7.47(m，12H)。
用前面實(shí)施例制得的環(huán)己基衍生物作為原料，并使用上述方法，制備相應(yīng)的順式-環(huán)己基-苯并氧硫雜環(huán)己二烯苯酚。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)1.11-1.93(m，11H)，3.23(t，J＝3Hz，1H)，5.03(s，2H)，5.44(d，J＝2.3Hz，1H)，6.66-7.47(m，12H)。步驟CMitsunobu反應(yīng)在0℃下，往攪拌的56.3mg(0.135毫摩爾)上面步驟B制得的順式-環(huán)戊基衍生物、53.6μL(0.404毫摩爾)1-哌啶乙醇和123.5mg(0.47毫摩爾)三苯基膦在1mL無(wú)水THF中的溶液中加入87.4μl(0.444毫摩爾)純偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)。移走冰水浴并將該混合物再攪拌6小時(shí)。將該混合物分配到乙酸乙酯/2N HCl/冰/鹽水中并分離有機(jī)相，用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物使用乙酸乙酯-甲醇(9∶1)作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜純化，得到加成物。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)1.33-2.0(m，15H)，2.56(m，4H)，2.82(t，J＝6Hz，2H)，3.51(dd，J＝5.4，2.4Hz，1H)，4.16(t，J＝6Hz，2H)，5.02(s，2H)，5.42(d，J＝2.3Hz，1H)，6.66-7.46(m，12H)。
用前面實(shí)施例制得的環(huán)己基衍生物作為原料，并使用上述方法，制備相應(yīng)的順式-環(huán)己基-苯并氧硫雜環(huán)己二烯加成物。1H NMR500MHz(CDCl3)ppm(δ)1.11-1.93(m，17H)，2.6(m，4H)，2.87(m，2H)，3.2(d，J＝2.5Hz，1H)，4.2(m，2H)，5.02(s，2H)，5.44(d，J＝2.1Hz，1H)，6.65-7.46(m，12H)。步驟D脫芐基將攪拌的36.6mg(0.0069毫摩爾)上面步驟C制得的順式-環(huán)戊基衍生物、14.7mg(0.014毫摩爾)鈀黑和87.1mg(0.138毫摩爾)甲酸銨在2mL乙醇-乙酸乙酯-水(7∶2∶1)中的混合物在80℃加熱2小時(shí)。將該混合物濾過硅藻土，用乙酸乙酯充分洗滌，將濾液分配到乙酸乙酯/飽和碳酸氫鈉/鹽水中并分離有機(jī)相，用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物使用乙酸乙酯-甲醇(9∶1)作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜純化，得到終產(chǎn)物。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)1.33-2.0(m，15H)，2.6(m，4H)，2.88(m，2H)，3.48(t，J＝2.3Hz，1H)，4.18(m，2H)，5.38(d，J＝2.3Hz，1H)，6.5(m，1H)，6.63(d，2.9Hz，1H)，6.74(d，J＝8.7Hz，1H)，6.89(d，J＝8.7Hz，2H)和7.34(d，J＝8.7Hz，2H)。
用前面實(shí)施例制得的環(huán)己基衍生物作為原料，并使用上述方法，制備相應(yīng)的順式-環(huán)己基-苯并氧硫雜環(huán)己二烯加成物。1H NMR500MHz(CDCl3)ppm(δ)1.00-1.90(m，18H)，2.6(m，4H)，2.81(t，2H)，3.19(t，J＝3.0Hz，1H)，4.18(m，2H)，5.38(d，J＝2.3Hz，1H)，6.43(m，1H)，6.62(d，J＝3.0Hz，1H)，6.68(d，J＝8.7Hz，1H)，6.87(d，J＝8.7Hz，2H)和7.34(d，J＝8.7Hz，2H)；MS m/z 454(M+)。
實(shí)施例106下式化合物的制備 步驟A還原環(huán)合使用實(shí)施例42制得的異丙基加成物(0.0208g，0.049mmol)為原料并使用實(shí)施例105(步驟A)中概述的方法，在-23℃攪拌6小時(shí)20分鐘后，分離粗產(chǎn)物。使用30％EtOAc/己烷作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜純化后，得到黃色油狀的預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)0.95(d，3H)，0.98(d，3H)，1.95(m，1H)，3.30(t，J＝3Hz，1H)，5.03(s，2H)，5.42(d，J＝2.6Hz，1H)，6.66-7.47(m，12H)。步驟BMitsunobu反應(yīng)使用實(shí)施例105(步驟C)中描述的方法，將上面步驟A制得的二氫苯并氧硫雜環(huán)己二烯與1-哌啶乙醇偶聯(lián)，不同的是經(jīng)過3.5小時(shí)使反應(yīng)從0℃溫?zé)岬绞覝?。?0％MeOH/CH2Cl2作為洗脫劑進(jìn)行硅膠色譜純化后，得到淺黃色油狀的預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)0.95(d，3H)，0.98(d，3H)，1.50-1.68(m，6H)，1.95(m，1H)，2.60(m，4H)，2.86(t，2H)，3.30(t，J＝3Hz，1H)，4.20(t，2H)，5.03(s，2H)，5.42(d，J＝2.6Hz，1H)，6.66-7.49(m，12H)。步驟C脫芐基使用上面步驟B制得的化合物為原料并使用實(shí)施例105(步驟D)中概述的方法，用10％MeOH/CH2Cl2作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜后，制得相應(yīng)的順式-異丙基-苯并氧硫雜環(huán)己二烯加成物。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)0.95(d，3H)，0.98(d，3H)，1.50-1.68(m，6H)，1.95(m，1H)，2.60(m，4H)，2.86(t，2H)，3.26(t，J＝3.0Hz，1H)，4.20(t，2H)，5.37(d，J＝2.5Hz，1H)，6.47(dd，1H)，6.65(d，J＝3Hz，1H)，6.72(d，J＝8.6Hz，2H)和7.35(d，J＝8.7Hz，2H)；MS m/z 414(M+)。
