專(zhuān)利名稱(chēng)：嘧啶二酮衍生物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及嘧咬二酮衍生物，包含嘧咬二酮衍生物的組合物和使用 所述嘧啶二酮衍生物治療或預(yù)防代謝障礙、異常脂血癥、心血管疾病、 神經(jīng)障礙、血液疾病、癌癥、炎癥、呼吸疾病、腸胃疾病、糖尿病、糖 尿病并發(fā)癥、肥胖癥、肥胖相關(guān)病癥或非酒精性脂肪肝病的方法。
背景技術(shù)：
煙堿酸(通常稱(chēng)為煙酸)在幾種性激素和壓力相關(guān)激素(尤其由腎上 腺產(chǎn)生的那些激素)的產(chǎn)生中起重要作用。其也在自身體移除有毒和有害 化學(xué)物質(zhì)中起作用。
當(dāng)以大劑量服用時(shí)，煙酸增加血液中高密度脂蛋白(HDL)含量，且 有時(shí)給HDL低且處于心臟病發(fā)作高度危險(xiǎn)中的患者開(kāi)此藥。煙酸也用 于治療高脂質(zhì)血癥，此是因?yàn)槠浣档蜆O低密度脂蛋白(VLDL)(自肝分泌 的低密度脂蛋白(LDL)的前體)且抑制膽固醇合成。煙酸也已用以治療代 謝綜合征，但對(duì)臨床使用煙酸存在問(wèn)題，包括皮膚潮紅和腹瀉，甚至在 適度劑量下也如此。
雜環(huán)化合物作為煙酸受體激動(dòng)劑的用途在本領(lǐng)域中是已知的，并且 所述化合物公開(kāi)于例如M. Ridi, Gazzetta Chim. Ital. (1950),第80巻， 笫121頁(yè)和M. Ridi， Gazzetta Chim. Ital. (1952),第82巻，第23頁(yè)中， 其公開(kāi)了用作煙酸受體激動(dòng)劑的巴比妥酸(barbituric acid)衍生物的合 成。FR 2563223公開(kāi)了核苦類(lèi)似物。T. Paterson等人，J. Chem. Soc.， Perkins Trans. I (1972),第8巻，第1041-1050頁(yè)公開(kāi)了 8-取代的吡啶并 [2,3-d]嘧啶的合成。S. Rao, Indian J. Chem. (1974)， 12(10),第1028-1030 頁(yè)公開(kāi)了吡喃并[2,3-d]嘧啶的合成。M. Skof, Heterocvcles， (1999), 51(5)， 第1051-1058頁(yè)公開(kāi)了(S)-l-苯曱?；?3-[(E)-二曱基氨基亞曱基]-5-甲氧 基羰基-吡咯烷-2-酮一步轉(zhuǎn)變?yōu)猷夯?取代的丙氨酸衍生物和2H-2-吡 喃酮基-取代的丙氨酸衍生物。R. Toplak J. Heterocyclic Chem. (1999), 36(1),第225-235頁(yè)公開(kāi)了吡喃-2-酮的合成。
國(guó)際公開(kāi)第WO 04/110368號(hào)描述了用于治療高血壓的組合治療， 其包含抗肥胖劑與抗高血壓劑的組合。國(guó)際公開(kāi)第WO 05/000217號(hào)描述了用于治療異常脂血癥的組合治 療，其包括給藥抗肥胖劑與抗異常脂血癥劑的組合。
國(guó)際公開(kāi)第WO 04/110375號(hào)描述了用于治療糖尿病的組合治療， 其包括給藥抗肥胖劑與抗糖尿病劑的組合。
美國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)第2004/0122033號(hào)描述了用于治療肥胖癥的組合治 療，其包括給藥食欲抑制劑和/或代謝速率增強(qiáng)劑和/或營(yíng)養(yǎng)吸收抑制劑 的組合。美國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)第2004/0229844號(hào)描述了用于治療動(dòng)脈粥樣硬化 的組合治療，其包括給藥煙酸或另一煙酸受體激動(dòng)劑與DP受體拮抗劑 的組合。
國(guó)際公開(kāi)第WO 05/077950號(hào)描述了黃嘌呤衍生物，所述黃噤呤衍 生物為煙酸受體HM74A的激動(dòng)劑。
盡管藥物化學(xué)研究努力是關(guān)于發(fā)現(xiàn)NAR受體調(diào)節(jié)劑，但在本領(lǐng)域 中對(duì)具有改良的效力和減少的副作用的NAR激動(dòng)劑仍然存在需要。本 發(fā)明滿(mǎn)足了該需要。
發(fā)明概述
在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物<formula>formula see original document page 15</formula>
及其可藥用鹽、溶劑化物、酯和前藥，其中
R1為H、烷基、-(亞烷基)n-芳基、-(亞烷基V環(huán)烷基、-(亞烷基V
環(huán)烯基、-(亞烷基V雜環(huán)烷基、-(亞烷基V雜環(huán)烯基或-(亞烷基)n-雜芳基，
其中任一芳基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜芳基可以
是未取代的或者被至多4個(gè)取代基取代，所述取代基可相同或不同，并 且選自烷基、芳基、卣素、鹵代烷基、雜芳基、-OR5、 -SR5、 -N(R6)2、 -CN、 -(^(0)0115和國(guó)0:0)1^(116)2;
R2為H、烷基、-(亞烷基V芳基、-(亞烷基V環(huán)烷基、-(亞烷基V
環(huán)烯基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烷基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烯基或-(亞烷基)n-雜芳基，其中任一芳基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜芳基可以 是未取代的或者被至多4個(gè)取代基取代，所述取代基可相同或不同，并
且選自烷基、芳基、囟素、卣代烷基、-OR5、 -SR5、 -N(R6)2、 -CN、 -C(O)OR5、 -NHC(O)陽(yáng)R6和-C(0)N(R6)2;
R3為H、烷基、-(亞烷基)n-芳基、-(亞烷基)n-環(huán)烷基、-(亞烷基V 環(huán)烯基、-(亞烷基V雜環(huán)烷基、-(亞烷基V雜環(huán)烯基、-(亞烷基V雜芳基、 -OR5、 -N(R6)2，其中任一芳基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯 基或雜芳基可以是未取代的或者被至多4個(gè)取代基取代，所述取代基可
相同或不同，并且選自烷基、芳基、鹵素、卣代烷基、-OR5、 -SR5、 -N(R6)2、曙CN、 -0(0)0115和隱(:(0^(116)2;
R4為H、烷基、-(亞烷基V芳基、-(亞烷基V環(huán)烷基、-(亞烷基)n-環(huán)烯基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烷基、-(亞烷基V雜環(huán)烯基、-(亞烷基)n-雜芳基、 -OR5、 -N(R6)2，其中任一芳基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯
基或雜芳基可以是未取代的或者被至多4個(gè)取代基取代，所述取代基可 相同或不同，并且選自烷基、芳基、鹵素、鹵代烷基、-OR5、 -SR5、 -N(R6)2、 -CN、 -C(0)OR5*-C(0)N(R6)2;
RS在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、烷基、芳基或環(huán)烷基；
116在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、烷基、-(亞烷基V芳基或環(huán)烷基；且
n在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為0或1。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式(II)化合物
及其可藥用鹽、溶劑化物、酯和前藥，其中
R1為H、烷基、-(亞烷基)n-芳基、-(亞烷基)n-環(huán)烷基、-(亞烷基)n-環(huán)烯基、-(亞烷基V雜環(huán)烷基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烯基或-(亞烷基V雜芳基，
其中任一芳基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜芳基可以
是未取代的或者被至多4個(gè)取代基取代，所述取代基可相同或不同，并 且選自烷基、芳基、卣素、鹵代烷基、-OR5、 -SR5、 -N(R6)2、 -CN、
16<formula>formula see original document page 17</formula>R2為H、烷基、-(亞烷基)n-芳基、-(亞烷基V環(huán)烷基、-(亞烷基)n-環(huán)烯基、-(亞烷基V雜環(huán)烷基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烯基或-(亞烷基V雜芳i, 其中任一芳基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜芳基可以 是未取代的或者被至多4個(gè)取代基取代，所述取代基可相同或不同，并
且選自烷基、芳基、鹵素、卣代烷基、-OR5、 -SR5、 -N(R6)2、 -CN、 -C(0)OR5和-C(0)N(r6)2;
W為H、烷基、卣代烷基、-(亞烷基)n-芳基、-(亞烷基)n-環(huán)烷基、-(亞 烷基)n-環(huán)烯基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烷基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烯基、-(亞烷基V
雜芳基、-OR5、 -SR5、 -N(R6)2、 -CN、 -0;0)0115或-(:(0)忖(116)2，其中任
一芳基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜芳基可以是未取
代的或者被至多4個(gè)取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且選自 烷基、芳基、卣素、閨代烷基、-OR5、 -SR5、 -N(R6)2、 -CN、 -C(O)OR5 和陽(yáng)C(0)N(R6)2;
W為H、烷基、卣代烷基、-(亞烷基)n-芳基、-(亞烷基)n-環(huán)烷基、-(亞
烷基V環(huán)烯基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烷基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烯基、-(亞烷基)n-
雜芳基、-OR5、 -SR5、 -N(R6)2、 -CN、 -C(0)OR5或陽(yáng)C(0)N(R6)2,其中任 一芳基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜芳基可以是未取 代的或者被至多4個(gè)取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且選自 烷基、芳基、卣素、卣代烷基、-OR5、 -SR5、 -N(R6)2、 -CN、 -C(O)OR5 和-C(0)N(R6)2;
RS在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、烷基、芳基或環(huán)烷基；
116在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、烷基、-(亞烷基V芳基或環(huán)烷基；且
n在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為0或1。
在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式(III)化合物
R2
(m)
17及其可藥用鹽、溶劑化物、酯和前藥，其中
a為
<formula>formula see original document page 18</formula>或
R1為H、烷基、-(亞烷基)n-芳基、-(亞烷基V環(huán)烷基、-(亞烷基V 環(huán)烯基、-(亞烷基V雜環(huán)烷基、-(亞烷基V雜環(huán)烯基或-(亞烷基)n-雜芳基， 其中任一芳基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜芳基可以 是未取代的或者被至多4個(gè)取代基取代，所述取代基可相同或不同，并
且選自烷基、芳基、鹵素、鹵代烷基、雜芳基、-OR5、 -SR5、 -N(R6)2、
-cn、-(:(〇)0115和-(:(0)]^(116)2;
R2為H、烷基、-(亞烷基)n-芳基、-(亞烷基V環(huán)烷基、-(亞烷基V 環(huán)烯基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烷基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烯基或-(亞烷基)n-雜芳基， 其中任一芳基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜芳基可以 是未取代的或者被至多4個(gè)取代基取代，所述取代基可相同或不同，并
且選自烷基、芳基、卣素、卣代烷基、-OR5、 -SR5、 -N(R6)2、 -CN、
-C(0)OR4p-C(0)N(R6)2;
RS在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、烷基、芳基或環(huán)烷基； W在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、烷基、-(亞烷基V芳基或環(huán)烷基； R〒為H、烷基、卣代烷基、-(亞烷基V芳基、-(亞烷基)n-環(huán)烷基、-(亞
烷基)n-環(huán)烯基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烷基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烯基、-(亞烷基)n-
雜芳基、國(guó)OR5、 -O-亞烷基-O-芳基、誦SR5、 -N(R6)2、 -CN、 -C(O)OR5或 -C(0)N(R6)2,其中任一芳基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基 或雜芳基可以是未取代的或者被至多4個(gè)取代基取代，所述取代基可相 同或不同，并且選自烷基、芳基、面素、鹵代烷基、-OR5、 -SR5、 -N(R6)2、 -CN、《(0)0115和-0;0)]^(尺6)2;
rs為H、烷基、囟代烷基、-(亞烷基)n-芳基、-(亞烷基V環(huán)烷基、-(亞 烷基)n-環(huán)烯基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烷基、-(亞烷基V雜環(huán)烯基、-(亞烷基V 雜芳基、-OR5、 -N(R6)2,其中任一芳基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜芳基可以是未取代的或者被至多4個(gè)取代基取代，所述取
代基可相同或不同，并且選自烷基、芳基、鹵素、鹵代烷基、-OR5、 畫(huà)SR5、 -N(R6)2、 -CN、 -C(0)OR^p-C(0)N(R6)2;
W為H、烷基、面代烷基、-(亞烷基)n-芳基、-(亞烷基)n-環(huán)烷基、-(亞 烷基V環(huán)烯基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烷基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烯基、-(亞烷基)n-雜芳基、-OR5、 -N(R6)2,其中任一芳基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、
雜環(huán)烯基或雜芳基可以是未取代的或者被至多4個(gè)取代基取代，所述取 代基可相同或不同，并且選自烷基、芳基、鹵素、鹵代烷基、-OR5、 -SR5、 -N(R6)2、畫(huà)CN、 -(3(0)0115和-(:(0)>^116)2;
R"為H、烷基、卣代烷基、-(亞烷基)n-芳基、-(亞烷基)n-環(huán)烷基、 -(亞烷基)n-環(huán)烯基、-(亞烷基V雜環(huán)烷基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烯基、-(亞烷
基V雜芳基、-OR5、 -SR5、 -N(R6)2、 -CN、 -。(0)0115或-0;0^(116)2,其
中任一芳基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜芳基可以是
未取代的或者被至多4個(gè)取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且 選自烷基、芳基、鹵素、鹵代烷基、-OR5、 -SR5、 -N(R6)2、 -CN、 -C(O)OR5 和-C(0)N(R"2;且
n在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為0或1。
式(i)、 (n)和(m)的化合物("嘧啶二酮衍生物")可用于治療或預(yù)防患 者中的代謝障礙、異常脂血癥、心血管疾病、神經(jīng)障礙、血液疾病、癌 癥、炎癥、呼吸疾病、腸胃疾病、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖癥、月巴 胖相關(guān)病癥或非酒精性脂肪肝病(各為"病癥")。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了治療患者的病癥的方法，其包括對(duì)該 患者給藥有效量的 一種或多種嘧啶二酮衍生物。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了包含有效量的一種或多種嘧啶二酮衍 生物和可藥用載體的組合物。
發(fā)明詳述
除非另有說(shuō)明，否則應(yīng)理解如上文和本公開(kāi)通篇所用的以下術(shù)語(yǔ)具
有以下含義
"患者"為人類(lèi)或非人類(lèi)哺乳動(dòng)物。在一個(gè)實(shí)施方案中，患者為人 類(lèi)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，患者為非人類(lèi)哺乳動(dòng)物，包括但不限于猴 狗、狒狒、恒河猴、小鼠、大鼠、馬、貓或兔。在另一個(gè)實(shí)施方案中， 患者為伴侶動(dòng)物，包括但不限于狗、貓、兔、馬或雪貂。在一個(gè)實(shí)施方案中，患者為狗。在另一個(gè)實(shí)施方案中，患者為貓。
如本文所用的術(shù)語(yǔ)"葡萄糖耐受性異常"定義為如使用75 g 口服葡 萄糖耐受性試驗(yàn)所量測(cè)，兩小時(shí)葡萄糖水平為每140至199 mg/dL (7.8 至ll.Ommol)。當(dāng)患者在2小時(shí)后葡萄糖水平立即升高時(shí)，稱(chēng)患者處于 葡萄糖耐受性異常的情況下，其中該水平低于將符合2型糖尿病的要求。
如本文所用的術(shù)語(yǔ)"空腹葡萄糖異常"定義為空腹血糖含量為100 至125mg/dL;正?？崭蛊咸烟侵档陀?00 mg/dL。
如本文所用的術(shù)語(yǔ)"肥胖"是指患者過(guò)重且具有25或25以上的身 體質(zhì)量指數(shù)(BMI)。在一個(gè)實(shí)施方案中，肥胖患者具有25或25以上的 BMI。在另一個(gè)實(shí)施方案中，肥胖患者具有25至30的BMI。在另一個(gè) 實(shí)施方案中，肥胖患者具有大于30的BMI。在另一個(gè)實(shí)施方案中，肥 胖患者具有大于40的BMI。
如本文所用的術(shù)語(yǔ)"肥胖相關(guān)病癥，，是指(i)由具有25或25以上 BMI的患者產(chǎn)生的病癥；和(ii)飲食障礙和與過(guò)量攝入食物相關(guān)的其他病 癥。肥胖相關(guān)病癥的非限制性實(shí)例包括水腫、呼吸短促、睡眠呼吸暫停、 皮膚病癥和高血壓。
如本文所用的術(shù)語(yǔ)"代謝綜合征，，是指使患者更易患心血管疾病和 /或2型糖尿病的一組危險(xiǎn)因素。如果患者同時(shí)具有以下五個(gè)危險(xiǎn)因素中 的三個(gè)或三個(gè)以上，則稱(chēng)患者具有代謝綜合征
1) 如通過(guò)男性腰圍大于40英寸和女性腰圍大于35英寸所量測(cè)的中 央/腹部肥胖；
2) 空腹三酸甘油酯水平大于或等于150mg/dL;
3) 男性HDL膽固醇水平低于40 mg/dL或女性HDL膽固醇含量低 于50 mg/dL;
4) 血壓大于或等于130/85 mm Hg;和
5) 空腹葡萄糖水平大于或等于110mg/dL。
如本文所用的術(shù)語(yǔ)"有效量，，是指在向罹患病癥的患者給藥時(shí)有效 產(chǎn)生所需治療、改善、抑制或預(yù)防效應(yīng)的嘧啶二酮衍生物和/或另一治療 劑或其組合物的量。當(dāng)存在一種以上嘧啶二酮衍生物或在本發(fā)明的組合 治療中時(shí)，有效量可指各個(gè)單獨(dú)藥劑或作為整體的組合，其中所有給藥 的藥劑的量一起有效，但其中組合的組份藥劑可能單獨(dú)并不以有效量存 在。
20如本文所用的術(shù)語(yǔ)"烷基"是指可為直鏈或支鏈且含有約1至約20
個(gè)碳原子的脂族烴基。在一個(gè)實(shí)施方案中，烷基含有約1至約12個(gè)碳 原子。在另一個(gè)實(shí)施方案中，烷基含有約1至約6個(gè)碳原子。烷基的非 限制性實(shí)例包括曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁 基、叔丁基、正戊基、新戊基、異戊基、正己基、異己基和新己基。烷 基可以是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的取代基取代，各取 代基獨(dú)立地選自卣素、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、羥基、-O-烷基、 -O-芳基、-亞烷基-O-烷基、烷硫基、-NH2、 -NH(烷基)、-N(烷基)2、 -NH(環(huán) 烷基)、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-環(huán)烷基、-C(O)OH和-C(O)O-烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，烷基是未取代的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，烷 基是直鏈的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，烷基是支鏈的。
如本文所用的術(shù)語(yǔ)"烯基，，是指含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵且可為直鏈 或支鏈且含有約2至約15個(gè)碳原子的脂族烴基。在一個(gè)實(shí)施方案中， 烯基含有約2至約12個(gè)碳原子。在另一個(gè)實(shí)施方案中，烯基含有約2 至約6個(gè)碳原子。烯基的非限制性實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、 3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。烯基可以是未取代的或 者被一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的取代基取代，各取代基獨(dú)立地選自卣 素、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。在一個(gè)實(shí)施方案 中，烯基是未取代的。
如本文所用的術(shù)語(yǔ)"炔基"是指含有至少一個(gè)碳-碳參鍵且可為直鏈 或支鏈且含有約2至約15個(gè)碳原子的脂族烴基。在一個(gè)實(shí)施方案中， 炔基含有約2至約12個(gè)碳原子。在另一個(gè)實(shí)施方案中，炔基含有約2 至約6個(gè)碳原子。炔基的非限制性實(shí)例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基 和3-曱基丁炔基。炔基可以是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)可相同或不同 的取代基取代，各取代基獨(dú)立地選自烷基、芳基和環(huán)烷基。在一個(gè)實(shí) 施方案中，炔基是未取代的。
如本文所用的術(shù)語(yǔ)"亞烷基"是指如上所定義的其中烷基的一個(gè)氫 原子被鍵置換的烷基。亞烷基的非限制性實(shí)例包括-CHr、 -CH2CH2-、 -CH2CH2CH2- 、 -CH2CH2CH2CH2- 、 -CH(CH3)CH2CH2- 和 -CH2CH(CH3)CH2-。在一個(gè)實(shí)施方案中，亞烷基具有1至約6個(gè)碳原子。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，亞烷基是支鏈的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，亞烷基 是直鏈的。"芳基"意謂包含約6至約14個(gè)碳原子的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系。 在一個(gè)實(shí)施方案中，芳基含有約6至約10個(gè)碳原子。芳基可任選被一 個(gè)或多個(gè)可相同或不同且如下文定義的"環(huán)系取代基"取代。芳基的非 限制性實(shí)例包括苯基和萘基。在一個(gè)實(shí)施方案中，芳基是未取代的。在 另一個(gè)實(shí)施方案中，芳基是苯基。
如本文所用的術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"是指包含約3至約10個(gè)環(huán)碳原子的 非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系。在一個(gè)實(shí)施方案中，環(huán)烷基含有約5至約10
個(gè)環(huán)碳原子。在另一個(gè)實(shí)施方案中，環(huán)烷基含有約5至約7個(gè)環(huán)原子。 單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán) 庚基和環(huán)辛基。多環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括l-十氫萘基、降水片烷 基和金剛烷基。環(huán)烷基可任選被一個(gè)或多個(gè)可相同或不同且如下文定義 的"環(huán)系取代基"取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，環(huán)烷基是未取代的。
如本文所用的術(shù)語(yǔ)"環(huán)烯基"是指包含約3至約10個(gè)環(huán)碳原子且 含有至少 一個(gè)內(nèi)環(huán)雙鍵的非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系。在一個(gè)實(shí)施方案中， 環(huán)烯基含有約5至約10個(gè)環(huán)碳原子。在另一個(gè)實(shí)施方案中，環(huán)烯基含 有5或6個(gè)環(huán)原子。單環(huán)環(huán)烯基的非限制性實(shí)例包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯 基、環(huán)庚-l，3-二烯基等。環(huán)烯基可任選被一個(gè)或多個(gè)可相同或不同且如 下文定義的"環(huán)系取代基"取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，環(huán)烯基是未取代 的。
如本文所用的術(shù)語(yǔ)"雜芳基"是指包含約5至約14個(gè)環(huán)原子的芳 族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，其中環(huán)原子中的1至4個(gè)獨(dú)立地為O、 N或S且其 余環(huán)原子為碳原子。在一個(gè)實(shí)施方案中，雜芳基具有5至IO個(gè)環(huán)原子。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，雜芳基為單環(huán)且具有5或6個(gè)環(huán)原子。雜芳基可 任選被一個(gè)或多個(gè)可相同或不同且如下文定義的"環(huán)系取代基"取代。 雜芳基經(jīng)由環(huán)碳原子連接且雜芳基的任一氮原子可任選氧化成相應(yīng)N-氧化物。術(shù)語(yǔ)"雜芳基，，也包括已與苯環(huán)稠合的如上所定義的雜芳基。 雜芳基的非限制性實(shí)例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、 吡啶酮基(包括N-取代的吡啶酮基)、異嗜唑基、異噻唑基、嗜唑基、噻 峻基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、三唑基、1,2,4-p塞二唑基、吡。秦基、噠 嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羥吲哚基、咪唑并[l,2-a]吡啶基、咪唑并[2,l-b] 瘞唑基、苯并呋咱基、。引咮基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、 喹啉基、咪唑基、p塞吩并吡咬基、喹唑啉基、p塞吩并嘧。定基、吡咯并吡
