專利名稱：嗎啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明與醫(yī)藥，尤其是作為腎素(renin)抑制劑藥物嗎啉衍生物或在藥理上允許的鹽以及它們的中間體有關(guān)。

背景技術(shù)：
期待開發(fā)腎素(renin)抑制劑藥物作為高血壓，心律不齊，糖尿病等腎臟病癥的預(yù)防和治療的藥物。例如，所透露的3，4-取代哌啶化合物(專利文獻(xiàn)1)，但是在本公開專利中沒有披露有關(guān)嗎啉化合物的任何細(xì)節(jié)。
專利文獻(xiàn)1國際公開第06/069788號(hào)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的問題 本發(fā)明找到了一類對腎素(renin)有良好抑制作用的新型(結(jié)構(gòu)新穎)的嗎啉衍生物。
解決問題的方法 為了解決提出的問題，發(fā)明人刻苦研究找到了對腎素(renin)有抑制作用的新型的嗎啉衍生物完成了本發(fā)明。本發(fā)明如下所示。
1.式[I] 化1

式[I]表示嗎啉衍生物以及它的在藥理上允許的鹽。
式[I]中R1表示， A)有取代基的烷烴基，這些取代基可以是1)可被取代的烷氧基、2)羥基、3)鹵素原子、4)可被取代的芳香基、5)可被取代的四氫萘基、6)可被取代的吲哚基、7)可被取代的苯并呋喃基、8)可被取代的苯并噻吩基、9)可被取代的喹啉基、10)可被取代的二氫苯并吡喃基、11)可被取代的二氫苯并呋喃基、12)可被取代的吲唑基、13)可被取代的吡咯并吡啶基、14)可被取代的苯并噁嗪基、15)可被取代的夾氧蒽基、16)可被取代的吲哚啉基以及17)可被取代的咪唑并吡啶基，(B)可被取代的芳香基，(C)可被取代的雜環(huán)基，(D)環(huán)烷基或(E)烷基； 式[I]中的R2表示， A)有取代基的烷烴基，這些取代基可以是1)可被取代的烷氧基、2)羥基、3)鹵素原子、4)可被取代的芳香基、5)可被取代的四氫萘基、6)可被取代的吲哚基、7)可被取代的苯并呋喃基、8)可被取代的苯并噻吩基、9)可被取代的喹啉基、10)可被取代的二氫苯并吡喃基、11)可被取代的二氫苯并呋喃基、12)可被取代的吲唑基、13)可被取代的吡咯并吡啶基、14)可被取代的苯并噁嗪基、15)可被取代的夾氧蒽基、16)可被取代的吲哚啉基以及17)可被取代的咪唑并吡啶基、(B)可被取代的芳香基、(C)可被取代的雜環(huán)基、(D)可被取代的烷基羰基、(E)可被取代的芳香基羰基、(F)可被取代的雜環(huán)基取代羰基或(G)環(huán)烷基羰基； 式[I]中的T為亞甲基或羰基； 式[I]中的R3、R4、R5以及R6表示氫原子、可被取代的胺甲?；蚩杀蝗〈耐榛?。
2.式[II] 化2

式[II]表示嗎啉衍生物以及它的在藥理上允許的鹽。
式[II]中R1表示， (A)被選自下述基所取代的烷基1)可被取代的烷氧基、2)羥基、3)鹵素原子、4)可被取代的芳香基、5)可被取代的四氫萘基、6)可被取代的吲哚基、7)可被取代的苯并呋喃基、8)可被取代的苯并噻吩基、9)可被取代的喹啉基、10)可被取代的二氫苯并吡喃基、11)可被取代的二氫苯并呋喃基、12)可被取代的吲唑基、13)可被取代的吡咯并吡啶基、14)可被取代的苯并噁嗪基、15)可被取代的夾氧蒽基、16)可被取代的吲哚啉基以及17)可被取代的咪唑并吡啶基、(B)可被取代的芳香基、(C)可被取代的雜環(huán)基、(D)環(huán)烷基或(E)烷基； 式[II]中的R2表示， (A)被選自下述基所取代的烷基1)可被取代的烷氧基、2)羥基、3)鹵素原子、4)可被取代的芳香基、5)可被取代的四氫萘基、6)可被取代的吲哚基、7)可被取代的苯并呋喃基、8)可被取代的苯并噻吩基、9)可被取代的喹啉基、10)可被取代的二氫苯并吡喃基、11)可被取代的二氫苯并呋喃基、12)可被取代的吲唑基、13)可被取代的吡咯并吡啶基、14)可被取代的苯并噁嗪基、15)可被取代的夾氧蒽基、16)可被取代的吲哚啉基以及17)可被取代的咪唑并吡啶基、(B)可被取代的芳香基、(C)可被取代的雜環(huán)基、(D)可被取代的烷基羰基、(E)可被取代的芳香基羰基、(F)可被取代的雜環(huán)基取代羰基或(G)環(huán)烷基羰基； 式[II]中的T為亞甲基或羰基； 式[II]中的R3、R4、R5以及R6表示相同或相異的氫原子、可被取代的胺甲酰基或可被取代的烷基； 式[II]中的P1表示保護(hù)基。
以下是本發(fā)明的化合物[I]的詳細(xì)情況。
用于本發(fā)明的烷基或烷氧基的碳鏈為1～10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈，其中，1～6個(gè)碳原子的比較優(yōu)選，特別是1～4個(gè)碳原子的。
低級烷烴基或烷氧基的碳鏈為1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈，其中，1～4個(gè)碳原子的比較優(yōu)選。
低級脂肪?；?alkanoyl)的碳鏈為2～7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈，其中，2～5個(gè)碳原子的比較優(yōu)選。
環(huán)烷基的脂肪環(huán)碳原子數(shù)為3～8個(gè)碳原子，其中，碳原子數(shù)為3～6的比較優(yōu)選，特別是碳原子數(shù)為3～4的。
作為鹵素原子的有氟原子、氯原子、溴原子和碘原子，特別是氟原子、氯原子和溴原子比較優(yōu)選。
作為芳香基的有苯基、萘基、四氫萘基等。
作為雜環(huán)的有吡啶基、嘧啶、呋喃基、噻吩基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、吲哚基、吲哚啉基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫苯并呋喃基、氧萘基、吡咯并吡啶基、苯并噁嗪基、 R3-R6中的烷基上的取代基舉例如下，羥基、可以被取代的烷氧基，羧基，可以被取代的胺基甲?；?。
還有，1)芳基或有取代的芳基，這些取代基可以是烷氧基、烷氧基取代的烷氧基、脂肪酰胺取代的烷氧基、芳香酰胺取代的烷氧基、雜環(huán)酰胺取代的烷氧基、脂肪環(huán)酰胺取代的烷氧基、烷氧基酰胺取代的烷氧基、芳香基取代的烷氧基、羥基、烷基、烷氧基取代的烷基、草?；?、鹵素原子、鹵素取代的烷氧基、芳氧基、芳基、烷氧基取代的芳基、雜環(huán)基、氰基、低級脂肪?；?；2)雜環(huán)基或有取代的雜環(huán)基，這些取代基與1)中的相同；3)四氫萘基或有取代的四氫萘基，這些取代基與1)中的相同；4)吲哚基或有取代的吲哚基，這些取代基與1)中的相同；5)苯并呋喃基或有取代的苯并呋喃基，這些取代基與1)中的相同；6)噻吩基或有取代的噻吩基，這些取代基與1)中的相同；7)喹啉基或有取代的喹啉基，這些取代基與1)中的相同；8)二氫色滿基或有取代的二氫色滿基，這些取代基與1)中的相同；9)二氫苯并呋喃基或有取代的二氫苯并呋喃基，這些取代基與1)中的相同；10)吲唑基或有取代的吲唑基，這些取代基與1)中的相同；11)吡咯并吡啶基或有取代的吡咯并吡啶基，這些取代基與1)中的相同；12)苯并噁嗪基或有取代的苯并噁嗪基，這些取代基與1)中的相同；13)夾氧蒽基夾氧蒽基，這些取代基與1)中的相同；14)吲哚啉基或有取代的吲哚啉基，這些取代基與1)中的相同；15)咪唑并吡啶或有取代的咪唑并吡啶，這些取代基與1)中的相同。
當(dāng)烷氧基被取代時(shí)，這些取代基可以是羥基、烷氧基、鹵素原子、鹵素取代的烷氧基、脂肪酰胺基、芳香酰胺基、雜環(huán)取代的酰胺基、脂肪環(huán)羰基取代的胺基、烷氧羰基取代的胺基(alkoxycarbonyl)、芳基、芳氧基等。
當(dāng)胺基甲酰基(carbamoyl)被取代時(shí)，這些取代基可以是烷烴基、羥基取代的烷烴基、烷氧基取代的烷烴基、苯基取代的烷烴基、脂肪環(huán)基、羥烷基、或者吡咯烷(pyrrolidinyl)基以及烷氧基烷烴基取代的吡咯烷基。
本發(fā)明化合物[I]中，優(yōu)選的化合物列舉如下 (a1)化合物[I]中R1表示下列取代基時(shí)的化合物以及它在藥理上允許的鹽， A)有取代基的烷烴基，這些取代基可以是1)可以被取代的烷氧基，2)羥基，3)鹵素原子，4)可以被取代的芳香基，5)可以被取代的四氫萘基，6)可以被取代的吲哚基，7)可以被取代的苯并呋喃基，8)可以被取代的苯并噻吩基，9)可以被取代的喹啉基，10)可以被取代的二氫苯并吡喃基，11)可以被取代的二氫苯并呋喃，12)可以被取代的吲唑基，和13)可以被取代的吡咯并吡啶基；B)芳基或有取代基的芳基；C)雜環(huán)基或有取代基的雜環(huán)基；D)環(huán)烷基；E)烷基； R2表示下列取代基時(shí)的化合物以及它在藥理上允許的鹽， A)有取代基的烷烴基，這些取代基可以是1)可以被取代的烷氧基，2)羥基，3)鹵素原子，4)可以被取代的芳香基，5)可以被取代的四氫萘基，6)可以被取代的吲哚基，7)可以被取代的苯并呋喃基，8)可以被取代的苯并噻吩，9)可以被取代的喹啉基，10)可以被取代的二氫氧萘基，11)可以被取代的二氫苯并呋喃，12)可以被取代的吲唑基，和13)可以被取代的吡咯并吡啶基 B)芳基或有取代基的芳基；C)雜環(huán)或有取代基的雜環(huán)；D)脂肪羰基或有取代基的脂肪羰基；E)芳香羰基或有取代基的芳香羰基；F)雜環(huán)羰基或有取代基的雜環(huán)羰基；G)環(huán)烷羰基， [I]中的T表示亞甲基，或是羰基 [I]中的R5可以是氫原子，或可以被取代的胺基甲?；?，或可以被取代的烷烴基 [I]中的R3，R4，以及R6是氫原子。
(a2)是(a1)中所記化合物的R5為氫原子時(shí)的化合物以及它的在藥理上允許的鹽。
(a3)當(dāng)以上(a1)或(a2)中所記載化合物的R1為環(huán)烷基或烷基，T為羰基時(shí)的化合物以及它的在藥理上允許的鹽。
(a4)當(dāng)以上(a1)～(a3)中所記載任何一個(gè)化合物的R2表示有取代基的烷基時(shí)的化合物以及它的在藥理上允許的鹽。這些取代基可以是，1)可以被取代的烷基，2)羥基，3)鹵素原子，4)可以被取代的芳香基，5)可以被取代的四氫萘基，6)可以被取代的吲哚基，7)可以被取代的苯并呋喃基，8)可以被取代的苯并噻吩，9)可以被取代的喹啉基，10)可以被取代的二氫氧萘基，11)可以被取代的二氫苯并呋喃，12)可以被取代的吲唑基，或13)可以被取代的吡咯并吡啶基。
(a5)當(dāng)以上(a1)～(a4)中記載任何一個(gè)化合物的R1為環(huán)丙基時(shí)的化合物以及它的在藥理上允許的鹽。
(a6)以上(a1)～(a5)中所記載任何一個(gè)化合物的R2為下列取代基時(shí)的化合物以及它的在藥理上允許的鹽， (1)有一個(gè)以上取代基的芳基烷烴基，這些取代基可以是烷氧基、烷氧基取代烷氧基、脂肪酰胺基取代烷氧基、烷氧基酰胺基取代烷氧基、烷氧基酰胺基取代烷烴基、烷氧基脂肪酰胺基、脂肪酰胺基取代烷烴基以及芳香基取代烷氧基。
(2)有一個(gè)以上取代基的苯并噁嗪基(benzooxadinyl或benzoxadinyl)烷烴基，這些取代基可以是烷氧基、取代烷烴基、烷烴基以及橋氧基。
本發(fā)明化合物[I]中，更為優(yōu)選的化合物列舉如下 b1)[I]的取代基為下列時(shí)的化合物以及它們在藥理上允許的鹽， R2表示有取代基的烷基，這些取代基可以是 1)可以被取代的芳香基、 2)可以被取代的四氫萘基、 3)可以被取代的吲哚基、 4)可以被取代的苯并呋喃基、 5)可以被取代的苯并噻吩、 6)可以被取代的喹啉基、 7)可以被取代的二氫氧萘基、 8)可以被取代的二氫苯并呋喃基、 9)可以被取代的吲唑基，以及 10)可以被取代的吡咯并吡啶基， R1表示環(huán)烷基，或烷基 T表示羰基， R5表示氫原子，或可以被取代的氨基甲?；蚩梢员蝗〈耐闊N基， R3、R4以及R6為氫原子。
(b2)以上(b1)中所記載化合物的R2為下列取代基時(shí)的化合物或它的在藥理上允許的鹽。
1)可以被取代的苯基低級烷烴基、 2)可以被取代的萘基低級烷烴基、 3)可以被取代的四氫萘基低級烷烴基、 4)可以被取代的吲哚基低級烷烴基、 5)可以被取代的苯并呋喃基低級烷烴基、 6)可以被取代的苯并噻吩基低級烷烴基、 7)可以被取代的喹啉基低級烷烴基、 8)可以被取代的二氫氧萘基低級烷烴基、 9)可以被取代的二氫苯并呋喃基低級烷烴基、 10)可以被取代的吲唑基低級烷烴基 以及11)可以被取代的吡咯并吡啶基低級烷烴基 (b3)以上(b1)中所記載化合物的R2為下列取代基時(shí)的化合物或它的在藥理上允許的鹽。
1)可以被取代的苯甲基、 2)可以被取代的萘甲基、 3)可以被取代的四氫萘甲基、 4)可以被取代的吲哚甲基、 5)可以被取代的苯并呋喃甲基、 6)可以被取代的苯并噻吩甲基、 7)可以被取代的喹啉甲基、 8)可以被取代的二氫氧萘甲基、 9)可以被取代的二氫苯并呋喃甲基、 10)可以被取代的吲唑甲基 以及11)可以被取代的吡咯并吡啶甲基 b4)以上(b1)中所記載化合物的R2為以下所列1)～11)中任何一個(gè)取代基時(shí)的化合物或它的在藥理上允許的鹽。
1)苯甲基，或有2～4個(gè)相同或不相同取代基的苯甲基，這些取代基可以是苯基低級烷氧基、鹵素原子、低級烷烴基、低級烷氧基取代低級烷烴基、低級烷氧基取代低級烷氧基、低級烷氧基取代芳香基、雜環(huán)基、氰基、低級烷氧基、烷氧基酰胺基取代烷烴基、烷氧基酰胺基取代烷氧基，以及烷氧基脂肪胺基取代羰基。
2)萘甲基，或有1～6個(gè)相同或不相同取代基的萘甲基，這些取代基可以是三鹵代低級烷氧基、低級烷酰胺基低級烷氧基、鹵素原子、低級烷氧基取代低級烷烴基、低級烷烴基、低級烷氧基取代低級烷氧基、芳香基、低級烷氧基取代芳香基、雜環(huán)基、氰基基、烷氧基脂肪胺基取代羰基以及低級烷氧基、 3)四氫萘甲基，或有1～6個(gè)相同或不相同取代基的四氫萘甲基，這些取代基可以是鹵素原子、低級烷氧基取代低級烷烴基、低級烷烴基、低級烷氧基取代低級烷氧基、低級烷氧基取代芳香基、雜環(huán)基、氰基、烷氧基脂肪胺基取代羰基以及低級烷氧基， 4)吲哚甲基，或有1～5個(gè)相同或不相同取代基的吲哚甲基，這些取代基可以是鹵素原子、低級烷氧基取代低級烷烴基、低級烷烴基、低級烷氧基取代低級烷氧基、低級烷氧基取代芳香基、雜環(huán)基、氰基、烷氧基酰胺基取代烷烴基以及低級烷氧基、 5)苯并呋喃甲基或有1～4個(gè)相同或不相同取代基的苯并呋喃甲基，這些取代基可以是鹵素原子、低級烷氧基取代低級烷烴基、低級烷烴基、低級烷氧基取代低級烷氧基、低級烷氧基取代芳香基、雜環(huán)基、氰基、烷氧基酰胺基取代烷氧基、烷氧基脂肪胺基取代羰基以及低級烷氧基、 6)苯并噻吩甲基或有1～4個(gè)相同或不相同取代基的苯并噻吩甲基，這些取代基可以是鹵素原子、低級烷氧基取代低級烷烴基、低級烷烴基、低級烷氧基取代低級烷氧基、低級烷氧基取代芳香基、雜環(huán)基、氰基、烷氧基酰胺基取代烷氧基、烷氧基脂肪胺基取代羰基以及低級烷氧基、 7)喹啉甲基或有1～4個(gè)相同或不相同取代基的喹啉甲基，這些取代基可以是鹵素原子、低級烷氧基取代低級烷烴基、低級烷烴基、低級烷氧基取代低級烷氧基、低級烷氧基取代芳香基、雜環(huán)基、氰基、烷氧基酰胺基取代烷氧基、烷氧基脂肪胺基取代羰基以及低級烷氧基、 8)二氫氧萘甲基或有1～5個(gè)相同或不相同取代基的二氫氧萘甲基，這些取代基可以是鹵素原子、低級烷氧基取代低級烷烴基、低級烷烴基、低級烷氧基取代低級烷氧基、低級烷氧基取代芳香基、雜環(huán)基、氰基、烷氧基酰胺基取代烷氧基、烷氧基脂肪胺基取代羰基以及低級烷氧基、 9)二氫苯并呋喃甲基，或有1～4個(gè)相同或不相同取代基的二氫苯并呋喃甲基，這些取代基可以是鹵素原子、低級烷氧基取代低級烷烴基、低級烷烴基、低級烷氧基取代低級烷氧基、低級烷氧基取代芳香基、雜環(huán)基、氰基、烷氧基酰胺基取代烷氧基、烷氧基脂肪胺基取代羰基以及低級烷氧基、 10)吲唑甲基，或有1～5個(gè)相同或不相同取代基的吲唑甲基，這些取代基可以是鹵素原子、低級烷氧基取代低級烷烴基、低級烷烴基、低級烷氧基取代低級烷氧基、低級烷氧基取代芳香基、雜環(huán)基、氰基、烷氧基酰胺基取代烷氧基、烷氧基脂肪胺基取代羰基以及低級烷氧基，以及 11)吡咯并吡啶甲基，或有1～3個(gè)相同或不相同取代基的吡咯并吡啶甲基，這些取代基可以是鹵素原子、低級烷氧基取代低級烷烴基、低級烷烴基、低級烷氧基取代低級烷氧基、低級烷氧基取代芳香基、雜環(huán)基、氰基、烷氧基酰胺基取代烷氧基、烷氧基脂肪胺基取代羰基以及低級烷氧基。
(b5)以上(b1)中所記載化合物的R2為下列1)～11)中任何一個(gè)取代基時(shí)的化合物或它的在藥理上允許的鹽。
1)苯甲基，或有2～3個(gè)相同或不相同取代基的苯甲基，這些取代基可以是苯基低級烷氧基、鹵素原子、低級烷烴基、低級烷氧基取代低級烷氧基、烷氧基酰胺基取代烷氧基、烷氧基脂肪胺基取代羰基以及低級烷氧基、 2)萘甲基，或有1～3個(gè)相同或不相同取代基的萘甲基，這些取代基可以是三鹵素低級烷氧基、低級烷酰胺基低級烷氧基、鹵素原子、芳香基、低級烷氧基取代芳香基、雜環(huán)基、低級烷烴基、烷氧基酰胺基取代烷氧基、烷氧基脂肪胺基取代羰基以及低級烷氧基取代低級烷氧基、 3)四氫萘甲基，或有1～2個(gè)相同或不相同取代基的四氫萘甲基，這些取代基可以是鹵素原子、烷氧基酰胺基取代烷氧基、烷氧基脂肪胺基取代羰基以及低級烷氧基取代低級烷氧基、 4)吲哚甲基，或有1～3個(gè)相同或不相同取代基的吲哚甲基，這些取代基可以是鹵素原子、氰基、低級烷氧基、芳香基取代低級烷氧基、低級烷烴基、烷氧基酰胺基取代烷烴基以及低級烷氧基取代低級烷烴基、 5)苯并呋喃甲基，或有1～3個(gè)相同或不相同取代基的苯并呋喃甲基，這些取代基可以是鹵素原子、低級烷氧基取代低級烷氧基、低級烷氧基、低級烷烴基、芳香基取代低級烷氧基、烷氧基酰胺基取代烷烴基以及烷氧基脂肪胺基取代羰基、 6)苯并噻吩甲基，或低級烷氧基低級烷氧基而取代的苯并噻吩甲基、 7)喹啉甲基，或有取代基的低級烷氧基而取代的喹啉甲基，這些取代基可以是鹵素原子、低級烷氧基、低級烷烴基，或低級烷氧基、 8)二氫氧萘甲基，或低級烷氧基低級烷氧基而取代的二氫氧萘甲基、 9)二氫苯并呋喃甲基，或有1～2個(gè)相同或不相同取代基的二氫苯并呋喃甲基，這些取代基可以是鹵素原子、低級烷氧基、低級烷烴基或低級烷氧基而取代的低級烷氧基、 10)吲唑甲基，或有1～3個(gè)相同或不相同取代基的吲唑甲基，這些取代基可以是鹵素原子、低級烷氧基低級烷烴基、低級烷氧基、低級烷烴基、芳基低級烷氧基以及烷氧基酰胺基取代的烷烴基，以及 11)吡咯并吡啶甲基，或有1～3個(gè)相同或不相同取代基的吡咯并吡啶甲基，這些取代基可以是鹵素原子、低級烷氧基取代的低級烷烴基、低級烷氧基、低級烷烴基、芳基低級烷氧基以及烷氧基酰胺基取代的烷烴基。
(b6)以上(b1)中所記載化合物的R2為下列1)～11)中任何一個(gè)取代基時(shí)的化合物或它的在藥理上允許的鹽。
1)苯甲基，或有2～3個(gè)相同或不相同取代基的苯甲基，這些取代基可以是苯基低級烷氧基、氟原子、三鹵素低級烷烴基、三鹵素低級烷氧基、二鹵素低級烷氧基、溴原子、氯原子、低級烷烴基、低級烷氧基低級烷氧基以及低級烷氧基、 2)萘甲基，或有1～3個(gè)相同或不相同取代基的萘甲基，這些取代基可以是三鹵代低級烷氧基、二鹵代低級烷氧基、低級烷酰胺基低級烷氧基、氟原子、溴原子、氯原子、苯基、低級烷氧基苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、低級烷烴基以及低級烷氧基低級烷氧基、 3)四氫萘甲基，或有1～2個(gè)相同或不相同取代基的四氫萘甲基，這些取代基可以是氟原子、氯原子、溴原子以及低級烷氧基低級烷氧基、 4)吲哚甲基，或有1～3個(gè)相同或不相同取代基的吲哚甲基，這些取代基可以是氟原子、氯原子、溴原子、氰基、低級烷氧基、苯基低級烷氧基、低級烷烴基、低級烷氧基低級烷烴基、烷氧基酰胺基烷烴基以及脂肪酰胺基烷烴基、 5)苯并呋喃甲基，或有1～3個(gè)相同或不相同取代基的苯并呋喃甲基，這些取代基可以是氟原子、氯原子、溴原子以及低級烷氧基低級烷氧基、 6)苯并噻吩甲基，或有取代基的苯并噻吩甲基，這些取代基可以是氟原子、氯原子、溴原子，或低級烷氧基取代的低級烷氧基、 7)喹啉甲基，或有1～3個(gè)相同或不相同取代基的喹啉甲基，這些取代基可以是氟原子、氯原子、低級烷烴基、低級烷氧基、低級烷氧基酰胺基烷氧基、低級烷氧基取代的低級烷氧基、 8)二氫氧萘甲基或低級烷氧基低級烷氧基而取代的二氫氧萘甲基、 9)二氫苯并呋喃甲基，或有1～3個(gè)相同或不相同取代基的二氫苯并呋喃甲基，這些取代基可以是氯原子、溴原子以及低級烷氧基取代的低級烷氧基、 10)吲唑甲基，或有1～3個(gè)相同或不相同取代基的吲唑甲基，這些取代基可以是氟原子、氯原子、溴原子、低級烷烴基、三鹵素低級烷烴基、烷氧基酰胺基烷烴基以及低級烷氧基取代的低級烷烴基，以及 11)從氟原子、氯原子、溴原子、低級烷烴基、三鹵素低級烷烴基、烷氧基酰胺基取代的烷烴基以及低級烷氧基取代的低級烷烴基中挑選1～3個(gè)，用以取代或無取代的吡咯并吡啶甲基。
(b7)以上(b1)中所記載化合物的R2為以下所列1)～11)中任何一個(gè)取代基時(shí)的化合物或它的在藥理上允許的鹽。
1)苯甲基，或有2～3個(gè)相同或不相同取代基的苯甲基，這些取代基可以是苯基甲氧基、苯基乙氧基、氟原子、溴原子、氯原子、甲基、甲氧基丙氧基以及甲氧基、 2)萘甲基，或有1～3個(gè)相同或不相同取代基的萘甲基，這些取代基可以是三氟丁氧基、乙酰胺基乙氧基、氟原子、溴原子、氯原子、苯基、甲氧基苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、甲基以及甲氧基、 3)四氫萘甲基二氫苯并呋喃甲基四氫萘甲基，這些取代基可以是氯原子、溴原子以及甲氧基丙氧基、 4)吲哚甲基，或有1～3個(gè)相同或不相同取代基的吲哚甲基，這些取代基可以是氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲氧基、苯基甲氧基、甲基以及甲氧基取代的丙基、 5)苯并呋喃甲基，或有1～3個(gè)相同或不相同取代基的苯并呋喃甲基，這些取代基可以是氟原子、氯原子、溴原子、甲基以及甲氧基取代的丙氧基、 6)苯并噻吩甲基或有甲氧基丙氧基而取代的苯并噻吩甲基、 7)喹啉甲基，或有甲氧基丙氧基而取代的喹啉甲基 8)二氫氧萘甲基或有甲氧基丙氧基而取代的二氫氧萘甲基 9)二氫苯并呋喃甲基，或有1～3個(gè)相同或不相同取代基的二氫苯并呋喃甲基，這些取代基可以是氯原子、溴原子以及甲氧基取代的丙氧基、 10)吲唑甲基，或有1～2個(gè)相同或不相同取代基的吲唑甲基，這些取代基可以是氟原子、氯原子以及甲氧基取代的丙基，以及 11)吡咯并吡啶甲基，或有1～2個(gè)相同或不相同取代基的吡咯并吡啶甲基，這些取代基可以是氯原子、溴原子以及甲氧基取代的丙基。
(b8)以上(b1)～(b7)中所記載的化合物以及它們在藥理上允許的鹽， 它們在R2中所涉及到的吲哚基為下列分子式中的任何一種， 化3