實(shí)施例107下式化合物的制備 步驟A還原環(huán)合使用實(shí)施例43制備的2-噻吩加成物(0.0208g，0.049mmol)為原料并使用實(shí)施例105(步驟A)中概括的方法，對(duì)其略加改進(jìn)，在0℃至室溫?cái)嚢?小時(shí)40分鐘后，分離粗產(chǎn)物。使用30％EtOAc/己烷作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜純化后，得到紅色油狀的預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)1.11(d，18H)，1.24(m，3H)，4.67(d，J＝2.0Hz，1H)，5.50(d，J＝1.8Hz，1H)，6.60-7.12(m，10H)。步驟B上MOM保護(hù)在0℃、氮?dú)夥障?，往上面步驟A制得的二氫苯并氧硫雜環(huán)己二烯(0.0629g，0.13mmol)在蒸餾的THF(1mL)中的溶液中加入60％NaH在礦物油中的混合物(0.0090g，0.19mmol)。停止放氣后，將MOMCl(0.013mL，0.16mmol)滴加到反應(yīng)物中。30分鐘后，將另外1.3當(dāng)量MOMCl加到反應(yīng)物中。5分鐘內(nèi)，經(jīng)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。將所得暗紅色溶液分配到EtOAc和冰/水中。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。該預(yù)期產(chǎn)物無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下步反應(yīng)。1H NMR500MHz(CDCl3)ppm(δ)1.11(d，18H)，1.24(m，3H)，3.52(s，3H)，4.67(d，J＝2.1Hz，1H)，5.14(m，2H)，5.50(d，J＝1.8Hz，1H)，6.60-7.12(m，10H)。步驟C脫甲硅烷基使用實(shí)施例105(步驟B)中描述的方法，將上面步驟B制得的二氫苯并氧硫雜環(huán)己二烯脫甲硅烷基，使用30％EtOAc/己烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠色譜后，得到無(wú)色油狀的預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)3.52(s，3H)，4.69(d，J＝1.8Hz，1H)，5.15(m，2H)，5.51(d，J＝1.8Hz，1H)，6.60-7.15(m，10H)。步驟DMitsunobu反應(yīng)按照實(shí)施例105(步驟C)中詳述的方法，不同的是經(jīng)過4小時(shí)，使反應(yīng)物從0℃溫?zé)嶂潦覝?，進(jìn)行硅膠色譜(第一次用30％EtOAc/己烷洗脫，第二次用10％MeOH/CH2Cl2洗脫)后，將前述步驟制得的物質(zhì)轉(zhuǎn)化為預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)1.40-2.60(m，10H)，2.79(t，2H)，3.52(s，3H)，4.10(t，2H)，4.69(d，J＝1.8Hz，1H)，5.15(m，2H)，5.51(d，J＝1.8Hz，1H)，6.60-7.15(m，10H)。步驟E脫去MOM保護(hù)將上面步驟D制得的物質(zhì)(0.0401g，0.080mmol)和2N HCl(0.20mL，0.40mmol)在MeOH(1.0mL)中的混合物在氮?dú)夥障掠?0℃加熱2.5小時(shí)。將反應(yīng)物分配到EtOAc和冰/飽和NaHCO3中。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并真空濃縮。殘余物用Et2O研制，獲得白色固體的預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR 500MHz(d6-丙酮+CD3OD)ppm(δ)1.50-3.19(m，10H)，3.23(t，2H)，4.30(t，2H)，5.00(d，J＝1.8Hz，1H)，5.51(d，J＝1.8Hz，1H)，6.57-7.25(m，10H)；MS m/z 454(M+)。
實(shí)施例108下式化合物的制備 步驟A還原環(huán)合按照實(shí)施例44中概述的方法，在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將0.0792g實(shí)施例41制備的3-吡啶基衍生物轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)的苯并氧硫雜環(huán)己二烯。將反應(yīng)混合物使用30％EtOAc/己烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠色譜后，分離出預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)1.11(d，18H)，1.24(m，3H)，4.36(d，J＝2.1Hz，1H)，5.05(s，2H)，5.50(d，J＝1.6Hz，1H)，6.77-8.43(m，16H)。步驟B脫甲硅烷基按照實(shí)施例105(步驟B)中概述的方法，將上面步驟A生成的二氫苯并氧硫雜環(huán)己二烯脫甲硅烷基，經(jīng)硅膠色譜后(第一次用50％EtOAc/己烷洗脫，第二次用30％EtOAc/己烷洗脫)，獲得預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR500MHz(CDCl3)ppm(δ)4.42(d，J＝2.1Hz，1H)，5.07(s，2H)，5.50(d，J＝1.6Hz，1H)，6.77-8.43(m，16H)。步驟CMitsunobu反應(yīng)按照實(shí)施例105(步驟C)中詳述的方法，不同的是經(jīng)過4小時(shí)使反應(yīng)物從0℃溫?zé)嶂潦覝?，使?0％MeOH/CH2Cl2作為洗脫劑進(jìn)行硅膠色譜后，將前述步驟制得的物質(zhì)轉(zhuǎn)化為預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)1.40-2.60(m，10H)，2.80(t，2H)，4.10(t，2H)，4.38(d，J＝1.8Hz，1H)，5.07(s，2H)，5.50(d，J＝1.8Hz，1H)，6.77-8.43(m，16H)。步驟D脫芐基使用上面步驟C制得的物質(zhì)為原料并使用實(shí)施例105(步驟D)中概述的方法，用10％MeOH/CH2Cl2作為洗脫劑進(jìn)行硅膠色譜后，制得相應(yīng)的順式-3-吡啶基二氫苯并氧硫雜環(huán)己二烯加成物。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)1.40-2.60(m，10H)，2.80(t，2H)，4.10(t，2H)，4.36(d，J＝2.1Hz，1H)，5.45(d，J＝1.9Hz，1H)，6.59-8.43(m，11H)；MS m/z 449(M+)。