22吲哚基、1,2，4-三嗪基、苯并 噢唑基等。術(shù)語(yǔ)"雜芳基，，也指部分飽和的雜芳基部分，例如四氫異喹 啉基、四氫喹啉基等。如本文所用的術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)烷基"是指包含3至約10個(gè)環(huán)原子的非芳族飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，其中環(huán)原子中的1至4個(gè)獨(dú)立地為O、 S或 N,且其余環(huán)原子為碳原子。在一個(gè)實(shí)施方案中，雜環(huán)烷基具有約5至 約10個(gè)環(huán)原子。在另一個(gè)實(shí)施方案中，雜環(huán)烷基具有5或6個(gè)環(huán)原子。 在環(huán)系中出現(xiàn)的氧和/或硫原子不相鄰。雜環(huán)烷基環(huán)中的任一-NH基團(tuán)均 可以例如-N(Boc)、 -N(Cbz)、 -N(Tos)基團(tuán)等的形式被保護(hù)而存在;認(rèn)為 所述被保護(hù)的雜環(huán)烷基為本發(fā)明的部分。雜環(huán)烷基可任選被一個(gè)或多個(gè) 可相同或不同且如下文定義的"環(huán)系取代基"取代。雜環(huán)基的氮原子或 硫原子可任選氧化成相應(yīng)N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。單環(huán)雜 環(huán)烷基環(huán)的非限制性實(shí)例包括哌啶基、吡咯烷基、哌。秦基、嗎啉基、硫 代嗎啉基、噻唑烷基、1,4-二氧雜環(huán)己烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、 內(nèi)酰胺、內(nèi)酯等。雜環(huán)烷基的環(huán)碳原子可官能化為羰基。該雜環(huán)烷基的 示例性實(shí)例為吡咯烷酮基如本文所用的術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)烯基"是指如上所定義的雜環(huán)烷基，其中 該雜環(huán)烷基含有3至10個(gè)環(huán)原子和至少一個(gè)內(nèi)環(huán)碳-碳或碳-氮雙鍵。在 一個(gè)實(shí)施方案中，雜環(huán)烯基具有5至10個(gè)環(huán)原子。在另一個(gè)實(shí)施方聿 中，雜環(huán)烯基為單環(huán)且具有5或6個(gè)環(huán)原子。雜環(huán)烯基可任選被一個(gè)或 多個(gè)環(huán)系取代基取代，其中"環(huán)系取代基"是如上所定義。雜環(huán)烯基的 氮原子或硫原子可任選氧化成相應(yīng)N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。 雜環(huán)烯基的非限制性實(shí)例包括1,2,3,4-四氫吡啶基、1,2-二氫吡啶基、1,4-二氫吡咬基、1,2,3,6-四氬p比。定基、1,4,5,6-四氫嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氫咪唑基、二氫喁唑基、二氫^惡 二唑基、二氫噻唑基、3,4-二氫-2H-吡喃基、二氫呋喃基、氟二氫呋喃基、7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烯基、二氫噻吩基、二氫噻喃基等。雜環(huán)烷基 的環(huán)碳原子可官能化為羰基。該雜環(huán)烯基的示例性實(shí)例為如本文所用的術(shù)語(yǔ)"5元雜環(huán)烯基"是指具有5個(gè)環(huán)原子的如上所 定義的雜環(huán)烯基。也應(yīng)注意，例如以下部分的互變異構(gòu)體形式在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中是等同的。如本文所用的術(shù)語(yǔ)"環(huán)系取代基"是指與芳族或非芳族環(huán)系連接的 取代基，其例如置換環(huán)系上的可用氫。環(huán)系取代基可相同或不同，各自 獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、-烷基-芳基、-芳基-烷基、-亞烷基-雜芳基、-亞烯基-雜芳基、-亞炔基-雜芳基、羥基、羥基 烷基、面代烷基、-O-烷基、-亞烷基-O-烷基、-O-芳基、芳烷氧基、酰 基、芳酰基、卣素、硝基、氰基、羧基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基、 -C(O)O-亞烷基-芳基、-S(O)-烷基、-8(0)2-烷基、-S(O)-芳基、-S(O)r芳 基、-S(O)-雜芳基、-3(0)2-雜芳基、-S-烷基、-S-芳基、-S-雜芳基、國(guó)S-亞烷基-芳基、-S-亞烷基-雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-O-C(O)-烷基、 -O-C(O)-芳基、-O-C(O)-環(huán)烷基、-C(=N-CN)-NH2 、 -C(=NH)-NH2 、 -C(二NH)-NH(烷基)、YJ2N曙、Y^2N-烷基畫(huà)、Yj2NC(0)-和YJ^SOr, 其中Y!和Y2可相同或不同，且獨(dú)立地選自氫、烷基、芳基、環(huán)烷基和 -亞烷基-芳基。"環(huán)系取代基"也可意謂同時(shí)置換環(huán)系上兩個(gè)相鄰碳原 子上的可用氬(每個(gè)碳上一個(gè)H)的單一部分。該部分的實(shí)例為亞甲二氧 基、亞乙二氧基、-。(0"13)2-等，其形成例如以下的部分"卣素"意謂-F、 -Cl、 -Br或-I。在一個(gè)實(shí)施方案中，卣素是指-Cl或誦Br。如本文所用的術(shù)語(yǔ)"面代烷基，，是指其中烷基氫原子的一個(gè)或多個(gè) 被卣素置換的如上所定義的烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，卣代烷基具有1 至6個(gè)碳原子。在另一個(gè)實(shí)施方案中，卣代烷基被1至3個(gè)氟原子取代。 卣代烷基的非限制性實(shí)例包括-CH2F、 -CHF2、 -CF3、 -CH2CW-CC13。如本文所用的術(shù)語(yǔ)"羥基烷基"是指其中烷基氫原子的一個(gè)或多個(gè) 被-OH基團(tuán)置換的如上所定義的烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，羥烷基具有 1至6個(gè)碳原子。羥烷基的非限制性實(shí)例包括-CH20H、 -CH2CH2OH、 -CH2CH2CH2OH和-CH2CH(OH)CH3。如本文所用的術(shù)語(yǔ)"烷氧基'，是指-O-烷基，其中烷基如上所定義。 烷氧基的非限制性實(shí)例包括曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正 丁氧基和叔丁氧基。烷氧基經(jīng)由其氧原子鍵合。術(shù)語(yǔ)"被取代"意謂指定原子上的一個(gè)或多個(gè)氫被選自所指示基團(tuán) 的基團(tuán)置換，其限制條件為在現(xiàn)有情況下不超過(guò)指定原子的正常原子價(jià) 且取代產(chǎn)生穩(wěn)定化合物。只有當(dāng)取代基和/或變量的組合產(chǎn)生穩(wěn)定化合物 時(shí)，才容許所述組合。"穩(wěn)定化合物"和"穩(wěn)定結(jié)構(gòu)"意謂足夠穩(wěn)固以 在從反應(yīng)混合物中分離至適用純度且配制成有效治療劑之后繼續(xù)存在 的化合物。關(guān)于化合物的術(shù)語(yǔ)"純化的"、"純化形式"或"分離和純化的形 式"是指該化合物在從合成方法(例如，從反應(yīng)混合物中)或天然來(lái)源或 其組合中分離之后的物理狀態(tài)。因此，關(guān)于化合物的術(shù)語(yǔ)"純化的"、"純化形式"或"分離和純化的形式"是指該化合物在由本文所迷或本 領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的純化方法(例如，色譜、重結(jié)晶等)獲得之后的物理分析4支術(shù)加以表4正。也應(yīng)注意，^底定在本文正文、反應(yīng)方案、實(shí)施例和表才各中具有不飽 和價(jià)數(shù)的任何碳原子以及雜原子均具有足夠氫原子數(shù)目以使價(jià)數(shù)飽和。當(dāng)化合物中的官能團(tuán)稱(chēng)為"被保護(hù)"時(shí)，此意謂該基團(tuán)呈改性形式， 以在化合物進(jìn)行反應(yīng)時(shí)防止經(jīng)保護(hù)位點(diǎn)處發(fā)生不期望的副反應(yīng)。合適的保護(hù)基將為一般本領(lǐng)域技術(shù)人員以及通過(guò)參考例如T. W. Greene等人， 尸ro"c"ve GVo，(9廠gam'c S聲/^i^ (1991), Wiley, New York的標(biāo)準(zhǔn)課 本所知曉。當(dāng)任一變量(例如，R1、 R2、 n等)在任一組份或式(I)中出現(xiàn)一次以 上時(shí)，其在每次出現(xiàn)時(shí)的定義與每一其他次出現(xiàn)時(shí)的定義無(wú)關(guān)。如本文所用的術(shù)語(yǔ)"組合物"意欲包括包含指定量的指定組分的產(chǎn) 物，以及由指定量的指定組分組合直接或間接產(chǎn)生的任何產(chǎn)物。本發(fā)明化合物的前藥和溶劑化物也包括于本文中。有關(guān)前藥的討論 才是供于A.C.S. Symposium Series的T. Higuchi和V. Stella, /Vo-d廠wgs <xy iVove/ jDe/,Ve7 S-ews (1987) 14中和Aoreve^s7力/e C"m.ew z." Dei7'g", (1987) Edward B. Roche編,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中。術(shù)語(yǔ)"前藥"意謂在體內(nèi)轉(zhuǎn)化產(chǎn)生嘧。定二酮衍生 物或該化合物的可藥用鹽、水合物或溶劑化物的化合物(例如，藥物前 體)。轉(zhuǎn)化可通過(guò)多種機(jī)制(例如，通過(guò)代謝或化學(xué)過(guò)程)發(fā)生，例如經(jīng)由 血液中的水解發(fā)生。A.C.S. Symposium Series的T. Higuchi和W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems,"第14巻和Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche編,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987中提供有關(guān)前藥使用的討論。舉例而言，如果嘧啶二酮衍生物或該化合物的可藥用鹽、水合物或 溶劑化物含有羧酸官能團(tuán)，則前藥可包含通過(guò)以例如以下各基的基團(tuán)置 換該酸基的氫原子形成的酯(d-Cs)烷基、(C2-C!2)烷酰氧基甲基、具有 4至9個(gè)碳原子的l-(烷酰氧基)乙基、具有5至10個(gè)碳原子的l-甲基 -l-(烷酰氧基)-乙基、具有3至6個(gè)碳原子的烷氧羰基氧基曱基、具有4 至7個(gè)碳原子的l-(烷氧羰基氧基)乙基、具有5至8個(gè)碳原子的1-甲基 -l-(烷氧羰基氧基)乙基、具有3至9個(gè)碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基、 具有4至10個(gè)碳原子的l-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸 內(nèi)酯基、y-丁內(nèi)酯-4-基、二-N，N-(C廣C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如，(3-二曱基氨基乙基)、胺曱?；?(C廣C2)烷基、N，N-二(d-C2)烷基胺甲?；?(CrC2)烷基和哌啶子基(C2-C3)烷基、吡咯烷子基(C2-C3)烷基或嗎啉代(CrC3)烷基等。26衍生物含有醇官能團(tuán)，則前藥可通過(guò)以例如 以下各基的基團(tuán)置換醇基的氫原子而形成(C廣C6)烷酰氧基甲基、 l-((C廣C6)烷酰氧基)乙基、l-甲基-l-((C廣C6)烷酰氧基)乙基、(C廣Q)烷氧羰基氧基甲基、N-(CrC6)烷氧錟基氨基曱基、琥珀?；?d-C6)烷?；?oc-氨基(d-C4)烷基、a-氨基(d-Q)亞烷基-芳基、芳基酰基和a-氨基?；?或a-氨基酰基-a-氨基?；?，其中各a-氨基酰基獨(dú)立地選自天然存在的 L-氨基酸、P(0)(OH)2、 - (0)(0((31-€:6)烷基)2或糖基(由移除半縮醛形式 的碳水化合物的羥基而產(chǎn)生的基團(tuán))等。如果嘧。定二酮衍生物中并入胺官能團(tuán)，則前藥可通過(guò)以例如以下各 基的基團(tuán)置換氨基中的氫原子而形成R-羰基、RO-羰基、NRR'-羰基(其 中R和R'各自獨(dú)立地為(C廣do)烷基、(C3-C )環(huán)烷基、芐基，或R-羰基 為天然a-氨基?；?、-C(OH)C(0)OY乂其中Y1為H、(C廣QO烷基或芐基)、-c(oy2)y3(其中y2為(d-C4)烷基，且y3為(d-C6)烷基、羧基(c廣C6)烷基、氨基(CrC4)烷基或單-N-(d-C6)烷基氨基或二-N,N-(d-C6)烷基氨基 烷基)、-C(Y"YS(其中丫4為H或甲基，且YS為單-N-(d-C6)烷基氨基或 二-N,N-(d-C6)烷基氨基)、嗎啉代、哌啶-l-基或吡咯烷-l-基等。一種或多種本發(fā)明的化合物可以非溶劑化物形式以及與可藥用溶 劑(例如，水、乙醇等)形成的溶劑化物形式存在，且意欲本發(fā)明包含溶 劑化物形式與非溶劑化物形式。"溶劑化物"意謂本發(fā)明的化合物與一 個(gè)或多個(gè)溶劑分子的物理性締合。此物理性締合涉和不同程度的離子鍵 結(jié)和共價(jià)鍵結(jié)，包括氫鍵結(jié)。在某些情況中，例如當(dāng)將一個(gè)或多個(gè)溶劑 分子并入結(jié)晶固體的晶格中時(shí)，溶劑化物將能夠分離。"溶劑化物"包 括溶液相和可分離的溶劑化物。溶劑化物的非限制性實(shí)例包括乙醇化 物、曱醇化物等。"水合物"為其中溶劑分子為H20的溶劑化物。一種或多種本發(fā)明的化合物任選可轉(zhuǎn)化為溶劑化物。 一般已知溶劑 化物的制備。因此，例如M. Caira等人，J.尸/z畫(huà)鏡w"ca/93(3), 601-611 (2004)描述在乙酸乙酯以及水中制備抗真菌氟康唑(fluconazole) 的溶劑化物。溶劑化物、半溶劑化物、水合物等的類(lèi)似制備由E. C. van Tonder等人，^L4尸51尸/7^mSczrec/zow&， 5(1),文章12 (2004);和A. L. Bingham等人，C/ze肌Commw"., 603-604 (2001 )描述。典型非限制性方法 包含在高于周?chē)鷾囟鹊臏囟认聦⒈景l(fā)明的化合物溶解于所需量的所需 溶劑(有機(jī)物或水或其混合物)中，且以足以形成晶體的速率冷卻該溶液，27其接著通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法分離。例如紅外光譜分析的分析技術(shù)顯示溶劑化物 (或水合物)形式的晶體中溶劑(或水)的存在。
嘧啶二酮衍生物可形成也在本發(fā)明范圍內(nèi)的鹽。除非另有指示，否 則應(yīng)了解本文中提和嘧啶二酮衍生物包括提及其鹽。如本文所用的術(shù)語(yǔ) "鹽"表示與無(wú)機(jī)酸和/或有機(jī)酸形成的酸式鹽，以及與無(wú)機(jī)堿和/或有機(jī)堿 形成的堿式鹽。此外，當(dāng)嘧啶二酮衍生物含有例如但不限于吡。定或咪唑 的堿性部分與例如但不限于羧酸的酸性部分時(shí)，可形成兩性離子("內(nèi) 鹽")，且所述兩性離子包括于如本文所用的術(shù)語(yǔ)"鹽"內(nèi)。在一個(gè)實(shí)施 方案中，鹽為可藥用(也即，無(wú)毒性、生理學(xué)上可接受的)鹽。在另一個(gè) 實(shí)施方案中，鹽不為可藥用鹽。例如，可通過(guò)使嘧啶二酮衍生物與一定 量(例如等當(dāng)量)的酸或堿于例如鹽于其中沈淀的介質(zhì)或含水介質(zhì)中反產(chǎn) 隨后凍干來(lái)形成式(I)化合物的鹽。
示例性酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、 硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、反丁 烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、曱 烷磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、 琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、曱苯磺酸鹽等。此外，例如
P. Stahl等人,Camille G.(編)/Z"w必ooA o/尸/w環(huán)acew"ca/ 尸ra/ eWes, 5Wec"o" (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge等人，Jowtw/ o/
尸/2"rwGcewdc〃/ Sc/ewces (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, /"化/72"〃'owa/ >/. o/ 尸/^rmacew〃'cs (1986) 33 201-217; Anderson等人，尸nac"ce o/ A/W"'w/ C7zew旨少(1996)， Academic Press, New York; 和T7ze Orawge Soo^: (Food & Drug Administration, Washington, D.C.,在其網(wǎng)3占上)中i寸 論一般認(rèn)為適于與堿性醫(yī)藥化合物形成醫(yī)藥學(xué)上有用的鹽的酸。此等公 開(kāi)內(nèi)容以引用的方式并入本文中。
示例性》威式鹽包括銨鹽；；威金屬鹽，例如鈉鹽、鋰鹽和鉀鹽；石威土 金屬鹽，例如鈣鹽和鎂鹽；與有機(jī)堿(例如有機(jī)胺，例如二環(huán)己胺、叔丁 胺)形成的鹽；和與例如精氨酸、賴(lài)氨酸等的氨基酸形成的鹽。可以例如 低級(jí)烷基卣化物(例如，甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和 典化物)、 二烷硫酸鹽(例如，二曱基疏酸鹽、二乙基硫酸鹽和二丁基疏酸鹽)、長(zhǎng) 鏈卣化物(例如，癸基、月桂基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、 芳烷基卣化物(例如，千基溴和苯乙基溴)及其他試劑的試劑使堿性含氮基團(tuán)四級(jí)化。
意欲所有所述酸式鹽和堿式鹽均為處于本發(fā)明范圍內(nèi)的可藥用鹽， 且認(rèn)為所有酸式鹽和堿式鹽均與用于完成本發(fā)明的目的的游離形式的 相應(yīng)化合物等效。
本發(fā)明化合物的可藥用酯包括以下各組(1 )通過(guò)酯化羥基化合物的 羥基獲得的羧酸酯，其中該酯基的羧酸部分的非羰基部分選自直鏈或支 鏈烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、仲丁基或正丁基)、 烷氧基烷基(例如，甲氧基甲基)、芳烷基(例如，千基)、芳氧基烷基(例 如，苯氧基曱基)、芳基(例如，任選經(jīng)(例如)卣素、CM烷基或CM烷氧
基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，例如烷基磺酰基或芳烷基磺?；?例 如，曱烷磺?；?；(3)氨基酸酯(例如，L-纈氨酰基或L-異亮氨?；?；(4) 膦酸酯；和(5)單磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯。磷酸酯可進(jìn)一步經(jīng)(例
如)Cl2Q醇或其反應(yīng)衍生物酯化或經(jīng)2，3-二(C6-24)?；视王セ?。
可基于物理化學(xué)差異通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法(例如，色譜和
/或分步結(jié)晶)將非對(duì)映異構(gòu)體混合物分離成其個(gè)別非對(duì)映異構(gòu)體。可通 過(guò)如下步驟來(lái)分離對(duì)映異構(gòu)體使對(duì)映異構(gòu)體混合物與適合光學(xué)活性化
合物(例如對(duì)手性助劑，例如對(duì)手性醇或摩歇爾氏?；?Mosher's acid chloride))反應(yīng)將其轉(zhuǎn)化為非對(duì)映異構(gòu)體混合物，分離非對(duì)映異構(gòu)體且將 個(gè)別非對(duì)映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化(例如，水解)為相應(yīng)純對(duì)映異構(gòu)體。立體化學(xué)純
些嘧咬二酮衍生物也可為阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(例如，經(jīng)取代的聯(lián)芳基)且也被視 為本發(fā)明的部分。對(duì)映異構(gòu)體也可通過(guò)使用對(duì)手性HPLC柱來(lái)分離。
嘧。定二酮衍生物也可能以不同互變異構(gòu)形式存在，且所有所述形式 均包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。例如，所述化合物的所有酮基-烯醇和亞胺-烯胺形式也均包括于本發(fā)明中。
本發(fā)明的范圍內(nèi)包括本發(fā)明化合物的所有立體異構(gòu)體(例如，幾何異 構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體等)(包括所述化合物的鹽、溶劑化物、水合物、酯和 前藥以及所述前藥的鹽、溶劑化物和酯的立體異構(gòu)體)，例如可因各種取 代基上的不對(duì)稱(chēng)碳而存在的那些立體異構(gòu)體，包括對(duì)映異構(gòu)形式(其甚至 可在不存在不對(duì)稱(chēng)碳的情況下存在)、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)形式、滯轉(zhuǎn)異構(gòu)體和非對(duì) 映異構(gòu)形式，位置異構(gòu)體(例如，4-吡啶基和3-吡啶基)也然。(舉例而言， 如果嗜啶二酮衍生物中并入雙鍵或稠環(huán)，則順式與反式形式以及混合物均包含于本發(fā)明的范圍內(nèi)。例如，所述化合物的所有酮基-烯醇和亞胺-烯胺形式也均包括于本發(fā)明中)。
本發(fā)明化合物的個(gè)別立體異構(gòu)體可(例如)基本上不含其他異構(gòu)體， 或可(例如)混合為外消旋體，或與所有其他立體異構(gòu)體或其他所選擇的
立體異構(gòu)體混合。本發(fā)明的對(duì)手性中心可具有如由/LtfMC 1974關(guān)見(jiàn)則所 定義的S或R構(gòu)型。術(shù)語(yǔ)"鹽"、"溶劑化物"、"酯，，、"前藥"及 其類(lèi)似術(shù)語(yǔ)的使用意欲同樣適用于本發(fā)明化合物的對(duì)映異構(gòu)體、立體異 構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、位置異構(gòu)體、外消旋體或前藥的鹽、 溶劑化物、酯和前藥。
本發(fā)明也包含經(jīng)同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物，其中除了 一個(gè)或多個(gè) 原子經(jīng)具有與通常在自然界中所發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同的原子 質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子置換外，所述經(jīng)同位素標(biāo)記的化合物與本文所述的 那些化合物相同?？刹⑷氡景l(fā)明化合物中的同位素的實(shí)例包括氫、碳、 氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分別例如2H、 3H、 13C、 14C、 15N、 180、 170、 31P、 32P、 35S、，和36C1。
某些經(jīng)同位素標(biāo)記的嘧啶二酮衍生物(例如，經(jīng)3H和14C標(biāo)記的那
實(shí)施方案;，采用:于制備和檢測(cè)的i(i即:3H)和碳-14(也即，14C) 同位素。在另一個(gè)實(shí)施方案中，經(jīng)例如氖(也即，2fi)的重同位素取代可 能由于代謝穩(wěn)定性較高高而提供某些治療優(yōu)點(diǎn)(例如，增加活體內(nèi)半衰期 或降低劑量需求)。
經(jīng)同位素標(biāo)記的嘧啶二酮衍生物
合成化學(xué)程序類(lèi)似于本文所公開(kāi)的用于制備嘧啶二酮衍生物的方 法，其是通過(guò)用適當(dāng)經(jīng)同位素標(biāo)記的起始物質(zhì)或試劑取代未用同位素標(biāo) 記的起始物質(zhì)或試劑完成。
嘧，定二酮衍生物和嘧咬二酮衍生物的鹽、溶劑化物、水合物、酯和 前藥的多晶型物意欲包括在本發(fā)明中。
以下縮寫(xiě)用于本文中且具有以下含義n-Bu為正丁基，CDI為l，l'-羰基二咪唑，dba為二亞節(jié)基丙酮，DMF為WA^-二曱基曱酰胺，DMSO 為二甲亞砜，EtOAc為乙酸乙酯，EtOH為乙醇，HOAc為乙酸，HPLC 為高效液相色譜，Me為甲基，NIS為N-碘代琥珀酰亞胺，PBS為磷酸 鹽緩沖生理鹽水，Ph為苯基，PPh3為三苯基膦，且TFAA為三氟乙酸。
30式(T)化合物
本發(fā)明提供了具有式(I)化合物:
及其可藥用鹽、溶劑化物、酯和前藥，其中R1、 R2、 W和W是如上文
關(guān)于式(I)化合物所定義。
在一個(gè)實(shí)施方案中，W為H。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ri為烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，w為芳基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，w為環(huán)烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為環(huán)烯基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為雜環(huán)烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為雜環(huán)烯基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為雜芳基。 在一個(gè)實(shí)施方案中，W為-(亞烷基)-芳基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為-(亞烷基)-環(huán)烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為-(亞烷基)-環(huán)烯基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R為-(亞烷基)-雜環(huán)烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為(亞烷基)-雜環(huán)烯基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為-(亞烷基)-雜芳基。 在一個(gè)實(shí)施方案中，W為甲基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為正丁基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為 <formula>formula see original document page 31</formula>在一個(gè)實(shí)施方案中，！^為H。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"為芳基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為環(huán)烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"為環(huán)烯基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為雜環(huán)烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為雜環(huán)烯基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，f為雜芳基。 在一個(gè)實(shí)施方案中，R"為-(亞烷基)-芳基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，112為-(亞烷基)-環(huán)烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，112為-(亞烷基)-環(huán)烯基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"為-(亞烷基)-雜環(huán)烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"為(亞烷基)-雜環(huán)烯基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為-(亞烷基)-雜芳基。 在一個(gè)實(shí)施方案中，W為H。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為甲基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為乙基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，112為正丙基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R 為正丁基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為正戊基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為正己基。 