它們在R2中所涉及到的苯并呋喃基為下列分子式中的任何一種， 化4

它們在R2中所涉及到的苯并噻噁基為下列分子式中的任何一種， 化5

它們在R2中所涉及到的喹啉基如下所示， 化6

它們在R2中所涉及到的萘基為下列分子式中的任何一種， 化7

它們在R2中所涉及到的四氫萘基為下列分子式中的任何一種， 化8

它們在R2中所涉及到的二氫氧萘基為下列分子式中的任何一種， 化9

它們在R2中所涉及到的二氫苯并呋喃基為下列分子式中的任何一種， 化10

它們在R2中所涉及到的吲唑基為下列分子式中的任何一種， 化11

它們在R2中所涉及到的吡咯并吡啶基為下列分子式中的任何一種， 化12

以及上述結(jié)構(gòu)(b1)～(b7)所記載的其藥理所允許的鹽。
(b9)以上(b1)中所記載的化合物以及它們在藥理上允許的鹽的R2為下列取代基中的任何一種。
化13

化14

化15

化16

化17

(b10)當(dāng)以上(b1)～(b9)中所記載任何一個(gè)化合物的R1為C3-8脂肪環(huán)基時(shí)的化合物以及藥理上允許的鹽。
(b11)當(dāng)以上(b1)～(b9)中所記載的任何一個(gè)化合物的R1為C3-6脂肪環(huán)基時(shí)的化合物以及藥理上允許的鹽。
(b12)當(dāng)以上(b1)～(b9)中所記載任何一個(gè)化合物的R1為C3-4脂肪環(huán)基時(shí)的化合物以及藥理上允許的鹽。
(b13)當(dāng)以上(b1)～(b9)中所記載任何一個(gè)化合物的R1為環(huán)丙基時(shí)的化合物以及藥理上允許的鹽。
(b14)當(dāng)以上(b1)～(b13)中所記載任何一個(gè)化合物的R3～R6為下列取代基時(shí)的化合物以及藥理上允許的鹽。
1)氫原子、 2)氨基甲酰基，或1～2個(gè)低級烷烴基取代的氨基甲?；? 3)烷烴基，或有取代基的烷烴基，這些取代基可以是氨基，1～2個(gè)低級烷烴基取代的氨基、低級烷酰氨基、羥基以及低級烷氧基。
(b15)當(dāng)以上(b1)～(b13)中所記載任何一個(gè)化合物的R3～R6為下列取代基時(shí)的化合物以及藥理上允許的鹽。
1)氫原子、 2)氨基甲?；?～2個(gè)甲基取代的氨基甲?；约? 3)烷基，或有取代基的烷烴基，這些取代基可以是氨基，1～2個(gè)甲基取代的胺基、乙酰胺基、羥基以及甲氧基。
(b16)當(dāng)以上(b1)～(b13)中所記載任何一個(gè)化合物的R3～R6為下列取代基時(shí)的化合物以及藥理上允許的鹽。
1)氫原子、 2)氨基甲?；?～2個(gè)甲基取代的氨基甲?；?，以及 3)甲基，或有取代基的甲基，這些取代基可以是氨基，1～2個(gè)甲基取代的胺基、乙酰胺基、羥基以及甲氧基。
(b17)當(dāng)以上(b1)～(b13)中所記載任何一個(gè)化合物的R3～R6為氫原子時(shí)的化合物以及藥理上允許的鹽。
(b18)當(dāng)以上(b1)～(b13)中所記載任何一個(gè)化合物的R5為下列取代基時(shí)的化合物以及藥理上允許的鹽。
1)氫原子、 2)氨基甲?；?，或1～2個(gè)低級烷烴基取代的氨基甲?；?，或 3)低級烷烴基，或有取代基的低級烷烴基，這些取代基可以是氨基，1～2個(gè)低級烷烴基取代的胺基、低級烷酰胺基、羥基以及低級烷氧基。
(b19)當(dāng)以上(b1)～(b13)中記載的任何一個(gè)化合物的R5為下列取代基取代基時(shí)的化合物以及藥理上允許的鹽。
1)氫原子、 2)氨基甲?；?，或1～2個(gè)甲基取代的氨基甲?；?，以及 3)低級烷烴基，或有取代基的低級烷烴基，這些取代基可以是胺基、1～2個(gè)甲基取代的胺基、乙酰胺基、羥基以及甲氧基。
(b20)當(dāng)以上(b1)～(b13)中所記載任何一個(gè)化合物的R5為下列取代基時(shí)的化合物以及藥理上允許的鹽。
1)氫原子、 2)氨基甲?；?～2個(gè)甲基取代的氨基甲?；约? 3)甲基，或有取代基的甲基，這些取代基可以是氨基，1～2個(gè)甲基取代的胺基、乙酰胺基、羥基以及甲氧基。
(b21)當(dāng)以上(b1)～(b13)中所記載的任何一個(gè)化合物的R5為氫原子時(shí)的化合物以及藥理上允許的塩。
本發(fā)明化合物[I]中、特別優(yōu)選的化合物表征如下、 R1為環(huán)丙基、 R2為4-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)苯基而取代的低級烷烴基、或4-(3-甲氧丙氧基)-2-萘基而取代的低級烷烴基、或1-(3-甲氧丙基)吲哚-3-基而取代的低級烷烴基，或3-甲基-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-6-基而取代的低級烷烴基、 T為羰基、 R3～R6是氫原子 具體化合物舉例如下 (2R)-N-環(huán)丙基-N-[4-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧)苯甲基]嗎啉-2-甲酰胺 (2R)-N-環(huán)丙基-N-{[4-(3-甲氧丙氧)-2-萘基]甲基}嗎啉-2-甲酰胺 (2R)-N-{[1-(3-甲氧丙基)吲哚-3-]甲基}-N-環(huán)丙基嗎啉-2-甲酰胺 (2R)-N-{[3-甲基-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-6-]甲基}-N-環(huán)丙基嗎啉-2-甲酰胺 本發(fā)明中的目的化合物[I]不管是游離態(tài)，還是藥理上允許的鹽的形式都可在醫(yī)藥上使用。作為藥理上允許的鹽有鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽和溴化氫鹽等無機(jī)酸鹽；有乙酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和馬來酸等有機(jī)酸鹽；在有羧基存在的場合下，形成的鹽，有如鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽，以及鈣鹽那樣的堿土金屬鹽。
本發(fā)明中的目的化合物[I]包括幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體等各種立體異構(gòu)體的混合物和經(jīng)分離的單體。在本發(fā)明的[I]中，嗎啉環(huán)上與T成鍵的手性碳原子的絕對構(gòu)型為R為時(shí)，對腎素(renin)有較好的抑制作用。
本發(fā)明中的目的化合物[I]包括分子的內(nèi)鹽，結(jié)晶水合物，制藥學(xué)中所允許的各種溶劑以及不同晶形的結(jié)晶物。但理所當(dāng)然的是，本發(fā)明的權(quán)限并不僅限于后記實(shí)施例中記載的化合物，而是通式[I]所表示的全部化合物以及它們在藥理上允許的鹽。
本發(fā)明中的目的化合物[I]和它在藥理上允許的鹽對腎素(renin)有抑制作用，例如，2R)-N-環(huán)丙基-N-[4-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧)苯甲基]嗎啉-2-酰胺的鹽酸塩對腎素(renin)的抑制活性在1μM(IC50)以下。
所以，本發(fā)明中的目的化合物[I]和它在藥理上允許的鹽可考慮用于高血壓，心律不齊，糖尿病等腎臟疾病方面的預(yù)防和治療。
此外，本發(fā)明中的目的化合物[I]具有毒性低，作為藥物使用安全性高的特點(diǎn)。
本發(fā)明中的目的化合物[I]和它在藥理上允許的鹽可用于口服給藥和非口服給藥，以及，可以做成片劑、顆粒劑、膠囊、散劑、注射劑、吸入劑等常用的藥物劑型。
本發(fā)明中的目的化合物[I]和它在藥理上允許的鹽的給藥量根據(jù)給藥的方法、患者的年齡、體重、狀態(tài)而有所不同。一般大約0.001～500mg/kg較合適，最好是大約0.1～100mg/kg。
根據(jù)本發(fā)明，化合物[I]和它在藥理上允許的鹽可用下列的方法制備，但不是本發(fā)明中所受限定的全部化合物。
〔化合物[I]的制備〕 化合物[I]和它在藥理上允許的鹽可通過通式[II] 化18