實(shí)施例109下式化合物的制備 步驟A還原環(huán)合按照實(shí)施例44中概述的方法，在室溫?cái)嚢?0小時(shí)后，將0.1871g實(shí)施例41制備的4-吡啶基衍生物轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)的二氫苯并氧硫雜環(huán)己二烯。使用30％EtOAc/己烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠色譜后，從反應(yīng)混合物中分離出預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)1.11(d，18H)，1.24(m，3H)，4.32(d，1H)，5.08(s，2H)，5.50(d，1H)，6.60-8.39(m，16H)。步驟B脫甲硅烷基按照實(shí)施例105(步驟B)中概述的方法，將上面步驟A生成的二氫苯并氧硫雜環(huán)己二烯脫甲硅烷基，硅膠色譜后(第一次用50％EtOAc/己烷洗脫，第二次用30％EtOAc/己烷洗脫)，得到預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR500MHz(CDCl3)ppm(δ)4.33(d，1H)，5.07(s，2H)，5.46(d，1H)，6.63-8.37(m，16H)。步驟CMitsunobu反應(yīng)按照實(shí)施例105(步驟C)中詳述的方法，不同的是經(jīng)過5小時(shí)使反應(yīng)物從0℃溫?zé)嶂潦覝兀枘z色譜(第一次用10％MeOH/CH2Cl2洗脫，第二次用20％EtOAc/CH2Cl2洗脫)后，將前述步驟制得的物質(zhì)轉(zhuǎn)化為預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)1.40-2.60(m，10H)，2.80(t，2H)，4.14(t，2H)，4.32(d，J＝3.0Hz，1H)，5.06(s，2H)，5.49(d，J＝2.1Hz，1H)，6.79-8.38(m，16H)。步驟D脫芐基使用上面步驟C制得的物質(zhì)為原料并使用實(shí)施例105(步驟D)中概括的方法，硅膠色譜(第一次用30％EtOAc/己烷洗脫，第二次用10％MeOH/CH2Cl2洗脫)后，得到4∶1順式/反式混合物形式的預(yù)期產(chǎn)物。順式異構(gòu)體1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)1.40-2.70(m，10H)，2.80(t，2H)，4.10(t，2H)，4.30(d，J＝2.0Hz，1H)，5.44(d，J＝1.8Hz，1H)，6.59-8.40(m，11H)。反式異構(gòu)體1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)1.40-2.70(m，10H)，2.80(t，2H)，4.15(t，2H)，4.38(d，J＝8.7Hz，1H)，4.92(d，J＝8.7Hz，1H)，6.59-8.46(m，11H)；MS m/z 449(M+)。
實(shí)施例110下式化合物的制備 步驟A還原在0℃至室溫下，往攪拌的265.1mg(0.449毫摩爾)實(shí)施例41中生成的環(huán)戊基-硫酮在3mL甲醇-二氯甲烷(1∶1)中的溶液中分批地加入足量的硼氫化鈉，以使還原完全。將該反應(yīng)混合物分配到乙酸乙酯/2NHCl/冰/鹽水中并分離有機(jī)相，用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)，得到環(huán)戊基-硫醇粗產(chǎn)物。該產(chǎn)物無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下步。步驟B環(huán)合在室溫下，將266mg(0.449毫摩爾)上面步驟A制備的粗產(chǎn)物和89mg amberlyst 15在3mL甲苯中的混合物攪拌2小時(shí)。過濾除去樹脂并用乙酸乙酯充分洗滌。蒸發(fā)濾液，所得殘余物使用二氯甲烷-己烷(1∶1)作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜純化，得到反式-二氫苯并氧硫雜環(huán)己二烯衍生物。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)1.13(d，18H)，1.26-1.94(m，12H)，3.64(dd，J＝7.8Hz，5.5Hz，1H)，4.78(d，J＝7.8Hz，1H)，5.02(s，2H)，6.6-7.45(m，12H)。步驟C脫甲硅烷基按照實(shí)施例105的步驟B中概述的方法，將228.5mg(0.397毫摩爾)前述步驟制得的物質(zhì)脫甲硅烷基，得到相應(yīng)的苯酚。步驟DMitsunobu反應(yīng)按照實(shí)施例105步驟C中詳述的方法，將前述步驟制得的物質(zhì)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的反式-環(huán)戊基-二氫苯并氧硫雜環(huán)己二烯加成物。1H NMR500MHz(CDCl3)ppm(δ)1.39-2.0(m，15H)，2.6(m，4H)，2.88(m，2H)，3.66(dd，J＝7.8Hz，5.5Hz，1H)，4.21(m，2H)，4.81(t，J＝7.8Hz，2H)，5.01(s，2H)，6.64-7.49(m，12H)。步驟E脫芐基按照實(shí)施例105步驟D中詳述的方法，將前述步驟制得的物質(zhì)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的反式-環(huán)戊基-二氫苯并氧硫雜環(huán)己二烯產(chǎn)物。1H NMR500MHz(CDCl3)ppm(δ)1.29-2.0(m，15H)，2.6(m，4H)，2.88(m，2H)，3.67(dd，J＝8Hz，5Hz，1H)，4.18(m，2H)，4.77(t，J＝8Hz，2H)，6.5(dd，J＝2.7Hz，8.7Hz，1H)，6.65(d，2.7Hz，1H)，6.77(d，J＝8.7Hz，1H)，6.88(d，J＝7.5Hz，2H)和7.27(d，J＝7.5Hz，2H)。
實(shí)施例111下式化合物的常規(guī)制備 步驟A和B還原與環(huán)合使用實(shí)施例39制備的硫酮并采用實(shí)施例110的步驟A和B中概述的方法，制備下列化合物反式-環(huán)己基衍生物1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)1.14(d，18H)，0.98-1.8(m，14H)，3.37(dd，J＝2.5Hz，8.1Hz，1H)，5.01(s，2H)，5.05(d，J＝8.1Hz，1H)，6.6-7.44(m，12H)。反式-環(huán)戊基衍生物1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)1.14(d，18H)，1.28-1.9(m，12H)，4.53(m，1H)，4.93(d，1H)，5.01(s，2H)，6.6-7.43(m，12H)。步驟C脫甲硅烷基使用前述步驟制得的反式-二氫苯并氧硫雜環(huán)己二烯并采用實(shí)施例105的步驟B中概述的方法，制備下列化合物反式-環(huán)己基苯酚1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)1.0-1.8(m，11H)，3.3(m，1H)，5.05(s，2H)，5.1(d，1H)，6.6-7.44(m，12H)。