在一個(gè)實(shí)施方案中，113為H。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為芳基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為環(huán)烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R 為環(huán)烯基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"為雜環(huán)烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為雜環(huán)烯基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為雜芳基。 在一個(gè)實(shí)施方案中，113為-(亞烷基)-芳基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為-(亞烷基)-環(huán)烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，113為-(亞烷基)-環(huán)烯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，113為-(亞烷基)-雜環(huán)烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，113為(亞烷基)-雜環(huán)烯基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為-(亞烷基)-雜芳基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R^為-OR5。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，！^為-N(R6)2。 在一個(gè)實(shí)施方案中，R 為H。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為曱基。 在一個(gè)實(shí)施方案中，W為H。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"為烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"為芳基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為環(huán)烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"為環(huán)烯基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為雜環(huán)烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"為雜環(huán)烯基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為雜芳基。 在一個(gè)實(shí)施方案中，114為-(亞烷基)-芳基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，114為-(亞烷基)-環(huán)烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"為-(亞烷基)-環(huán)烯基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，114為-(亞烷基)-雜環(huán)烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，114為(亞烷基)-雜環(huán)烯基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，114為-(亞烷基)-雜芳基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為-OR5。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"為-N(R6)2。 在一個(gè)實(shí)施方案中，114為H。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"為甲基。 在一個(gè)實(shí)施方案中，W為H且I^為烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R'為H且R 為正丁基。 在一個(gè)實(shí)施方案中，R^和R 各自為烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為甲基且I^為烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為甲基且I^為正丁基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W與RM目同。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R^與R 不同。在另一個(gè)實(shí)施方案中，W和I^各自為正戊基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，W為H且I^為烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為烷基且I^為H。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R^和R^各自為H。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，113與114相同。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，113與114不同。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R^和R卩各自為烷基。 在一個(gè)實(shí)施方案中，R1、 R 和I^各自為H。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1、 113和114各自為H且W為烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，1^和112各自為烷基且113和114各自為H。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為H且R2、 113和114各自為烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W和I^各自為H且W和I^各自為烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，1^和114各自為H且R 和W各自為烷基。 式(I)化合物的非限制性實(shí)例包括以下化合物<formula>formula see original document page 35</formula>及其可藥用鹽、溶劑化物、酯和前藥。 式(II)化合物
本發(fā)明提供了具有式(II)化合物
<formula>formula see original document page 36</formula><formula>formula see original document page 37</formula>
A2 R3 (H)
及其可藥用鹽、溶劑化物、酯和前藥，其中R1、 R2、 113和114是如上文 關(guān)于式(II)化合物所定義。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R'為H。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R'為烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為芳基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為環(huán)烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為環(huán)烯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ri為雜環(huán)烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為雜環(huán)烯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為雜芳基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，W為-(亞烷基)-芳基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R'為-(亞烷基)-環(huán)烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ri為-(亞烷基)-環(huán)烯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ri為-(亞烷基)-雜環(huán)烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ri為(亞烷基)-雜環(huán)烯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為-(亞烷基)-雜芳基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，W為甲基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為正丁基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，W為H。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為芳基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為環(huán)烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R 為環(huán)烯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"為雜環(huán)烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R 為雜環(huán)烯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為雜芳基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R"為-(亞烷基)-芳基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為-(亞烷基)-環(huán)烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，112為-(亞烷基)-環(huán)烯基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為-(亞烷基)-雜環(huán)烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R 為(亞烷基)-雜環(huán)烯基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為-(亞烷基)-雜芳基。 在一個(gè)實(shí)施方案中，R 為H。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"為曱基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為乙基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"為正丙基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為正丁基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為正戊基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為正己基。 在一個(gè)實(shí)施方案中，R 為H。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為鹵代烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為芳基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為環(huán)烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為環(huán)烯基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R 為雜環(huán)烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"為雜環(huán)烯基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為雜芳基。 在一個(gè)實(shí)施方案中，W為-(亞烷基)-芳基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，113為-(亞烷基)-環(huán)烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，113為-(亞烷基)-環(huán)烯基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，113為-(亞烷基)-雜環(huán)烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為(亞烷基)-雜環(huán)烯基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為-(亞烷基)-雜芳基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為-OR5。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，RS為-N(R6)2。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為-SR5。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為-CN。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為-C(0)OR5。在另一個(gè)實(shí)施方案中，RS為-C(0)N(R6)2。 在一個(gè)實(shí)施方案中，R 為H。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為甲基。 在一個(gè)實(shí)施方案中，114為H。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"為烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為卣代烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為芳基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"為環(huán)烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為環(huán)烯基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"為雜環(huán)烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為雜環(huán)烯基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為雜芳基。 在一個(gè)實(shí)施方案中，114為-(亞烷基)-芳基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，114為-(亞烷基)-環(huán)烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"為-(亞烷基)-環(huán)烯基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，114為-(亞烷基)-雜環(huán)烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為(亞烷基)-雜環(huán)烯基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，114為-(亞烷基)-雜芳基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為-OR5。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，！^為-N(R6)2。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為-SR5。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為-CN。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"為-C(0)OR5。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"為-C(0)N(R6)2。 在一個(gè)實(shí)施方案中，114為H。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為甲基。 在一個(gè)實(shí)施方案中，W為H且I^為烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R^為H且R 為正丁基。 在一個(gè)實(shí)施方案中，Ri和I^各自為烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為甲基且I^為烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，1^為曱基且112為正丁基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W與R 相同。在另一個(gè)實(shí)施方案中，1^與112不同。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W和I^各自為正戊基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，W為H且I^為烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，RS為烷基且R"為H。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W和I^各自為H。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，113與114相同。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，113與114不同。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ri和R^各自為烷基。 在一個(gè)實(shí)施方案中，R1、 RS和I^各自為H。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1、 113和114各自為H且W為烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，1^和112各自為烷基且113和114各自為H。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為H且R2、 113和114各自為烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W和RS各自為H且R"和I^各自為烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，1^和114各自為H且I^和RS各自為烷基。 式(II)化合物的非限制性實(shí)例包括以下化合物
及其可藥用鹽、溶劑化物、酯和前藥。 式(III)化合物
本發(fā)明提供具有式(III)化合物及其可藥用鹽、溶劑化物、酯和前藥，其中A、 R1、 R2、 R7、 R8、 R' 和RW是如上文關(guān)于式(III)化合物所定義。 在一個(gè)實(shí)施方案中，A為<formula>formula see original document page 41</formula>在一個(gè)實(shí)施方案中，W為H。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為芳基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為環(huán)烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為環(huán)烯基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為雜環(huán)烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為雜環(huán)烯基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為雜芳基。 在一個(gè)實(shí)施方案中，W為-(亞烷基)-芳基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ri為-(亞烷基)-環(huán)烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為-(亞烷基)-環(huán)烯基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為-(亞烷基)-雜環(huán)烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為(亞烷基)-雜環(huán)烯基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為-(亞烷基)-雜芳基。 在一個(gè)實(shí)施方案中，R'為曱基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為正丁基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為:在一個(gè)實(shí)施方案中，R 為H。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"為烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為芳基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為環(huán)烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R 為環(huán)烯基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"為雜環(huán)烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為雜環(huán)烯基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為雜芳基。 在一個(gè)實(shí)施方案中，R"為-(亞烷基)-芳基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，112為-(亞烷基)-環(huán)烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，112為-(亞烷基)-環(huán)烯基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為-(亞烷基)-雜環(huán)烷基, 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為(亞烷基)-雜環(huán)烯基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，112為-(亞烷基)-雜芳基。 在一個(gè)實(shí)施方案中，R 為H。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為甲基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R 為乙基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為正丙基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為正丁基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為正戊基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"為正己基。 在一個(gè)實(shí)施方案中，R 為H。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為卣代烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R7為芳基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，117為環(huán)烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為環(huán)烯基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為雜環(huán)烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為雜環(huán)烯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為雜芳基。 在一個(gè)實(shí)施方案中，R 為-(亞烷基)-芳基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R 為-(亞烷基)-環(huán)烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R 為-(亞烷基)-環(huán)烯基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R7為-(亞烷基)-雜環(huán)烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R 為(亞烷基)-雜環(huán)烯基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R 為-(亞烷基)-雜芳基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為-OR5。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R7為-N(R6)2。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R7為-SR5。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R〒為-CN。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為-C(0)OR5。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，！^為-C(0)N(R6)2。 在一個(gè)實(shí)施方案中，W為H。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"為曱基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，117為-0-烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"為甲氧基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R 為-CHF2。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"為