(式中、P1表示保護(hù)基，其它標(biāo)記同前)所表示的化合物脫去P1保護(hù)基后可以獲得到所希望的在藥理上允許的鹽。
〔化合物[II]的制備〕 當(dāng)化合物[II]中的T為羧基時(shí)，用通式[III]表示羧酸衍生物(式中的標(biāo)記的含義與前相同) 化19

化合物[III]和通式[IV]所表示胺化合物反應(yīng)可以得到化合物[II]。
R1R2NH[IV](式中的標(biāo)記的含義與前相同) 另外、化合物[II]中的T為亞甲基時(shí)，用通式[V]表示醛化合物(式中的標(biāo)記的含義與前相同。) 化20

醛化合物[V]與通式[VI]所表示的胺化合物反應(yīng)得到亞胺化合物，還原后再與[VII]所表示的化合物反應(yīng)就可以得到化合物[II]。
R1NH2 [VI](式中的標(biāo)記的含義與前相同。) R2-X[VII](式中、X表示離去基團(tuán)，其它標(biāo)記的含義與前相同。) 〔制備化合物[I]的反應(yīng)〕 P1表示的保護(hù)基，可以使用常見的氨基保護(hù)基。例如，叔丁基氧羰基、苯甲氧羰基、4-甲氧-苯甲氧羰基、苯甲基、4-甲氧-苯甲基、乙酰基、苯甲酰基、對甲苯磺酸基等。
脫去化合物[II]保護(hù)基P1的方法列舉如下， 可以在合適的溶劑中，或無溶劑的情況下，用酸處理、堿處理、加氫催化還原或脫保護(hù)劑處理的方法除去保護(hù)基。作為酸，可根據(jù)情況選擇鹽酸、硫酸等無機(jī)酸；乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等有機(jī)酸。作為堿，可以選擇無機(jī)堿(例如氫氧化鈉等氫氧化堿金屬、碳酸鈉；碳酸鉀等碳酸堿金屬；氨基鈉、氨基鋰等氨基堿金屬，甲醇鈉等烷氧堿金屬，金屬鈉等堿金屬)。作為脫保護(hù)劑，可以選擇溴化亞鉛、三氟甲磺酸三甲基硅酯等。作為加氫催化還原，在氫氣氛圍中進(jìn)行，使用的催化劑根據(jù)情況可以是鈀碳、氫氧化鈀、氧化鉑等。作為溶劑，最好采用不會(huì)對反應(yīng)產(chǎn)生障礙的溶劑，例如甲醇、乙醇、異丙醇，1、4-二氧六環(huán)、乙醚，四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、甲苯，以及可以適當(dāng)使用這些溶劑的混合溶劑。另外，也可使用以上提到的酸或堿作為溶劑。反應(yīng)的溫度，根據(jù)情況從-78℃～所采用溶劑的沸點(diǎn)不等。
〔制備化合物[II]反應(yīng)〕 化合物[II]可以是羧酸化合物[III]和胺化合物[IV]在合適的溶劑中，或無溶劑的情況下通過縮合反應(yīng)而制備。
化合物[III]和化合物[IV]的縮合反應(yīng)可以使用那些在通?？s合反應(yīng)中使用的縮合劑。也可以先把化合物[III]的羧基活化，轉(zhuǎn)變成反應(yīng)活性中間體(酰鹵、混合酸酐、活性酯等)然后再與化合物[IV]縮合得到化合物[II]。根據(jù)情況，反應(yīng)縮合劑可以采用二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺(EDC)或EDC的鹽酸鹽，N，N-羰基二咪唑(CDI)，迭氮化磷酸二苯酯(DPPA)，氰代磷酸二乙酯(DEPC)等，其中，DCC，EDC以及EDC的鹽酸鹽用得較多。
制備化合物[III]活性中間體常用的方法有 1)把化合物[III]同鹵化劑(氯化亞砜，溴化亞砜，草酰氯)等反應(yīng)得到酰鹵把化合物[III]同氯碳酸酯(氯碳酸甲酯，氯碳酸乙酯，氯碳酸異丁酯)，酰氯(2，4，6-三氯苯甲酰氯)等反應(yīng)，生成混酸酐。
把化合物[III]同N-羥基胺類化合物(N-羥基琥珀酰亞胺NHS，1-羥基苯并三唑HOBt)以及苯酚類化合物(對硝基苯酚)反應(yīng)，生成活性酯類化合物。
4)把化合物[III]制成低級醇的酯(甲酯，乙酯等) 通過以上方法獲得的化合物[III]的活性中間體可以在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，或無溶劑的場合，根據(jù)需要在除酸劑的存在下同化合物[IV]進(jìn)行縮合反應(yīng)。
在制備酰氯活性中間體的反應(yīng)中，加入二甲基甲酰胺作為催化劑有助于加快反應(yīng)的進(jìn)行。
根據(jù)需要可以使用無機(jī)堿或有機(jī)堿作為除酸劑?？勺鳛闊o機(jī)堿的有碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等?？勺鳛橛袡C(jī)堿的有三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N，N-二乙基苯胺、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等。在本反應(yīng)中三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶用得較多。同時(shí)，在使用除酸劑時(shí)，把它作為溶劑也是可以的。
在以上的縮合反應(yīng)中加入4-二甲胺基吡啶可以使反應(yīng)進(jìn)行，或加速反應(yīng)進(jìn)行。
當(dāng)以上縮合反應(yīng)需要使用溶劑時(shí)，只要是對反應(yīng)不產(chǎn)生障礙的任何不活潑溶劑都可以。例如，氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、1，2-二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、酰胺類溶劑(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(1，3-Dimethyl-2-imidazolidinone)、吡啶、2，6-二甲基吡啶、水等，也可以使用所列溶劑的任何兩種或兩種以上的混合溶劑。特別是，氯仿、四氫呋喃、二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺以及氯仿和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶劑用得較多。
以上縮合反應(yīng)的溫度通常為-20℃到溶劑的回流所需要的溫度。必要時(shí)，可以適當(dāng)選擇以下反應(yīng)溫度。
另一方面，醛化合物[V]同胺化合物[VI]的反應(yīng)，可以采用通常的還原胺化方法進(jìn)行。例如，醛化合物[V]同胺化合物[VI]在適當(dāng)?shù)娜軇┲蟹磻?yīng)，得到亞胺后加入合適的還原劑還原。也可以讓醛化合物[V]同胺化合物[VI]在還原劑的存在下直接進(jìn)行反應(yīng)。作為在還原胺化反應(yīng)中所使用的還原劑只要是對酰胺鍵不產(chǎn)生障礙的催化劑都可以，例如，硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉等。本反應(yīng)也可通過加氫還原的方法代替以上的還原劑，可以采用的金屬催化劑有鈀碳、鉑碳、氧化鉑、雷尼鎳(Raney Ni)等。
還原胺化所使用的溶劑，只要是對反應(yīng)不產(chǎn)生障礙的任何不活潑溶劑都可以。例如，氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、二氧六環(huán)、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(1，3-Dimethyl-2-imidazolidinone)、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、水等。根據(jù)需要，可以使用兩種或兩種以上的混合溶劑。其中，氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、丙醇等用得較多。還原烷基化反應(yīng)的溫度可選擇從-10℃到溶劑的沸點(diǎn)。
還有，為了使還原胺化反應(yīng)能順利進(jìn)行，可以添加醋酸等有機(jī)酸或鹽酸等無機(jī)酸。
接下來，與化合物[VII]的反應(yīng)，在除酸劑的存在下，可以在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行。化合物[VII]中的X表示離去集團(tuán)，鹵素原子就可以作為好的離去集團(tuán)。還有，關(guān)于除酸劑，例如有磷酸三鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、N，N-二異丙基乙胺、三乙胺、4-二甲基胺吡啶、三乙烯二胺、4-甲基嗎啉等可以使用。關(guān)于溶劑，以對反應(yīng)不產(chǎn)生障礙為好，例如N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六環(huán)、1，2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲亞砜、吡啶、水等。還可以適當(dāng)采用以上所列溶劑組成的混合溶劑。根據(jù)需要，反應(yīng)的溫度可以采用室溫以下～溶劑的沸點(diǎn)。

具體實(shí)施例方式保持本發(fā)明能順利進(jìn)行的最佳形態(tài)
采用以上所例示方法合成本發(fā)明目的化合物[I]的具體實(shí)施例如下，但它不是本發(fā)明中所限定的全部。
實(shí)施例
實(shí)施例1 化21

(2R)-2-{環(huán)丙基[4-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)苯甲基]胺基甲酰}基嗎啉-4-甲酸叔丁酯(參考例8化合物368mg)溶于氯仿(4ml)，冰浴冷卻，加入4N的氯化氫/二氧六環(huán)(1ml)，然后室溫?cái)嚢?小時(shí)。冰浴冷卻，加入水，有機(jī)相分除。水相中加入飽和碳酸氫鈉水溶液PH值調(diào)至9后用氯仿萃取。有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物用NH-硅膠柱純化(過柱溶劑正己烷/乙酸乙酯＝1/1→乙酸乙酯)，得到無色油狀物(2R)-N-環(huán)丙基-N-[4-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)苯甲基]嗎啉-2-甲酰胺(230mg)。得到的化合物溶于氯仿(1ml)，冰水冷卻加入4N的鹽酸(185μl)后，減壓濃縮。得到的殘?jiān)苡谒鋬龈稍锏玫?2R)-N-環(huán)丙基-N-[4-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)苯甲基]嗎啉-2-甲酰胺的鹽酸鹽(198mg)為無色粘油狀物。
APCI-MS m/z379[M+H]+ 實(shí)施例2 化22

(2R)-2-{[4-苯甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)苯甲基]環(huán)丙基胺基甲酰}基嗎啉-4-甲酸叔丁酯(參考例9化合物217mg)溶于氯仿(1ml)，冰浴冷卻，加入4N的氯化氫/二氧六環(huán)(1ml)，然后室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮，殘留物中加入水(1ml)和乙醚(2ml)輕輕攪拌后，乙醚用傾瀉法除去。然后通過冷凍干燥法得到無色粉末(2R)-N-[4-(苯甲氧基)-3-(3-甲氧丙氧基)苯甲基]-N-環(huán)丙基嗎啉-2-甲酰胺鹽酸鹽(166mg)。
APCI-MS m/z455[M+H]+ 實(shí)施例3 化23

(2R)-2-([3-苯甲氧基-5-(3-甲氧丙氧基)苯甲基]環(huán)丙基胺基甲酸)嗎啉-4-甲酸叔丁酯(參考例10化合物150mg)與實(shí)例2相同的方法得無色粘性油狀物(2R)-N-[3-(苯甲基)-5-(3-甲氧丙氧基)苯氧基]-N-環(huán)丙基-嗎啉-2-甲酰胺鹽酸鹽(107mg)。
APCI-MS m/z455[M+H]+ 實(shí)施例4 化24

(2R)-2-(環(huán)丙基[4-(3-甲氧丙氧基)-2-萘甲基]胺基甲酸)嗎啉-4-甲酸叔丁酯(參考例11化合物130mg)與實(shí)例2相同的方法得無色粉末(2R)-N-環(huán)丙基N-[4-(3-甲氧丙氧基)-2-萘甲基]-嗎啉-2-甲酰胺鹽酸鹽(105mg)。
APCI-MS m/z399[M+H]+ 實(shí)施例5～37 根據(jù)不同的原料，采用與1或2相同的方法，相應(yīng)的產(chǎn)物如表1中所記載。
表1-1
第1表
表1-2

表1-3

表1-4

表1-5

表1-6

實(shí)施例38 化25











































參考例1 化34

(1)4-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)苯甲醛(15.00g)的乙醇(375ml)溶液中，加入環(huán)丙胺(23.2ml)，50℃攪拌3小時(shí)。減壓濃縮，得到殘留物溶于四氫呋喃和乙醇(1∶1,6000ml)混合溶液中，冰浴冷卻下加入硼氫化鈉(7.60g)，室溫?cái)嚢柽^夜。減壓濃縮除去溶劑，加入乙酸乙酯和水稀釋，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。硅膠柱純化(過柱溶劑正己烷/乙酸乙酯＝1/1→氯仿/甲醇＝10/1)，得到淡黃色油狀物N-[4-甲氧基-3-(-3甲氧丙氧基)苯甲基]環(huán)丙基胺(15.83g). APCI-MS m/z266[M+H]+。
(2)前面(1)中所得化合物(15.80g)的二氧六環(huán)溶液，冰水冷卻，加入4N的氯化氫/二氧六環(huán)溶液(30ml)，相同溫度攪拌5分鐘后，減壓濃縮。得到殘留物加入二異丙醚，研磨后得到白色粉末狀N-[4-甲氧基-3-(-3甲氧丙氧基)苯甲基]環(huán)丙基胺的鹽酸鹽(15.32g)。
APCI-MS m/z266[M+H]+。
參考例2 化35

4-(苯甲氧基)-3-(3-甲氧丙氧基)苯甲醛(945mg)和環(huán)丙胺(0.44ml)采用參考例1相同的方法得到無色油狀物N-[4-(苯甲氧基)-3-(3-甲氧丙氧基)苯甲基]環(huán)丙胺(947mg)。
APCI-MS m/z342[M+H]+。
參考例3 化36

(1)3-(苯甲氧基)-5-羥基苯甲酸甲酯(2.06g)的乙腈(25ml)溶液中加入1-溴-3-甲氧丙烷(1.35g)的乙腈(5ml)混合溶液以及碳酸鉀(1.66g)?；亓?小時(shí)后，再加入1-溴-3-甲氧丙烷(0.37g)，再回流24小時(shí)。冷卻后，混合物用乙酸乙酯稀釋，不溶物通過硅藻土濾去，濾液減壓濃縮，殘留物硅膠柱純化(過柱溶劑正己烷/乙酸乙酯＝9/1→7/3)。得到無色油狀物3-(苯甲氧基)-5-(3-甲氧丙氧基)苯甲酸甲酯(2.367g)。
APCI-MS m/z331[M+H]+ (2)前面(1)中所得化合物(1.90g)的THF(19ml)溶液，在冰冷卻下-點(diǎn)點(diǎn)加入氫化鋰鋁(437mg)后，在相同溫度下攪拌1小時(shí)。依次加入水(0.44ml)，10％氫氧化鈉水溶液(0.88ml)，和水(1.76ml)。室溫?cái)嚢?小時(shí)，不溶物用硅藻土濾去，乙酸乙酯洗凈。合并濾液和洗滌液，減壓濃縮，得到的殘留物用硅膠柱純化(過柱溶液正己烷/乙酸乙酯＝3/1→1/1)。得到無色油狀物[3-(苯甲氧基)-5-(3-甲氧丙氧基)]苯甲醇(1.74g)。
APCI-MS m/z303[M+H]+。
(3)前面(2)中所得化合物(1.00g)的氯仿(20ml)溶液，冰水冷卻下，滴入三甲基溴硅烷(0.87ml)。室溫?cái)嚢?8小時(shí)。減壓濃縮，得到的殘留物加入甲苯共沸處理兩次，得到粗品油狀物1-(苯甲氧基)-3-(溴甲基)-5-(3-甲氧丙氧基)苯(1.20g)。所得化合物無需純化直接用于下步反應(yīng)。
(4)前面(3)中所得化合物(1.20g)的四氫呋喃溶液(60ml)，在冰冷卻下加入環(huán)丙胺(2.64ml)室溫?cái)嚢?8小時(shí)后，減壓濃縮。得到殘留物用硅膠柱純化(過柱溶劑正己烷/乙酸乙酯＝2/1→乙酸乙酯)得到無色油狀物N-[3-(苯甲氧基)-5-(3-甲氧丙氧基)苯甲基]環(huán)丙胺(0.37g)。
APCI-MS m/z342[M+H]+。
參考例4 化37