反式-環(huán)戊基苯酚1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)1.29-2.0(m，9H)，3.55(dd，J＝5.7Hz，7.6Hz，1H)，4.95(d，J＝7.6Hz，1H)，5.02(s，2H)，6.6-7.45(m，12H)。步驟DMitsunobu反應(yīng)使用前述步驟制得的反式-二氫苯并氧硫雜環(huán)己二烯苯酚并采用實(shí)施例105的步驟C中概述的方法，制備下列化合物反式-環(huán)己基加成物1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)1.0-1.8(m，17H)，2.58(m，4H)，2.84(m，2H)，3.37(m，1H)，4.17(t，J＝6Hz，2H)，5.0(s，2H)，5.08(d，J＝7.8Hz，1H)，6.6-7.43(m，12H)。反式-環(huán)戊基加成物1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)1.29-2.0(m，15H)，2.58(m，4H)，2.84(m，2H)，3.55(m，1H)，4.17(m，2H)，4.94(d，J＝7.3Hz，1H)，5.0(s，2H)，6.6-7.72(m，12H)。步驟E脫芐基使用前述步驟制得的反式-二氫苯并氧硫雜環(huán)己二烯加成物并采用實(shí)施例105的步驟D中概述的方法，制備下列化合物反式-環(huán)己基加成物1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)1.0-1.8(m，17H)，2.58(m，4H)，2.86(m，2H)，3.33(m，1H)，4.16(m，2H)，5.08(d，J＝7.8Hz，1H)，6.4-7.23(m，7H)。反式-環(huán)戊基加成物1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)1.29-2.0(m，15H)，2.68(m，4H)，2.94(m，2H)，3.51(m，1H)，4.2(m，2H)，4.95(d，J＝7.4Hz，1H)，6.45-7.31(m，7H)。
實(shí)施例112下式化合物的制備 步驟A甲硅烷基化在0℃下，往攪拌的實(shí)施例42中生成的異丙基-硫酮(0.0395g，0.097mmol)在蒸餾的THF(1mL)中的溶液中加入60％NaH在礦物油中(0.0183g，0.20mmol)的混合物，然后加入TIPSCl(0.048mL，0.22mmol)。35分鐘后，加入另外等量的TIPSCl以推進(jìn)反應(yīng)至完全。將反應(yīng)物分配到EtOAc和冰/H2O中，有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到預(yù)期產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物無(wú)需進(jìn)一步純化可以用于下步反應(yīng)。步驟B還原在0℃、氮?dú)夥障?，往上面步驟A制得的粗產(chǎn)物(0.097mmol)在蒸餾的THF(1mL)中的溶液中加入1M超氫化物的THF溶液(0.15mL，0.15mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌20分鐘，然后分配到EtOAc和冰/H2O中。有機(jī)層進(jìn)一步用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到預(yù)期產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下步反應(yīng)。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)0.90-1.40(m，49H)，1.69(m，1H)，3.10(dd，1H)，4.60(d，1H)，5.05(s，2H)，6.70-7.50(m，12H)。步驟C脫甲硅烷基在0℃、氮?dú)夥障?，往前述步驟制得的物質(zhì)(0.097mmol)在蒸餾的THF(1mL)中的溶液中加入AcOH(0.018mL，0.32mmol)，然后加入1M TBAF的THF溶液(0.29mL，0.29mmol)。15分鐘后，將反應(yīng)物分配到EtOAc和冰/飽和NaHCO3中。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。使用40％EtOAc/己烷作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜純化，得到黃色泡沫的預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)0.92(d，3H)，0.98(d，3H)，1.59(m，1H)，2.86(dd，1H)，4.62(d，1H)，5.02(q，2H)，6.77-7.45(m，12H)。步驟D環(huán)合按照實(shí)施例110(步驟B)中概述的方法，在室溫下攪拌5小時(shí)15分鐘后，將前述步驟生成的物質(zhì)(0.0366g，0.089mmol)轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)的反式-二氫苯并氧硫雜環(huán)己二烯，使用30％EtOAc/己烷作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜純化后，得到白色固體的預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)0.98(d，3H)，1.03(d，3H)，1.78(m，1H)，3.57(dd，J＝3.7Hz，J＝8.5Hz，1H)，4.82(d，J＝8.4Hz，1H)，5.02(s，2H)，6.63-7.46(m，12H)。步驟EMitsunobu反應(yīng)按照實(shí)施例105(步驟C)中詳述的方法，經(jīng)過4小時(shí)20分鐘從0℃溫?zé)嶂潦覝睾螅瑢⑶笆霾襟E生成的物質(zhì)(0.0266g，0.068mmol)轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)的反式-異丙基-二氫苯并氧硫雜環(huán)己二烯加成物。經(jīng)硅膠色譜純化(第一次用10％MeOH/CH2Cl2洗脫，第二次用30％EtOAc/己烷洗脫)后，得到白色固體的預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)0.98(d，3H)，1.02(d，3H)，1.29-1.67(m，6H)，1.78(m，1H)，2.58(m，4H)，2.85(t，2H)，3.57(dd，J＝3.7Hz，J＝8.5Hz，1H)，4.18(t，2H)，4.83(d，J＝8.4Hz，1H)，5.02(s，2H)，6.63-7.46(m，12H)。步驟F脫芐基按照實(shí)施例105(步驟D)中詳述的方法，將前述步驟生成的物質(zhì)(0.0395g，0.068mmol)轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)的反式-異丙基-二氫苯并氧硫雜環(huán)己二烯產(chǎn)物。使用10％MeOH/CH2Cl2作為洗脫劑，通過硅膠色譜進(jìn)行純化。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)0.98(d，3H)，1.02(d，3H)，1.29-1.67(m，6H)，1.78(m，1H)，2.58(m，4H)，2.85(t，2H)，3.57(dd，J＝3.7Hz，J＝8.5Hz，1H)，4.18(t，2H)，4.83(d，J＝8.4Hz，1H)，6.48-7.29(m，7H)；MS m/z 414(M+)。