在一個(gè)實(shí)施方案中，R8為H。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，RS為烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，118為芳基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，118為環(huán)烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，118為環(huán)烯基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R8為雜環(huán)烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，RS為雜環(huán)烯基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為雜芳基。在一個(gè)實(shí)施方案中，RS為-(亞烷基)-芳基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，118為-(亞烷基)-環(huán)烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R8為-(亞烷基)-環(huán)烯基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，RS為-(亞烷基)-雜環(huán)烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，RS為(亞烷基)-雜環(huán)烯基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，RS為-(亞烷基)-雜芳基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，RS為-OR5。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R8為-N(R6)2。 在一個(gè)實(shí)施方案中，RS為H。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為甲基。 在一個(gè)實(shí)施方案中，W為H。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為芳基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為環(huán)烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為環(huán)烯基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為雜環(huán)烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為雜環(huán)烯基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為雜芳基。 在一個(gè)實(shí)施方案中，119為-(亞烷基)-芳基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，119為-(亞烷基)-環(huán)烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，119為-(亞烷基)-環(huán)烯基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為-(亞烷基)-雜環(huán)烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，119為(亞烷基)-雜環(huán)烯基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，119為-(亞烷基)-雜芳基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為-OR5。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，！^為-N(R6)2。 在一個(gè)實(shí)施方案中，119為H。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為甲基。 在一個(gè)實(shí)施方案中，R"為H。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R^為烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"為囟代烷基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，111()為芳基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"為環(huán)烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，RW為環(huán)烯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"為雜環(huán)烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"為雜環(huán)烯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"為雜芳基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R1()為-(亞烷基)-芳基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R^為-(亞烷基)-環(huán)烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"為-(亞烷基)-環(huán)烯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1G為-(亞烷基)-雜環(huán)烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"為(亞烷基)-雜環(huán)烯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"為-(亞烷基)-雜芳基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，RW為國(guó)OR5。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R'。為-N(R6)2。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"為-SR5。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，RJ0為-CN。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R10》-C(O)OR5。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R)。為-C(0)N(R6)2。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R10為H。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R^為曱基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R川為-0-烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，RW為曱氧基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"為-CHF2。
在一個(gè)實(shí)施方案中，W為:
且
R7為:在一個(gè)實(shí)施方案中，A為:
<formula>formula see original document page 46</formula>
0 , W與R 中的一個(gè)為H且另一個(gè)為烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為
<formula>formula see original document page 46</formula>
且Ri和R2各自為烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為
q ， w和i^各自為烷基，且w為卣代烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為
o , W和R2各自為烷基，且R7為-CHF2。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為
<formula>formula see original document page 46</formula>
0 ， R^和P^各自為烷基，且W為烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為<formula>formula see original document page 47</formula>o , !^和R2各自為烷基，且R7為-0-烷基,
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為
<formula>formula see original document page 47</formula>
O ， Ri和R 各自為烷基，且I^為-OCH3
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為
<formula>formula see original document page 47</formula>
0 , W和I^各自為烷基，且R8為H。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為
<formula>formula see original document page 47</formula>
Q , W和I^各自為烷基，且R8為烷基,
在一個(gè)實(shí)施方案中，A為
<formula>formula see original document page 47</formula>
O , 1^和112各自為烷基，R 為烷基且RS為H。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為
<formula>formula see original document page 47</formula>
0 , !^和R2各自為烷基，117為-0-烷基且118為H-在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為
N、
Q , W和W各自為烷基，W為甲氧基且RS為H。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為
;Y、
0 , W和W各自為烷基，R 為囟代烷基且RS為H,
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為
'N人'R7
.N
Y 、R8
0 , R^和R2各自為烷基，R7為-CHF2且R8為H。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為
0 , W和I^各自為烷基，F(xiàn)7為烷基且RS為烷基'
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為
一Y
iY、
o , R'和I^各自為烷基，R 為卣代烷基且RS為烷基'
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為
48<formula>formula see original document page 49</formula>, 1^和112各自為烷基，R"為-CHF2且RS為烷基(
在一個(gè)實(shí)施方案中，A為<formula>formula see original document page 49</formula> , W與W中的一個(gè)為H且另一個(gè)為烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為
<formula>formula see original document page 49</formula> ,且R^和R2各自為烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為<formula>formula see original document page 49</formula>， W和W各自為烷基，且R^為卣代烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為<formula>formula see original document page 49</formula> , W和R2各自為烷基，且R"為-CHF2。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為<formula>formula see original document page 50</formula>R , W和R 各自為烷基，且111()為烷基(
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為<formula>formula see original document page 50</formula>R1Q , W和Fe各自為烷基，且R"為-0-烷基,在一個(gè)實(shí)施方案中，A為<formula>formula see original document page 50</formula>R1(>, W和I^各自為烷基，且R^為曱氧基,
，z
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為
<formula>formula see original document page 50</formula>
'R1° ， W和R2各自為烷基，且R9為H。在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為
<formula>formula see original document page 50</formula> , W和R 各自為烷基，且W為烷基'在一個(gè)實(shí)施方案中，A為
R9
，Ri和R2各自為烷基，119為H且R"為烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為
p丫o
R1D , W和R2各自為烷基，119為H且R"為-0-烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為
R9
p丫o
R1° , R!和R2各自為烷基，119為H且R"為甲氧基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為
p丫o
R1Q , R!和I^各自為烷基，尺9為H且R"為卣代烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，A為
51<formula>formula see original document page 52</formula>
R ， W和R2各自為烷基，119為H且R"為-CHF2。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為
'R1(> , W和I^各自為烷基，W為烷基且R"為烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為
<formula>formula see original document page 52</formula>
R1° , W和R 各自為烷基，119為烷基且111()為-0-烷基(在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為<formula>formula see original document page 52</formula>
R1° , Ri和R卩各自為烷基，119為烷基且111()為甲氧基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為
<formula>formula see original document page 52</formula>， ！^和RS各自為烷基，RS為烷基且R"為卣代烷基'<formula>formula see original document page 53</formula><formula>formula see original document page 54</formula><formula>formula see original document page 55</formula>和
及其可藥用鹽、溶劑化物、酯和前藥。 制備嘧啶二酮衍生物的方法
可用于制備嘧啶二酮衍生物的方法闡述于以下反應(yīng)方案1-8中。替 代性合成路徑和類(lèi)似結(jié)構(gòu)將為有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)。
反應(yīng)方案1說(shuō)明一種制備式(I)的嘧咬二酮衍生物的方法，其中R3 和R4各自為H。
工>0<
4
o反應(yīng)方茉1
<formula>formula see original document page 57</formula>
可使用烷基化劑R^-X或R2-X在氫化鈉存在下將式i化合物在兩個(gè) 氨基上烷基化以提供式ii的酯化合物。接著可使用硝酸與硫酸的混合物 將式ii化合物硝化，繼而使用鋅-乙酸還原隨后將硝基還原，提供式iii 的相應(yīng)氨基化合物。接著可使式iii化合物與尿素在高溫下反應(yīng)以提供式 iv化合物，該式iv化合物相當(dāng)于R 和I^各自為H的式(I)的嘧啶二酮衍 生物。可使用有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法(包括本文所公開(kāi)的某些 方法)實(shí)現(xiàn)式iv化合物的進(jìn)一步加工以提供113和/或W不為H的式(I)化 合物。
反應(yīng)方案2說(shuō)明一種制備式(I)和(III)的嘧啶二酮衍生物的方法。<formula>formula see original document page 58</formula>可使式iv的雙環(huán)化合物與過(guò)量式R'X化合物在非親核堿(例如，碳 酸銫)存在下反應(yīng)以提供式v的二烷基化化合物，式v的二烷基化化合物 相當(dāng)于W與114相同且相當(dāng)于R'的式(I)的嘧啶二酮衍生物。
或者，可使式iv的雙環(huán)化合物與化學(xué)計(jì)量的式R'X化合物在非親核 堿(例如，碳酸銫)存在下反應(yīng)以提供式vi化合物(其相當(dāng)于114為H且R3 不為H的式(I)的嘧啶二酮衍生物)、式vii化合物(其相當(dāng)于R3為H且 114不為H的式(I)的嘧啶二酮衍生物)、式viii化合物(其相當(dāng)于119為H 且R1G為-OR5的式(III)的嘧啶二酮衍生物)和式ix化合物(其相當(dāng)于R7為 -0115且118為H的式(I)的嘧啶二酮衍生物)的混合物，可使用熟知的分離 技術(shù)將其分離?？墒故絭i化合物與式R4x化合物在非親核堿(例如，碳 酸銫)存在下進(jìn)一步反應(yīng)以提供式x化合物，式x化合物相當(dāng)于RS與R4 不同且彼此不為H的式(I)的嘧啶二酮衍生物?？墒褂孟嗤椒ㄊ故絭ii 化合物與式WX化合物進(jìn)一步反應(yīng)以提供W與W不同且彼此不為H的 式(I)的嘧啶二酮衍生物。
反應(yīng)方案3說(shuō)明 一種制備R7為-CHF2且R8為H的式(III)的嘧啶二酮 書(shū)f生物的方法。W xi x"
可使式iii的二酮化合物與氨反應(yīng)以提供式xi的酰氨基化合物。隨 后，可使式xi的酰氨基化合物與二氟乙酸曱酯反應(yīng)以提供式xii的雙環(huán) 化合物，xii的雙環(huán)化合物相當(dāng)于R7為-CHF2且R8為H的式(III)的嘧咬 二酮書(shū)f生物。
反應(yīng)方案4說(shuō)明一種制備RS為-C1、烷基、芳基、雜芳基或H且R4 是如上文關(guān)于式(II)化合物所定義的式(II)的嘧啶二酮衍生物的方法。
反應(yīng)方案4
經(jīng)由有機(jī)金屬偶聯(lián)來(lái)安裝R:
反應(yīng)方菜3
o
POCI3 r1、m^\^nvr4 H2/Pd/C
其中R1、 R 和R"是如上文關(guān)于式(II)化合物所定義，且W代表如上文 關(guān)于式(II)化合物所定義的任一 113基團(tuán)，其可使用在式xiv的芳基氯化 合物下的有機(jī)金屬偶聯(lián)來(lái)安裝。
nh2 CF2HC02CH3
C02NH2 NaOCH3
C5
N-R
.5
o可4吏式xiii化合物與磷酰氯反應(yīng)以提供式xiv化合物，該式xiv化 合物相當(dāng)于R 為-C1的式(II)的嘧啶二酮衍生物。接著可使用(例如)Pd/C 將式xiv化合物氬化以提供式xv化合物，該式xv化合物相當(dāng)于R3為-H 的式(II)的嘧啶二酮衍生物。有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員將顯而易見(jiàn)如何應(yīng)用
此方法以獲得R3為-Cl或H且W是如上文關(guān)于式(n)化合物所定義的類(lèi)
似式(II)的嘧咬二酮衍生物?？墒褂糜袡C(jī)金屬偶聯(lián)方法(例如，Suzuki偶 聯(lián)、Stille偶聯(lián)、Kumada偶聯(lián)等)將式xiv化合物進(jìn)一步加工以提供式xvi 化合物，該式xvi化合物相當(dāng)于W為烷基、芳基或雜芳基的式(II)的嘧 啶二酮衍生物。除上文所示者外可使用有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方 法將式xiv化合物進(jìn)一步加工以提供在式(II)的范圍內(nèi)的其他化合物。
反應(yīng)方案5說(shuō)明 一種制備R3為-OR5且R4是如上文關(guān)于式(II)化合物 所定義的式(II)的嘧啶二酮衍生物的方法。
反應(yīng)方案5
O
R5-X, Cs2C03 ^ Y 丫
-^ 0、 N
A2 OR5
xviii
其中r1、 r2、 W和rs是如上文關(guān)于式(n)化合物所定義且x為優(yōu)良離去 基，例如-Cl、 -Br、 -1、 -O-曱苯磺?；?O-甲磺?；?O-三氟甲磺酸酯基。
可使式xvii化合物與式R、X化合物在非親核堿(例如，碳酸銫)存在 下反應(yīng)以提供式xviii化合物，該式xviii化合物相當(dāng)于113為-0115且R4 是如上文關(guān)于式(II)化合物所定義的式(II)的嘧啶二酮衍生物。有機(jī)合成 領(lǐng)域技術(shù)人員將顯而易見(jiàn)如何應(yīng)用此方法以獲得R4為-OR5且R3是如上 文關(guān)于式(II)化合物所定義的類(lèi)似式(II)的嘧啶二酮衍生物。
反應(yīng)方案6說(shuō)明一種制備式(ni)的嘧啶二酮衍生物的方法，其中r1
為且A為:
其中R1和R2是如上文關(guān)于式(II)化合物所定義且X為優(yōu)良離去基，例如 -Cl、 -Br、 -1、 -O-甲苯磺?；?、-O-甲磺?；?O-三氟甲磺酸酯基。
可使式xix的酯(其可使用上文反應(yīng)方案1的第一步中所述的方法產(chǎn) 生)在氬化鈉存在下反應(yīng)以提供式xx化合物。接著可使用iV-碘代琥珀酰 亞胺在三氟乙酸存在下將式xx化合物碘化以提供式xxi的碘代中間物。 式xxi化合物的鈀催化偶聯(lián)提供式xxii的雙環(huán)烯丙基化合物。使式xxii 化合物的腈基與2-吡啶曱酸在羥胺和碳酸鉀存在下反應(yīng)，接著使所得加 合物與CDI反應(yīng)，提供具有所需完整W基團(tuán)的式xxiii化合物。接著可經(jīng)由在氬化鈉存在下反應(yīng)將式xxiii化合物進(jìn)一步衍生以提供式xxiv化 合物，可在曱酸存在下用四-三苯基膦鈀(IV)處理該式xxiv化合物以移除 烯丙基保護(hù)基且提供式xv化合物，該式xv化合物相當(dāng)于式(III)化合物， 其中W為
且A為
<formula>formula see original document page 62</formula>
反應(yīng)方案7說(shuō)明一種制備式(I)的嘧啶二酮衍生物的方法，其中R1
為
反應(yīng)方案7
<formula>formula see original document page 62</formula>
其中R1、 R2、 R"和RS是如上文關(guān)于式(II)化合物所定義且X為優(yōu)良離去 基，例如-Cl、 -Br、 -1、 -O-曱苯磺酰基、-O-甲磺?；?O-三氟甲磺酸酯基。
可在甲酸存在下用四-三苯基膦把(IV)處理式xxiii化合物以自式 xxiii化合物中移除烯丙基保護(hù)基且提供式xvi化合物，該式xvi化合物 相當(dāng)于式(I)化合物，其中W為<formula>formula see original document page 63</formula>反應(yīng)方案1-8中所迷的起始物質(zhì)和試劑可自商業(yè)供貨商(例如
Sigma-Aldrich(St. Louis, MO)和Acros Organics Co.(Fair Lawn， NJ))獲得， 或可使用有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法來(lái)制備。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到式(I)化合物的合成可能需要對(duì)某些官能 團(tuán)進(jìn)行保護(hù)(也即，衍生以完成與特定反應(yīng)條件的化學(xué)兼容性的目的)。 式(I)化合物的各種官能團(tuán)的合適保護(hù)基及其安裝和移除的方法可見(jiàn)于 Greene等人，/Vo&c,/ve Oow/w z'w CVgam.c S，/7ze57's， Wiley-Interscience, New York，(1999)中。
實(shí)施例
以下實(shí)施例例示本發(fā)明化合物的示例性實(shí)施例且不應(yīng)將其理解為 限制本公開(kāi)的范圍。在本發(fā)明范圍內(nèi)的替代性機(jī)械路徑和類(lèi)似結(jié)構(gòu)可為 本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)。 一般方法
用于制備所述化合物的起始物質(zhì)和試劑可自商業(yè)供貨商(例如 Aldrich Chemical Co.(Wisconsin, USA)和Acros Organics Co.(New Jersey, USA))獲得，或使用有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法來(lái)制備。所有商 業(yè)購(gòu)得的溶劑和試劑均以原樣使用。使用Applied BiosystemsAPI-100質(zhì) 鐠儀進(jìn)行LCMS分析，該質(zhì)語(yǔ)儀裝備有Shimadzu SCL-10A LC柱Altech 鈾C(jī)18， 3 jLim， 33 mmx7 mm ID;梯度流動(dòng)O分鐘，10% CH3CN; 5分 鐘，95% CH3CN; 7分鐘，95% CH3CN; 7.5分鐘，10% CH3CN; 9分 鐘，停止。使用Selecto Scientific快速硅膠(32-63目)進(jìn)行快速柱色譜。 使用Analtech硅膠GF板進(jìn)行分析和制備型TLC。使用裝備有Chiralpak OD柱(Chiral Technologies)的Varian PrepStar系統(tǒng)進(jìn)行對(duì)手性HPLC。
實(shí)施例1
中間化合物IB和1C的制備在室溫下將NaH(1.08 g, 24.70 mmol, 60%于礦物油中)添加至化合物1A(4.0 g, 23.52 mmol)于DMF/DMSO(30 mL/20 mL)中的溶液中且將所得混合物攪拌40分鐘。接著添加正丁基碘(2.67 mL, 23.52 mmol)且在室溫下將反應(yīng)攪拌約15小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物傾倒至EtOAc(250 mL)與0.5NHC1的混合物中且將有機(jī)相用水(3次)和鹽水連續(xù)洗滌，接著干燥(Na2S04),過(guò)濾且在真空中濃縮。使用硅膠快速柱色譜(以己烷/EtOAc(vA^l/l)洗脫)純化所得殘余物以提供單烷基化化合物1B (1.4 g,26%)和二烷基化產(chǎn)物1C(1.7g, 26%)。電噴霧MS [M+l廣240.1。
實(shí)施例2
中間化合物2B的制備
o
2B
步驟A-化合物2A的合成
在室溫下將NaH(92.9 mg, 2.12 mmol, 60%于礦物油中)添加至化合物1B(0.4 g, 1.77 mmol)于DMF(3.5 mL)中的溶液中且將所得混合物攪拌200880020262.7
40分鐘。接著添加碘甲烷(0.165 mL, 2.65 mmol)且在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，接著傾倒至EtOAc(lOO mL)與0.5 N HC1的混合物中。將有機(jī)相用水(3次)和鹽水連續(xù)洗滌，接著干燥(Na2S04),過(guò)濾且在真空中濃縮。使用硅膠快速柱色譜(以己烷/EtOAc(v/v^2/l)洗脫)純化所得殘余物以提供化合物2A(0.39 g, 92%)。步驟B-化合物2B的合成
將HNO3(0.6 mL,發(fā)煙)滴加到化合物2A(0.39 g, 1.62 mmol)于H2S04(2.4mL, 96%)中的0。C溶液中。將混合物在0°C下攪拌1小時(shí)，且接著溫至室溫且使其在此溫度下再攪拌1.5小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物傾倒至EtOAc/冰中。將有機(jī)相用水和鹽水連續(xù)洗滌，接著干燥(Na2S04),過(guò)濾且在真空中濃縮以提供化合物2B(0.39 g, 84%),化合物2B在不經(jīng)進(jìn)一步純化下使用。電噴霧MS [M+l]+285.1。
實(shí)施例3
中間化合物3A的制備
o