(1)4-羥基-2-萘酸(565mg)的四氫呋喃溶液，冰冷卻下-點(diǎn)點(diǎn)加入氫化鋰鋁(342mg)。反應(yīng)物室溫?cái)嚢?8小時(shí)，升溫至50℃攪拌4小時(shí)。用冰冷卻依次加入水(0.35ml)，2當(dāng)量的氫氧化鈉水溶液(0.70ml)以及水(0.70ml)?；旌衔锸覝?cái)嚢柽^夜后，加入1當(dāng)量的鹽酸水溶液調(diào)至酸性。不溶物通過硅藻土濾去，濾液用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，加壓濃縮，殘留物用硅膠柱純化(過柱溶劑氯仿→氯仿/甲醇＝9/1)。得到橙色固體3-(羥甲基)-1-萘酚(260mg)。
ESI-MS m/z173[M-H]-。
(2)前面(1)中所得化合物(250mg)采用參考例3(1)同樣的方法反應(yīng)得到橙色油狀物[4-(3-甲氧丙氧基)]-2-萘酚。
APCI-MS m/z264[M+NH4]+。
(3)前面(2)中所得化合物采用參考例3的(3)同樣的方法反應(yīng)得到粗品油狀物3-(溴甲基)-1-(3-甲氧丙氧基)萘。無需純化，直接用于下一步反應(yīng)。
(4)前面(3)中所得化合物(226mg)采用參考例3的(4)同樣的方法反應(yīng)得到無色油狀物N-[4-(3-甲氧丙氧基)-2-萘甲基]環(huán)丙胺(99mg) APCI-MS m/z286[M+H]+。
參考例5 化38

(1)2-(溴甲基)萘(2.21g)采用參考例3的(4)同樣的方法反應(yīng)得到黃色油狀物N-(2-萘甲基)環(huán)丙胺(1.88g) APCI-MS m/z198[M+H]+。
(2)前面(1)中所得化合物(1.88g)參考例1的(2)同樣的方法處理得到無色粉末N-(2-萘甲基)環(huán)丙胺的鹽酸鹽(2.10g)。
APCI-MS m/z198[M+H]+。
參考例6 化39

(1)6-(羥甲基)-4-(3-甲氧丙基)-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(1.00g)的四氫呋喃溶液，冰水冷卻下加入三苯基膦(1.13g)和N-溴琥珀酰胺(0.76g)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮，殘留液經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑正己烷/乙酸乙酯＝5/1→3/1)。得到無色固體6-(溴甲基)-4-(3-甲氧丙基)-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(1.07g)。
APCI-MS m/z342/344[M+H]+。
(2)前面(1)中得到化合物(100mg)采用參考例3的(4)同樣的處理方法得到無色油狀物6-[(環(huán)丙胺基)甲基]-4-(3-甲氧丙基)-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(81mg) APCI-MS m/z319[M+H]+。
參考例7 化40

(1)2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-7-羧酸甲酯(20.00g)的四氫呋喃(720ml)懸濁液，在-40℃滴入1M氫化二異丁基鋁的甲苯溶液(355ml)，同溫度攪拌2小時(shí)，-20℃攪拌1小時(shí)。加入冷卻的6當(dāng)量鹽酸水溶液(186ml)。有機(jī)層分出，水層用四氫呋喃萃取。合并有機(jī)層，用1M的酒石酸鈉鉀洗滌，無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮，殘留物加入叔丁基甲醚研磨得到白色粉末7-(羥甲基)-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(13.15g). APCI-MS m/z208[M+H]+。
(2)前面(1)中所得化合物(7.00g)的乙腈溶液中，加入1-溴-3-甲氧丙烷(7.75g)，40％氟化鉀-三氧化二鋁(30.3g)以及碘化鉀(0.11g)，加熱回流4小時(shí)。不溶物通過硅藻土濾去，濾液減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑正己烷/乙酸乙酯＝1/1。得到無色油狀物7-(羥甲基)-4-(3-甲氧丙基)-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(7.4g) APCI-MS m/z280[M+H]+。
(3)前面(2)中所得化合物(6.25g)采用參考例6的(1)同樣的處理方法得到無色油狀物7-(溴甲基)-4-(3-甲氧丙基)-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(7.00g) APCI-MS m/z342/344[M+H]+。
(4)前面(3)中所得化合物(6.00g)采用參考例3的4同樣的處理方法得到無色油狀物7-[(環(huán)丙胺基)甲基]-4-(3-甲氧丙基)-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(5.58g) APCI-MS m/z319[M+H]+。
(5)前面(4)中所得化合物(5.10g)采用參考例1的(2)同樣的處理方法得到無色粉末7-[(環(huán)丙胺基)甲基]-4-(3甲氧丙基)2，2-二甲基-2H-1，4苯并噁嗪-3(4H)-酮·鹽酸鹽(5.00g) APCI-MS m/z319[M+H]+。
參考例8 化41

(2R)-4-(叔丁氧甲?；?嗎啉-2-甲(羧)酸(200mg)以及N-[4-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)苯甲基]環(huán)丙胺·鹽酸鹽(參考例1(2)的化合物313mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)的溶液，冰水冷卻下依次加入1-羥基苯并三唑(175mg)，三乙胺(145μl)以及1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺·鹽酸(EDCI·HCl)(249mg)?；旌衔锸覝?cái)嚢?小時(shí)，在冰冷卻下加入水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑正己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到無色油狀物(2R)-2-環(huán)丙基[4-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)苯甲胺基]甲?；鶈徇?4-甲酸叔丁酯(368mg)。
參考例9 化42

(2R)-4-(叔丁氧甲?；?嗎啉-2-甲酸(114mg)以及N-[4-苯甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)苯甲基]環(huán)丙胺·鹽酸鹽(參考例2的化合物202mg)的氯仿(10ml)的溶液，冰水冷卻下依次加入1-羥基苯并三唑(99mg)以及1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺·鹽酸(142mg)?；旌衔锸覝?cái)嚢?8小時(shí)。用冰水冷卻加入飽和碳酸氫鈉水溶液，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑正己烷/乙酸乙酯＝1/1)。得到無色油狀物(2R)-2-環(huán)丙基[4-苯甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)苯甲胺基]甲?；鶈徇?4-甲酸叔丁酯(222mg)。
APCI-MS m/z555[M+H]+。
參考例10 化43

(2R)-4-(叔丁氧甲?；?嗎啉-2-甲酸(114mg)以及N-[3-苯甲氧基-5-(3-甲氧丙氧基)苯甲基]環(huán)丙胺·鹽酸鹽(參考例3的化合物351mg)采用參考例8同樣的方法得到無色油狀物(2R)-2-[3-(苯甲氧基)-5-(3-甲氧丙氧基)苯甲基](環(huán)丙基)胺甲酰基嗎啉-4-甲酸叔丁酯(390mg)。
APCI-MS m/z555[M+H]+。
參考例11 化44

(2R)-4-(叔丁氧甲?；?嗎啉-2-甲酸(77mg)以及N-[4-(3-甲氧丙氧基)-2-萘甲基]環(huán)丙胺·鹽酸鹽(參考例4的化合物85mg)采用參考例9同樣的方法得到無色油狀物(2R)-2-環(huán)丙基[-4-(3-甲氧丙氧基)-2-萘甲基]胺甲酰基嗎啉-4-甲酸叔丁酯(132mg)。
APCI-MS m/z499[M+H]+。
參考例12 化45

(2R)-2-[3-(苯甲氧基)-5-(3-甲氧丙氧基)苯甲基](環(huán)丙基)胺甲酰基嗎啉-4-甲酸叔丁酯(參考例10的化合物)的甲醇-乙酸乙酯(1∶1)溶液中，加入10％鈀碳(約含50％的水分，30mg)，在常壓氫氣氛圍下，室溫?cái)嚢?小時(shí)。不溶物濾去，濾液減壓濃縮，得到淡黃色油狀物(2R)-2-[環(huán)丙基[3-羥基-5-(3-甲氧丙氧基)苯甲基]胺甲?；鶈徇?4-甲酸叔丁酯(74mg) APCI-MS m/z465[M+H]+。
參考例13 化46

(2R)-2-[環(huán)丙基[3-羥基-5-(3-甲氧丙氧基)苯甲基]胺甲?；鶈徇?4-甲酸叔丁酯(參考例12的化合物120mg)的N，N-二甲基甲酰胺(6ml)的溶液，冰冷卻下加入碳酸鉀(54mg)以及碘甲烷(24μl)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。用冰冷卻加入水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑正己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到無色油狀物(2R)-2-(2R)-2-[環(huán)丙基[3-甲氧基-5-(3-甲氧丙氧基)苯甲基]胺甲酰基嗎啉-4-甲酸叔丁酯(88mg)。
APCI-MS m/z479[M+H]+。
參考例14～18 根據(jù)不同的原料，采用與參考例8或參考例9相同的方法，得到以下的化合物。
參考例14 化47

性狀無色油狀物 APCI-MS m/z496[M+NH4]+ 參考例15 化48

性狀無色油狀物 APCI-MS m/z572[M+NH4]+ 參考例16 化49

性狀無色粘性油狀物 APCI-MS m/z411[M+H]+ 參考例17 化50

性狀無色粘性油狀物 APCI-MS m/z549[M+NH4]+ 參考例18 化51

性狀無色粘性油狀物 APCI-MS m/z549[M+NH4]+ 參考例19 化52

(1)60％的油性鈉氫(6.5g)用正己烷(100ml)洗滌兩次，加入四氫呋喃(400ml)，該懸濁液在冰冷卻下，30分鐘間滴入2-(二乙氧基膦酸基)琥珀酸-4叔丁酯-1-乙酯(4-tert-butyl 1-ethyl 2-(diethoxyphosphoryl)succinate)(55.0g)的四氫呋喃(100ml)溶液，反應(yīng)物同溫度下攪拌1小時(shí)。然后，15分鐘間滴入2-呋喃甲醛。室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)物用冰冷卻加入水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后得到粗體褐色油狀物(2E)-2-(2-呋喃亞甲基)琥珀酸4-叔丁酯-1-乙酯(47g).該油狀物(47g)置于三氟乙酸(100ml)中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，減壓濃縮，殘留物經(jīng)甲苯數(shù)次共沸得到褐色油狀物(3E)-3-(乙氧羰基)-4-(2-呋喃基)-丁-3-烯酸(40g)。所得油狀物(40g)溶于無水乙酸(100ml)中，加入乙酸鉀(19.75g)回流45分鐘。冷卻后，加水(100ml)，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑正己烷/乙酸乙酯＝5/1)，得到淡橙色固體4-(乙酰氧基)苯并呋喃-6-甲酸甲酯(24.66g). APCI-MS m/z266[M+NH4]+。
(2)前面所得化合物(24.66g)的乙醇(150ml)溶液中，加入碳酸鉀(42g)，加熱回流5小時(shí)。冰冷卻后，加入水和10％鹽酸水溶液至呈酸性，乙酸乙酯萃取。有機(jī)相飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物溶于二氯甲烷。濾去不溶物，減壓濃縮。殘留物中加入正己烷和二氯甲烷的混合溶劑單(5∶1)成懸濁液，通過過濾得到淡黃色粉末4-羥基苯并呋喃-6-甲酸乙酯(19.62g)。
APCI-MS m/z207[M+H]+。
(3)前面(2)中所得化合物(9.00g)的乙腈(100ml)溶液中，加入1-溴-3-甲氧丙烷(8.17g)以及碳酸鉀(9.05g)，該混合物加熱回流24小時(shí)。冷卻后，冰冷卻中加入冰水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑正己烷/乙酸乙酯＝85/15→70/30)，得到黃色油狀物4-(3-甲氧丙氧基)苯并呋喃-6-甲酸乙酯(11.25g)。
APCI-MS m/z279[M+H]+ (4)氫化鋰鋁(1.50g)的四氫呋喃(150ml)懸濁液，在冰冷卻下，10分鐘間滴入前面(3)中所得化合物(5.50g)溶于四氫呋喃(150ml)的溶液。同溫度攪拌1小時(shí)。同溫度下，依次加入水(3ml)，2N鹽酸水溶液(6ml)以及水(3ml)，然后室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。不溶物經(jīng)硅藻土濾去，濾液減壓濃縮。殘留物溶于乙酸乙酯，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。硅膠柱純化(過柱溶劑氯仿/甲醇＝95/5→90/10)，得到淡黃色油狀物[4-(3-甲氧丙氧基)苯并呋喃-6-基]甲醇(4.68g)。
APCI-MS m/z254[M+NH4]+。
(5)前面(4)中所得化合物(2.00g)和三苯基膦(3.30g)于二氯甲烷(10ml)溶液中，冰冷卻下一點(diǎn)點(diǎn)加入N-溴代琥珀酰亞胺(2.1g)。反應(yīng)物室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后，硅膠柱純化(過柱溶劑正己烷/乙酸乙酯＝93/7→75/25)，得到淡黃色油狀物6-(溴甲基)-4-(3-甲氧丙氧基)苯并呋喃(1.57g)。
APCI-MS m/z299/301[M+H]+。
(6)前面(5)中所得化合物(1.57g)的四氫呋喃(20ml)溶液中，在冰冷卻下加入環(huán)丙胺(4.22ml)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮，加入乙酸乙酯稀釋，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液，水以及飽和食鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮，殘留物硅膠柱純化(過柱溶劑氯仿/甲醇＝100/0→95/5)，得到淡黃色油狀物[4-(3-甲氧丙氧基)苯并呋喃-6-甲基]環(huán)丙胺(1.33g)。
APCI-MS m/z276[M+H]+。
(7)前面(6)中所得化合物(1.33g)的乙酸乙酯溶液中，冰冷卻下加入4N的鹽酸-乙酸乙酯溶液(2.6ml)，反應(yīng)物同溫度下攪拌15分鐘，減壓濃縮，殘留物中加入二異丙醚成懸濁液，過濾得到無色粉末[4-(3-甲氧丙氧基)苯并呋喃-6-甲基]環(huán)丙胺.鹽酸鹽(1.45g) APCI-MS m/z276[M+H]+。
參考例20 化53

(1)60％的油性鈉氫(3.39g)的四氫呋喃(100ml)懸濁液，在冰冷卻下，20分鐘間滴入2-(二乙氧基膦酸基)琥珀酸-4-叔丁酯-1-乙酯(4-tert-butyl 1-ethyl 2-(diethoxyphosphoryl)succinate)(28.60g)的四氫呋喃(70ml)溶液，反應(yīng)物同溫度下攪拌1小時(shí)。然后，滴入3-氟苯甲醛(10.00g)的四氫呋喃(30ml)溶液，室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)物用冰冷卻加入水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后得到粗體黃色油狀物(2E)-2-(3-氟苯亞甲基)琥珀酸-4-叔丁酯-1-乙酯(27.7g)。然后，該油狀物(27.7g)置于三氟乙酸(100ml)中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，減壓濃縮，殘留物經(jīng)甲苯數(shù)次共沸得到黃色油狀物(3E)-3-(乙氧羰基)-4-(3-氟苯基)-丁-3-烯酸(26.10g)。所得油狀物(26.10g)溶于無水乙酸(200ml)中，加入乙酸鉀(12.1g)加熱回流30分鐘。冷卻后，加水(100ml)，乙酸乙酯萃取。有機(jī)相依次用飽和碳酸氫鈉水溶液，水，以及食鹽水洗滌，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑正己烷/乙酸乙酯＝10/1)，得到淡橙色固體4-(乙酰氧基)-5-氟-2-萘酸以及4-(乙酰氧基)-7-氟-2-萘酸混合物(15.20g). APCI-MS m/z294[M+NH4]+。
(2)前面所得混合物(5.0g)的乙醇(50ml)溶液中，加入碳酸鉀(12.5g)，反應(yīng)物加熱回流0.5小時(shí)。冷卻后，加入10％鹽酸水溶液調(diào)至酸性，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑正己烷/乙酸乙酯＝8/1→3/1)，位置異構(gòu)體被分別得到。極性較低的異構(gòu)體中加入正己烷-乙醚(10∶1)混合溶劑，研磨得到無色粉末5-氟-4-羥基-2-萘酸乙酯(0.80g)。
ESI-MS m/z233[M-H]-。
極性較高的異構(gòu)體采用同樣的處理方法得到無色粉末7-氟-4-羥基-2-萘酸乙酯(2.57g)。
ESI-MS m/z233[M-H]-。
參考例21-24 相應(yīng)的原料化合物，采用參考例19(1)同樣的方法，得到以下的化合。
參考例21 化54

性狀淡褐色粉末 APCI-MS m/z266[M+NH4]+ 參考例22 化55

性狀黃色粉末 APCI-MS m/z265[M+H]+ 參考例23 化56

性狀黃色粘性油狀物 APCI-MS m/z265[M+H]+ 參考例24 化57

性狀黃色油狀物 APCI-MS m/z265[M+H]+ 參考例25-29 相應(yīng)的原料化合物采用參考例19(2)同樣的方法，所得化合物如表5中記載。
表5
第5表
參考例30 化58

4-羥基苯并呋喃-6-甲酸乙酯(參考例19(2)的化合物，8.53g)以及20％氫氧化鈀-碳(無水)(2.0g)于乙醇(250ml)中，常壓氫氣氛圍下，室溫?cái)嚢?小時(shí)。不溶物通過硅藻土濾去，乙酸乙酯洗滌。濾液及洗滌液合并后減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑正己烷/乙酸乙酯80/20→50/50)。加入正己烷成懸濁液，過濾得到無色粉末4-羥基-2，3-二氫苯并呋喃-6-甲酸乙酯(7.75g)。
APCI-MS m/z209[M+H]+。
參考例31 化59