實(shí)施例113下式化合物的制備 步驟A甲硅烷基化按照實(shí)施例112(步驟A)中概述的方法，將實(shí)施例40中生成的異丙基-硫酮(0.6314g，1.5mmol)甲硅烷基化。使用30％EtOAc/己烷作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜純化，得到黃色油狀的預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)0.98-1.30(m，49H)，2.35(m，1H)，4.38(d，1H)，4.99(q，2H)，6.33-7.79(m，12H)。步驟B還原按照實(shí)施例112(步驟B)中概述的方法，將上面步驟A中分離的物質(zhì)(0.8009g，1.1mmol)還原為其相應(yīng)的醇，該醇無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下步反應(yīng)。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)0.98-1.30(m，49H)，1.90(m，1H)，2.92(dd，1H)，4.59(d，1H)，5.05(q，2H)，6.47-7.43(m，12H)。步驟C脫甲硅烷基按照實(shí)施例112(步驟C)中概述的方法，將上面步驟B中分離的物質(zhì)(0.022mmol)脫保護(hù)，得到預(yù)期產(chǎn)物，該產(chǎn)物無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下面的步驟。步驟D環(huán)合按照實(shí)施例110(步驟B)中概述的方法，在室溫下攪拌22小時(shí)后，將前面步驟生成的物質(zhì)轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)的反式-二氫苯并氧硫雜環(huán)己二烯。使用30％EtOAc/己烷作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜純化，得到無(wú)色油狀的預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)0.98(d，3H)，1.03(d，3H)，1.79(m，1H)，3.45(dd，1H)，4.98(d，1H)，5.02(s，2H)，6.59-7.46(m，12H)；MS m/z 393(M+)。步驟EMitsunobu反應(yīng)按照實(shí)施例105(步驟C)中詳述的方法，經(jīng)過6小時(shí)，從0℃溫?zé)嶂潦覝睾?，將前面步驟生成的物質(zhì)(0.008g，0.020mmol)轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)的反式-異丙基-二氫苯并氧硫雜環(huán)己二烯加成物。使用10％MeOH/CH2Cl2作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜純化后，得到黃色油狀的預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)0.98(d，3H)，1.02(d，3H)，1.29-1.67(m，6H)，1.79(m，1H)，2.58(m，4H)，2.81(t，2H)，3.50(dd，J＝3.8Hz，J＝8.3Hz，1H)，4.18(t，2H)，4.97(d，J＝8.2Hz，1H)，5.01(s，2H)，6.59-7.46(m，12H)。步驟F脫芐基按照實(shí)施例105(步驟D)中詳述的方法，將前面步驟生成的物質(zhì)(0.0085g，0.017mmol)轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)的反式-異丙基-二氫苯并氧硫雜環(huán)己二烯產(chǎn)物。使用10％MeOH/CH2Cl2作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜純化。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)0.98(d，3H)，1.02(d，3H)，1.49-1.70(m，6H)，1.75(m，1H)，2.61(m，4H)，2.85(t，2H)，3.41(dd，J＝3.8Hz，J＝8.3Hz，1H)，4.18(t，2H)，4.96(d，J＝8.2Hz，1H)，6.43-7.26(m，7H)；MS m/z 414(M+)。
實(shí)施例114下式化合物的制備 按照實(shí)施例16中概述的方法，并使用0.36g(2.5毫摩爾)1，2-苯二硫酚(購(gòu)自Aldrich)，使用EtOAc/己烷(1/5)作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜后，獲得221mg(約20％雜質(zhì))的預(yù)期產(chǎn)物。
實(shí)施例115下式化合物的制備 使用實(shí)施例44的方法，用10％EtOAc/己烷進(jìn)行硅膠色譜純化后，分離121mg(80％)三種產(chǎn)物的混合物(A∶B∶C＝1∶0.1∶0.25)。
實(shí)施例116下式化合物的制備 步驟A使用實(shí)施例71(步驟A)中描述的方法，將實(shí)施例xx獲得的硫雜己二烯環(huán)(thiin)與1-哌啶乙醇偶聯(lián)。使用3％MeOH/CH2Cl2作為洗脫劑，經(jīng)硅膠色譜純化后，獲得混合物形式的預(yù)期產(chǎn)物。步驟B使用實(shí)施例71(步驟C)中描述的方法，將步驟A得到的加成物脫甲硅烷基，通過HPLC(Meta Chem Polaris C 184.6×50.5微米；梯度為5-75％乙腈，反相柱)，分離出白色固體形式的預(yù)期產(chǎn)物A1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.2(m，2H)，7.1(m，2H)，6.9(m，2H)，6.8(m，4H)，6.55(d，2H)，4.75(m，2H)，4.3(m，2H)，3.6(br d，2H)，3.5(m，2H)，3.0(br t，2H)，1.95(m，2H)，1.8(m，4H)；(MS m/z 464(M+)。B1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.4(m，2H)，7.3(m，2H)，7.1(d，2H)，6.95(d，2H)，6.8(d，2H)，6.6(d，2H)，4.3(br t，2H)，3.6(br d，2H)，3.5(br t，2H)，3.05(br t，2H)，2.0(br d，2H)，1.8(m，4H)；MS m/z 462(M+)。測(cè)定方法本發(fā)明化合物的實(shí)用性可方便地通過本領(lǐng)域普通專業(yè)技術(shù)人員公知的方法進(jìn)行測(cè)定。這些方法包括，但不限于，下面詳述的方法。雌激素受體結(jié)合測(cè)定將雌激素受體配體結(jié)合測(cè)定設(shè)計(jì)為使用氚代雌二醇和重組表達(dá)的雌激素受體的閃爍親近測(cè)定法。在bacculoviral表達(dá)系統(tǒng)中生產(chǎn)全長(zhǎng)的重組人ER-α和ER-β蛋白。ER-α或ER-β提取物用含6mMα-一硫代甘油(monothiolglycerol)的磷酸緩沖鹽水以1∶400稀釋。將每份200μL的稀釋的受體制品加到96孔Flashplate的每個(gè)孔中。將培養(yǎng)板用SaranWrap覆蓋并在4℃下保溫過夜。