3A
使用實(shí)施例2步驟B中所述的方法且用化合物1B替代化合物2A來(lái)制備化合物3A。電噴霧MS [M+l]+271.1。
實(shí)施例4化合物1的制備將鋅粉(225 mg, 3.5 mmol)添加至化合物2B(0.1 g, 0.35 mmol)于HOAc(2.5 mL)中的溶液中且將所得混合物加熱至65。C且使其在此溫度下攪拌6小時(shí)。接著使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，且經(jīng)由短硅藻土墊過(guò)濾。將所收集的固體用EtOH洗滌且將濾液與洗滌液組合且在真空中濃縮以提供液體殘余物，向該液體殘余物中添加粉末狀尿素(105 mg, 1.75 mmol)且將所得溶液加熱至約208。C且使其在此溫度下攪拌45分鐘。接著使反應(yīng)混合物冷卻至室溫且使用Gilson反相HPLC純化以提供化合物1(14mg, 15%)。電噴霧MS [M+l]+267.1。
實(shí)施例5化合物2的制備
合物2。電噴霧MS [M+l]+ 253.1。
實(shí)施例6化合物3的制備
66步驟A-中間化合物6A的合成
<formula>formula see original document page 67</formula>
使用實(shí)施例1
物6A。
步驟B-中間化合物6B的合成
<formula>formula see original document page 67</formula>
使用實(shí)施例2步驟B中所述的方法且用化合物6A替代化合物2A來(lái)制備化合物6B。
步驟C-化合物3的制備
根據(jù)實(shí)施例4中所述的方爿備化合物3。電噴霧MS [M+l]+ 308.1
實(shí)施例7煙酸受體測(cè)定說(shuō)明書(shū)第55/83頁(yè)
根據(jù)制造商的方案，使用MesoScale Discovery cAMP檢測(cè)試劑盒，通過(guò)跟蹤經(jīng)弗斯可林(forskolin)刺激的cAMP于細(xì)胞內(nèi)積累的抑制作用可測(cè)定本發(fā)明化合物的煙酸受體激動(dòng)劑活性。簡(jiǎn)言的，酶性收集表現(xiàn)重組人類(lèi)煙酸受體(NAR)的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞，將其于磷酸鹽緩沖生理鹽水(PBS)中洗滌1次且使其以3><106個(gè)細(xì)胞/毫升再懸浮于含有0.5mM IBMX的PBS中。將10 細(xì)胞懸浮液添加至384孔培養(yǎng)平板的各孔中，各孔含有10 pL測(cè)試化合物。將測(cè)試化合物用含有6 ^M弗斯可林的PBS稀釋。添加細(xì)胞后，將培養(yǎng)平板于室溫下培育30分鐘。接著根據(jù)制造商的方案向各孔中添加含有cAMP-Tag的溶解緩沖液(每孔10pL)。接著將培養(yǎng)平板培育45分鐘至過(guò)夜。讀取之前，向各孔中添加IOjuL讀取緩沖液且將培養(yǎng)平板以Sector 6000平板成像器讀取。使用對(duì)各培養(yǎng)平板進(jìn)行的標(biāo)準(zhǔn)曲線可將信號(hào)轉(zhuǎn)化為cAMP濃度。接著可由測(cè)試化合物的濃度梯度確定化合物的EC5o值。
嘧咬二酮纟汙生物的用途
嘧咬二酮衍生物可用于人類(lèi)和獸醫(yī)學(xué)以治療或預(yù)防患者的病癥。根據(jù)本發(fā)明，可向需要治療或預(yù)防病癥的患者給藥嘧啶二酮衍生物。治療或預(yù)防疼痛的方法
嘧。定二酮書(shū)1"生物可用于治療或預(yù)防患者的疼痛。
因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療或預(yù)防患者的疼痛的方法，其包含向該患者給藥有效量的一種或多種嘧啶二酮^f汙生物。，.
可使用本發(fā)明的方法治療或預(yù)防的疼痛的示例性實(shí)例包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)痛、傷害感受性疼痛、皮膚疼痛、軀體疼痛、內(nèi)臟疼痛、幻月支痛、癌癥疼痛(包括爆發(fā)性疼痛)、由藥物治療(例如，癌癥化學(xué)療法)引起的疼痛、頭痛(包括偏頭痛、緊張性頭痛、叢集性頭痛)、由關(guān)節(jié)炎引起的疼痛、由損傷引起的疼痛、牙痛或由醫(yī)學(xué)程序(例如，外科手術(shù)、物理療法或放射療法)引起的疼痛。
在一個(gè)實(shí)施方案中，疼痛為神經(jīng)痛。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，疼痛為癌癥疼痛。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，疼痛為頭痛。
治療或預(yù)防糖尿病的方法
嘧咬二酮衍生物可用于治療或預(yù)防患者的糖尿病。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療患者的糖尿病的方法，其包含向該患者給藥有效量的一種或多種嘧啶二酮衍生物。
可使用嘧咬二酮衍生物治療或預(yù)防的糖尿病的實(shí)例包括但不限于I型糖尿病(胰島素依賴(lài)性糖尿病)、II型糖尿病(非胰島素依賴(lài)性糖尿病)、妊娠期糖尿病、自體免疫糖尿病、胰島素病、自發(fā)性I型糖尿病(lb型)、成人隱匿性自體免疫糖尿病、早發(fā)2型糖尿病(EOD)、少年發(fā)作型非典型糖尿病(YOAD)、年青人成年發(fā)作型糖尿病(MODY)、營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)的糖尿病、歸因于胰腺疾病的糖尿病、與其他內(nèi)分泌疾病(例如，庫(kù)興氏綜合征(Cushing's Syndrome)、肢端肥大癥、嗜鉻細(xì)胞瘤、胰高血糖素瘤、原發(fā)性醛固酮增多癥或生長(zhǎng)抑素瘤)相關(guān)的糖尿病、A型胰島素抵抗綜合征、B型胰島素抵抗綜合征、脂肪萎縮性糖尿病(lipoatrophicdiabete)、 (3細(xì)胞毒素誘發(fā)的糖尿病和由藥物治療誘發(fā)的糖尿病(例如，精神抑制劑誘發(fā)的糖尿病)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，糖尿病為I型糖尿病。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，糖尿病為II型糖尿病。
治療或預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的方法
嘧啶二酮衍生物可用于治療或預(yù)防患者的糖尿病并發(fā)癥。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療患者的糖尿病并發(fā)癥的方法，其包含向該患者給藥有效量的一種或多種嘧啶二酮衍生物。
可使用本發(fā)明的方法治療或預(yù)防的糖尿病并發(fā)癥的實(shí)例包括但不限于糖尿病性白內(nèi)障、青光眼、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病(例如，糖尿病性神經(jīng)病、多發(fā)性神經(jīng)病、單神經(jīng)病、自主神經(jīng)病、微量腎性蛋白尿(microaluminuria)和進(jìn)行性糖尿病性神經(jīng)病)、腎病、腳壞疽、免疫復(fù)合物血管炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、動(dòng)脈粥樣硬化冠狀動(dòng)脈疾病、外周動(dòng)脈疾病、非酮癥高血糖性高滲性昏迷、足潰瘍、關(guān)節(jié)問(wèn)題、皮膚或粘膜并發(fā)癥(例如，感染、皮膚斑、念珠菌感染或類(lèi)脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死糖尿病性月巴胖癥(necrobiosis lipoidica diabeticorumobesity))、 高月旨質(zhì)血癥、高血壓、胰島素抵抗綜合征、冠狀動(dòng)脈疾病、真菌感染、細(xì)菌感染和心肌癥。
治療或預(yù)防葡萄糖耐受性異常的方法
嘧啶二酮衍生物可用于治療或預(yù)防患者的葡萄糖耐受性異常。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療患者的葡萄糖耐受性異常的方法，其包含向該患者給藥有效量的一種或多種嘧啶二酮衍生物。治療或預(yù)防空腹葡萄糖異常的方法
嘧啶二酮衍生物可用于治療或預(yù)防患者的空腹葡萄糖異常。 因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療患者的空腹葡萄糖 異常的方法，其包含向該患者給藥有效量的 一種或多種嘧啶二酮衍生物。
治療或預(yù)防肥胖癥的方法
因此，-二個(gè)實(shí):方案中,''i發(fā);月s供一種治療,i者的肥胖癥或肥
胖相關(guān)病癥的方法，其包含向該患者給藥有效量的一種或多種嘧。定二酮 彩f生物。
治療或預(yù)防血液疾病的方法
嘧啶二酮衍生物可用于治療或預(yù)防患者的血液疾病。
因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療患者的血液疾病的 方法，其包含向該患者給藥有效量的一種或多種嘧啶二酮衍生物。
可使用本發(fā)明的方法治療或預(yù)防的血液疾病的實(shí)例包括但不限于 由溶血作用引起的貧血、由紅細(xì)胞生成缺乏引起的貧血、凝固障礙、嗜 伊紅血球病癥、止血、組織細(xì)胞綜合征、嗜中性白細(xì)胞減少癥、淋巴細(xì) 胞減少、血小板減少、血栓性病癥、血小板病癥或凝結(jié)障礙。
治療或預(yù)防神經(jīng)障礙的方法
嘧啶二酮衍生物可用于治療或預(yù)防患者的神經(jīng)障礙。 因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療患者的神經(jīng)障礙的 方法，其包含向該患者給藥有效量的 一種或多種嘧啶二酮衍生物。
可使用本發(fā)明的方法治療或預(yù)防的神經(jīng)障礙的實(shí)例包括但不限于
腦膜炎、運(yùn)動(dòng)障礙(例如，帕金森氏癥(Parkinson's disease)或亨廷頓氏癥 (Huntington's disease))、儋妄、癡呆、脫髓鞘病癥(例如，多發(fā)性硬化癥 或肌萎縮性側(cè)索硬化)、失語(yǔ)癥、外周神經(jīng)系統(tǒng)病癥、癲癇病、睡眠障礙、 脊髓病癥或中風(fēng)。
治療或預(yù)防心血管疾病的方法
嘧。定二酮書(shū)于生物可用于治療或預(yù)防患者的心血管疾病。 因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療患者的心血管疾病 的方法，其包含向該患者給藥有效量的 一種或多種嘧啶二酮衍生物。 可^f吏用本發(fā)明的方法治療或預(yù)防的心血管疾病的示例'l"生實(shí)例包括-
70但不限于動(dòng)脈粥樣硬化、充血性心力衰竭、心律失常、心肌梗塞、心房 顫動(dòng)、心房樸動(dòng)、循環(huán)休克、左心室肥厚、心室性心動(dòng)過(guò)速、室上性心 動(dòng)過(guò)速、冠狀動(dòng)脈疾病、絞痛、感染性心內(nèi)膜炎、非感染性心內(nèi)膜炎、
心肌病、外周動(dòng)脈疾病、雷諾氏現(xiàn)象(Reynaud's phenomenon)、深靜脈血 栓形成、主動(dòng)脈瓣狹窄、二尖瓣狹窄、肺動(dòng)脈狹窄和三尖瓣狹窄。 在一個(gè)實(shí)施方案中，心血管疾病為動(dòng)脈粥樣^更化。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，心血管疾病為充血性心力衰竭。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，心血管疾病為冠狀動(dòng)脈疾病。 治療或預(yù)防呼吸病癥的方法
嘧咬二酮衍生物可用于治療或預(yù)防患者的呼吸病癥。
因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療患者的呼吸病癥的 方法，其包含向該患者給藥有效量的一種或多種嘧啶二酮衍生物。
可使用本發(fā)明的方法治療或預(yù)防的呼吸病癥的實(shí)例包括但不限于 哮喘、支氣管擴(kuò)張、'隄性阻塞性肺部疾病、間質(zhì)性肺部疾病、縱隔病癥 (mediastinal disorder)、胸膜病癥、肺炎或肉狀瘤病。
治療或預(yù)防腸胃病癥的方法
嘧啶二酮衍生物可用于治療或預(yù)防患者的腸胃病癥。
因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療患者的腸胃病癥的 方法，其包含向該患者給藥有效量的 一種或多種嘧啶二酮衍生物。
可使用本發(fā)明的方法治療或預(yù)防的腸胃病癥的實(shí)例包括但不限于 肛腸病、腹渴、大腸急躁癥、消化不良、胃食道逆流疾病、憩室炎、胃 炎、消化性潰瘍疾病、腸胃炎、炎性腸病、吸收不良綜合征或胰腺炎。
治療或預(yù)防炎癥的方法
嘧啶二酮衍生物可用于治療或預(yù)防患者的炎癥。 因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療患者炎癥的方法， 其包含向該患者給藥有效量的 一 種或多種嘧啶二酮衍生物。 治療或預(yù)防非酒精性脂肪肝病的方法
嘧啶二酮衍生物可用于治療或預(yù)防患者的非酒精性脂肪肝病。 因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療患者的非酒精性脂 肪肝病的方法，其包含向該患者給藥有效量的一種或多種嘧啶二酮衍生物。
治療或預(yù)防異常脂血癥的方法
71嘧啶二酮衍生物可用于治療或預(yù)防患者的異常脂血癥。 因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療患者的異常脂血癥 的方法，其包含向該患者給藥有效量的一種或多種嘧。定二酮衍生物。 治療或預(yù)防代謝障礙的方法
嘧啶二酮衍生物也可用于治療代謝障礙?？芍委煹拇x障礙的實(shí)例 包括但不限于代謝綜合征(也稱(chēng)為"綜合征X")、葡萄糖耐受性異常、空
腹葡萄糖異常、高膽固醇血癥、高脂質(zhì)血癥、高甘油三酯血癥、低HDL
含量、高血壓、苯丙酮尿癥、正餐后脂血癥、肝糖儲(chǔ)積癥、高雪氏病
(Gaucher's Disease)、 泰-薩二氏病(Tay-Sachs Disease)、尼曼-匹克病 (Niemann-Pick Disease)、 @同病和酉臾毒癥。
因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療患者的代謝障礙的方法， 其中該方法包含向該患者給藥有效量的一種或多種嘧啶二酮衍生物或 其可藥用鹽、溶劑化物、酯、前藥或立體異構(gòu)體。
在一個(gè)實(shí)施方案中，代謝障礙為高膽固醇血癥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，代謝障礙為高脂質(zhì)血癥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，代謝障礙為高甘油三酯血癥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，代謝障礙為代謝綜合征。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，代謝障礙為低HDL水平。
治療或預(yù)防癌癥的方法
嘧啶二酮衍生物可用于治療或預(yù)防患者的癌癥。
因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療患者的癌癥的方法， 其包含向該患者給藥有效量的 一 種或多種嘧啶二酮衍生物。
可使用本發(fā)明的方法治療或預(yù)防的癌癥的非限制性實(shí)例包括以下 癌癥及其轉(zhuǎn)移膀胱癌、乳癌、結(jié)腸直腸癌癥、腎癌、肝癌、非小細(xì)胞 肺癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、頭和頸癌、食道癌、膽嚢癌、卵巢 癌、胰腺癌、胃癌、子宮頸癌、曱狀腺癌、前列腺癌、皮膚癌；淋巴細(xì) 胞系的造血腫瘤，包括白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、慢性淋巴細(xì)胞 白血病、急性淋巴母細(xì)胞性白血病、B細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì)胞淋巴瘤、霍 奇金氏淋巴瘤(Hodgkins lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、毛細(xì)胞淋巴瘤、 套細(xì)胞淋巴瘤、骨髓瘤和伯克特淋巴瘤(Burkett's lymphoma);骨髓細(xì)胞 系的造血胂瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓發(fā)育不良綜合征和 前髓細(xì)胞性白血病；間葉細(xì)胞來(lái)源的腫瘤，包括纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤；中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的胂瘤，包括腦胂瘤(例如，星形細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì) 胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤或神經(jīng)鞘瘤)；及其他腫瘤，包括黑色素瘤、精原細(xì)胞 瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性干皮病、角化棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌癥和
卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)。嘧。定二酮書(shū)f生物可用于治療原發(fā)性肺
瘤、轉(zhuǎn)移性腫瘤和未明原因的腫瘤。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所治療的癌癥為肺癌。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，所治療的癌癥為乳癌。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，所治療的癌癥為結(jié)腸直腸癌。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，所治療的癌癥為前列腺癌。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，所治療的癌癥為白血病。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，所治療的癌癥為淋巴瘤。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，所治療的癌癥為轉(zhuǎn)移性腫瘤。 在一個(gè)實(shí)施方案中，嘧啶二酮衍生物可用于癌癥的化學(xué)預(yù)防?；瘜W(xué)
預(yù)防定義為通過(guò)阻斷引發(fā)突變事件或通過(guò)阻斷已遭受損傷的喁變前細(xì)
胞的進(jìn)展來(lái)抑制侵襲性癌癥的發(fā)展或抑制肺瘤復(fù)發(fā)。
在另 一個(gè)實(shí)施方案中，嘧啶二酮衍生物可用于抑制腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移。
組合治療
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療患者的病癥的方法，該方法包 含向該患者給藥一種或多種嘧啶二酮衍生物或其可藥用鹽、溶劑化物、 酯、前藥或立體異構(gòu)體和至少一種不為嘧啶二酮衍生物的其他治療劑， 其中所給藥的量一起有效治療或預(yù)防病癥。
實(shí)例包括抗肥胖劑、抗糖尿病劑、可用于治療代謝綜合征的藥劑、可用 于治療心血管疾病的藥劑、可用于治療高膽固醇血癥的藥劑、可用于治 療異常脂血癥的藥劑、膽固醇生物合成抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽 汁酸螯合劑、普羅布考(probucol)衍生物、IBAT抑制劑、煙酸衍生物、 煙酸受體(NAR)激動(dòng)劑、ACAT抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)抑制 劑、低密度脂蛋白(LDL)活化劑或此等其他治療劑中的兩者或兩者以上 的任一組合。
制性實(shí)例包括羥基取代的氮雜環(huán)丁酮化合物、經(jīng)取代的(3-內(nèi)酰胺化合物、a-淀粉酶抑制劑、oc-糖苷水解酶抑制劑、脂肪酸氧化抑制劑、A2 拮抗劑、c-jun氨基末端激酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、VPAC2受 體激動(dòng)劑、葡萄糖激酶活化劑、煙酸受體拮抗劑、膽汁酸螯合劑、無(wú)機(jī) 膽固醇螯合劑、?；鵆oA:膽固醇O-酰基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)移 蛋白抑制劑、含Q3脂肪酸的魚(yú)油、天然水溶性纖維、植物甾烷醇和/或 植物甾烷醇的脂肪酸酯、抗氧化劑、FXR受體調(diào)節(jié)劑、LXR受體激動(dòng)劑、 脂蛋白合成抑制劑、腎素血管緊張素抑制劑、微粒體三酸甘油酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋 白抑制劑、膽汁酸再吸收抑制劑、三酸甘油酯合成抑制劑、角鯊烯環(huán)氧 酶抑制劑、低密度脂蛋白受體誘導(dǎo)劑或活化劑、血小板凝集抑制劑、5-LO 或FLAP抑制劑、PPAR5部分激動(dòng)劑、5HT轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、NE轉(zhuǎn)運(yùn) 蛋白抑制劑、胃內(nèi)激素拮抗劑、H3拮抗劑/反向激動(dòng)劑、MCH1R拮抗劑、 MCH2R激動(dòng)劑/拮抗劑、瘦蛋白激動(dòng)劑/調(diào)節(jié)劑、瘦蛋白衍生物、類(lèi)鴉片 拮抗劑、食;gU大受體拮抗劑、BRS3激動(dòng)劑、CCK-A激動(dòng)劑、CNTF、 CNTF衍生物、CNTF激動(dòng)劑/調(diào)節(jié)劑、5HT2c激動(dòng)劑、Mc4r激動(dòng)劑、單 胺再吸收抑制劑、血清素再吸收抑制劑、苯丁胺(phentermine)、托吡酯 (topiramate)、 phytopharm化合物57、胃內(nèi)激素抗體、Mc3r激動(dòng)劑、ACC 抑制劑、(33激動(dòng)劑、DGAT1抑制劑、DGAT2抑制劑、FAS抑制劑、PDE 抑制劑、曱狀腺激素(3激動(dòng)劑、UCP-1活化劑、UCP-2活化劑、UCP-3 活化劑、?；?雌激素、糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑/拮抗劑、脂肪酶抑制劑、脂 肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、二羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、 磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、抗高血壓劑、抗異常脂血癥劑、DP受體拮抗 劑、月旨蛋白元-B分泌物/微粒體三酸甘油脂轉(zhuǎn)移蛋白(apo-B/MTP)抑制劑、 擬交感神經(jīng)激動(dòng)劑、多巴胺激動(dòng)劑、促黑色素細(xì)胞激素受體類(lèi)似物、雷 普頓(lepton)、甘丙胺素受體拮抗劑、鈴蟾素激動(dòng)劑、擬甲狀腺素劑、去 氬表雄固酮、去氫表雄固酮的類(lèi)似物、尿皮質(zhì)素結(jié)合蛋白拮抗劑、人類(lèi) 刺豚鼠相關(guān)蛋白(AGRP)、神經(jīng)調(diào)節(jié)肽U受體激動(dòng)劑、去曱腎上腺素激 活的減食欲劑、激素敏感的脂肪酶拮抗劑、MSH受體類(lèi)似物、a-葡糖苷 酶抑制劑、apoAl milano膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑、脂肪酸結(jié)合蛋白抑制 劑(FABP)、脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑(FATP)、抗高血壓劑。
但不;于磺酰-、、胰島素增敏劑:葡、糖苷酶抑制';、胰島素1泌素、
降低肝葡萄糖輸出劑、抗肥胖劑、抗高血壓劑、格列奈德(meglitinide)、減緩或阻斷淀粉和糖在活體內(nèi)分解的藥劑、組胺H3受體拮抗劑、抗高
血壓劑、葡萄糖鈉吸收轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT-2)抑制劑、增加胰島素產(chǎn)生的
肽、和胰島素或任一含胰島素的組合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，抗糖尿病劑為胰島素增敏劑。
胰島素增敏劑的非限制性實(shí)例包括PPAR活化劑，例如格列酮 (glitazone)類(lèi)和p塞唑烷二酮類(lèi)藥劑，其包括羅格列酮(rosiglitazone)、馬來(lái) 酸羅格歹'j酮(rosiglitazone maleate)(得自 GlaxoSmithKline 的 AVANDIAtm)、吡格列酮(pioglitazone)、吡格列酮鹽酸鹽(得自Takeda 的ACTOS )、環(huán)格列酮(ciglitazone)和MCC-555(Mitstubishi Chemical Co.)、 曲格列酮(troglitazone)和恩格列酮(englitazone); 雙胍類(lèi) (biguanides)，例如苯乙雙胍(phenformin)、 二甲雙胍(metformin)、 二曱雙 胍鹽酸鹽(例如，得自Bristol-Myers Squibb的GLUCOPHAGE )、具有 格列本脲(glyburide)的二曱雙胍鹽酸鹽(例如，得自Bristol-Myers Squibb 的GLUCOVANCETM)和丁雙胍(buformin); DPP-IV抑制劑，例如西他列 汀(sitagliptin)、 薩才各歹'j汀(saxagliptin)(JanuviaTM, Merck)、德才各歹'j汀 (denagliptin)、維格列汀(vildagliptin) (Galvus , Novartis)、阿格列汀 (alogliptin)、阿格列汀苯曱酸鹽、ABT-279和ABT-341 (Abbott)、 ALS-2-0426(Alantos) 、 ARI-2243(Arisaph) 、 BI-A和BI畫(huà)B(Boehringer Ingelheim)、 SYR-322(Takeda) 、 MP-513(Mitsubishi) 、 DP-893(Pfizer)、 RO-0730699(Roche)或西他列汀/ 二曱雙胍鹽酸鹽的組合(Janumet , Merck); PTP-1B抑制劑，例如A-401,674、 KR 61639、 00060062、 0083839、 OC-297962、 MC52445和MC52453;和a-葡萄糖激酶活化劑， 例如阿卡波糖(acarbose)、脂肪(adipose)、卡才各列波糖(camiglibose)、乙 格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、帕地霉 素國(guó)Q(pradimicin-Q)、薩波斯汀(salbostatin)、 CDK-711、 MDL-25,637、 MDL醫(yī)73,945和MOR 14。
在一個(gè)實(shí)施方案中，抗糖尿病劑為DPP-IV抑制劑。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，抗糖尿病劑為磺酰脲類(lèi)藥物。 磺酰脲類(lèi)藥物的非限制性實(shí)例包括格列他溱(glipizide)、甲苯磺丁脲 (tolbutamide)、才各列本脲、4各列美脲(glimepiride)、 氯石黃丙脲 (chlorpropamide)、 醋酸己脲(acetohexamide)、才各列胺脲(gliamilide)、才各 列齊特(gliclazide)、優(yōu)降糖(glibenclamide)和妥拉石黃脲(tolazamide)。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗糖尿病劑為SGLT-2抑制劑。 可用于本發(fā)明方法的SGLT-2抑制劑的非限制性實(shí)例包括達(dá)格列凈
(dapagliflozin)和舍格列凈(sergliflozin) 、 AVE2268(Sanofi-Aventis)和
T-1095(Tanabe Seiyaku)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，抗糖尿病劑為降低肝葡萄糖輸出劑。 降低肝葡萄糖輸出劑的非限制性實(shí)例包括格華止(Gluc叩hage)和格
華止XR。
在一個(gè)實(shí)施方案中，抗糖尿病劑為胰島素促泌素。 胰島素促泌素的非限制性實(shí)例包括GLP-1、 GLP-1模擬劑、艾生丁 (exendin)、 GIP、分泌素、格列吡嗪、氯磺丙脲、那格列奈(nateglinide)、 格列奈德、優(yōu)降糖、瑞格列奈(repaglinide)和格列美脲。
可用于本發(fā)明方法的GLP-1模擬劑的非限制性實(shí)例包括艾塞那肽 (Byetta-Exanatide)、列拉才各肽(Limglutinide)、 CJC-113l(ConjuChem)、艾 塞那肽-LAR(Amylin) 、 BIM誦51077(Ipsen/LaRoche) 、 ZP-10(Zeaand Pharniaceuticals)和國(guó)際公開(kāi)第WO 00/07617號(hào)中公開(kāi)的化合物。 在另 一個(gè)實(shí)施方案中，抗糖尿病劑為胰島素或含胰島素制劑。 如本文所用的術(shù)語(yǔ)"胰島素"包括胰島素的所有配制物，包括長(zhǎng)效 和短效形式的胰島素。