7-羥基苯并呋喃-5-甲酸乙酯(參考例25的化合物，5.05g)，采用參考例30同樣的方法得到無色粉末7-羥基-2，3-二氫苯并呋喃-5-甲酸乙酯(5.10g) APCI-MS m/z209[M+H]+。
參考例32 化60

4-羥基-2-萘酸乙酯(參考例28的化合物，6.00g)采用參考例30同樣的方法得到無色粉末4-羥基-5，6，7，8四氫萘-2-甲酸乙酯(5.20g)。
APCI-MS m/z221[M+H]+。
參考例33-42 相應(yīng)的原料化合物采用參考例19(3)同樣的方法，所得化合物如表6中記載。
表6-1
第6表
表6-2

參考例43-51 相應(yīng)的原料化合物采用參考例19(4)同樣的方法，所得化合物如表7中記載。
表7-1
第7表
表7-2

參考例52-58 相應(yīng)的原料化合物采用參考例19(5)同樣的方法，所得化合物如表8中記載。
表8
第8表
參考例59-60 相應(yīng)的原料化合物采用參考例3(3)同樣的方法，所得化合物如表9中記載。
表9

(2R)-2-{[5-溴-1-(3-甲氧丙基)吲哚-3-甲基](環(huán)丙基)}胺基甲酰嗎啉-4-甲酸叔丁酯(參考例6的化合物200mg)溶于1，2-二氯乙烷，加入溴化亞鉛(209mg)，加熱到40℃攪拌3小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取，得到的有機(jī)相依次用飽和食鹽水和水洗滌，硫酸鈉干燥后減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑氯仿/甲醇＝98/2→93/7)得到無色油狀物(2R)-N-[5-溴-1-(3-甲氧丙基)吲哚-3-甲基]-N-環(huán)丙基嗎啉-2-甲酰胺(117mg) APCI-MS M/z450/452[M+H]+。
實(shí)施例39-50 根據(jù)不同的原料，采用與實(shí)例38相同的方法，相應(yīng)的產(chǎn)物如表2中所記。
表2-1
第2表
表2-2

表2-3

實(shí)施例51～53 根據(jù)不同的原料，采用與實(shí)例2相同的方法，相應(yīng)的產(chǎn)物如表3中所記。
表3
第3表
實(shí)施例54 化26

(2R)-2-{[3-氯-1-(3-甲氧丙基)吲哚-6-甲基](環(huán)丙基)}胺基甲酰嗎啉-4-甲酸叔丁酯(100mg)溶于1，2-二氯乙烷(5ml)，加入N-甲基吲哚(78mg)和溴化亞鉛(103mg)，加熱到40℃攪拌6小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取，得到的有機(jī)相依次用飽和食鹽水和水洗滌，硫酸鈉干燥后減壓濃縮。殘留物經(jīng)NH-硅膠柱純化(過柱溶劑乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇＝10/1)得到無色油狀物(2R)-N-[3-氯-1-(3-甲氧丙基)吲哚-6-甲基]-N-環(huán)丙基嗎啉-2-甲酰胺(71mg) APCI-MS M/z406/408[M+H]+。
實(shí)施例55 化27

(2R)-2-{(環(huán)丙基)[1-(3-甲氧丙基)-4-甲基-1H-吲哚-3-甲基]胺基甲酰}嗎啉-4-甲酸叔丁酯(170mg)溶于1，2-二氯乙烷(5.2ml).在氬氣氛圍下冰冷卻，依次加入2，6-二甲基吡啶(122mml)和三氟甲磺酸三甲基硅酯(158mml)，相同溫度劇烈攪拌20分鐘。用氯仿萃取，得到的有機(jī)相依次用飽和食鹽水和水洗滌，硫酸鈉干燥后減壓濃縮。殘留物經(jīng)NH-硅膠柱純化(過柱溶劑氯仿/甲醇(20/1→氯仿/甲醇(9/1)得到無色油狀物(2R)-N-環(huán)丙基-N-[1-(3-甲氧丙基)-4-甲基-1H-吲哚-3-甲基]嗎啉-2-甲酰胺(92.2mg) APCI-MS M/z386[M+H]+。
實(shí)施例56 化28

(2R)-N-[3-氯-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲哚-6-甲基]-N-環(huán)丙基嗎啉-2-甲酰胺(67mg)和二異丙基乙胺(43mg)在乙醇(3ml)中，加入10％靶碳(20mg)，在氫氣氛圍中，室溫?cái)嚢?小時(shí)。過濾除去不溶物，減壓濃縮。溶于乙酸乙酯，依次用用用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后，殘留物用NH-硅膠柱純化(過柱溶劑乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇＝10/1)。得到無色油狀物(2R)-N-環(huán)丙基-N-[1-(3-甲氧丙基)-1H-吲哚-6-甲基]嗎啉-2-甲酰胺(53mg). APCI-MS m/z372[M+H]+。
實(shí)施例57 化29

(1)(2R)-2-{[6-溴-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲哚-3-甲基](環(huán)丙基)胺基甲酰}基嗎啉-4-甲酸叔丁酯(200mg)的甲苯溶液(5ml)中，加入三正丁基(1-乙氧基乙烯)錫(Tributyl(1-ethoxyvinyl)tin(368mml)和二氯二(三苯基膦)鈀(II)(25.5mg)。110℃攪拌16小時(shí)。反應(yīng)液冷卻后，加入乙酸乙酯稀釋，加入飽和氟化鉀水溶液室溫?cái)嚢?小時(shí)。有機(jī)層用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后，殘留物用硅膠柱純化(過柱溶劑氯仿→氯仿/甲醇＝20/1)，得到無色油狀物(2R)-2-{環(huán)丙基[6-(1-乙氧基乙烯)-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲哚-3-甲基]}胺基甲酰嗎啉-4-甲酸叔丁酯(98mg)。
APCI-MS m/z542[M+H]+。
(2)上面(1)的產(chǎn)物(98mg)的二氯甲烷溶液中加入溴化亞鉛(209mg)，加熱40℃攪拌24小時(shí)。反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，室溫?cái)嚢?0分鐘后用氯仿萃取。有機(jī)層依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑氯仿/甲醇＝20/1→10/1)。得到黃色粉末(2R)N-[6-乙酰基-1-(甲氧丙基)-1H-吲哚-3-甲基]N-環(huán)丙基嗎啉-2-甲酰胺(37mg) APCI-MS m/z414[M+H]+。
實(shí)施例58 化30

(2R)-2-{環(huán)丙基[5-氟-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲哚-6-甲基]氨甲?；鶀嗎啉-4-甲酸叔丁酯(150mg)的二氯甲烷溶液(3ml)，加入溴化亞鉛(160mg)。混合物在室溫?cái)嚢?0小時(shí)后，冰冷卻下加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。殘留物經(jīng)HPLS MS純化，得到無色油狀物(2R)-N-環(huán)丙基-N-[5-氟-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲哚-6-甲基]嗎啉-2-甲酰胺(50mg)和(2R)-N-[3-叔丁基-5-氟-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲哚-6-甲基]-N-環(huán)丙基嗎啉-2-甲酰胺(50mg) (2R)-N-環(huán)丙基-N-[5-氟-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲哚-6-甲基]嗎啉-2-甲酰胺 APCI-MS m/z390[M+H]+。
(2R)-N-[3-叔丁基-5-氟-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲哚-6-甲基]-N-環(huán)丙基嗎啉-2-甲酰胺 APCI-MS m/z446[M+H]+ 實(shí)施例59 化31

(1)(2R)-2-{[1-溴-4-(3-甲氧丙氧基)-2-萘甲基]-環(huán)丙基胺基甲酰}嗎啉-4-甲酸叔丁酯(227mg)的甲苯溶劑中，加入三正丁基(1-乙氧基乙烯)錫(Tributyl(1-ethoxyvinyl)tin(398mml)和二氯二(三苯基膦)鈀(II)(55mg)?；旌衔?10℃加熱攪拌18小時(shí)。再加入三正丁基(1-乙氧基乙烯)錫(Tributyl(1-ethoxyvinyl)tin)(133mml)和二氯二(三苯基膦)鈀(II)(55mg)，相同溫度攪拌6小時(shí)。冷卻至室溫，加水，不溶物用硅藻土過濾除去，乙酸乙酯洗滌。有機(jī)層分離后，飽和食鹽水洗滌，硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘留物經(jīng)NH-硅膠柱純化(過柱溶劑正己烷/乙酸乙酯＝5/1)。得到(2R)-2-{環(huán)丙基1-(1-乙氧基乙烯基)-4-(3-甲氧丙氧基)-2-萘甲基胺甲酰}嗎啉-4-甲基叔丁酯(70mg). APCI-MS m/z569[M+H]+ (2)以上(1)中所得化合物(67.5mg)的氯仿(3.0ml)溶液在0℃以下加入4N的HCl-二氧六環(huán)(500mml)。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，減壓濃縮。用乙醚Trituration的方法得到淡綠色粉末(2R)-N-[1-乙?；?4-(3-甲氧丙基)-2-萘甲基]-N-環(huán)丙基嗎啉-2-甲酰胺鹽酸鹽(52.5mg). APCI-MS m/z441[M+H]+ 實(shí)施例60 化32

(d1)-2-{[3-氯-1-(3-羥基丙基)-1H-吲哚-6-甲基]環(huán)丙基胺基甲酰}嗎啉-4-甲酰叔丁酯(178mg)的二氯乙烷(5.0ml)溶液，在冰水冷卻下，加入2，6-二甲基吡啶(108mml)和三氟甲磺酸和三甲基硅酯(139mml)。同溫度攪拌3小時(shí)。在冰水冷卻下，加入飽和碳酸鈉水溶液，用氯仿萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑氯仿/甲醇＝6/1)，得到淡黃色油狀物(d1)-N-[3-氯-1-(3-羥基丙基)-1H-吲哚-6-甲基]-N-環(huán)丙基嗎啉-2-甲酰胺(34.6mg)。
APCI-MS m/z392/394[M+H]+ 實(shí)施例61 化33

(d1)-2-[4-乙酰胺基-1-(3-甲氧丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-)]甲基環(huán)丙基胺基甲酰嗎啉-4-甲酯叔丁酯(58mg)的氯仿(0.5ml)溶液中，加入4N的氯化氫/二氧六環(huán)溶液(0.5ml)，反應(yīng)物室溫?cái)嚢?小時(shí)，減壓濃縮，殘留物溶于水，冷凍干燥后，用HPLC MS純化，得到淡黃色粉末(d1)-N-[4-胺基-1-(3-甲氧丙基)-1H-吡咯并[2，3-b]]吡啶-3-甲基-N-環(huán)丙基嗎啉-2-甲酰胺(9mg). APCI-MS m/z388[M+H]+ 實(shí)施例62～339 根據(jù)不同的原料，選擇以上實(shí)例中相應(yīng)的方法，得到的產(chǎn)物如表4中所載 表4





第9表
參考例61-69 相應(yīng)的原料化合物采用參考例19(6)同樣的方法，所得化合物如表10中記載。
表10-1
第10表
表10-2

參考例70-77 相應(yīng)的原料化合物采用參考例19(7)同樣的方法，所得化合物如表11中記載。
表11-1
第11表
表11-2

參考例78 化61

(1)3-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-甲酸(290mg)的乙腈(15ml)溶液中，加入1-溴-3-甲氧丙烷(693mg)以及碳酸鉀(626mg)，加熱回流8小時(shí)。用冰冷卻，加入水，乙酸乙酯萃取。有機(jī)層依次用水和飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥后減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑正己烷/乙酸乙酯＝20/1→3/1)得到黃色油狀物3-(甲氧丙氧基)-5，6，7，8-四氫萘-1-甲酸-3-甲氧丙基酯(440mg)。
APCI-MS m/z354[M+NH4]+。
(2)氫化鋰鋁(25.4mg)的四氫呋喃(3ml)懸濁液，冰冷卻下，5分鐘間滴下前面(1)中所得化合物(225mg)的四氫呋喃(3ml)溶液后，相同冷卻下攪拌30分鐘。同溫度下依次加入水(26μL)，2N鹽酸水溶液(65μL)以及水(78μL)。室溫?cái)嚢?2小時(shí)，不溶物硅藻土濾去，濾液減壓濃縮。殘留物乙酸乙酯稀釋，硫酸鈉干燥，減壓濃縮。得到黃色油狀物[3-(3-甲氧丙氧基)5，6，7，8-四氫萘-1-基]甲醇(190mg)。
(3)前面(2)中所得化合物(185mg)以及三苯基膦(291mg)的四氫呋喃(5ml)溶液，冰冷卻下加入N-溴代琥珀酰胺(197mg)。室溫?cái)嚢?小時(shí)后減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝10/1)，得到無色油狀物5-(溴甲基)-7-(3-甲氧丙氧基)1，2，3，4-四氫萘(174mg)。
(4)前面(3)中所得化合物(165mg)的四氫呋喃(3ml)，冰冷卻下加入環(huán)丙胺(212μL)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)物用冰冷卻下加入飽和碳酸氫鈉水溶液，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑氯仿→氯仿/甲醇＝10/1)，得到無色油狀物N-{[3-(3-甲氧丙氧基)-5，6，7，8-四氫呋喃-1-基]甲基}環(huán)丙胺(145mg)。
APCI-MS m/z290[M+H]+。
參考例79 化62

(1)3-(3-甲氧丙氧基)-5，6，7，8-四氫萘-1-甲酸-3-甲氧丙基酯(參考例78(1)化合物，285mg)的甲苯溶液中，加入2，3-二氯-5，6-二氰基-p-苯醌[DDQ](577mg)，60℃攪拌3小時(shí)。冷卻后，投入飽和碳酸氫鈉水溶液，乙酸乙酯萃取。有機(jī)層依次用碳酸氫鈉水溶液，飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑正己烷/乙酸乙酯＝2/1)得到無色油狀物3-(3-甲氧丙氧基)-1-萘酸-3-甲氧丙基酯(231mg)。
APCI-MS m/z333[M+H]+。
(2)前面(1)中所得化合物(180mg)采用參考例78(2)同樣的方法，得到無色粉末[3-(3-甲氧丙氧基)-1-萘基]甲醇(142mg)。
APCI-MS m/z264[M+NH4]+。
(3)前面(2)中所得化合物(135mg)采用參考例78(3)同樣的方法，得到無色粘性油狀物1-(溴甲基)-3-(3-甲氧丙氧基)萘(75mg) APCI-MS m/z309/311[M+H]+。
(4)前面(3)中所得化合物(70mg)采用參考例78(4)同樣的方法，得到無色油狀物N-{[3-(3-甲氧丙氧基)-1-萘基]甲基}環(huán)丙胺(61mg)。
APCI-MS m/z286[M+H]+。
參考例80 化63

(1)4-羥基喹啉-2-甲酸乙酯(5.00g)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中，加入1-溴-3-甲氧丙基(5.00g)以及碳酸鉀(8.90g)，室溫?cái)嚢?5小時(shí)。投入乙酸乙酯稀釋，依次用水和飽和食鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑正己烷/乙酸乙酯＝50/50)，得到無色油狀物4-(3-甲氧丙氧基)喹啉-2-甲酸乙酯(6.26g)。
APCI-MS m/z290[M+H]+。
(2)氫化鋰鋁(0.72g)的四氫呋喃(60ml)懸濁液，在冰冷卻下，滴下前面(1)中所得化合物(5.5g)溶于四氫呋喃(40ml)的溶液。滴畢，室溫?cái)嚢?小時(shí)后，依次加入水(3ml)和氨水(4ml)，加熱回流5小時(shí)。不溶物經(jīng)硅藻土濾去，濾液減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑乙酸乙酯)，得到淡黃色油狀物[4-(3-甲氧丙氧基)喹啉-2-基]甲醇(4.05g) APCI-MS m/z248[M+H]+。
(3)前面(2)中所得化合物(3.35g)以及三苯基膦(4.2g)的四氫呋喃溶液，在冰冷卻下，-點(diǎn)點(diǎn)加入N-溴代琥珀酰亞胺(2.89g)，室溫?cái)嚢?小時(shí)后，用冰冷卻，滴入環(huán)丙胺(10.9ml)。反應(yīng)物室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后，減壓濃縮，殘留物中加入乙酸乙酯和水，10％鹽酸萃取。水相用冰冷卻，加入乙酸乙酯，再加入飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)至堿性(PH8～9)。取乙酸乙酯層，依次用水和飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑正己烷/乙酸乙酯＝1/2→氯仿/甲醇＝97/3)，得到黃色油狀物N-{[4-(3-甲氧丙氧基)喹啉-2-基]甲基}環(huán)丙胺(2.49g) APCI-MS m/z287[M+H]+。
(4)前面(3)中所得化合物(245mg)的乙酸乙酯(2ml)溶液，冰冷卻下，加入4當(dāng)量鹽酸-乙酸乙酯溶液(1ml)，室溫?cái)嚢?0分鐘，減壓濃縮。殘留物加入二異丙醚成懸濁液，過濾后，經(jīng)乙酸乙酯-二異丙醚結(jié)晶得到粉紅色粉末N-{[4-(3-甲氧丙氧基)喹啉-2-基]甲基}環(huán)丙胺·鹽酸鹽(1.45g)。
APCI-MS m/z287[M+H]+。
參考例81 化64