第二天早晨，將每份20μl含10％牛血清白蛋白的磷酸鹽緩沖鹽水加到96孔培養(yǎng)板的每個(gè)孔中，使之在4℃保溫2小時(shí)。然后，培養(yǎng)板用200μl緩沖液洗滌，該緩沖液中含20mM Tris(pH7.2)、1mMEDTA、10％甘油、50mM KCl和6mMα-一硫代甘油。為在這些受體包被的培養(yǎng)板中進(jìn)行測(cè)定，往96孔培養(yǎng)板的每個(gè)孔中加入178μl的同樣的緩沖液。然后往培養(yǎng)板的每個(gè)孔中加入20μl 10nM3H-雌二醇溶液。
在0.01nM至1000nM濃度范圍內(nèi)評(píng)價(jià)測(cè)試化合物。以測(cè)試所需終濃度的100倍用100％DMSO制備試驗(yàn)化合物的儲(chǔ)備溶液。96孔培養(yǎng)板的測(cè)試孔中的DMSO的量應(yīng)不超過1％。最終加到測(cè)定培養(yǎng)板中的是每份2μl的用100％DMSO制備的測(cè)試化合物。密封培養(yǎng)板并使其在室溫下平衡3小時(shí)。在為計(jì)數(shù)96孔培養(yǎng)板安裝的閃爍掃描計(jì)數(shù)器中對(duì)培養(yǎng)板計(jì)數(shù)。卵巢切除術(shù)的大鼠分析在卵巢切除的(OVX)大鼠分析中，用雌激素缺乏引發(fā)與加速的骨再吸收和形成有關(guān)的多孔性骨質(zhì)減少(如，低骨質(zhì)密度[BMD；mg/cm2])。使用BMD和骨再吸收/形成結(jié)果模擬婦女經(jīng)歷絕經(jīng)時(shí)發(fā)生的骨的變化。OVX大鼠分析是為所有主要的學(xué)院和工業(yè)實(shí)驗(yàn)室研究新的化學(xué)物質(zhì)在預(yù)防雌激素缺乏性骨損失方面的功效而使用的主要體內(nèi)分析模式。
對(duì)6-8月齡的Sprague-Dawley雌性大鼠施行卵巢切除術(shù)，并且在24小時(shí)內(nèi)，用載體或多劑量的試驗(yàn)化合物開始42天的治療。包括未處理的假-OVX和alendronate-處理的(.003mg/kg s.c.，q.d.)或17-β-雌二醇-處理的(.004mg/kg s.c.，q.d.)組作為陽(yáng)性對(duì)照。試驗(yàn)化合物可經(jīng)口、皮下給藥或可通過皮下植入迷你泵輸注給藥。在尸體剖檢前，使用鈣黃綠素(8mg/kg皮下注射)、探骨熒光染料進(jìn)行體內(nèi)雙重標(biāo)記。在尸體剖檢時(shí)，獲得血液、大腿骨、椎骨片段和子宮。
OVX大鼠分析的常規(guī)終點(diǎn)包括骨質(zhì)、骨再吸收和骨形成的評(píng)價(jià)。對(duì)于骨質(zhì)，終點(diǎn)是遠(yuǎn)端大腿骨的干骨后端(包含約20％多孔狀骨的區(qū)域)的BMD。椎骨段(包含～25％多孔狀骨)也可用于BMD測(cè)定。BMD測(cè)定通過雙重能量的x-射線吸光測(cè)定法(DXA，Hologic 4500A；Waltham，MA)測(cè)定。對(duì)于骨再吸收，終點(diǎn)是尿脫氧吡哆醇(deoxypyridinoline)交聯(lián)，一種骨膠原分解產(chǎn)物(uDPD；以nM DPD/nM肌氨酸酐表示)。使用市售試劑盒(Pyrilinks；Metra Biosystems，Mountain View，CA)進(jìn)行該測(cè)定。對(duì)于骨形成，終點(diǎn)是礦化的表面和礦物添附率、成骨細(xì)胞的數(shù)量和活性的組織形態(tài)學(xué)測(cè)定。該測(cè)定使用半自動(dòng)系統(tǒng)(Bioquant；R & M Biometrics；Nashville，TN)，在5μm段的非脫鈣化的近端脛骨干骨后端上進(jìn)行。對(duì)于每種終點(diǎn)而言，在絕經(jīng)婦女中常使用類似的終點(diǎn)和測(cè)定技術(shù)。大鼠膽固醇降低分析對(duì)重約250g的Sprague-Dawley大鼠(每組5只)皮下施用溶于丙二醇中的本發(fā)明化合物，給藥4天。對(duì)一組5只大鼠僅給予載體。在第15天，用二氧化碳對(duì)大鼠施行安樂死，并獲得血樣。用從Sigma購(gòu)得的膽固醇測(cè)定盒分析這些樣品的血漿膽固醇水平。MCF-7雌激素依賴性增殖分析MCF-7細(xì)胞(ATCC#HTB-22)是人乳腺腺癌細(xì)胞，其生長(zhǎng)需要雌激素。MCF-7細(xì)胞的生長(zhǎng)培養(yǎng)基(GM)是補(bǔ)充胎牛血清(FBS)至10％的最小必需培養(yǎng)基(Minimum Essential Media)(不含酚紅)。FBS作為雌激素的唯一來源，該GM提供了細(xì)胞的全生長(zhǎng)，故而用于細(xì)胞培養(yǎng)物的常規(guī)生長(zhǎng)。當(dāng)將MCF-7細(xì)胞放到其中用10％Charcoal Dextran處理的胎牛血清(CD-FBS)替代FBS的培養(yǎng)基中時(shí)，細(xì)胞停止分化，但仍可存活。CD-FBS不包含可測(cè)水平的雌激素，因此包含該血清的培養(yǎng)基被稱為雌激素耗盡培養(yǎng)基(Estrogen Depleted Media(EDM))。往EDM中加入雌二醇以劑量依賴方式刺激MCF-7細(xì)胞的生長(zhǎng)，其EC50為2pM。
將生長(zhǎng)的MCF-7細(xì)胞用EDM洗滌數(shù)次，然后使培養(yǎng)物在EDM中培養(yǎng)最少6天，以耗盡細(xì)胞的內(nèi)源性雌激素。然后在第0天(分析開始時(shí))，將這些雌激素耗盡的細(xì)胞以在EDM中1000細(xì)胞/孔的密度加到96孔培養(yǎng)板中，加入體積為180μl/孔。在第1天，用EDM中以10倍系列稀釋試驗(yàn)化合物并將20μl的這些稀釋液加到在細(xì)胞培養(yǎng)板的適宜孔中的180μl培養(yǎng)基中，得到進(jìn)一步1∶10稀釋的試驗(yàn)化合物。在分析的第4和7天，對(duì)培養(yǎng)物送氣并用如上的新鮮EDM和試驗(yàn)化合物進(jìn)行置換。當(dāng)適宜的對(duì)照達(dá)到80-90％的融合率時(shí)，在第8-10天結(jié)束分析。此時(shí)，對(duì)培養(yǎng)物上清液送氣，細(xì)胞用PBS洗滌兩次，洗滌送氣的溶液并測(cè)定每孔的蛋白質(zhì)含量。用最少5個(gè)孔評(píng)價(jià)每種藥物稀釋液，在分析中每種試驗(yàn)化合物的稀釋范圍是0.001nM-1000nM。使用上述分析方法測(cè)定試驗(yàn)化合物作為雌二醇激動(dòng)劑的可能性。