可經(jīng)口給藥的胰島素和含胰島素組合物的非限制性實(shí)例包括得自 Autoimmune的AL-401和美國(guó)專(zhuān)利第4,579,730號(hào)、第4,849,405號(hào)、第 4,963,526號(hào)、第5,642,868號(hào)、第5,763,396號(hào)、第5,824,638號(hào)、第 5,843,866號(hào)、第6,153,632號(hào)、第6,191,105號(hào)和國(guó)際公開(kāi)第WO 85/05029 號(hào)(各自以引用的方式并入本文中)中公開(kāi)的組合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，抗糖尿病劑為抗肥胖劑，包括但不限于下文所 述的那些抗肥胖劑。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，抗糖尿病劑為抗高血壓劑。 可用于治療糖尿病的本發(fā)明方法中的抗高血壓劑的非限制性實(shí)例 包括P-阻斷劑和鈣通道阻斷劑(例如，地爾硫卓(diltiazem)、維拉帕米 (verapamil)、；肖苯i也平(nifedipine)、 氨氯地平(amlopidine)禾口麥苯法34 (mybefradil)) 、 ACE抑制劑(例如，卡托普利(captopril)、賴(lài)諾普利 (lisinopril)、依那普利(enalapril)、螺普利(spimpril)、塞諾普利(ceranopril)、 佐芬普利(zefenopril)、福辛普利(fosinopril)、西拉普利(cilazopril)和喹那
76普利(quinapril))、 AT-1受體拮抗劑(例如，洛沙坦(losartan)、厄貝沙坦 (irbesartan)和纈沙坦(valsartan))、腎素抑制劑和內(nèi)皮素受體拮抗劑(例如， 西4也生i旦(sitaxsentan))。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，抗糖尿病劑為格列奈德。
可用于治療糖尿病的本發(fā)明方法中的格列奈德的非限制性實(shí)例包 括瑞格列奈和那格列奈。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，抗糖尿病劑為減緩或阻斷淀粉和糖在活體內(nèi) 分解的藥劑。
減緩或阻斷淀粉和糖在活體內(nèi)分解且適用于本發(fā)明的組合物和方 法中的抗糖尿病劑的非限制性實(shí)例包括a-葡糖普酶抑制劑和某些用于 增加胰島素產(chǎn)生的肽。a-葡糖苷酶抑制劑通過(guò)延遲所攝取的碳水化合物 的消化，藉此導(dǎo)致進(jìn)餐后血液中葡萄糖濃度較小程度升高，從而有助于 身體降低血糖。合適a-葡糖普酶抑制劑的非限制性實(shí)例包括阿卡波糖； 米^f各列醇；卡^f各列波糖；如WO 01/47528(以引用的方式并入本文中)中 公開(kāi)的某些聚胺；伏格列波糖。用于增加胰島素產(chǎn)生的合適肽的非限制 性實(shí)例包括艾姆林肽(amlintide)(得自 Amylin的CAS寄存號(hào) 122384-88-7);普蘭林肽(pmmlintide)、艾生丁、如WO 00/07617(以引用 的方式并入本文中)中公開(kāi)的具有類(lèi)胰高血糖素肽-l(GLP-l)促效活性的 某些化合物。
可經(jīng)口給藥的胰島素和含胰島素組合物的非限制性實(shí)例包括得自 Autoimmune的AL-401和美國(guó)專(zhuān)利第4,579,730號(hào)、第4，849,405號(hào)、第 4,963,526號(hào)、第5,642，868號(hào)、第5，763，396號(hào)、第5,824,638號(hào)、第 5,843,866號(hào)、第6,153,632號(hào)、第6,191,105號(hào)和國(guó)際公開(kāi)第WO 85/05029 號(hào)(各自以引用的方式并入本文中)中公開(kāi)的組合物。
可用于治療病癥的本發(fā)明方法中的抗肥胖劑的非限制性實(shí)例包括 食名夂抑制劑；5-HT2C激動(dòng)劑，例如氯卡色林(lorcaserin); AMP激酶活 化劑；組胺H3受體拮抗劑或反向激動(dòng)劑；代謝速率增強(qiáng)劑；或營(yíng)養(yǎng)吸 收抑制劑。
可用于治療或預(yù)防病癥的本發(fā)明方法中的食欲抑制劑的非限制性 實(shí)例包括大麻堿受體l(CBO拮抗劑或反向激動(dòng)劑(例如，利莫那班 (rimonabant));神經(jīng)肽Y(NPY1、 NPY2、 NPY4和NPY5)拮抗劑；代謝 型麩氨酸亞型5受體(mGluR5)拮抗劑(例如，2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶和3-[(2-甲基-l,4-噻唑-4-基)乙炔基]吡啶)；黑色素濃集的激素受體 (MCH1R和MCH2R)拮抗劑；黑皮素受體激動(dòng)劑(例如，美拉諾坦 國(guó)II(Melanotan-II)和Mc4r激動(dòng)劑)；血清素吸收抑制劑(例如，右芬氟拉明 (dexfenfluramine)和氟西汀(fluoxetine));血清素(5HT)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑(例如， 帕羅西汀(paroxetine)、 氟西汀、芬氟拉明(fenfluramine)、 氟伏沙明 (fluvoxamine)、舍曲林(sertaline)和丙咪。秦(imipramine)); 去甲腎上腺素 (NE)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑(例如，地昔帕明(desipramine)、他舒普侖(talsupram) 和諾米芬辛(nomifensine));胃內(nèi)激素拮抗劑；瘦蛋白、脂聯(lián)素(adiponectin) 或其衍生物；類(lèi)鴉片拮抗劑(例如，納美芬(nalmefene)、 3-曱氧基納曲酮 (3-methoxynaltrexone)、纟內(nèi)〉各酮(naloxone)和4內(nèi)屈酮(nalterxone)); 阿來(lái)#斤 拮抗劑；鈴蟾素受體亞型3(BRS3)激動(dòng)劑；膽嚢收縮素-A(CCK-A)激動(dòng) 劑；睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(CNTF)或其衍生物(例如，布他濱地(butabindide) 和阿索開(kāi)(axokine));單胺再吸收抑制劑(例如，西布曲明(sibutramine)); 類(lèi)胰高血糖素肽l(GLP-l)激動(dòng)劑；托吡酯；和phytopharm化合物57。
可用于治療或預(yù)防病癥的本發(fā)明方法中的代謝速率增強(qiáng)劑的非限 制性實(shí)例包括乙?；?CoA羧化酶-2(ACC2)抑制劑；卩腎上腺素受體 3(卩3)激動(dòng)劑；二?；视王；D(zhuǎn)移酶抑制劑(DGAT1和DGAT2);脂肪 酸合成酶(FAS)抑制劑(例如，淺藍(lán)菌素(Cerulemn));磷酸二酯酶(PDE) 抑制劑(例如，茶堿(theophymne)、己酮可可堿(pentoxifylline)、扎普司 特(zaprinast)、西地那非(sildenafil)、胺力酮(amrinone)、米力酮 (milrinone)、西洛酰胺(cilostamide)、咯利普蘭(rolipram)和西洛司特 (cilomilast));甲狀腺激素(3激動(dòng)劑；解偶聯(lián)蛋白活化劑(UCP-1 、2或3)(例 如，植烷酸、4-[(E)-2-(5,6,7,8-四曱基-2-萘基)-l-丙烯基]苯甲酸和視黃酸)； ?；?雌激素(例如，油?；?雌酮)；糖皮質(zhì)激素拮抗劑；ll-p羥基類(lèi)固醇 脫氬酶型1(11(3HSD-1)抑制劑；黑皮素-3受體(Mc3r)激動(dòng)劑；和硬脂酰 基-CoA去飽和酶-l(SCD-l)化合物。
可用于治療或預(yù)防病癥的本發(fā)明方法中的營(yíng)養(yǎng)吸收抑制劑的非限 制性實(shí)例包括脂肪酶抑制劑(例如，奧利司他(orlistat)、泥泊司他汀 (lipstatin)、四氫泥泊司他汀、茶皂素(teasaponin)和磷酸二乙基傘形酯 (diethylumbelHferyl phosphate));脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑；二羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋 白抑制劑；葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑；和磷酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑。
可與嘧咬二酮衍生物組合使用的h3拮抗劑/反向激動(dòng)劑的非限制性
78實(shí)例包括硫丙咪胺(thioperamide)、 N-(4-戊烯基)氨基甲酸3-(lH-咪唑-4-基)丙酯、氯苯普特(clobenpropit)、碘苯普特(iodophe叩ropit)、伊普若西 芬(imoproxifan)和GT2394(Gliatech)、 WO 02/15905(以引用的方式并入本 文中)中所述的那些藥劑；Kiec-Kononowicz, K.等人，Pharmazie， 55:349-55 (2000)(以引用的方式并入本文中)中所述的0-[3-(lH-咪唑-4-基)丙醇]氨基甲酸酯、Lazewska, D.等人,Pharmazie, 56:927-32 (2001)(以 引用的方式并入本文中)中所述的含哌啶組胺Hr受體拮抗劑、Sasse, A. 等人，Arch. Pharm. (Weinheim) 334:45-52 (2001)(以引用的方式并入本文 中)中所述的二苯甲酮書(shū)1"生物和相關(guān)4b合物、Reidemeister, S.等人，
苯基氨基甲酸酯和Sasse, A.等人，J. iJec^Chem:43:3335-43 (2000)(先前 參考文獻(xiàn)中的每一個(gè)以引用的方式并入本文中)中所迷的普若西芬 (proxifan)衍生物和以下化合物<formula>formula see original document page 79</formula>
可用于治療或預(yù)防病癥的本發(fā)明方法中的膽固醇生物合成抑制劑 的非限制性實(shí)例包括HMG-CoA還原酶抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、角 鯊烯環(huán)氧酶抑制劑及其混合物。
可用于治療或預(yù)防病癥的本發(fā)明方法中的膽固醇吸收抑制劑的3— 限制性實(shí)例包括依替米貝(ezetimibe)。在一個(gè)實(shí)施方案中，膽固醇吸收 抑制劑為依替米貝。
限制性實(shí)例包括但不限于角鯊烯合成酶抑制劑，例如角鯊烯司他汀 l(squalestatin 1);和角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑，例如NB-598((E)-N-乙基 -^(6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-3-[(3,3'-聯(lián)噻吩-5-基)甲氧基]苯-曱烷胺單
酸鹽)。
可用于治療或預(yù)防病癥的本發(fā)明方法中的膽汁酸螯合劑的非限制 性實(shí)例包括但不限于消膽胺(cholestyramine)(含有能夠結(jié)合膽汁酸的四 級(jí)銨陽(yáng)離子基團(tuán)的苯乙烯-二乙烯基苯共聚物，例如可自Bristol-Myers
、考來(lái)替潑(colestipol)(二亞乙基三胺與l-氯-2,3-環(huán)氧丙烷的共聚物，例如可自 Pharmacia獲得的COLESTID 片劑)、考來(lái)斯蘭鹽酸鹽(colesevelam hydrochloride)(例如，可自Sankyo獲得的與表氯醇交聯(lián)且經(jīng)1-溴癸烷和 (6-溴己基)-三甲基溴化銨烷基化的WelChol⑧片劑(聚(烯丙胺鹽酸鹽)))、 水溶性衍生物(例如，3,3-派烯(ioene)、 N-(環(huán)烷基)烷基胺和聚胺葡糖)、 不溶性四級(jí)化聚苯乙烯、皂素及其混合物。合適的無(wú)機(jī)膽固醇螯合劑包 括水楊酸鉍加上微晶高嶺石粘土、氫氧化鋁和碳酸4丐抗酸劑。 '
可用于治療或預(yù)防病癥的本發(fā)明方法中的普羅布考衍生物包括但 不限于AGI-1067和美國(guó)專(zhuān)利第6,121,319號(hào)和第6,147,250號(hào)中公開(kāi)的 其他普羅布考衍生物。
可用于治療或預(yù)防病癥的本發(fā)明方法中的IB AT抑制劑包括但不限 于苯并噻呼(benzothiepine),例如包含2,3,4,5-四氫-1-苯并硫雜罩1,1-二氧 化物結(jié)構(gòu)的治療化合物，例如國(guó)際公開(kāi)第WO 00/38727號(hào)中所公開(kāi)者。
可用于治療或預(yù)防病癥的本發(fā)明方法中的煙酸衍生物包括^f旦不限 于具有吡啶-3-甲酸鹽結(jié)構(gòu)或吡。秦-2-曱酸鹽結(jié)構(gòu)的那些煙酸衍生物，包括 酸形式、鹽、S旨、兩性離子和互變異構(gòu)體(可得情況下)。可用于本發(fā)明 的方法中的煙酸衍生物的其他實(shí)例包括煙酸、戊四煙酯(niceritrol)、尼 可呋糖(nicofuranose)和阿昔莫司(acipimox)(5-曱基吡嗪-2-甲酸4-氧化 物)。合適煙酸產(chǎn)品的一實(shí)例為可自Kos Pharmaceuticals, Inc. (Cranbury, NJ)獲得的NIASPAN⑧(煙堿酸延長(zhǎng)釋放片劑)。可用于治療或預(yù)防病癥的 本發(fā)明方法中的其他煙酸衍生物包括但不限于美國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)第 2006/0264489號(hào)和第2007/0066630號(hào)和美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)案第11/771538號(hào) (各自以引用的方式并入本文中)中所公開(kāi)的化合物。
可用于治療或預(yù)防病癥的本發(fā)明方法中的LDL-受體活化劑包括但 不限于HOE-402,其為一種直接刺激LDL受體活性的咪唑烷基-嘧啶衍 生物。參見(jiàn)M. Huettinger等人，"Hypolipidemic activity of HOE-402 is Mediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway" , JWenosr/er. 7Tzram6. 1993; 13:1005-12。
可用于治療或預(yù)防病癥的本發(fā)明方法中的天然水溶性纖維包括但 不限于車(chē)前草、瓜爾豆、燕麥和果膠。胺化合物的非限制性實(shí)例包括美國(guó)專(zhuān)利第5,767，115號(hào)、第5,624,920號(hào)、第5,668,990號(hào)、第5,656,624號(hào)和第 5,688,787號(hào)、第5,756,470號(hào)、美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)案第2002/01376卯號(hào)和第 2002/0137689號(hào)和PCT專(zhuān)利申請(qǐng)案第WO 2002/066464號(hào)(各自以全文引 用的方式并入本文中)中所公開(kāi)的那些化合物。優(yōu)選氮雜環(huán)丁酮化合物為 依替米貝(例如，可自Schering-Plough Co卬oration獲得的ZETIA )。可用于治療或預(yù)防病癥的本發(fā)明方法中的HMG-CoA還原酶抑制劑 的非限制性實(shí)例包括洛伐他汀(lovastatin)(例如，可自Merck & Co.獲得 的MEVACOR⑧)、辛伐他汀(simvastatm)(例如，可自Merck & Co.獲得的 ZOCOR )、普伐他汀(pravastatin)(例如，可自Bristol Meyers Squibb獲得 的PRAVACHOL )、阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatm)、 西立伐他汀(cerivastatin)、 CI-981 、瑞伐他汀(rivastatin)(7-(4-氟苯基)-2,6-二異丙基-5-甲氧基曱基吡啶-3-基)-3,5-二羥基-6-庚酸鈉)、羅蘇伐他汀鈣 (rosuvastatin calcium)(4尋自AstraZeneca Pharmaceuticals的CRESTOR )、 匹4戈^f也汀(pitavastatin)(例如，日本的Negma Kowa的NK-104)?？膳c嘧咬二酮衍生物組合使用的HMG-CoA合成酶抑制劑的非限制 性實(shí)例為例如L-659,699((E,E)-11 -[3'11-(羥基-甲基)-4'-側(cè)氧基-2'R-氧雜環(huán) 丁基]-3，5,7R-三甲基-2,4-十一碳二烯酸)。 "可用于治療或預(yù)防病癥的本發(fā)明方法中的?；鵆oA:膽固醇O-酰 基轉(zhuǎn)移酶("ACAT")抑制劑的非卩艮制性實(shí)例為阿伐麥布 (avasimibe)([[2,4,6-參(1 -曱基乙基)苯基]乙酰基]胺磺酸、2,6-雙(1 -甲基乙 基)苯基酯，先前稱(chēng)為CI-1011)、 HL-004、來(lái)西貝特(Lecimibide)(DuP-128) 和CL-277082(AH2,4-二氟苯基)-N-[[4-(2,2-二甲基丙基)苯基]甲基]-W-庚 基脲)和 P. Chang 等人，"Current, New and Future Treatments in Dyslipidaemia and Atherosclerosis", Drugs 2000年7月；60(1); 55-93(其 以引用的方式并入本文中)中所述的化合物?？捎糜谥委熁蝾A(yù)防病癥的本發(fā)明方法中的膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白 ("CETP，，)抑制劑的非限制性實(shí)例包括PCT專(zhuān)利公開(kāi)第WO 00/38721 號(hào)、美國(guó)專(zhuān)利第6,147,090號(hào)、第6,958,346號(hào)、第6,924,313號(hào)、第 6,906,082號(hào)、第6,861,561號(hào)、第6,803,388號(hào)、第6,794,396號(hào)、第 6,787,570號(hào)、第6,753,346號(hào)、第6,723,752號(hào)、第6,723,753號(hào)、第81號(hào)、第6,696,472—，第6,696，435號(hào)、第6,683,113號(hào)、第5,519,001號(hào)、第5,512,548號(hào)、第6,410,022號(hào)、第6,426,365號(hào)、第6,448，295號(hào)、第6,387，929第6,683,099號(hào)、第6,677,382號(hào)、第6,677,380號(hào)、第6,677,379號(hào)、第6,677,375號(hào)、第6,677,353號(hào)、第6,677,341號(hào)、第6,605,624號(hào)、第6,586,433號(hào)、第6,451,830號(hào)、笫6,451,823號(hào)、第6,462,092號(hào)、第6,458,849號(hào)、第6,458,803號(hào)、第6,455,519號(hào)、第6,583,183第6,562,976號(hào)、第6,555,113號(hào)、第6,544,974號(hào)、第6,521，607第6,489,366號(hào)、第6,482,862號(hào)、第6,479,552號(hào)、第6,476,075號(hào)、第6,476,057號(hào)和第Yan Xia等人，"Substituted 1,3,5-Triazines As Cholesteral Ester Transfer Protein Inhibitors", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,第6巻,第 7期，1996,第919-922頁(yè)(以引用的方式并入本文中)中所述的化合物； S. Coval等人，"Wiedendiol-A and-B, Cholesteryl Ester Transfer Protein Inhibitors From The Marine Sponge Xestosponga Wiedenmayeri", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter,第5巻，第6期，第605-610爿m. C/zem. Soc., 188, 7863-63 (1996)(以引用的方式并入本文中)中所述的 化合物；Kuo等人，J.爿肌C/zem. 117, 10629-34 (1995)(以引用的方 式并入本文中)中所述的化合物；Pietzonka等人，5,oorg. MeJ. C/zem.丄e".,物；Busch等人，Z^zA, 25, 216-220, (19卯工)(以引用的方式并入本文中) 所述的化合物；Morton和Zilversmit, J. 35, 836-47 (1982)(以引用的方式并入本文中)中所述的化合物；Connolly等人，說(shuō)oc/zem. Ac^/z". i^s. Com肌，223, 42-47 (1996)(以引用的方式并入本文中)中所 述的化合物；Bisgaier等人，Lipids, 29, 811-8 (1994)(以引用的方式并入 本文中)中所述的化合物；EP 818448(以引用的方式并入本文中)中所述公開(kāi)WO 98/35937、 WO 9914174^ ^VO 9839299和WO 9914215(各自以 引用的方式并入本文中)中所述的化合物；EP申請(qǐng)案EP 796846、 EP 801060、 818448和 82羅布考或其衍生物，例如AGI-1067和美國(guó)專(zhuān)利第6，121,319號(hào)和第
脂蛋白(LDL)受體活化劑，例如M. Huettinger等人，"Hypolipidemic activity of HOE-402 is Mediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway", Arterioscler. Thromb. 1993; 13:1005-12(以引用的方式并入本文 中)中所述的HOE-402(—種直接刺激LDL受體活性的咪唑烷基-嘧啶衍 生物)；4-羧基氨基-2-取代-1,2,3,4-四氫*啉，例如WO 00/017164、 WO 00/017166、 WO 00/140190、 WO 00/213797和WO 2005/033082(各自以 引用的方式并入本文中)中所述的那些化合物。此等4-羧基氨基-2-取代 -l,2,3,4-四氫喹啉可與例如阿托伐他汀的HMG-CoA還原酶抑制劑組合 (WO 00/213797 、 WO 2004/056358 、 WO 2004/056359 和 WO 2005/011634)。
可與嘧啶二酮衍生物組合使用的含脂肪酸的魚(yú)油的非限制性實(shí) 例為3-PUFA。
可用于治療或預(yù)防病癥的本發(fā)明方法中的天然水溶性纖維的非限 制性實(shí)例包括車(chē)前草、瓜爾豆、燕麥和果膠。
可與嘧啶二酮衍生物組合使用的植物甾烷醇和/或植物甾烷醇的脂 肪酸酯的非限制性實(shí)例為BENECOI^人造黃油中所用的谷甾烷醇酯。
可與嘧咬二酮衍生物組合使用的抗氧化劑的非限制性實(shí)例包括普 羅布考。
可與嘧啶二酮衍生物組合使用的NE(去曱腎上腺素)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑的 非限制性實(shí)例包括GW 320659、德斯普胺(despiramine)、他舒普侖和諾 米芬辛。
可與嘧咬二酮衍生物組合使用的CBi拮抗劑/反向激動(dòng)劑的非限制 性實(shí)例包括利莫那班、SR-147778(Sanofi Aventis)和US 5,532,237、 US 4,973,587、 US 5,013,837、 US 5,081,122、 US 5,112,820、 US 5,292,736、 US 5,624,941 、 US 6,028,084、 WO 96/33159、 WO 98/33765、 WO 98/43636、 WO 98/43635、 WO 01/09120、 WO 98/31227、 WO 98/41519、 WO 98/37061、 WO 00/10967、 WO 00/10968、 WO 97/29079、 WO 99/02499、 WO 01/58869、
中)中所述的化合物。；鄉(xiāng)、口 、、、工，、 可與嘧啶二酮衍生物組合使用的胃內(nèi)激素拮抗劑的非限制性實(shí)例包括WO 01/87335和WO 02/08250(前述參考文獻(xiàn)各自以引用的方式并 入本文中)中所述的那些胃內(nèi)激素拮抗劑。胃內(nèi)激素拮抗劑也稱(chēng)為 GHS(生長(zhǎng)激素促泌素受體)拮抗劑。因此，本發(fā)明的醫(yī)藥組合和方法包 括使用GHS拮抗劑代替胃內(nèi)激素拮抗劑(與本發(fā)明的煙酸受體激動(dòng)劑組 合)。
可與嘧。定二酮衍生物組合使用的MCH1R(黑色素濃集激素1受體) 拮抗劑和MCH2R(黑色素濃集激素2受體)激動(dòng)劑/拮抗劑的非限制性實(shí) 例包括WO 01/82925、 WO 01/87834、 WO 02/06245、 WO 02/04433、 WO 02/51809和JP 13226269(前述參考文獻(xiàn)各自以引用的方式并入本文中) 中所述的那些物和T-226296(Takeda)。
可與嘧p定二酮衍生物組合使用的NPY1拮抗劑的非限制性實(shí)例包括 US 6,001,836、 WO 96/14307、 WO 01/23387、 WO 99/51600、 WO 01/85690、 WO 01/85098、 WO 01/85173和WO 01/89528(前述參考文獻(xiàn)各自以引用 的方式并入本文中)中所述的那些NPY1拮抗劑；和BIBP3226、J-115814、 BIB。 3304、 LY-357897、 CP-671906和GI-264879A。
可與嘧咬二酮衍生物組合使用的NPY2激動(dòng)劑的非限制性實(shí)例包括 如Batterham等人，Nature. 418:650-654 (2003)中所述的PYY3-36; NPY3-36;及其他Y2激動(dòng)劑，例如N乙?；鵞Leu(28,31)] NPY 24-36(White-Smith 和 Potter, Neuropeptides 33:526-33 (1999))、 TASP-V(Malis等人，Br.丄Pharmacol. 126:989-96 (1999))、 環(huán) 畫(huà)(28/32)-Ac-[Lys28-Glu32]陽(yáng)(25-36)-pNPY(Cabrele 和 Beck-Sickinger J畫(huà)Pept-Sci. 6:97-122 (2000))(前述參考文獻(xiàn)各自以引用的方式并入本文中)。
可與嘧啶二酮書(shū)1"生物組合使用的NPY4激動(dòng)劑的非限制性實(shí)例包括 如Batterham等人，J. Clin. Endocrinol. Metab. 88:3989-3992 (2003)中所 述的胰腺肽(PP);及其他Y4激動(dòng)劑，例如1229U91(Raposinho等人， Neuroendocrinology. 71:2-7(2000))(兩參考文獻(xiàn)均以引用的方式并入本文
中)。。 z &、 。卩、，；、，
US 6,140,354、 US 6,191,160、 US 6,258,837、 US 6,313,298、 US 6,337,332、 US 6,329,395、 US 6,340,683、 US 6，326,375、 US 6,335，345、 EP-01010691、 EP-01044970 、 WO 97/19682 、 WO 97/20820 、 WO 97/20821 、 WO 97/20822 、WO 97/20823、 WO 98/27063、 WO 00/64880、 WO 00/68197、 WO 00/69849、 WO 01顏20、WO 01/85714、 WO 01/85730、 WO 01/07409、 WO 01/02379、 WO 01/02379、 WO 01/23388、WO 01/23389、 WO 01/44201、 WO 01/62737、 WO 01/62738、 WO 01/09120、 WO 02/22592、 WO 0248152、 WO 02/49648、 WO 01/14376、 WO 04/110375、 WO 05/000217和Norman等人，J.Med. Chem. 43:4288-4312 (2000)(前述參考文獻(xiàn)各自以引用的方式并入本文中) 中所述的那些NPY5拮抗劑；和152，804、 GW-569180A、 GW誦594884A、 GW-58708IX、 GW-548118X; FR226928、 FR 240662、 FR252384; 1229U91 、 GI-264879A、 CGP71683A、 LY-377897 、 PD-160170、 SR-120562A、 SR-120819A和JCF-104。
可與嘧咬二酮衍生物組合使用的mGluR5(代謝型麩氨酸亞型5受體) 拮抗劑的非限制性實(shí)例包括2-曱基-6-(苯基乙炔基)-吡啶(MPEP)和3-[(2-甲基-l，3-噻唑-4-基)乙炔基]p比啶(MTEP)和Anderson J.等人，J, Eur J Pharmacol. 2003年7月18日，473(l):35-40; CosfordN.等人,Bioorg Med Chem Lett 2003年2月10日，13(3):351誦4;和Anderson J.等人，J Pharmacol Exp Ther. 2002年12月，303(3):1044-51(前述參考文獻(xiàn)各自以
引用的方式并入本文中)中所述的那些化合物。