(1)5-氯香蘭素[3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯甲醛](10.00g)的氯仿(100ml)溶液，冰冷卻下，分批加入三氯化鋁(10.22g)后，滴入吡啶(19.00ml)。反應(yīng)物加熱回流18小時(shí)，加壓濃縮。殘留物用冰冷卻，加入3當(dāng)量鹽酸，室溫?cái)嚢?小時(shí)。析出物依次用3當(dāng)量鹽酸和水洗滌，用乙醇-水再結(jié)晶，得到褐色粉末3-氯-4，5-二羥基苯甲醛(8.05g)。
ESI-MS m/z171/173[M-H]-。
(2)前面(1)中所得化合物(7.90g)的NMF(100ml)溶液中，加入碳酸鋰(5.07g)以及碘甲烷(7.12ml)，反應(yīng)物50℃攪拌3.5小時(shí)。用冰冷卻，加入水(500mL)-濃鹽酸(15mL)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。析出物濾得，水洗滌，粗體經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑正己烷/乙酸乙酯＝9/1→4/1)，得到無色粉末3-氯-5-羥基-4-甲氧苯甲醛(4.65g)。
ESI-MS m/z185/187[M-H]-。
(3)前面(2)中所得化合物(4.55g)得乙腈(46ml)溶液中，加入1-溴-3-甲氧丙烷(4.48g)以及碳酸鉀(5.06g)，加熱回流18小時(shí)。用冰冷卻，加入乙酸乙酯，不溶物經(jīng)硅藻土濾去，濾液減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑正己烷/乙酸乙酯＝9/1→4/1)，得到無色油狀物3-氯-4-甲氧基-5-(3-甲氧丙氧基)苯甲醛(6.20g)。
APCI-MS m/z259/261[M+H]+。
(4)前面(3)中所得化合物(0.93g)的乙醇溶液(28ml)中，加入環(huán)丙胺(0.51ml)，加熱50℃攪拌3小時(shí)。減壓濃縮，殘留物溶于乙醇(22ml)，在冰冷卻下，-點(diǎn)點(diǎn)加入硼氫化鈉(0.34g)，室溫?cái)嚢柽^夜，追加硼氫化鈉(0.14g)，再攪拌過夜。減壓濃縮除去溶劑，殘留物用乙酸乙酯和水稀釋，乙酸乙酯萃取。有機(jī)層依次用水和飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物經(jīng)NH-硅膠柱純化(過柱溶劑正己烷/乙酸乙酯＝9/1)，得到無色油狀物N-[3-氯-4-甲氧基-5-(3-甲氧丙氧基)苯甲基]環(huán)丙胺(1.02g)。把該油狀物溶于乙醚(10ml)中，冰冷卻下加入4當(dāng)量的氯化氫-二氧六環(huán)(1.7ml)，室溫?cái)嚢?0分鐘，過濾取得析出物，乙醚洗滌，得到無色粉末N-[3-氯-4-甲氧基-5-(3-甲氧丙氧基)苯甲基]環(huán)丙胺鹽酸鹽(1.05g)。
APCI-MS m/z300/302[M+H]+。
參考例82 化65

(1)5-溴香蘭素[3-溴-4-羥基-5-甲氧苯甲醛](15.00g)采用參考例81(1)同樣的方法，得到淡褐色粉末3-溴-4，5-二羥基苯甲醛(9.55g) ESI-MS m/z215/217[M-H]-。
(2)前面(1)中所得化合物(8.55g)的N，N-二甲基甲酰胺(100ml)的溶液中，加入碳酸鋰(7.28g)和碘甲烷(6.13mL)。室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，再40℃攪拌20小時(shí)。反應(yīng)物在冰冷卻下加入水(500mL)-濃鹽酸(20mL)，再室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。析出物濾去，濾液用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層依次用水和飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱純化(正己烷/乙酸乙酯＝9/1→4/1)，得到無色粉末3-溴-5-羥基-4-甲氧基苯甲醛(3.3g)。
ESI-MS m/z229/231[M-H]-。
(3)前面(2)中所得化合物(3.25g)采用參考例81(3)同樣的方法，得到無色油狀物3-溴-4-甲氧基-5-(甲氧丙氧基)苯甲醛(4.10g)。
APCI-MS m/z303/305[M+H]+。
(4)前面(3)中所得化合物(1.09g)采用參考例81(4)同樣的方法，得到無色粉末N-[3-溴-4-甲氧基-5-(3-甲氧丙氧基)苯甲基]環(huán)丙胺鹽酸鹽(1.10g)。
APCI-MS m/z344/346[M+H]+。
參考例83 化66

(1)5-氟香蘭素[3-氟-4-羥基-5-甲氧基苯甲醛](2.00g)的氯仿(20ml)溶液，冰冷卻下，分批加入三氯化鋁(2.24g)后，滴入吡啶(4.16ml)。反應(yīng)物加熱回流18小時(shí)，減壓濃縮。殘留物用冰冷卻，加入3當(dāng)量鹽酸，室溫?cái)嚢?小時(shí)。析出物濾去，濾液用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層依次用水和飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到黃褐色粉末3-氟-4，5-二羥基苯甲醛(0.85g)。
SI-MS m/z155[M-H]-。
(2)前面(1)中所得化合物(780mg)的NMF(12ml)溶液中，加入碳酸鋰(554mg)以及碘甲烷(0.78ml)，反應(yīng)物40℃攪拌7.5小時(shí)。反應(yīng)物投入用冰冷卻的10％鹽酸水溶液，乙酸乙酯萃取，硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物經(jīng)經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑正己烷/乙酸乙酯＝9/1)，得到無色粉末3-氟-5-羥基-4-甲氧苯甲醛(570mg) ESI-MS m/z169[M-H]-。
(3)前面(2)中所得化合物(520mg)采用參考例81(3)同樣的方法，得到無色油狀物3-氟-4-甲氧基-5-(甲氧丙氧基)苯甲醛(720mg)。
APCI-MS m/z243[M+H]+。
(4)前面(3)中所得化合物(670mg)采用參考例81(4)同樣的方法，得到無色粉末N-[3-氟-4-甲氧基-5-(3-甲氧丙氧基)苯甲基]環(huán)丙胺·鹽酸鹽(777mg)。
APCI-MS m/z284[M+H]+。
參考例84 化67

(1)在氬氣氛圍下，3-氯-4-甲氧基-5-(3-甲氧丙氧基)苯甲醛(參考例81(3)(2.00g)，三甲基環(huán)硼氧烷(1.61mg)，三(二芐叉丙酮)二鈀(0)Pd2(dba)3(142mg)，2-二環(huán)己基膦基-2’4’4’-三異丙基-1，1’聯(lián)苯(X-Phos)(295mg)以及磷酸鉀(3.28g)置于二氧六環(huán)(40ml)中，加熱100℃攪拌18小時(shí)。冷卻后，追加三甲基環(huán)硼氧烷(0.8mg)，三(二芐叉丙酮)二鈀(0)(71mg)，2-二環(huán)己基膦基-2’4’4’-三異丙基-1，1’聯(lián)苯(X-Phos)(148mg)，再加熱100℃攪拌24小時(shí)。冷卻后，加入冷水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層依次用水和飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑正己烷/乙酸乙酯＝9/10)，得到黃色油狀物4-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)-5-甲基苯甲醛(1.61g)。
APCI-MS m/z239[M+H]+。
(2)前面(1)中所得化合物(1.50g)參考例81(4)同樣的方法，得到無色粉末N-[4-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)-5-甲基苯甲基]環(huán)丙胺·鹽酸鹽。
APCI-MS m/z280[M+H]+。
參考例85 化68

(1)二氯乙烷(25mL)中加入N-{[4-(3-甲氧丙氧基)-2-萘]甲基}環(huán)丙胺·鹽酸鹽(參考例73化合物，1.50g)以及三乙胺(1.3ml)，冰冷卻下，加入二碳酸二叔丁酯(1.12g)的二氯乙烷(5ml)溶液和4-N，N-二甲基氨基吡啶(57mg)。反應(yīng)物室溫?cái)嚢?小時(shí)，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑正己烷/乙酸乙酯＝80/20→65/35)，得到無色油狀物環(huán)丙基{[4-(3-甲氧丙氧基)-2-萘]甲基}氨基甲酸叔丁酯(1.78g) APCI-MS m/z403[M+NH4]+。
(2)前面(1)中所得化合物(1.78g)的乙腈(15mL)溶劑中，在冰冷卻下，加入N-溴代琥珀酰亞胺0.91g)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)物減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑正己烷/乙酸乙酯＝80/20→50/50)，得到淡黃色油狀物{[1-溴-4-(3-甲氧丙氧基)-2-萘]甲基}環(huán)丙基氨基甲酸叔丁酯(1.78g)。
APCI-MS m/z481/483[M+NH4]+。
(3)在氬氣氛圍下，前面(2)中所得化合物(200mg)，4-甲氧苯基硼酸(98mg)，雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(60mg)，碳酸鉀(238mg)以及水(0.1mL)的混合物置于1，2-二甲氧基乙烷(5mL)中，80℃攪拌3小時(shí)。冷卻后，加入乙酸乙酯和水，不溶物經(jīng)硅藻土濾去，濾液用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層依次用水和飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。殘留物經(jīng)硅膠柱純化(正己烷/乙酸乙酯＝90/1080/20)，得到無色油狀物環(huán)丙基{[1-(4-甲氧苯基)-4-(3-甲氧丙氧基)-2-萘]甲基}氨基甲酸叔丁酯(121mg)。
APCI-MS m/z492[M+H]+。
(4)前面(3)中所得化合物(120mg)的氯仿(3mL)溶液，在冰冷卻下，加入4當(dāng)量氯化氫-二氧六環(huán)溶液(1mL)，室溫?cái)嚢?小時(shí)后，減壓濃縮。殘留物中加入二異丙醚，經(jīng)研磨得到無色粉末N-{[1-(4-甲氧苯基)-4-(3-甲氧丙氧基)2-萘]甲基}環(huán)丙胺·鹽酸鹽(100mg)。
APCI-MS m/z392[M+H]+。
參考例86 化69

(1)在氬氣氛圍下，{[1-溴-4-(3-甲氧丙氧基)-2-萘]甲基}環(huán)丙基氨基甲酸叔丁酯(參考例85(2)的化合物200mg，三甲基環(huán)硼氧烷(0.09ml)，三(二芐叉丙酮)二鈀(0)Pd2(dba)3(3.94mg)，(2-二環(huán)己基膦基-2’4’4’-三異丙基-1，1’聯(lián)苯(X-Phos)(8.2mg)以及磷酸鉀(183g)置于二氧六環(huán)(5ml)中，加熱100℃攪拌1小時(shí)。冷卻后，追加三甲基環(huán)硼氧烷(0.03mg)，三(二芐叉丙酮)二鈀(0)(3.94mg)，(2-二環(huán)己基膦基-2’4’4’-三異丙基-1，1’聯(lián)苯(X-Phos)(8.2mg)，再加熱100℃攪拌1小時(shí)。冷卻后，加入冷水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層依次用水和飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑正己烷/乙酸乙酯＝0/10→70/30)，得到粗體黃色油狀物{[4-(3-甲氧丙氧基)-1-甲基-2-萘]甲基}環(huán)丙基氨基甲酸叔丁酯(163mg)。
APCI-MS m/z417[M+NH4]+。
參考例87-90 相應(yīng)的原料化合物采用參考例85(3)同樣的方法，所得化合物如表12中記載。
表12
第12表
參考例91-92 相應(yīng)的原料化合物采用參考例86同樣的方法，所得化合物如表13中記載。
表13
第13表
參考例93-100 相應(yīng)的原料化合物采用參考例85(4)同樣的方法，所得化合物如表14中記載。
表14-1
第14表
表14-2

參考例101 化70

N-{[4-(3-甲氧丙氧基)喹啉-2-基]甲基}環(huán)丙胺二鹽酸鹽(參考例80(4)的化合物，170mg)以及(2R)-4-(叔丁氧羰基)嗎啉-2-甲酸(91mg)以及1-羥基苯并三唑(64mg)的N，N-二甲基甲酰胺(7mL)，冰冷卻下，依次加入二異丙基乙胺(165μL)以及1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(113mg)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)物用冰冷卻，加入水，飽和碳酸氫鈉水溶液，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層依次用水和飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑正己烷/乙酸乙酯1/4)，得到無色油狀物(2R)-2-[環(huán)丙基{[4-(3-甲氧丙氧基)喹啉-2-基]甲基}氨甲?；鵠嗎啉-4-甲酸叔丁酯(177mg)。
APCI-MS m/z500[M+H]+。
參考例102-126 相應(yīng)的原料化合物采用參考例8或9或101同樣的方法，所得化合物如表15中記載。
表15-1
第15表
表15-2

表15-3

表15-4

表15-5

參考例127 化71

(1)5-溴吲哚-3-甲醛(1.34g)的N，N-二甲基甲酰胺(13m L)溶液中，加入60％油性氫化鈉(264mg)，室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后，加入1-溴-3-甲氧丙烷(1.10g)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液以及溴化鉀(990mg)。反應(yīng)物50℃攪拌2小時(shí)。冷卻后，慢慢加入冰水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層依次用水和飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑正己烷/乙酸乙酯＝70/30→20/80)，得到淡黃色油狀物5-溴-1-(3-甲氧丙基)吲哚-3-甲醛。
APCI-MS m/z296/298[M+H]+。
(2)前面(1)中所得化合物(1.69g)的乙醇(41mL)溶液中加入環(huán)丙胺(0.80mL)，加熱攪拌2小時(shí)。減壓濃縮，殘留物溶于乙醇(32mL)后，加入硼氫化鈉(0.54g)，室溫?cái)嚢柽^夜。往反應(yīng)物中加水，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層依次用水和飽和食鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑氯仿/甲醇＝100/0→96/4，得到淡黃色油狀物N-{[5-溴-1-(3-甲氧丙基)吲哚-3基]甲基}環(huán)丙胺(1.48g)。
APCI-MS m/z280/282[M+H-NH2C3H5]+ 參考例128 化72

N-{[5-溴-1-(3-甲氧丙基)吲哚-3-基]甲基}環(huán)丙基胺(參考例127(2)的化合物，405mg)以及(2R)-4-(叔丁氧羰基)嗎啉-2-甲酸(231mg)的N，N-二甲基甲酰胺(12.5mL)溶液中，依次加入1-羥基苯并三唑(162mg)以及1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(288mg)，室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)物用乙酸乙酯稀釋，依次用水，飽和碳酸氫鈉水溶液以及飽和食鹽水洗滌，硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑正己烷/乙酸乙酯＝50/50→10/90)，得到無色油狀物(2R)-{2-[5-氟-1-(3-甲氧丙基)吲哚-3-甲基](環(huán)丙基)氨甲?；鶀嗎啉-4-甲酸叔丁酯(581mg)。
APCI-MS m/z550/552[M+H]+。
參考例129 化73

(1)3-甲基吲哚-6-甲酸甲酯(1.00g)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，冰冷卻下，加入60％油性氫化鈉(254mg)，室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，在冰冷卻下，加入1-溴-3-甲氧丙烷(971mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液以及碘化鉀(1.05g)，反應(yīng)液室溫?cái)嚢?小時(shí)后，慢慢加入冰水，乙酸乙酯萃取。有機(jī)層依次用水和飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑正己烷/乙酸乙酯＝20/1→3/1)，得到無色油狀物1-(3-甲氧丙基)-3-甲基吲哚-6-甲酸甲酯。
APCI-MS m/z262[M+H]+。
(2)氫化鋰鋁(43.6mg)的四氫呋喃(2mL)懸濁液，在冰冷卻下，滴入前面(1)中所得化合物(300mg)的四氫呋喃(2mL)溶液。滴畢，同溫度攪拌45分鐘。同冷卻溫度下，依次慢慢加入水(44μL)，2當(dāng)量氫氧化鈉水溶液(110μL)，以及水(176μL)。室溫?cái)嚢?2小時(shí)。反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，硫酸鈉干燥，不溶物濾去，濾液減壓濃縮，得到淡褐色油狀物[1-(3-甲氧丙基)-3-甲基吲哚-6-基]甲醇(280mg)。
APCI-MS m/z234[M+H]+。
(3)前面(2)中所得化合物(275mg)的二氯甲烷(5mL)溶液，在冰冷卻下，加入二氧化錳(1.21g)。室溫?cái)嚢?0小時(shí)，不溶物通過硅藻土濾去，濾液減壓濃縮得到淡褐色油狀物1-(3-甲氧丙基)-3-甲基吲哚-6-甲醛(252mg)。
APCI-MS m/z232[M+H]+。
(4)前面(3)中所得化合物(245mg)的乙醇(5mL)溶液中，加入環(huán)丙胺(0.15mL)，加熱50℃攪拌3小時(shí)。減壓濃縮，殘留物溶于甲苯，再減壓濃縮。殘留物溶于乙醇(5mL)，在冰冷卻下加入硼氫化鈉(100mg)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。往反應(yīng)液中，加入冰水，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮。所得殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑氯仿/甲醇＝100/0→5/1)，得到無色油狀物N-{[1-(3-甲氧丙基)-3-甲基吲哚-6-基]甲基}環(huán)丙胺(238mg)。
APCI-MS m/z273[M+H]+。
參考例130-140 相應(yīng)的原料化合物采用參考例127(1)同樣的方法，所得化合物如表16中記載。
表16-1
第16表
表16-2