為評(píng)價(jià)試驗(yàn)化合物的拮抗劑活性，使MCF-7細(xì)胞在EDM保持至少6天。然后在第0天(分析開始時(shí))，將這些雌激素耗盡的細(xì)胞以在EDM中1000細(xì)胞/孔的密度加到96孔細(xì)胞培養(yǎng)板中，加入體積為180μl/孔。第一天，將包含3pM雌二醇的新鮮培養(yǎng)基中的試驗(yàn)化合物加到細(xì)胞中。在分析的第4和7天，對(duì)培養(yǎng)上清液送氣并用新鮮的含3pM雌二醇和試驗(yàn)化合物的EDM置換。當(dāng)適宜的對(duì)照達(dá)到80-90％的融合率時(shí)，在第8-10天結(jié)束分析并如上測(cè)定每個(gè)孔中的蛋白含量。大鼠子宮內(nèi)膜異位模型動(dòng)物種類Rattus norvegicus種系Sprague-Dawley CD供應(yīng)商Charles River Laboratories，Raleigh，NC性別雌性，體重200-240克將大鼠單獨(dú)圈養(yǎng)在聚碳酸酯籠中并給予Teklad Global Diet 2016(Madison，WI)和瓶裝的自由飲用的反向滲透純化水，使其保持12/12亮/暗循環(huán)。
將大鼠用TelazolTM(20mg/kg，ip)和羥嗎啡酮(0.2mg/kg，sc)麻醉并將其的背腹一側(cè)放置在無(wú)菌被單上。使用放在下面的循環(huán)水毯保持體溫。將手術(shù)部位用大剪刀剃凈并用聚烯吡酮碘/異丙醇或Duraprep(3M)清潔三次。切口面用無(wú)菌單子覆蓋。
使用無(wú)菌技術(shù)，透過皮膚、皮下和肌肉層，作5cm中線下腹部切口。施行雙側(cè)卵巢切除術(shù)。結(jié)扎左側(cè)子宮血管并切除一段7mm的左側(cè)子宮角。用4-0腸線縫合子宮。從子宮內(nèi)膜無(wú)菌分離子宮肌層并修剪為5×5mm。將修剪過的子宮內(nèi)膜植入與腹膜壁相對(duì)的上皮細(xì)胞內(nèi)層區(qū)段的腹側(cè)腹膜壁。使用無(wú)菌的6-0絲線將移植的子宮內(nèi)膜組織在其四個(gè)角處縫合到身體壁上。用無(wú)菌的4-0含鉻腸線縫合腹部肌肉層。用無(wú)菌的不銹鋼外科手術(shù)鉗封閉皮膚切口。在肩胛背側(cè)區(qū)域處皮下植入無(wú)菌的90天緩釋的雌激素丸(Innovative Research of America，0.72ng/丸；循環(huán)雌激素相當(dāng)于200-250pg/mL)。在肩胛背側(cè)區(qū)域中皮下注射無(wú)菌的可植入的程序化溫度異頻雷達(dá)收發(fā)機(jī)(IPTT)(BMDS，Seaford，DE)。觀察這些大鼠，直至可完全行走，并使它們自手術(shù)鎮(zhèn)定康復(fù)3周。
植入子宮內(nèi)膜組織后三周，采用滅菌外科手術(shù)準(zhǔn)備和技術(shù)，對(duì)動(dòng)物進(jìn)行重復(fù)的剖腹手術(shù)。評(píng)價(jià)移植的移植物可接受性并用測(cè)徑器測(cè)量該區(qū)域并記錄。從研究中去掉排斥移植物的動(dòng)物。將動(dòng)物分組，以使每組產(chǎn)生相似的平均移植物體積。
在第二次剖腹手術(shù)后一天開始用藥物或賦形劑(對(duì)照)進(jìn)行處理，連續(xù)處理14天。隔天上午10點(diǎn)使用BMDS掃描器記錄體溫。
在14天處理結(jié)束時(shí)，用過量二氧化碳對(duì)動(dòng)物施行安樂死。通過心穿刺術(shù)采血，用于測(cè)定循環(huán)雌激素水平。打開腹部，檢查、測(cè)量、切下移植物并記錄濕重。切除右側(cè)子宮角并記錄濕重和干重。藥物組合物作為本發(fā)明的具體實(shí)施方案，將25mg實(shí)施例71的化合物與粉碎得足夠細(xì)的乳糖一起配制，得到總量為580-590mg的混合物，將其填充到0號(hào)硬明膠膠囊中。
權(quán)利要求
1.下式的化合物及其可藥用鹽 其中R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-5鏈烯基、C2-5炔基、C3-8環(huán)烯基、苯基、雜芳基、雜環(huán)基、CF3、OR6、鹵素、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、-COOC1-5烷基、-COC1-5烷基、-CONZ2、-SO2NZ2和-SO2C1-5烷基，其中所述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、苯基、雜芳基、雜環(huán)基可任選地被下列的基團(tuán)取代C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基、CF3、苯基、雜芳基、雜環(huán)基、-OR6、鹵素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、-COOC1-5烷基、-COC1-5烷基、-CONZ2、-SO2NZ2和-SO2C1-5烷基；R5選自C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-5鏈烯基、C2-5炔基、C3-8環(huán)烯基、苯基、雜芳基、雜環(huán)基，其中所述基團(tuán)可任選地被下列基團(tuán)取代C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基、CF3、苯基、雜芳基、雜環(huán)基、-OR6、鹵素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、-COOC1-5烷基、-COC1-5烷基、-CONZ2、-SO2NZ2和-SO2C1-5烷基；X和Y各自獨(dú)立地選自氧、硫、亞砜和砜；R6選自氫、C1-5烷基、芐基、甲氧基甲基、三有機(jī)甲硅烷基、C1-5烷基羰基、烷氧羰基和CONZ2；每個(gè)Z獨(dú)立地選自氫、C1-5烷基、三氟甲基，其中所述烷基可任選地被下列基團(tuán)取代C1-5烷基、CF3、-OR6、鹵素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、-COOC1-5烷基、-COC1-5烷基、CONV2、-SO2NV2和-SO2C1-5烷基；或者兩個(gè)Z和它們連接的氮可一起形成3-8元環(huán)，所述環(huán)可任選地包含選自碳、氧、硫和氮的原子，其中所述環(huán)可以是飽和的或不飽和的，并且所述環(huán)的碳原子可任選地被一至三個(gè)選自下列的取代基取代C1-5烷基、CF3、-OR6、鹵素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、-COOC1-5烷基、-COC1-5烷基、-CONV2、-SO2NV2和-SO2C1-5烷基；每個(gè)V獨(dú)立地選自C1-5烷基、CF3、-OR6、鹵素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、-COOC1-5烷基、-COC1-5烷基和-SO2C1-5烷基；每個(gè)n獨(dú)立地是0-5的整數(shù)。