可與嘧"定二酮衍生物組合使用的瘦蛋白、瘦蛋白衍生物和瘦蛋白激 動(dòng)劑/調(diào)節(jié)劑的非限制性實(shí)例包括重組人類(lèi)瘦蛋白(PEG-OB, Hoffman La Roche)和重組曱硫胺?；祟?lèi)瘦蛋白(Amgen)?？捎糜诒景l(fā)明中的瘦蛋 白衍生物(例如，截短形式的瘦蛋白)包括US 5,552,524、 US 5,552,523、 US 5,552,522、 US 5,521,283、 WO 96/23513、 WO 96/23514、 WO 96/23515、 WO 96/23516、 WO 96/23517、 WO 96/23518、 WO 96/23519和WO 96/23520(前述參考文獻(xiàn)各自以引用的方式并入本文中)中所述的那些 物。
括納美芬(RevexTM)、 3-曱氧基納曲酮、納洛酮和納曲酮以及WO 00/21509(以引用的方式并入本文中)中所述的類(lèi)鴉片拮抗劑。
可與嘧p定二酮衍生物組合使用的食欲肽受體拮抗劑的非限制性實(shí) 例包括SB-334867-A以及WO 01/96302、 WO 01/68609、 WO 02/51232 和WO 02/51838(前述參考文獻(xiàn)各自以引用的方式并入本文)中所述的那 些食欲肽受體拮抗劑。
85可與嘧淀二酮衍生物組合使用的CNTF(特定睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子)的 非限制性實(shí)例包括GI-181771(Glaxo-SmithKhne); SR146131(Sanofi Aventis);布他濱地；PD170,292、 PD149164(Pfizer)。
可與嘧咬二酮衍生物組合使用的CNTF衍生物和CNTF激動(dòng)劑/調(diào)節(jié) 劑的非限制性實(shí)例包括阿索開(kāi)(Regeneron)和WO 94/09134 、 WO 98/22128和WO 99/43813(各自以引用的方式并入本文中)中所述的那些 物。
可與嘧啶二酮衍生物組合使用的5HT2c激動(dòng)劑的非限制性實(shí)例包 括BVT933、 DPCA37215、 WAY161503和R-1065以及US 3，914，250、 WO 02/36596、 WO 02/48124、 WO 02/10169、 WO 01/66548、 WO 02/44152、 WO 02/51844、 WO 02/40456和WO 02/40457(各自以引用的方式并入本 文中)中所述的那些5HT2c激動(dòng)劑。
可與嘧啶二酮衍生物組合使用的Mc4r激動(dòng)劑的非限制性實(shí)例包括 CHIR86036(Chiron); ME-10142和ME-10145 (Melacure)以及WO 01/991752、 WO 01〃4844、 WO 02/12166、 WO 02/11715和WO 02/12178(各自以引用的方式并入本文中)中所述的那些Mc4r激動(dòng)劑。
可與嘧咬二酮衍生物組合使用的單胺再吸收抑制劑的非限制性實(shí)
例包括西布曲明(MeridiaTM/ReductilTM)以及WO 01/27068 、 WO 01/62341 、 US 4,746,680 、 US 4,806,570 、 US 5,436,272和US
抑制劑。
可與嘧。定二酮衍生物組合使用的血清素再吸收抑制劑的非限制性 實(shí)例包括右芬氟拉明、氟西汀和US 6,365,633、 WO 01/27060和WO 抑制劑。 、、、," ；、 、P
可與嘧。定二酮衍生物組合使用的a-淀粉酶抑制劑的非限制性實(shí)例 包括淀粉酶抑肽(tendamistat)、萃他汀(trestatin)和Al-3688。 . 可與嘧咬二酮衍生物組合使用的a-葡萄糖激酶活化劑的非限制性
實(shí)例包括阿卡波糖、脂肪、卡格列波糖、乙格列酯、米格列醇、伏格列 波糖、帕地霉素-Q、薩波斯汀、CDK-711、 MDL-25,637、 MDL-73,945 和MOR 14。
可與嘧咬二酮衍生物組合使用的脂肪酸氧化抑制劑的非限制性實(shí)例包括氯莫克舍(clomoxir)和乙莫克舍(etomoxir)。
可與嘧咬二酮書(shū)t生物組合使用的A2拮抗劑的非限制性實(shí)例包括咪 才各列唑(midaglizole)、伊才各列哚(isaglidole)、德才各列咮(deriglidole)、咪唑 克生(idazoxan)、伊爾克生(earoxan)和氟洛克生(fluparoxan)。
可與嘧咬二酮衍生物組合使用的糖原磷酸化酶抑制劑的非限制性 實(shí)例包括CP陽(yáng)368,296、 CP-316，819和BAYR3401。
可用于治療或預(yù)防疼痛的本發(fā)明方法中的其他止痛藥的非限制性 實(shí)例包括對(duì)乙酰氨基酚(acetaminophen)、 NSAID、鴉片劑(opiate)或三環(huán) 抗抑郁劑。
在一個(gè)實(shí)施方案中，另一止痛藥為對(duì)乙酰氨基酚或NSAID。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，另一止痛藥為鴉片劑。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，另一止痛藥為三環(huán)抗抑郁劑。 可用于治療或預(yù)防疼痛的本發(fā)明方法中的NSAID的非限制性實(shí)例 包括水楊酸酯，例如阿司匹林(aspirin)、阿莫普令(amoxiprin)、貝諾酯 (benorilate)或二氟尼柳(diflunisal);芳基烷酸，例如雙氯芬酸(diclofenac)、 依托度酸(etodolac)、 口引哚美辛(indometacin)、 S同咯酸(ketorolac)、萘丁美 酮(nabumetone)、舒林酸(sulindac)或托美丁(tolmetin); 2-芳基丙酸("洛芬 (profen)")， 例如布洛芬(ibuprofen)、 卡洛芬(carprofen)、 非諾洛芬 (fenoprofen)、 氟比洛芬(flurbiprofen)、 洛索洛芬(loxoprofen)、萘普生 (naproxen)、 蓬洛芬酸(tiaprofenic acid)或舒洛芬(suprofen); 芬那酸 (fenamic acid), 例如曱芬那酸(mefenamic acid)或曱氯芬那酸 (meclofenamic acid); p比口坐口定書(shū)r生4勿，例^口4呆泰^Kphenylbutazone)、阿4匕 丙宗(azapropazone)、安乃近(metamizole)或羥布宗(oxyphenbutazone);昔 布(coxib),例如塞內(nèi)昔布(celecoxib)、依托昔布(etoncoxib)、羅美昔布 (lumiracoxib)或巾白瑞昔布(parecoxib); 昔康(oxicam)， 例如他羅昔康 (piroxicam)、 氯諾昔康(lornoxicam)、 美洛昔康(meloxicam)或替諾昔康 (tenoxicam); 或磺酰苯胺(sulfonanilide), 例如尼美舒利(nimesulide)。
可用于治療或預(yù)防疼痛的本發(fā)明方法中的鴉片劑的非限制性實(shí), 包括苯胺并哌啶(anilidopiperidine)、苯基艱咬、二苯基丙胺衍生物、苯 并嗎喃(benzomorphane)衍生物、東罌粟堿(oripavine)衍生物和嗎啡烷 (morphinane)衍生物。鴉片劑的其他示例性實(shí)例包括嗎啡堿(morphine)、 二醋嗎啡石威(diamorphine)、 f爭(zhēng)》各因(heroin)、 丁丙i若p非(buprenorphine)、地匹p底酮(dipipanone)、。底替咬(pethidine)、右嗎4i胺(dextromoramide)、 阿芬太尼(alfentanil)、芬太尼(fentanyl)、瑞芬太尼(remifentanil)、美沙酮 (methadone)、 可待因(codeine) 、 二氪可待因(dihydrocodeine)、 曲馬多 (tramadol)、戊口坐星(pentazocine)、維可丁(vicodin)、 #5考酉同(oxycodone)、 氬可酮(hydrocodone)、普可塞特(percocet)、普可丹(percodan)、諾可 鹽酸二氫嗎啡酮(dilaudid)、達(dá)維塞特(darvocet)或洛日塞特
(lorcet)。
可用于治療或預(yù)防疼痛的本發(fā)明方法中的三環(huán)抗抑郁劑的非限制 性實(shí)例包括阿米替林(amitryptyline)、痛痙寧(carbamazepine)、力o巴噴丁 (gabapentin)或普瑞巴林(pregabalin)。
嘧啶二酮衍生物也可與 一 種或多種獨(dú)立抗癌治療(例如，》文射療法) 和/或至少 一種不同于嘧啶二酮衍生物的抗癌劑組合使用(一起或以任一 順序連續(xù)給藥)。本發(fā)明的化合物可以與抗癌劑在同 一劑量單元中或以獨(dú) 立劑量單元存在。
本發(fā)明的另一方面為一種治療一種或多種與周期素依賴(lài)性激酶相 關(guān)的疾病的方法，其包含向需要該治療的患者給藥 一定量的第 一化合物 (其為嘧啶二酮衍生物或其可藥用鹽、溶劑化物、酯、前藥或立體異構(gòu)體) 和一定量的至少一種第二化合物，該第二化合物為不同于嘧啶二酮衍生 物的抗癌劑，其中第 一化合物和第二化合物的量產(chǎn)生治療效應(yīng)。
適用于治療癌癥的本發(fā)明方法中的其他抗癌劑的非限制性實(shí)例包 括細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑、細(xì)胞毒性劑(例如但不限于DNA交互劑(例如，順 鉑(cisplatin)或羥道諾紅霉素(doxorubicm)));紫杉烷(taxane)(例如，紫杉 德(taxotere)、紫杉醇(taxol));拓樸異構(gòu)酶II抑制劑(例如，依i乇泊苷 (etoposide)或替尼泊苷(teniposide));拓樸異構(gòu)酶I抑制劑(例如，伊立替 康(irinotecan)(或CPT-11)、抗癌妥星(camptostar)或托泊替康(topotecan)); 微管蛋白交互作用劑(例如，太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇 (docetaxel)或埃坡霉素(epothilone));激素劑(例如，他莫昔芬(tamoxifen)); 胸苷酸合成酶抑制劑(例如，5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil));抗代謝物(例如， 甲胺喋呤(methoxtrexate));烷基化劑(例如，替莫唑胺(temozolomide)(得 自 Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey 的 TEMODARTM)、環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide));法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制 劑(例如，SARASARTM(4-[2-[4-[(llR)-3,10-二溴-8-氯-6,ll-二氫-5H-苯并
88[5,6]環(huán)庚[l,2-b]吡啶-ll-基-]-l-哌啶基]-2-側(cè)氧基乙基]-l-哌啶曱酰胺或 SCH 66336， 得自Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey)、 替普法呢(tipifarnib) (Zarnestra 或 Rl 15777 , 得自 Janssen Pharmaceuticals)、 L778,123(得自Merck&Company, Whitehouse Station, New Jersey的法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑)、BMS 214662(得自 Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, Princeton, New Jersey的法呢基蛋 白轉(zhuǎn)移酶抑制劑))；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑(例如，愛(ài)諾沙(Iressa)(得自Astra Zeneca Pharmaceuticals, England),它賽瓦(Tarceva)(EGFR激酶抑制劑)、 EGFR的抗體(例如，C225)、 GLEEVECTM0f自Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, New Jersey的C-abl激酶抑制劑))；干擾素(例如，樂(lè)能 (intron)(得自 Schering-Plough Corporation),佩樂(lè)能(Peg畫(huà)Intron)(得自 Schering-Plough Corporation));激素治療組合；芳香酶組合；ara-C、阿 霉素(adriamycin)、環(huán)磷酰胺(cytoxan)和吉西他濱(gemcitabine)。
其他有用的其他抗癌劑包括但不限于烏拉莫司汀(Uracil mustard)、 氮芥(Chlormethine)、異環(huán)磷酰胺(Ifosfamide)、美法侖(Melphalan)、苯丁 酸氮芥(Chlorambucil)、 哌泊溴烷(Pipobroman)、曲他胺 (Triethylenemelamine) 、 am-C 、 阿霉素、環(huán)磷酰胺、克羅拉濱 (Clofarabine)(得自 Genzyme Oncology, Cambridge, Massachusetts 的 Clolar )、克拉屈濱(cladribine)(得自Janssen-Cilag Ltd.的Leustat )、蟲(chóng)牙腸 霉素(aphidicolon)、利妥昔單抗(rituxan)(得自Genentech/Biogen Idee)、舒 尼替尼(sunitinib)(得自Pfizer的Sutent )、達(dá)沙替尼(dasatinib)(或 BMS-354825,得自Bristol-Myers Squibb)、替扎他濱(tezacitabine)(得自 Aventis Pharma)、 Smll、 氟達(dá)拉濱(fludarabine)(得自 Trigan Oncology Associates),噴司他丁(pentostatin)(得自BC Cancer Agency)、三阿呼 (triapine)(得自 Vion Pharmaceuticals)、 地多西(didox)(得自 Bioseeker Group)、 三米多西(trimidox)(得自 ALS Therapy Development Foundation),艾美多(amidox)、 3-AP(3-氨基吡啶-2-曱醛縮氨基硫脲)、 MDL-101,731 ((E)-2'-脫氧-2'-(氟亞甲基)胞嗜啶核苷)和吉西他賓。
其他有用的其他抗癌劑包括但不限于三亞乙基噻膦胺 (Triethylenethiophosphoramine)、 白消安(Busulfan)、 卡莫司汀 (Carmustine)、洛莫司汀(Lomustine)、鏈佐星(Streptozocin)、達(dá)卡巴口秦 (Dacarbazine)、氮尿苷(Floxuridine)、阿糖胞苷(Cytarabine)、 6-巰基嘌呤
89(6-Mercaptopurine) 、 6-硫?yàn)踵堰?6-Thioguanine)、 氟達(dá)拉賓磷酸鹽 (Fludarabine phosphate)、 奧賽力輛(oxaliplatin)、 4立可維因(leucovirin)、 奧賽力鉑(ELOXATIN , 得自Sanofi-Synthdabo Pharmaceuticals, France)、噴司他汀(Pentostatine)、長(zhǎng)春花石咸(Vinblastine)、長(zhǎng)春新磁< (Vincristine)、長(zhǎng)春地辛(Vindesine)、博來(lái)霉素(Bleomycin)、放線菌素 D(Dactinomycin)、道諾霉素(Daunorubicin)、羥道諾紅霉素、表柔比星 (Epirubicin)、 黃月旦素、光神霉素(Mithmmycin)、 脫氧柯福霉素 (Deoxycoformycin)、絲裂霉素-C(Mitomycin-C)、 L-天門(mén)冬酰胺酶、替尼 泊普 17oc-炔雌醇(Teniposide 17a-Ethinylestradio1)、 己烯雌酚 (Diethylstilbestrol)、睪固酮(Testosterone)、潑尼松(Prednisone)、氟曱睪 酉同(Fluoxymesterone)、 丙酸屈j也i^酮(Dromostanolone propionate)、 睪內(nèi) 酯(Testolactone)、 乙酸甲地孕酮(Megestrolacetate)、 曱潑尼龍 (Methylprednisolone)、甲睪酮(Methyltestosterone)、潑尼龍(Prednisolone)、 曲安西龍(Triamcinolone)、 氯烯雌醚(Chlorotrianisene)、 羥孕酉同 (Hydroxyprogesterone)、 胺魯米4爭(zhēng)(Aminoglutethimide)、 必參莫司汀 (Estramustine)、 醋酸曱輕孕酉同(Medroxyprogesteroneacetate)、 亮丙立德 (Leuprolide)、 氟他胺(Flutamide)、托瑞米芬(Toremifene)、戈舍瑞林 (goserelin)、順鉑、卡鉑(Carboplatin)、奧賽力鉑、阿柔鉑(Aroplatin)、羥 基脲、安吖"定(Amsacrine)、丙卡巴肼(Procarbazine)、米托坦(Mitotane)、 米托蒽醌(Mitoxantrone)、左旋咪唑(Levamisole)、纟內(nèi)維苯(Navelbene)、 阿那曲唑(Anastrazole)、來(lái)曲哇(Letrazole)、卡西他賓(Capecitabine)、里 羅克菲(Reloxafine)、多羅克菲(Droloxafine)、六曱基三聚氰胺、阿瓦浙 汀(Avastin)、赫賽汀(herc印tin)、貝斯卡(Bexxar)、萬(wàn)珂(Velcade)、塞瓦 啉(Zevalin)、三氧化二砷(Trisenox)、希羅達(dá)(Xeloda)、長(zhǎng)春瑞賓 (Vinorelbine)、卟吩姆(Porfimer)、艾比特思(Erbitux)、脂質(zhì)體(Uposomal)、 p塞替派(Thiotepa)、六甲蜜胺(Altretamine)、美法侖(Melphalan)、曲妥珠 單抗(Tmstuzumab)、左旋唑(Lerozole)、氟維司群(Fulvestrant)、依西美坦 (Exemestane)、 氟維司群、異環(huán)磷酰胺(Ifosfomide)、利妥昔單抗 (Rituximab)、 C225和卡普司(Campath)。
如果以固定劑量進(jìn)行配制，則所述組合產(chǎn)品采用在本文所述的劑量 范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物和在其劑量范圍內(nèi)的其他抗癌劑或治療。舉例而 言，已發(fā)現(xiàn)CDC2抑制劑奧羅莫新(olomucine)在誘發(fā)細(xì)胞凋亡中與已知的細(xì)胞毒性劑協(xié)同作用(J. CW/5W., (1995) 108, 2897)。當(dāng)組合配制物不 適當(dāng)時(shí)，嘧咬二酮衍生物也可與已知的抗癌劑或細(xì)胞毒性劑相繼給藥。 本發(fā)明不受給藥次序的限制；嘧啶二酮衍生物可在給藥已知的抗癌劑或 細(xì)胞毒性劑之前給藥或在其之后給藥。舉例而言，周期素依賴(lài)性激酶抑 制劑黃酮吡醇(flavopiridol)的細(xì)胞毒素活性受抗癌劑給藥的次序影響。 C朋cw i^wfln:/z, (1997) 57, 3375。所述技術(shù)在本領(lǐng)域技術(shù)人員以及主治 醫(yī)師的技能范圍內(nèi)。
因此，在一方面中，本發(fā)明包括治療患者的癌癥的方法，其包含向 該患者給藥一定量的至少一種嘧啶二酮衍生物或其可藥用鹽、溶劑化 物、酯、前藥或立體異構(gòu)體，和一種或多種其他抗癌治療形式，其中嘧 咬二酮衍生物/其他治療形式的量產(chǎn)生所需治療效應(yīng)。在一個(gè)實(shí)施方案 中，該至少一種嘧咬二酮衍生物與該一種或多種其他治療形式協(xié)同作 用。在一個(gè)實(shí)施方案中，該至少一種嘧咬二酮衍生物與該一種或多種其 他治療形式疊加作用。
在一個(gè)實(shí)施方案中，其他治療形式為外科手術(shù)。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，其他治療形式為放射療法。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，其他治療形式為生物療法，例如激素療法或 抗癌疫苗療法。
在 一 個(gè)實(shí)施方案中，用于治療或預(yù)防糖尿病的本發(fā)明組合治療包括 給藥嘧啶二酮衍生物、抗糖尿病劑和/或抗肥胖劑。
在 一個(gè)實(shí)施方案中，用于治療或預(yù)防糖尿病的本發(fā)明組合治療包括 給藥嘧啶二酮衍生物和抗糖尿病劑。
在另 一 個(gè)實(shí)施方案中，用于治療或預(yù)防糖尿病的本發(fā)明組合治療包 括給藥嘧咬二酮書(shū)1"生物和抗肥胖劑。
在一個(gè)實(shí)施方案中，用于治療或預(yù)防肥胖癥的本發(fā)明組合治療包括 給藥嘧啶二酮衍生物、抗糖尿病劑和/或抗肥胖劑。
在一個(gè)實(shí)施方案中，用于治療或預(yù)防肥胖癥的本發(fā)明組合治療包括 給藥嘧咬二酮衍生物和抗糖尿病劑。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，用于治療或預(yù)防肥胖癥的本發(fā)明組合治療包 括給藥嘧咬二酮衍生物和抗肥胖劑。
在一個(gè)實(shí)施方案中，其他治療劑為膽固醇生物合成抑制劑。在另一 個(gè)實(shí)施方案中，膽固醇生物合成抑制劑為角豊烯合成酶抑制劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，膽固醇生物合成抑制劑為角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑。在另一
個(gè)實(shí)施方案中，膽固醇生物合成抑制劑為HMG-CoA還原酶抑制劑。在 另一個(gè)實(shí)施方案中，HMG-CoA還原酶抑制劑為他汀(statin)。在另一個(gè) 實(shí)施方案中，他汀為洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀或阿托伐他汀。
在一個(gè)實(shí)施方案中，其他治療劑包含膽固醇吸收抑制劑和膽固醇生 物合成抑制劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，其他治療劑包含膽固醇吸收抑制 劑和他汀。在另一個(gè)實(shí)施方案中，其他治療劑包含依替米貝和他汀。在 另 一個(gè)實(shí)施方案中，其他治療劑包含依替米貝和辛伐他汀。
在 一 個(gè)實(shí)施方案中，用于治療或預(yù)防代謝綜合征的本發(fā)明組合治療 包括給藥嘧啶二酮衍生物、抗糖尿病劑和/或抗肥胖劑。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，用于治療或預(yù)防代謝綜合征的本發(fā)明組合治 療包括給藥嘧啶二酮衍生物和抗糖尿病劑。
在另 一個(gè)實(shí)施方案中，用于治療或預(yù)防代謝綜合征的本發(fā)明組合治 療包括給藥嘧啶二酮衍生物和抗肥胖劑。
在一個(gè)實(shí)施方案中，用于治療或預(yù)防心血管疾病的本發(fā)明組合治療 包括給藥一種或多種嘧，定二酮衍生物和可用于治療或預(yù)防心血管疾病 的其他藥劑。
此外，嘧。定二酮衍生物也可與包含兩種或兩種以上活性組分的另一 治療劑組合使用。該另 一治療劑的非限制性實(shí)例為VYTORD^ft辛伐他 汀與依替米貝的組合)。
當(dāng)向需要該給藥的患者施以組合治療時(shí)，可以例如相繼、并行、一 起、同時(shí)及其類(lèi)似順序的順序給藥組合中的治療劑或包含治療劑的醫(yī)藥 組合物。該組合治療中各種活性物質(zhì)的量可為不同量(不同劑量)或相同 量(相同劑量)。
在一個(gè)實(shí)施方案中， 一種或多種嘧啶二酮衍生物在其他治療劑發(fā)揮 其預(yù)防或治療作用期間給藥，或其他治療劑在一種或多種嘧啶二酮衍生 物發(fā)揮其預(yù)防或治療作用期間給藥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中， 一種或多種嘧啶二酮衍生物及其他治療劑以 所述藥劑依單方療法用于治療或預(yù)防病癥時(shí)常用的劑量給藥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中， 一種或多種嘧啶二酮衍生物及其他治療劑以 低于所述藥劑依單方療法用于治療或預(yù)防病癥時(shí)常用劑量的劑量給藥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中， 一種或多種嘧啶二酮衍生物與其他治療劑協(xié)同作用且以低于所迷藥劑依單方療法用于治療或預(yù)防病癥時(shí)常用劑量 的劑量給藥。
在一個(gè)實(shí)施方案中， 一種或多種嗜。定二酮衍生物及其他治療劑存在 于同一組合物中。在一個(gè)實(shí)施方案中，此組合物適于經(jīng)口給藥。在另一 個(gè)實(shí)施方案中，此組合物適于靜脈內(nèi)給藥。
一種或多種嘧咬二酮衍生物及其他治療劑可累加或協(xié)同作用。協(xié)同 組合法可降低其中 一種或多種藥劑的給藥劑量和/或降低組合治療中一 種或多種藥劑的給藥頻率。其中 一種或多種藥劑的較低給藥劑量或較低 給藥頻率可在不減少治療功效的情況下降低治療毒性。
在一個(gè)實(shí)施方案中，給藥一種或多種嘧啶二酮衍生物及其他治療劑 可抑制病癥對(duì)此等藥劑的4氐抗性。
在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)關(guān)于治療患者的糖尿病或糖尿病并發(fā)癥時(shí)， 其他治療劑為不為嘧咬二酮衍生物的抗糖尿病劑。在另 一 個(gè)實(shí)施方案 中，其他治療劑為可用于減少嘧啶二酮衍生物的任何潛在副作用的藥 劑。所述潛在副作用包括但不限于惡心、嘔吐、頭痛、發(fā)熱、昏睡、肌 痛、腹瀉、全身性疼痛和注射部位疼痛。
在一個(gè)實(shí)施方案中，其他治療劑以其已知的治療有效劑量使用。在 另一個(gè)實(shí)施方案中，其他治療劑以其通常所開(kāi)的劑量使用。在另一個(gè)實(shí) 施方案中，其他治療劑以低于其通常所開(kāi)的劑量或其已知的治療有效劑 量使用。
和給藥方案可i過(guò)主治臨床醫(yī)師考慮包裝插頁(yè)中批準(zhǔn)的劑量和給藥方
案；患者的年齡、性別和整體健康；和病毒感染或相關(guān)疾病或病癥的類(lèi) 型和嚴(yán)重程度來(lái)決定。當(dāng)組合給藥時(shí)，用于治療或預(yù)防上文所列的疾病 或病癥的嘧。定二酮;1汙生物及其他藥劑可同時(shí)或相繼給藥。此在該組合的 組份以不同給藥時(shí)程給予時(shí)尤其有用，例如一種組份每日給藥一次而另 一組份每六小時(shí)給藥一次，或當(dāng)優(yōu)選醫(yī)藥組合物不同時(shí)尤其有用，例如 一種為片劑而一種為膠嚢。因此，包含獨(dú)立劑型的藥盒為有利的。
一般而言，在以組合治療給藥時(shí)， 一種或多種嘧啶二酮衍生物及其 他治療劑的總?cè)談┝靠稍诩s0.1至約2000毫克/天的范圍內(nèi)，但變化將 視治療目標(biāo)、患者和給藥途徑而必然地發(fā)生。在一個(gè)實(shí)施方案中，劑量 為約0.2至約100毫克/天，以單次給藥或2-4次分次給藥給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，劑量為約1至約500毫克/天，以單次給藥或2-4次分次 給藥給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，劑量為約1至約200毫克/天，以單次 給藥或2-4次分次給藥給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，劑量為約1至約100 毫克/天，以單次給藥或2-4次分次給藥給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，劑 量為約1至約50毫克/天，以單次給藥或2-4次分次給藥給藥。在另一 個(gè)實(shí)施方案中，劑量為約1至約20毫克/天，以單次給藥或2-4次分次 給藥》會(huì)藥。
組合物和給藥
為自本發(fā)明所述的化合物制備醫(yī)藥組合物，惰性的可藥用載體可為 固體或液體。固體形式的制劑包括散劑、片劑、可分散顆粒、膠嚢、藥 包和栓劑。散劑和片劑可包含約5%至約95%的活性組分。合適的固體 載體在本領(lǐng)域中已知，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖或乳糖。片劑、 散劑、藥包和膠嚢可以適合于經(jīng)口給藥的固體劑型使用?？伤幱幂d體的 實(shí)例和制造各種組合物的方法可見(jiàn)于A. Gennaro(編)，Remington's Pharmaceutical Sciences, 第18版,(1990), Mack Publishing Co., Easton, PA中。
液體形式的制劑包括溶液、懸浮液和乳液。舉例而言，可提和用于
非經(jīng)腸注射的水或水-丙二醇溶液，或用于經(jīng)口溶液、懸浮液和乳液的甜
味劑和遮光劑的添加。液體形式的制劑也可包括用于鼻內(nèi)給藥的溶液。 適于吸入的氣霧劑制劑可包括溶液和散劑形式的固體，其可與可藥
用載體(例如惰性壓縮氣體，例如氮?dú)?組合。
也包括意欲在即將使用前轉(zhuǎn)化為經(jīng)口或非經(jīng)腸給藥的液體形式制
劑的固體形式的制劑。所述液體形式包括溶液、懸浮液和乳液。
嘧啶二酮衍生物也可經(jīng)皮傳遞。經(jīng)皮組合物可采用乳膏、洗劑、氣
霧劑和/或乳液的形式且出于此目的，可包括于如本領(lǐng)域中常規(guī)的基質(zhì)型
或儲(chǔ)集型經(jīng)皮貼片中。
在一個(gè)實(shí)施方案中，嘧p定二酮衍生物經(jīng)口給藥。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，嘧啶二酮衍生物經(jīng)靜脈內(nèi)給藥。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，嘧啶二酮衍生物經(jīng)鼻內(nèi)給藥。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，嘧啶二酮衍生物經(jīng)局部給藥。 在一個(gè)實(shí)施方案中，醫(yī)藥制劑呈單位劑型。在該形式中，制劑再分