參考例141-151 相應(yīng)的原料化合物采用參考例127(2)同樣的方法，所得化合物如表17中記載。
表17-1
第17表
表17-2

參考例152-163 相應(yīng)的原料化合物采用參考例128同樣的方法，所得化合物如表18中記載。
表18-1
第18表
表18-2

表18-3

參考例164 化74

(1)氫氧化鈉(509mg)的水溶液中，加入5-氟吲哚醌(2.00g)，加熱50℃攪拌。反應(yīng)液用鹽-冰冷卻，加入亞硝酸鈉(836mg)。同樣冷卻下，滴入濃硫酸(2.26g)的水200mL溶液，同溫度攪拌15分鐘后，滴入氯化錫(II)·二水合物(5.51g)的濃鹽酸(10.5mL)溶液。反應(yīng)液0℃攪拌0.5小時(shí)，然后室溫?cái)嚢?小時(shí)。過濾取得析出物，溶于乙酸乙酯，硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘留物加入二異丙醚成懸濁液，過濾得到黃色粉末5-氟-1H-吲唑-3-甲酸(1.17g)。
ESI-MS m/z179[M-H]-。
(2)前面(1)中所得化合物(1.10g)得N，N-二甲基甲酰胺(11mL)-四氫呋喃(2mL)溶液中，一點(diǎn)點(diǎn)加入60％油性氫化鈉(610mg)，室溫?cái)嚢?0分鐘。加入1-溴-3-甲氧丙烷(2.34g)和碘化鉀(1.02g)，50℃攪拌24小時(shí)。把反應(yīng)液慢慢倒入冰和10％鹽酸的混合物中，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層依次用水和飽和食鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，用硅膠過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑正己烷/乙酸乙酯＝65/35→20/80)，得到黃色油狀物5-氟-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-3-甲酸-3-甲氧丙酯(0.69g)。
APCI-MS m/z325[M+H]+。
(3)氫化鋰鋁(118mg)的四氫呋喃(8mL)的懸濁液，在冰冷卻下，滴入前面(2)中所得化合物(0.69g)的四氫呋喃(4mL)溶液，同溫度冷卻攪拌2.5小時(shí)后，同冷卻下慢慢滴入水，室溫?cái)嚢?5分鐘，不溶物經(jīng)硅藻土濾去，濾液減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑正己烷/乙酸乙酯＝50/50→10/90)，得到黃色油狀物[5-氟-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-3-基]甲基(0.47g)。
APCI-MS m/z239[M+H]+。
(4)前面(3)中所得化合物(472mg)的甲苯(20mL)溶液中加入二氧化錳(861mg)，80℃攪拌0.5小時(shí)，冷卻后，不溶物用硅藻土濾去，濾液減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑正己烷/乙酸乙酯)，得到淡黃色固體5-氟-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-3-甲醛(363mg)。
APCI-MS m/z237[M+H]+。
(5)前面(4)中所得化合物(362mg)的乙醇(12mL)溶液中加入環(huán)丙胺(0.19mL)，50℃攪拌1小時(shí)，減壓濃縮，所得殘留物溶于甲苯，再度減壓濃縮。所得殘留物溶于乙醇(10mL)中，冰冷卻下加入硼氫化鈉(145mg)，室溫?cái)嚢?6小時(shí)。往反應(yīng)液中加入冰水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層依次用水和飽和食鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑乙酸乙酯/甲醇＝100/0→92/8)，得到無色油狀物N-{[5-氟-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-3-基]甲基}環(huán)丙胺(280mg)。
APCI-MS m/z278[M+H]+。
參考例165 化75

(1)5-氯-吲哚醌(2.20g)采用參考例164(1)相同的方法，得到褐色粉末5-氯-1H-吲唑-3-甲酸(1.37g)。
ESI-MS m/z195/197[M-H]-。
(2)前面(1)中所得化合物(2.20g)采用參考例164(2)相同的方法，得到黃色油狀物5-氯-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-3-甲酸-3-甲氧丙酯(0.88g)。
APCI-MS m/z341/343[M+H]+。
(3)前面(2)中所得化合物(0.88g)采用參考例164(3)同樣的方法，得到黃色油狀物5-氯-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-3-甲醇(0.60g)。
APCI-MS m/z255/257[M+H]+。
(4)前面(3)中所得化合物(600mg)采用參考例164(4)同樣的方法，得到淡黃色固體5-氯-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-3-甲醛(534mg)。
APCI-MS m/z253/255[M+H]+。
(5)前面(4)中所得化合物(533mg)采用參考例164(5)同樣的方法，得到無色油狀物N-{[5-氯-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-3-基]甲基}環(huán)丙胺(372mg)。
APCI-MS m/z294/296[M+H]+。
參考例166 化76

(1)1H-吲唑-3-甲酸(3.24g)采用參考例164(2)同樣的方法，得到1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-3-甲酸3-甲氧丙酯(4.06g)。
APCI-MS m/z307[M+H]+。
(2)前面(1)中所得化合物(3.06g)采用參考例164(3)同樣的方法，得到無色油狀物[1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-3-基]甲醇(2.17g)。
APCI-MS m/z221[M+H]+。
(3)前面(2)中所得化合物(1.00g)采用參考例164(4)同樣的方法，得到無色油狀物1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-3-甲醛(0.84g)。
APCI-MS m/z219[M+H]+。
(4)前面(3)中所得化合物(835mg)采用參考例164(5)同樣的方法，得到無色油狀物N-{[1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-3-基]甲基}環(huán)丙胺(676mg)。
APCI-MS m/z260[M+H]+。
參考例167-169 相應(yīng)的原料化合物采用參考例128同樣的方法，所得化合物如表19中記載。
表19
第19表
參考例170 (1) 化77

H-[(5-氟-1H-吲哚-3-基)甲基]環(huán)丙胺(735mg)以及(dl)-4-(叔-丁氧羰基)嗎啉-2-甲酸(694mg)的N，N-二甲基甲酰胺(38mL)溶液中，依次加入1-羥基苯并三唑(486mg)以及1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(863mg)，室溫?cái)嚢?4小時(shí)。反應(yīng)液中加入過量的乙酸乙酯稀釋，依次用水，飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(正己烷/乙酸乙酯＝1/1→1/4)，得到淡黃色粉末(dl)-2-({環(huán)丙基[(5-氟-1H-吲哚-3-基)甲基]胺基}羰基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯(965mg)。
APCI-MS m/z418[M+H]+。
(2) 化78

前面(1)中所得化合物(250mg)的N，N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中，加入60％油性氫化鈉(26mg)，室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后，加入5-溴-1-戊烯(78μL)以及碘化鉀(99mg)。反應(yīng)液加熱到50℃攪拌3小時(shí)。冷卻后慢慢投入冰水中，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層依次用水合飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑正己烷/乙酸乙酯＝9/1→2/3)，得到無色油狀物(dl)-2-({環(huán)丙基[(5-氟-1-戊-4-烯-1-基-1H-吲哚-3-基)甲基]胺基}羰基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯(204mg)。
APCI-MS m/z486[M+H]+。
(3) 化79

氯化鈀(7.4mg)和氯化亞銅(I)(41.4mg)加入N，N-二甲基甲酰胺(1mL)和水(1mL)的混合溶劑，然后前面(2)中所得化合物(203mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液加下后，在氧氣流下室溫?cái)嚢?0小時(shí)。反應(yīng)液乙酸乙酯稀釋，不溶物濾去，濾液依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑氯仿氯仿/甲醇＝20/1)，得到無色油狀物(dl)-2-({環(huán)丙基[5-氟-1(4-氧戊基)-1H-吲哚-3-基]甲基}胺基)羰基]嗎啉-4-甲酸叔丁酯(210mg)。
APCI-MS m/z502[M+H]+。
參考例171 (1) 化80

(dl)-4-(叔丁氧羰基)嗎啉-2-甲酸(600mg)，1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(596mg)，1-羥基苯并三唑(420mg)的氯仿(10mL)溶液，冰冷卻下，加入環(huán)丙胺(222mg)，室溫?cái)嚢?5小時(shí)。往反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，氯仿萃取，有機(jī)層依次用水和飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑正己烷/乙酸乙酯＝4/1→2/1)，得到無色粉末(dl)-2-[(環(huán)丙胺基)羰基]嗎啉-4-甲酸叔丁酯(648mg)。
APCI-MS m/z271[M+H]+。
(2) 化81

在氬氣氛圍下，前面(1)中所得化合物(300mg)的四氫呋喃(10mL)溶劑，冰冷卻下滴入二甲硫醚硼烷絡(luò)合物(0.56mL)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，反應(yīng)液中加入甲醇(5mL)室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加入5N氫氧化鈉水溶液(10mL)，50℃攪拌12小時(shí)。冷卻至室溫，乙醚萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑氯仿→氯仿/甲醇＝10/1)，得到無色油狀無(dl)-2-[(環(huán)丙胺)甲基]嗎啉-4-甲酸叔丁酯(183mg)。
APCI-MS m/z257[M+H]+。
(3) 化82

前面(2)中所得化合物(50mg)的四氫呋喃(2mL)溶液，在冰冷卻下加入3-(溴甲基)-1-(3-甲氧丙氧基)萘(72mg)和二異丙基乙胺(38mg)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加熱到60℃攪拌15小時(shí)。冰冷卻加入飽和碳酸氫鈉水溶液，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑正己烷正己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到無色油狀物(dl)-2-[(環(huán)丙胺基{[4-(3-甲氧丙基)-2-萘基]甲基}胺基)羰基]嗎啉-4-甲酸叔丁酯(75mg)。
APCI-MS m/z485[M+H]+。
參考例172 (1) 化83

4-(3-甲氧丙氧基)-2-萘甲酸乙酯(2.41g)的乙醇溶液中，加入5N氫氧化鈉水溶液(3.4mL)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入冰冷卻的10％鹽酸水溶液至反應(yīng)液酸化，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物中加入正己烷，研磨得到無色粉末4-(3-甲氧丙氧基)-2-萘甲酸(2.09g)。
ESI-MS m/z259[M-H]-。
(2) 化84

前面(1)中所得化合物(75mg)的氯仿(3mL)溶液中加入草酰氯(55mg)和催化量的一滴N，N-二甲基甲酰胺，室溫?cái)嚢?小時(shí)，減壓濃縮，殘留物溶于氯仿(2mL)，在冰冷卻下，加入(dl)-2-[(環(huán)丙胺)甲基]嗎啉-4-甲酸叔丁酯(62mg)和二異丙基乙胺(63mg)的氯仿(2mL)溶液。室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)液中加水，氯仿萃取，有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和食鹽水洗滌后，硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑正己烷乙酸乙酯)得到無色油狀物(dl)-2-({環(huán)丙基[4-(3-甲氧丙氧基)-2-萘甲酰基]胺基}甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯(94mg)。
APCI-MS m/z499[M+H]+。
參考例173 化85

(2R)-2-[(環(huán)丙基{[4-氯-5-氟-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲哚-6-基]甲基}胺基)羰基]嗎啉-4-甲酸叔丁酯(180mg)和二異丙基乙胺(89mg)的乙醇(5mL)溶液中，加入10％的鈀-碳(80mg)，常壓氫氣氛圍下室溫?cái)嚢?0小時(shí)，不溶物經(jīng)硅藻土濾去，殘留物溶于乙酸乙酯，依次用水和飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到無色油狀物(2R)-2-[(環(huán)丙基{[5-氟-1(3-甲氧丙基)-1H-吲哚-6-基]甲基}胺基)羰基]嗎啉-4-甲酸叔丁酯(157mg)。
APCI-MS m/z490[M+H]+。
參考例174 化86

(2R)-2-{[{[4-(苯甲氧基)-2萘基]甲基(環(huán)丙基)胺基}羰基]嗎啉-4-甲酸叔丁酯(300mg)的甲醇(3mL)溶液中，加入10％的鈀-碳，常壓氫氣氛圍下，室溫?cái)嚢?小時(shí)，不溶物經(jīng)硅藻土濾去。殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑正己烷/乙酸乙酯＝4/1→1/1)，得到無色油狀物(2R)-2-({環(huán)丙基[(4-羥基-2-萘基)甲基]胺基}羰基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯(225mg)。
APCI-MS m/z427[M+H]+。
參考例175 化87

(dl)-2-({[4-(3-甲氧丙基)-3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并惡嗪-6-基]胺基}羰基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯(100mg)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液，冰冷卻下，加入60％氫化鈉(12mg)，室溫?cái)嚢?0分鐘。再用冰冷卻，加入碘乙烷(52m g)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。再在冰冷卻下，追加60％氫化鈉(15mg)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)液中加入冰水，乙酸乙酯萃取。有機(jī)層依次用水和飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑正己烷/→乙酸乙酯)，得到無色油狀物(dl)-2-({乙基1[4-(3-甲氧丙基)-3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并惡嗪-6-基]胺基}羰基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯(33mg)。
APCI-MS m/z478[M+H]+ 參考例176 化88

(dl)-2{[環(huán)丙基(1H-吲哚-3-基甲基)胺基]羰基}嗎啉-4-甲酸叔丁酯(175mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中，冰冷卻下，加入60％氫化鈉(23mg)，室溫?cái)嚢?0分鐘。再用冰冷卻，加入1-溴-3-甲氧丙烷(81mg)的N，N-二甲基甲酰胺(0.1mL)溶液以及碘化鉀(73mg)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)液用冰冷卻加入水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層依次用水和飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑氯仿→氯仿/乙酸乙酯)，得到無色油狀物(dl)-2-[(環(huán)丙基{[1-(3-甲氧丙基)-1H-吲哚-3-基]甲基}胺基)羰基]嗎啉-4-甲酸叔丁酯(100mg)。
APCI-MS m/z472[M+H]+。
參考例177 化89

(dl)-2-{[環(huán)丙基(1H-吲哚-3-基甲基)胺基]羰基}嗎啉-4-甲酸叔丁酯(100mg)的N，N-二甲基甲酰胺(0.65mL)的溶液，冰冷卻下，加入60％氫化鈉(11mg)，室溫?cái)嚢?5分鐘后，加入甲磺酸4-甲氧丁酯(77.5mg)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)液中加入冰水。乙酸乙酯萃取。，有機(jī)層依次用水和飽和食鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑氯仿→氯仿/甲醇＝5/1)，得到無色油狀物(dl)-2-[(環(huán)丙基{[1-(4-甲氧丁基)-1H-吲哚-基]甲基}胺基)羰基]嗎啉-4-甲酸叔丁酯(112mg)。
APCI-MS m/z486[M+H]+。
參考例178 化90

(dl)-2-{[[(3-氯-1H-吲哚-6-基)甲基](環(huán)丙基)胺基]羰基}嗎啉-4-甲酸叔丁酯(100mg)的N，N-二甲基甲酰胺(3.0mL)的溶液中，在冰冷卻下，加入60％氫化鈉(12.2mg)，室溫?cái)嚢?5分鐘后，加入甲磺酸4-甲氧丁酯(71.5mg)和碘化鉀(38.3mg)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)液中加入冰水，乙酸乙酯萃取，硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑正己烷/乙酸乙酯)，得到無色油狀物(dl)-2-{[[(3-氯-1-(4-甲氧丁基)-1H-吲哚-6-基)甲基](環(huán)丙基)氨基]羰基}嗎啉-4-甲酸叔丁酯(38.3mg)。
APCI-MS m/z520/522[M+H]+ 參考例179 化91

(dl)-2-{[[(3-1H-吲哚-6-基)甲基](環(huán)丙基)胺基]羰基}嗎啉-4-甲酸叔丁酯(242mg)的N，N-二甲基甲酰胺(7mL)的溶液中，冰冷卻下，加入60％氫化鈉(26.8mg)，室溫?cái)嚢?5分鐘后，加入2-甲氧乙基溴(93μL)和碘化鉀(9.3mg)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)液中加入冰水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層依次用水和飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)NH-硅膠柱純化(過柱溶劑正己烷/乙酸乙酯)，得到無色油狀物(dl)-2-{[{3-氯-1-(2-甲氧乙基)-1H-吲哚-6-基}甲基](環(huán)丙基)胺基}羰基]嗎啉-4-甲酸叔丁酯(283mg)。
APCI-MS m/z492/494[M+H]+ 參考例180 (1) 化92

(dl)-2-{[[(3-氯-1H-吲哚-6-基)甲基](環(huán)丙基)胺基]羰基}嗎啉-4-甲酸叔丁酯(400mg)的乙腈(8.0mL)溶液中，加入氫氧化鈉(8.0mL)和四丁基硫酸氫銨(31mg)，室溫?cái)嚢?5分鐘后，加入3-氯-丙胺鹽酸鹽(31mg)，加熱回流5小時(shí)。反應(yīng)液回到室溫，不溶物硅藻土濾去，濾液中加入水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘留物經(jīng)NH-硅膠柱純化(過柱溶劑乙酸乙酯/甲醇＝12/1→5/1)，得到黃色油狀物(dl)-2-{[{[1-(3-氨基丙基)3-氯-1H-吲哚-6-基]甲基(環(huán)丙基)胺基}羰基]嗎啉-4-甲酸叔丁酯(225mg). APCI-MS m/z491/493[M+H]+。
(2) 化93

前面(1)中所得化合物(160mg)的氯仿(3.0mL)溶液，冰冷卻下加入吡啶(79.0μL)和乙酰氯(34.7μL)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)液中加入水，氯仿萃取，有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑氯仿/甲醇＝50/1→20/1)，得到無色粉末(dl)-2-{[({1-[3-(乙酰氨基)丙基]-3-氯-1H-吲哚-6-基]甲基(環(huán)丙基)胺基}羰基]嗎啉-4-甲酸叔丁酯(155mg)。
APCI-MS m/z533/535[M+H]+。
參考例181 化94