2.權(quán)利要求1的化合物及其可藥用鹽，其中Y是硫并且X是氧。
3.權(quán)利要求2的化合物及其可藥用鹽，其中R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-5鏈烯基、C2-5炔基、-OR6和鹵素，條件是R2和R3中的一個(gè)是-OH；R5選自C3-8環(huán)烷基、苯基、雜芳基和雜環(huán)基，其中所述基團(tuán)可任選地被-OR6和鹵素取代；R6選自氫、C1-5烷基、芐基、甲氧基甲基和三異丙基甲硅烷基。
4.權(quán)利要求3的化合物，選自下列化合物及它們的可藥用鹽
5.權(quán)利要求3的化合物及其可藥用鹽， 其中R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-5鏈烯基、C2-5炔基、-OR6和鹵素，條件是R2和R3中的一個(gè)是-OH；R6選自氫、C1-5烷基、芐基、甲氧基甲基和三異丙基甲硅烷基；R7選自氫、C1-5烷基、鹵素、三氟甲基和-OR6；每個(gè)Z獨(dú)立地選自氫、C1-5烷基、三氟甲基，其中所述烷基可任選地被下列基團(tuán)取代C1-5烷基、CF3、-OR6、鹵素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、-COOC1-5烷基、-COC1-5烷基、CONV2、-SO2NV2和-SO2C1-5烷基；或者兩個(gè)Z和它們連接的氮可一起形成3-8元環(huán)，所述環(huán)可任選地包含選自碳、氧、硫和氮的原子，其中所述環(huán)可以是飽和的或不飽和的，并且所述環(huán)的碳原子可任選地被一至三個(gè)選自下列的取代基取代C1-5烷基、CF3、-OR6、鹵素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、-COOC1-5烷基、-COC1-5烷基、-CONV2、-SO2NV2和-SO2C1-5烷基；每個(gè)V獨(dú)立地選自C1-5烷基、CF3、-OR6、鹵素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、-COOC1-5烷基、-COC1-5烷基和-SO2C1-5烷基；每個(gè)n獨(dú)立地是0-5的整數(shù)；每個(gè)m獨(dú)立地是0-4的整數(shù)。
6.權(quán)利要求5的化合物，選自下列化合物及其可藥用鹽
7.權(quán)利要求5的化合物，是下式的化合物及其可藥用鹽 其中R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-5鏈烯基、C2-5炔基、-OR6和鹵素，條件是R2和R3中的一個(gè)是-OH；R6選自氫、C1-5烷基、芐基、甲氧基甲基和三異丙基甲硅烷基；R7選自氫、C1-5烷基、鹵素、三氟甲基和-OR6；R8獨(dú)立地選自氫、C1-5烷基、CF3、-OR6、鹵素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、-COOC1-5烷基、-COC1-5烷基、-CONV2、-SO2NV2和-SO2C1-5烷基；每個(gè)V獨(dú)立地選自C1-5烷基、CF3、-OR6、鹵素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、-COOC1-5烷基、-COC1-5烷基和-SO2C1-5烷基；每個(gè)m獨(dú)立地是0-4的整數(shù)；每個(gè)p獨(dú)立地是0-4的整數(shù)。
8.權(quán)利要求7的化合物，選自下列化合物及其可藥用鹽
9.權(quán)利要求5的化合物，是下式化合物及其可藥用鹽 其中R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、C1-5烷基、-OR6和鹵素，條件是R2和R3中的一個(gè)是-OH；R6選自氫、C1-5烷基、芐基、甲氧基甲基和三異丙基甲硅烷基；R7選自氫、C1-5烷基、鹵素、三氟甲基和-OR6；每個(gè)m獨(dú)立地是1或2的整數(shù)。
10.權(quán)利要求9的化合物，選自下列化合物及其可藥用鹽
11.權(quán)利要求1的化合物及其可藥用鹽，其中X是硫并且Y是硫。
12.權(quán)利要求11的化合物，選自下列化合物及其可藥用鹽
13.一種藥物組合物，包含權(quán)利要求1的化合物和可藥用載體。
14.通過將權(quán)利要求1的化合物與可藥用載體結(jié)合制備的藥物組合物。
15.一種制備藥物組合物的方法，包括將權(quán)利要求1的化合物與可藥用載體結(jié)合。
16.一種在需要雌激素受體調(diào)節(jié)作用的哺乳動(dòng)物中產(chǎn)生雌激素受體調(diào)節(jié)作用的方法，包括給哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
17.權(quán)利要求16的方法，其中雌激素受體調(diào)節(jié)作用是雌激素受體激動(dòng)作用。
18.權(quán)利要求17的方法，其中雌激素受體激動(dòng)作用是ERα受體激動(dòng)作用。
19.一種治療或預(yù)防女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的方法，該方法包括給需此治療或預(yù)防的女性施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
20.一種治療或預(yù)防女性下列疾病的方法，該方法包括給需此治療的婦女施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物，所述疾病是雌激素依賴性乳腺癌、子宮肌瘤、再狹窄、子宮內(nèi)膜異位和高脂血癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及化合物及其衍生物、它們的合成方法以及它們作為雌激素受體調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用。本發(fā)明化合物是雌激素受體的配體，因此可用于治療或預(yù)防各種與雌激素功能有關(guān)的適應(yīng)癥，包括骨損失、骨折、骨質(zhì)疏松、軟骨變性、子宮內(nèi)膜異位、子宮纖維性疾病、熱潮紅、LDL膽固醇水平增高、心血管疾病、認(rèn)識(shí)功能損害、腦變性疾病、再狹窄、男性乳房發(fā)育、血管平滑肌細(xì)胞增殖、肥胖、失禁，和癌癥，尤其是乳腺癌、子宮癌和前列腺癌。
文檔編號(hào)A61P5/32GK1469743SQ01817672
公開日2004年1月21日 申請(qǐng)日期2001年10月15日 優(yōu)先權(quán)日2000年10月19日
發(fā)明者F·P·迪寧諾, H·Y·陳, S·金, J·Y·吳, F P 迪寧諾, 吳, 陳 申請(qǐng)人:麥克公司