為合適大小的含有適當(dāng)量活性組份(例如，有效量)的單位劑量以完成所需目的。
單位劑量制劑中活性化合物的量可根據(jù)特定應(yīng)用在約1 mg至約
150 mg、優(yōu)選約1 mg至約75 mg,更優(yōu)選約1 mg至約50 mg之間變化
或調(diào)整。
所采用的實(shí)際劑量可視患者的需要和所治療病癥的嚴(yán)重程度而變。 用于特定情況的合適給藥方案的確定在本領(lǐng)域技能的范圍內(nèi)。為求方 便，總?cè)談┝靠煞执吻胰缧枰谌臻g分部分給藥。
嘧咬二酮衍生物和/或其可藥用鹽的給藥量和頻率將根據(jù)主治臨床 醫(yī)師考慮例如患者年齡、病癥和體型以及所治療癥狀的嚴(yán)重程度的因素 作出判斷來(lái)調(diào)節(jié)。用于經(jīng)口給藥的典型推薦日劑量方案可在約1毫克/ 天至約300毫克/天、優(yōu)選1毫克/天至75毫克/天的范圍內(nèi)，以2至4次 分次給藥。
當(dāng)本發(fā)明包含一種或多種嘧啶二酮衍生物與另 一治療劑的組合時(shí)， 兩種活性組份可同時(shí)或相繼共給藥，或可給藥包含于可藥用載體中的一 種或多種嘧啶二酮衍生物和另 一治療劑的單醫(yī)藥組合物。組合的組份可 以任何常規(guī)劑型(例如，膠嚢、片劑、散劑、藥包、懸浮液、溶液、栓劑、
鼻噴霧等)個(gè)別或一起給藥。另一治療劑的劑量可由公開(kāi)的材料決定，且 可在約1至約1000毫克/給藥的范圍內(nèi)。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)組合使 用時(shí)，由于該組合的有利效應(yīng)，所以個(gè)別組份的劑量低于所推薦的個(gè)別劑量。
在一個(gè)實(shí)施方案中，組合治療方案的組份將同時(shí)給藥，其可在與可 藥用載體的單一組合物中給藥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)組合治療方案的組份將單獨(dú)或相繼給藥 時(shí)，其可在各自含有可藥用載體的獨(dú)立組合物中給藥。
組合治療的組份可以任何常規(guī)劑型(例如，膠嚢、片劑、散劑、藥包、 懸浮液、溶液、栓劑、鼻噴霧等)個(gè)別或一起給藥。 藥盒
在一方面中，本發(fā)明提供一種包含有效量的 一種或多種嘧啶二酮衍 生物或其可藥用鹽、溶劑化物、酯、前藥或立體異構(gòu)體和可藥用載體的 藥盒。
在另 一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種包含一定量的一種或多種嘧啶二酮 衍生物或其可藥用鹽、溶劑化物、酯、前藥或立體異構(gòu)體和一定量的上
95文所列的至少 一種其他治療劑的藥盒，其中經(jīng)組合的量有效治療或預(yù)防 患者的病癥。
當(dāng)組合治療方案的組份將以 一種以上組合物給藥時(shí)，其可提供于包 含含有一個(gè)或多個(gè)容器的單一包裝的藥盒中，其中一容器含有于可藥用 載體中的一種或多種嘧啶二酮衍生物，且第二獨(dú)立容器包含于可藥用載 體中的另 一治療劑，其中各組合物的活性組份以使得組合在治療上有效 的量存在。
本發(fā)明不受意欲作為本發(fā)明的一些方面的說(shuō)明的實(shí)例中所公開(kāi)的 特定實(shí)施方案和在本發(fā)明的范圍內(nèi)功能等效的任一個(gè)實(shí)施方案限制。實(shí) 際上，除本文中顯示和描述的那些以外，本發(fā)明的各種修改將是本領(lǐng)域 技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的，并且在權(quán)利要求書(shū)的范圍內(nèi)。
本文中已引用大量參考文獻(xiàn)，其全部公開(kāi)內(nèi)容以引用的方式并入本 文中。
權(quán)利要求
1.具有下式的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、酯或前藥，其中R1為H、烷基、-(亞烷基)n-芳基、-(亞烷基)n-環(huán)烷基、-(亞烷基)n-環(huán)烯基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烷基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烯基或-(亞烷基)n-雜芳基，其中任一芳基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜芳基可以是未取代的或者被至多4個(gè)取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且選自烷基、芳基、鹵素、鹵代烷基、雜芳基、-OR5、-SR5、-N(R6)2、-CN、-C(O)OR5和-C(O)N(R6)2；R2為H、烷基、-(亞烷基)n-芳基、-(亞烷基)n-環(huán)烷基、-(亞烷基)n-環(huán)烯基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烷基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烯基或-(亞烷基)n-雜芳基，其中任一芳基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜芳基可以是未取代的或者被至多4個(gè)取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且選自烷基、芳基、鹵素、鹵代烷基、-OR5、-SR5、-N(R6)2、-CN、-C(O)OR5、-NHC(O)-R6和-C(O)N(R6)2；R3為H、烷基、-(亞烷基)n-芳基、-(亞烷基)n-環(huán)烷基、-(亞烷基)n-環(huán)烯基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烷基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烯基、-(亞烷基)n-雜芳基、-OR5、-N(R6)2，其中任一芳基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜芳基可以是未取代的或者被至多4個(gè)取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且選自烷基、芳基、鹵素、鹵代烷基、-OR5、-SR5、-N(R6)2、-CN、-C(O)OR5和-C(O)N(R6)2；R4為H、烷基、-(亞烷基)n-芳基、-(亞烷基)n-環(huán)烷基、-(亞烷基)n-環(huán)烯基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烷基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烯基、-(亞烷基)n-雜芳基、-OR5、-N(R6)2，其中任一芳基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜芳基可以是未取代的或者被至多4個(gè)取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且選自烷基、芳基、鹵素、鹵代烷基、-OR5、-SR5、-N(R6)2、-CN、-C(O)OR5和-C(O)N(R6)2；R5在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、烷基、芳基或環(huán)烷基；R6在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、烷基、-(亞烷基)n-芳基或環(huán)烷基；且n在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為0或1。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中W為H或烷基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R"為H或烷基。
4.杈利要求2的化合物，其中112為H或烷基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中W和I^各自為烷基。
6.權(quán)利要求4的化合物，其中R^和R2中的一個(gè)為H，且另一個(gè)為烷基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R為甲基或正戊基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R 為正丁基或正戊基。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中113為H。
10.權(quán)利要求1的化合物:>其中R4為H。
11.權(quán)利要求9的化合物:，其中114為H。
12.權(quán)利要求5的化合物.,其中113和114各自為H。
13.權(quán)利要求6的化合物,其中R3和R4各自為H。
14.具有下式的化合物<formula>formula see original document page 3</formula>或其可藥用鹽、溶劑化物、酯或前藥，其中R1為H、烷基、-(亞烷基V芳基、-(亞烷基)n-環(huán)烷基、-(亞烷基)n-環(huán)烯基、-(亞烷基V雜環(huán)烷基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烯基或-(亞烷基)n-雜芳基，其中任一芳基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜芳基可以是未取代的或者被至多4個(gè)取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且選自烷基、芳基、鹵素、鹵代烷基、-OR5、 -SR5、 -N(R6)2、 -CN、-C(O)OR5和-C(0)N(R6)2;R2為H、烷基、-(亞烷基V芳基、-(亞烷基)n-環(huán)烷基、-(亞烷基V環(huán)烯基、-(亞烷基V雜環(huán)烷基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烯基或-(亞烷基)n-雜芳基，其中任一芳基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜芳基可以是未取代的或者被至多4個(gè)取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且選自烷基、芳基、鹵素、鹵代烷基、-OR5、 -SR5、 -N(R6)2、 -CN、-C(O)OR5和-C(0)N(R6)2;W為H、烷基、囟代烷基、-(亞烷基)n-芳基、-(亞烷基V環(huán)烷基、-(亞烷基)n-環(huán)烯基、-(亞烷基V雜環(huán)烷基、-(亞烷基V雜環(huán)烯基、-(亞烷基)n-雜芳基、-OR5、國(guó)SR5、畫(huà)N(R6)2、 -CN、 -(3(0)0115或-0:0)1^(116)2，其中任一芳基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜芳基可以是未取代的或者被至多4個(gè)取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且選自烷基、芳基、卣素、卣代烷基、-OR5、 -SR5、 -N(R6)2、 -CN、 -C(O)OR5和-C(0)N(R6)2;114為H、烷基、卣代烷基、-(亞烷基)n-芳基、-(亞烷基)n-環(huán)烷基、-(亞烷基V環(huán)烯基、-(亞烷基V雜環(huán)烷基、-(亞烷基)r雜環(huán)烯基、-(亞烷基V雜芳基、-OR5、 -SR5、 -N(R6)2、 -CN、畫(huà)C(0)OR5或-C(0)N(R6)2，其中任一芳基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜芳基可以是未取代的或者被至多4個(gè)取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且選自烷基、芳基、鹵素、鹵代烷基、-OR5、 -SR5、 -N(R6)2、 -CN、 -C(O)OR5和-C(0)N(R6)2;115在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、烷基、芳基或環(huán)烷基；116在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、烷基、-(亞烷基)n-芳基或環(huán)烷基；且n在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為0或1。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中R)為H或烷基。
16.權(quán)利要求14的化合物，其中112為H或烷基。
17.權(quán)利要求15的化合物，其中112為H或烷基。
18.權(quán)利要求17的化合物，其中1^和112各自為烷基。
19.權(quán)利要求17的化合物，其中W和I^中的一個(gè)為H,且另一個(gè)為烷基。
20.權(quán)利要求14的化合物，其中W為H、烷基、卣代烷基或-O-烷基。
21. 權(quán)利要求14的化合物，其中W為H、烷基、卣代烷基或-O-烷基。
22. 權(quán)利要求20的化合物，其中R"為H、烷基、卣代烷基或-O-烷基。
23. 權(quán)利要求17的化合物，其中113和114各自獨(dú)立地為H、烷基、卣代烷基或-O-烷基。
24. 具有下式的化合物<formula>formula see original document page 5</formula>或其可藥用鹽、溶劑化物、酯或煎藥，其中A為<formula>formula see original document page 5</formula>R1為H、烷基、-(亞烷基V芳基、-(亞烷基V環(huán)烷基、-(亞烷基)n-環(huán)烯基、-(亞烷基V雜環(huán)烷基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烯基或-(亞烷基V雜芳基，其中任一芳基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜芳基可以是未取代的或者被至多4個(gè)取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且選自烷基、芳基、鹵素、鹵代烷基、雜芳基、-OR5、 -SR5、 -N(R6)2、-CN、 -。(0)0115和-(^(0)]^(116)2;R2為H、烷基、-(亞烷基)n-芳基、-(亞烷基)n-環(huán)烷基、-(亞烷基V環(huán)烯基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烷基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烯基或-(亞烷基)n-雜芳基，其中任一芳基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜芳基可以是未取代的或者被至多4個(gè)取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且選自烷基、芳基、鹵素、鹵代烷基、-OR5、 -SR/、 -N(R6)2、 -CN、-C(O)OR5和-C(0)N(R6)2;Rs在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、烷基、芳基或環(huán)烷基；116在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、烷基、-(亞烷基V芳基或環(huán)烷基；R 為H、烷基、鹵代烷基、-(亞烷基V芳基、-(亞烷基)n-環(huán)烷基、-(亞烷基)n-環(huán)烯基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烷基、-(亞烷基V雜環(huán)烯基、-(亞烷基)n-雜芳基、-OR5、 -O-亞烷基-O-芳基、-SR5、 -N(R6)2、 -CN、垂C(O)OR5或-C(0)N(R6)2,其中任一芳基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜芳基可以是未取代的或者被至多4個(gè)取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且選自烷基、芳基、鹵素、鹵代烷基、-OR"、-SR5、-N(R6)2、-CN、 -C(0)OR5和-C(0)N(r6)2;RS為H、烷基、卣代烷基、-(亞烷基V芳基、-(亞烷基V環(huán)烷基、-(亞烷基)n-環(huán)烯基、-(亞烷基V雜環(huán)烷基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烯基、-(亞烷基V雜芳基、-OR5、 -N(R6)2，其中任一芳基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜芳基可以是未取代的或者被至多4個(gè)取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且選自烷基、芳基、鹵素、鹵代烷基、-OR5、-sr5、 -N(r6)2、 -CN、 -C(0)OR5和-C(0)N(r6)2;W為H、烷基、鹵代烷基、-(亞烷基)n-芳基、-(亞烷基)n-環(huán)烷基、-(亞烷基)n-環(huán)烯基、-(亞烷基V雜環(huán)烷基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烯基、-(亞烷基)n-雜芳基、-OR5、 -N(R6)2，其中任一芳基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜芳基可以是未取代的或者被至多4個(gè)取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且選自烷基、芳基、鹵素、鹵代烷基、-OR5、-SR5、 -N(R6)2、 -CN、 -<:(0)0115和誦(:(0)>^116)2;R"為H、烷基、卣代烷基、-(亞烷基V芳基、-(亞烷基V環(huán)烷基、-(亞烷基)n-環(huán)烯基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烷基、-(亞烷基)n-雜環(huán)烯基、-(亞烷基V雜芳基、-OR5、 -SR5、 -N(R6)2、 -CN、 -0(0)0115或-0:0^(116)2,其中任一芳基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜芳基可以是未取代的或者被至多4個(gè)取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且選自:烷基、芳基、卣素、卣代烷基、-OR5、 -SR5、 -N(R6)2、 -CN、 -C(O)OR5和-C(0)N(R6)2;且n在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為0或1。
25.權(quán)利要求24的化合物，其中A為<formula>formula see original document page 7</formula>
26.權(quán)利要求24的化合物，其中A為<formula>formula see original document page 7</formula>
27. 權(quán)利要求25的化合物，其中W和I^各自獨(dú)立地為H或烷基。
28. 權(quán)利要求27的化合物，其中R^和R 各自為烷基。
29. 權(quán)利要求25的化合物，其中W為烷基、-O-烷基或由代烷基。
30. 權(quán)利要求29的化合物，其中I^為-CHF2。
31. 權(quán)利要求25的化合物，其中RS為H。
32. 權(quán)利要求29的化合物，其中RS為H。
33. 權(quán)利要求28的化合物，其中W為烷基、-O-烷基或卣代烷基，且R8為H。
34.權(quán)利要求26的化合物，其中R1和W各自獨(dú)立地為H或烷基。
35.權(quán)利要求34的化合物，其中R1和W各自為烷基。
36.權(quán)利要求26的化合物，其中R7為烷基、-O-烷基或面代烷基。
37.權(quán)利要求26的化合物，其中R8為H。
38.權(quán)利要求36的化合物，其中R8為H。
39.權(quán)利要求35的化合物，其中R7為烷基、-O-烷基或卣代烷基，且尺8為H。
40.具有以下結(jié)構(gòu)的化合物:<formula>formula see original document page 8</formula><formula>formula see original document page 8</formula><formula>formula see original document page 9</formula>或其可藥用鹽、溶劑化物、酯或前藥。
41. 一種組合物，所述組合物包含有效量的一種或多種權(quán)利要求1 的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、酯或前藥和可藥用載體。
42. —種組合物，所述組合物包含有效量的一種或多種權(quán)利要求14 的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、酯或前藥和可藥用載體。
43. —種組合物，所述組合物包含有效量的一種或多種權(quán)利要求24的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、酯或前藥和可藥用載體。
44. 權(quán)利要求41的組合物，所述組合物還包含一種或多種選自以下 各藥劑的另外的治療劑抗肥胖劑、抗糖尿病劑、可用于治療代謝綜合 征的藥劑、可用于治療心血管疾病的藥劑、可用于治療高膽固醇血癥的 藥劑、可用于治療異常脂血癥的藥劑、膽固醇生物合成抑制劑、膽固醇 吸收抑制劑、膽汁酸螯合劑、普羅布考衍生物、IBAT抑制劑、煙酸衍 生物、煙酸受體(NAR)激動(dòng)劑、ACAT抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP) 抑制劑和低密度脂蛋白(LDL)活化劑。
45. 權(quán)利要求41的組合物，所迷組合物還包含選自下列的 HMG-CoA還原酶抑制劑洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他 汀、氟伐他汀、西立伐他汀、瑞伐他汀、羅蘇伐他汀鈣和匹伐他汀。
46. 權(quán)利要求45的組合物，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑為辛 伐他汀。
47. 權(quán)利要求41的組合物，所述組合物還包含膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑 制劑。
48. 權(quán)利要求41的組合物，所述組合物還包含Vytorin 、依替米貝、 阿司匹林、布洛芬或?qū)σ阴０被踊蚱浣M合。
49. 權(quán)利要求42的組合物，所述組合物還包含一種或多種選自以下 各藥劑的其他治療劑抗肥胖劑、抗糖尿病劑、可用于治療代謝綜合征 的藥劑、可用于治療心血管疾病的藥劑、可用于治療高膽固醇血癥的藥 劑、可用于治療異常脂血癥的藥劑、膽固醇生物合成抑制劑、膽固醇吸 收抑制劑、膽汁酸螯合劑、普羅布考衍生物、IBAT抑制劑、煙酸衍生 物、煙酸受體(NAR)激動(dòng)劑、ACAT抑制劑、月旦固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP) 抑制劑和低密度脂蛋白(LDL)活化劑。
50. 權(quán)利要求42的組合物，所迷組合物還包含選自下列的 HMG-CoA還原酶抑制劑洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他 汀、氟伐他汀、西立伐他汀、瑞伐他汀、羅蘇伐他汀鈣和匹伐他汀。
51. 權(quán)利要求50的組合物，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑為辛 伐他汀。
52. 權(quán)利要求42的組合物，所述組合物還包含膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑。
53. 權(quán)利要求42的組合物，所述組合物還包含Vytorin 、依替米貝、阿司匹林、布洛芬或?qū)σ阴０被踊蚱浣M合。
54. 權(quán)利要求43的組合物，所述組合物還包含一種或多種選自以下 各藥劑的其他治療劑抗肥胖劑、抗糖尿病劑、可用于治療代謝綜合征 的藥劑、可用于治療心血管疾病的藥劑、可用于治療高膽固醇血癥的藥 劑、可用于治療異常脂血癥的藥劑、膽固醇生物合成抑制劑、膽固醇吸 收抑制劑、膽汁酸螯合劑、普羅布考衍生物、IBAT抑制劑、煙酸衍生 物、煙酸受體(NAR)激動(dòng)劑、ACAT抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP) 抑制劑和低密度脂蛋白(LDL)活化劑。
55. 權(quán)利要求43的組合物，所述組合物還包含選自下列的 HMG-CoA還原酶抑制劑洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他 汀、氟伐他汀、西立伐他汀、瑞伐他汀、羅蘇伐他汀鈣和匹伐他汀。
56. 權(quán)利要求55的組合物，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑為辛 伐他汀。
57. 權(quán)利要求43的組合物，所述組合物還包含膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑。
58. 權(quán)利要求43的組合物，所述組合物還包含Vytorin 、依替米貝、 阿司匹林、布洛芬或?qū)σ阴０被踊蚱浣M合。
59. 治療患者中代謝障礙、異常脂血癥、心血管疾病、神經(jīng)障礙、 血液疾病、癌癥、炎癥、呼吸疾病、腸胃疾病、4唐尿病、4唐尿病并發(fā)癥、 肥胖癥、肥胖癥相關(guān)病癥或非酒精性脂肪肝病的方法，其中所迷方法包 括給患者施用有效量的一種或多種權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽、 溶劑化物、酯或前藥。
60. 治療患者中代謝障礙、異常脂血癥、心血管疾病、神經(jīng)障礙、 血液疾病、癌癥、炎癥、呼吸疾病、腸胃疾病、糖尿病、沖唐尿病并發(fā)癥、 肥胖癥、肥胖癥相關(guān)病癥或非酒精性脂肪肝病的方法，其中所述方法包 括給患者施用有效量的一種或多種權(quán)利要求14的化合物或其可藥用鹽、 溶劑化物、酯或前藥。
61. 治療患者中代謝障礙、異常脂血癥、心血管疾病、神經(jīng)障礙、 血液疾病、癌癥、炎癥、呼吸疾病、腸胃疾病、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、 肥胖癥、肥胖癥相關(guān)病癥或非酒精性脂肪肝病的方法，其中所述方法包 括給患者施用有效量的一種或多種權(quán)利要求24的化合物或其可藥用鹽、 溶劑化物、酯或前藥。
62. 權(quán)利要求59的方法，所述方法還包括給患者施用有效量的一種 或多種選自下列的其他治療劑抗肥胖劑、抗糖尿病劑、可用于治療代 謝綜合征的藥劑、可用于治療心血管疾病的藥劑、可用于治療高膽固醇 血癥的藥劑、可用于治療異常脂血癥的藥劑、膽固醇生物合成抑制劑、 膽固醇吸收抑制劑、膽汁酸螯合劑、普羅布考衍生物、IBAT抑制劑、 煙酸衍生物、煙酸受體(NAR)激動(dòng)劑、ACAT抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋 白(CETP)抑制劑和低密度脂蛋白(LDL)活化劑。
63. 權(quán)利要求60的方法，所述方法還包括給患者施用有效量的一種 或多種選自下列的其他治療劑抗肥胖劑、抗糖尿病劑、可用于治療代 謝綜合征的藥劑、可用于治療心血管疾病的藥劑、可用于治療高膽固醇 血癥的藥劑、可用于治療異常脂血癥的藥劑、膽固醇生物合成抑制劑、 膽固醇吸收抑制劑、膽汁酸螯合劑、普羅布考衍生物、IBAT抑制劑、 煙酸衍生物、煙酸受體(NAR)激動(dòng)劑、ACAT抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋 白(CETP)抑制劑和低密度脂蛋白(LDL)活化劑。
64. 權(quán)利要求61的方法，所述方法還包括給患者施用有效量的一種 或多種選自下列的其他治療劑抗肥胖劑、抗糖尿病劑、可用于治療代 謝綜合征的藥劑、可用于治療心血管疾病的藥劑、可用于治療高膽固醇 血癥的藥劑、可用于治療異常脂血癥的藥劑、膽固醇生物合成抑制劑、 膽固醇吸收抑制劑、膽汁酸螯合劑、普羅布考衍生物、IBAT抑制劑、 煙酸衍生物、煙酸受體(NAR)激動(dòng)劑、ACAT抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋 白(CETP)抑制劑和低密度脂蛋白(LDL)活化劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及嘧啶二酮衍生物、包含嘧啶二酮衍生物的組合物和使用所述嘧啶二酮衍生物治療或預(yù)防代謝障礙、異常脂血癥、心血管疾病、神經(jīng)障礙、血液疾病、癌癥、炎癥、呼吸疾病、腸胃疾病、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖癥、肥胖相關(guān)病癥或非酒精性脂肪肝病的方法。
文檔編號(hào)A61P3/00GK101679445SQ200880020262
公開(kāi)日2010年3月24日 申請(qǐng)日期2008年4月9日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月13日
發(fā)明者A·帕拉尼, R·G·亞斯蘭安, 黃賢海 申請(qǐng)人:先靈公司