參考例180(1)中所得化合物(160mg)的氯仿(3.0mL)溶液，冰冷卻下加入吡啶(3.0mL)和氯甲酸甲酯(37.7μL)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)液中加入水后，用氯仿萃取。有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉以及飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑氯仿/甲醇＝50/1→20/1)，得到黃色油狀物(dl)-2-{[[(3-氯-1-{3-[(甲氧羰基)胺基]丙基}-1H-吲哚-6-基)甲基](環(huán)丙基)胺基]羰基}嗎啉-4-甲酸叔丁酯(169mg)。
APCI-MS m/z552/554[M+NH4]+。
參考例182 (1) 化95

用冰冷卻，加入溴乙酸乙酯(33.3μL)和碘化鉀(33.3μL)。自然升至室溫，攪(dl)-2-{[環(huán)丙基(1H-吲哚-3-基甲基)胺基]羰基}嗎啉-4-甲酸叔丁酯(100mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.65mL)，冰冷卻下加入60％氫化鈉(11mg)，室溫?cái)嚢?0分鐘。再拌20分鐘。往反應(yīng)液中加入水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層依次用水，飽和食鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑正己烷/乙酸乙酯＝9/1→1/1)，得到(dl)-2-[(環(huán)丙基{[1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1H-吲哚-3-基]甲基}胺基)羰基]嗎啉-4-甲酸叔丁酯(44.2mg)。
APCI-MS m/z486[M+H]+。
(2) 化96

前面(1)中所得化合物(44mg)的乙醇(0.45mL)溶液中，加入2N氫氧化鈉水溶液(0.45mL)，室溫?cái)嚢?0分鐘后，加入氯仿，邊劇烈攪拌邊加入2N鹽酸水溶液(0.45mL)中和。分離有機(jī)層，硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘留物溶于N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)，依次加入2N甲氨-四氫呋喃溶液，1-羥基苯并三唑和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽，室溫?cái)嚢?小時(shí)，反應(yīng)物中加入水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層依次用水和飽和食鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑氯仿→氯仿/甲醇＝9/1)，得到(dl)-2-{[環(huán)丙基({1-[2-(甲氨基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)胺基]羰基}嗎啉-4-甲酸叔丁酯(29.3mg)。
APCI-MS m/z471[M+H]+。
參考例183 化97

(dl)-2-{[環(huán)丙基(1H-吲哚-3-基甲基)胺基]羰基}嗎啉-4-甲酸叔丁酯(150mg)的N，N-二甲基甲酰胺(0.65mL)溶液，在冰冷卻下，加入60％氫化鈉(17mg)，室溫?cái)嚢?0分鐘后，加入芐溴(53.5μL)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)液中加水，乙酸乙酯萃取。有機(jī)層依次用水和飽和食鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑氯仿→氯仿/甲醇＝20/1)，得到(dl)-2-{[[(1-苯甲基-1H-吲哚-3-基)甲基](環(huán)丙基)胺基]羰基}嗎啉-4-甲酸叔丁酯(176mg)。
APCI-MS m/z490[M+H]+。
參考例184 (1) 化98

相應(yīng)的原料化合物采用參考例180(1)同樣的方法，得到(dl)-2-{[[1-(3-氨乙基)-3-氯-1H-吲哚-6-基]甲基(環(huán)丙基)氨基]羰基}嗎啉-4-甲酸叔丁酯。
APCI-MS m/z477/479[M+H]+。
(2) 化99

(dl)-2-{[{[1-(3-氨乙基)-3-氯-1H-吲哚-6-基]甲基環(huán)丙基}胺基]羰基}嗎啉-4-甲酸叔丁酯(100mg)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中，加入異氰酸乙酯(37.8μL)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，氯仿萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑氯仿→氯仿/甲醇＝30/1)，得到淡黃色油狀物(dl)-2-{[{[3-氯-1-(2-{[(乙胺基)羰基]氨乙基}-1H-吲哚-6-基)甲基](dl)-2-{[{[3-氯-1-(2-乙胺基羰基氨乙基)-1H-吲哚-6-基]甲基環(huán)丙基}胺基]羰基}嗎啉-4-甲酸叔丁酯(108mg). APCI-MS m/z548/550[M+H]+。
參考例185 化100

(dl)-2-{[環(huán)丙基(1H-吲哚-3-基甲基)胺基]羰基}嗎啉-4-甲酸叔丁酯(150mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)溶液，在冰冷卻下加入60％氫化鈉(16.5mg)，室溫?cái)嚢?分鐘后，加入2-甲氧乙基磺酰氯(71.4mg)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)液中加水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層依次用水和飽和食鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑氯仿→氯仿/甲醇＝25/1)得到無色粉末(dl)-2-{[環(huán)丙基({1-[(2-甲氧乙基)磺?；鵠-1H-吲哚-6-基}甲基)胺基]羰基}嗎啉-4-甲酸叔丁酯(107mg)。
APCI-MS m/z522[M+H]+。
參考例186 化101

(1)(dl)-3-甲氧基-1-丁醇(31mg)的氯仿(1mL)溶液中，冰冷卻下，加入三乙胺(45μL)和甲磺酰氯(25μL)，室溫?cái)嚢?0分鐘后，再加入三乙胺(35μL)和甲磺酰氯19μL)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，減壓濃縮，殘留物中加入甲苯，不溶物濾去，濾液減壓濃縮。
(2)(dl)-2-{[環(huán)丙基(1H-吲哚-3-基甲基)胺基]羰基}嗎啉-4-甲酸叔丁酯(100mg)的N，N-二甲基甲酰胺(0.65mL)溶液，冰冷卻下，加入60％氫化鈉(11mg)，室溫?cái)嚢?0分鐘后，加入前面(1)中所得化合物(71.4mg)和碘化鉀(46mg)，室溫?cái)嚢?5小時(shí)。反應(yīng)液中加水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層依次用水和飽和食鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑正己烷/乙酸乙酯＝5/1→1/2)，得到無色油狀物(dl)-2-[(環(huán)丙基{[1-(3-甲氧丙基)-1H-吲哚-3-基]甲基}胺基)羰基]嗎啉-4-甲酸叔丁酯(81mg)。
APCI-MS m/z486[M+H]+。
參考例187 化102

(1)(dl)-2-{[{[3-氯-1-(4-乙氧基-4-氧代丁基)-1H-吲哚-6-基]甲基}(環(huán)丙基)胺基]羰基}嗎啉-4-甲酸叔丁酯(1.6g)的乙醇(12.5mL)溶液中加入氫氧化鈉(157.5mg)的水(2.5mL)溶液，回流30分鐘。減壓濃縮所得殘留物中加入水和2N鹽酸調(diào)至酸性。用氯仿萃取，有機(jī)層硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物硅膠柱純化(過柱溶劑氯仿氯仿/甲醇＝15/1)得到淡黃色油狀物(dl)-4-(6-{[{[4-(叔丁氧羰基)嗎啉-2-基]羰基}(環(huán)丙基)胺基]甲基}-3-氯-1H-吲哚-1-基)正丁酸(1.48g)。
ESI-MS m/z518/520[M-H]- (2)前面(1)中所得化合物(50mg)和二甲胺的鹽酸鹽(20mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)溶液，在冰冷卻下依次加入1-羥基苯并三唑(15mg)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(20mg)。室溫?cái)嚢?小時(shí)，。反應(yīng)液中加冰水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液，水和飽和食鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑氯仿氯仿/甲醇＝100/1→20/1)，得到無色粉末(dl)-2-{[({3-氯-1-[4-(二甲胺)-4-氧代丁基]-1H-吲哚-6基}甲基)(環(huán)丙基)胺基]羰基}嗎啉-4-甲酸叔丁酯(35mg)。
APCI-MS m/z547/549[M+H]+。
參考例188 化103

(dl)-2-{[環(huán)丙基(1H-吲哚-3-基甲基)胺基]羰基}嗎啉-4-甲酸叔丁酯(120mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液，在冰冷卻下，加入60％氫化鈉(13.2mg)，室溫?cái)嚢?0分鐘后，加入三氟甲磺酸2，2-二氟乙酯(77mg)，室溫?cái)嚢?9小時(shí)，反應(yīng)液中加水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層依次用水和飽和食鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑氯仿→氯仿/甲醇＝20/1)，得到(dl)-2-[(環(huán)丙基{[1-(2，2，-二氟乙基)-1H-吲哚-3-基]甲基}胺基)羰基]嗎啉-4-甲酸叔丁酯。
APCI-MS m/z464[M+H]+。
參考例189 化104

(1)氬氣氛圍下，(dl)-2-{[{[4-溴-1-(3-甲氧丙基)-1H-吡咯[2，3-b]并吡啶-3-基]甲基}(環(huán)丙基)胺基]羰基}嗎啉-4-甲酸叔丁酯(110mg)，三(二芐叉丙酮)二鈀(0).Pd2(dba)3(4mg)，(2-二叔丁基膦基-2’4’6’-三異丙基-1，1’聯(lián)苯(tBu X-Phos)(7mg)，氫氧化鉀(34mg)的二氧六環(huán)/水的混合溶劑中，100℃攪拌1小時(shí)。冷卻后，加入飽和氯化銨水溶液，乙酸乙酯萃取。有機(jī)層依次用水和飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇＝9/1)，得到黃色油狀物(dl)-2-[(環(huán)丙基{[4-羥基-1-(3-甲氧丙基)-1H-吡咯[2，3-b]并吡啶-3-基]甲基}胺基)羰基]嗎啉-4-甲酸叔丁酯(78mg)。
APCI-MS m/z489[M+H]+。
(2)前面(1)中所得化合物(50mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)的溶液中加入碳酸鉀(41mg)和碘化鉀(25μL)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，反應(yīng)液加水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層依次用水和飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇＝85/15)，得到黃色油狀物(dl)-2-[環(huán)丙基{[4-甲氧基-1-(3-甲氧丙基)-1H-吡咯[2，3-b]并吡啶-3-基]甲基}胺基)羰基]嗎啉-4-甲酸叔丁酯(27mg)。
APCI-MS m/z503[M+H]+。
參考例190 化105

氬氣氛圍下，(dl)-2-[(環(huán)丙基{[4-碘-1-(3-甲氧丙基)-1H-吡咯[2，3-b]并吡啶-3-基]甲基}(環(huán)丙基)胺基]羰基}嗎啉-4-甲酸叔丁酯(300mg)，醋酸鈀(5.6mg)，(2-二叔丁基膦基-2’4’6’-三異丙基-1，1’聯(lián)苯(tBu X-Phos)(21mg)，苯酚(88uL)以及磷酸鉀(318mg)的甲苯(3mL)溶液，加熱到100℃攪拌19小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)液中加入0.5當(dāng)量的氫氧化鈉水溶液，乙酸乙酯萃取。有機(jī)層依次用水和飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇＝9/1)得到黃色油狀物(dl)-2-[(環(huán)丙基{[1-(3-甲氧丙基)-4-苯氧基-1H-吡咯[2，3-b]并吡啶-3-基]甲基}胺基)羰基]嗎啉-4-甲酸叔丁酯(160mg，80％純度)。
APCI-MS m/z565[M+H]+。
參考例191 化106

氬氣氛圍下，(dl)-2-{[{[4-溴-1-(3-甲氧丙基)-1H-吡咯[2，3-b]并吡啶-3-基]甲基}(環(huán)丙基)胺基]羰基}嗎啉-4-甲酸叔丁酯(73mg)，醋酸鈀(0.6mg)，(2-二環(huán)己基膦基-2’4’6’-三異丙基-1，1’聯(lián)苯(X-Phos)(3.1mg)，吡啶(22μL)，碳酸銫(108mg)的甲苯(1.5mL)/叔丁醇(0.3mL)混合溶液，110℃攪拌20小時(shí)。反應(yīng)液冷卻后投入水中，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水和飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇＝95/5)，得到無色油狀物(dl)-2-[(環(huán)丙基{[1-(3-甲氧丙基)-4-吡咯烷基-1-基-1H-吡咯[2，3-b]并吡啶-3-基]甲基}胺基)羰基]嗎啉-4-甲酸叔丁酯(8.5mg)。
APCI-MS m/z542[M+H]+。
參考例192 化107

(dl)-2-{[[(3-氯-1H-吲哚-6-基)甲基](環(huán)丙基)胺基]羰基}嗎啉-4-甲酸叔丁酯(140mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液，冰冷卻下，加入60％油性氫化鈉(15.5mg)，室溫?cái)嚢?5分鐘，反應(yīng)液冰冷卻下，加入2-(3-溴丙氧基)四氫-2H-吡喃(65.7μL)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)液中加入冰水，氯仿萃取，殘留物依次用水和飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑氯仿/甲醇＝15/1)，得到黃色油狀物(dl)-2-{[({3-氯-1-[2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧)乙基]-1H-吲哚-6-基}甲基)(環(huán)丙基)胺基]羰基}嗎啉-4-甲酸叔丁酯(181mg)。
APCI-MS m/z576/578[M+H]+。
參考例193 化108

(1)氬氣氛圍下，(dl)-2-{[{[4-溴-1-(3-甲氧丙基)-1H-吡咯[2，3-b]并吡啶-3-基]甲基}(環(huán)丙基)胺基]羰基}嗎啉-4-甲酸叔丁酯(551mg)，碘化亞銅(10mg)，N，N-二甲基乙二胺(11μL)以及碘化鉀(300mg)的1，4-二氧六環(huán)溶液(2mL)，110℃攪拌20小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，不溶物經(jīng)硅藻土濾去，濾液依次用30％的氨水，水和飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑正己烷/乙酸乙酯＝50/50→)得到黃色油狀物(dl)-2-[(環(huán)丙基{[4-碘-1-(3-甲氧丙基)-1H-吡咯[2，3-b]并吡啶-3-基]甲基}胺基)羰基]嗎啉-4-甲酸叔丁酯(530mg)。
APCI-MS m/z599[M+H]+。
(2)在氬氣氛圍下，前面(1)所得化合物(118mg)，碘化亞銅(4mg)以及氟磺?；宜狨?51μL)的1-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)溶液，120℃攪拌1小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)液中加入0.5當(dāng)量碳酸氫鈉水溶液，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層依次用水和飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑正己烷/乙酸乙酯＝50/50→乙酸乙酯)，得到黃色油狀物(dl)-2-[(環(huán)丙基{[1-(3-甲氧丙基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯[2，3-b]并吡啶-3-基]甲基}胺基)羰基]嗎啉-4-甲酸叔丁酯(17mg)。
參考例194 化109

在氬氣氛圍下，(dl)-2-{[環(huán)丙基(1H-吲哚-3-基甲基)胺基]羰基}嗎啉-4-甲酸叔丁酯(240mg)，磷酸鉀(223mg)，碘化亞銅(I)(0.95mg)，碘苯(56μL)以及環(huán)己烷二胺(6μL)的1，4-二氧六環(huán)(1.0mL)溶液，室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后，50℃攪拌2小時(shí)，回流16小時(shí)。冷卻至室溫，加入乙酸乙酯和NH硅膠，不溶物濾去，濾液減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑正己烷/乙酸乙酯＝2/1→1/3)，得到黃色油狀物(dl)-2-({環(huán)丙基[(1-苯基-1H-吲哚-3-基)甲基]胺基}羰基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯(234mg)。
APCI-MS m/z476[M+H]+。
參考例195 (1) 化110

(dl)-2-{[環(huán)丙基(1H-吲哚-3-基甲基)胺基]羰基}嗎啉-4-甲酸叔丁酯(200mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)溶液，在冰冷卻下加入60％油性氫化鈉(13.2mg)，室溫?cái)嚢?0分鐘后，加入N-(3-溴丙基)鄰苯二甲酰亞胺(161mg)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，反應(yīng)液中加水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層依次用水和飽和食鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑氯仿氯仿甲醇＝20/1)，得到黃色油狀物(dl)-2-{[環(huán)丙基({1-[3-(1，3-二氧-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)胺基]羰基}嗎啉-4-甲酸叔丁酯(274mg)。
APCI-MS m/z587[M+H]+。
(2) 化111

前面(1)中所得化合物(164mg)的乙醇(3.0ml)溶液中加入水合肼(55.4μL)，室溫?cái)嚢?0小時(shí)，40℃攪拌24小時(shí)。反應(yīng)液中加水，氯仿萃取，濾液減壓濃縮。殘留物肼硅膠柱純化(過柱溶劑氯仿氯仿/甲醇＝20/1)，得到黃色油狀物(dl)-2-{[{[1-(3-氨基丙基)-1H-吲哚-3-基]甲基}(環(huán)丙基)胺基]羰基}嗎啉-4-甲酸叔丁酯(83.8mg)。
APCI-MS m/z457[M+H]+。
(3) 化112

前面(2)中所得化合物(92mg)的氯仿(1.0mL)溶液，在冰冷卻下，加入三乙胺(33.4μL)，氯甲酸甲酯(17.1μL)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)液中加水，氯仿萃取，有機(jī)層用硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物肼硅膠柱純化(過柱溶劑正己烷/乙酸乙酯＝7/3→乙酸乙酯)，得到黃色油狀物(dl)-2-({環(huán)丙基[1-{3-[(甲氧羰基)胺基]丙基}-1H-吲哚-3-基]甲基}胺基)羰基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯(64.3mg)。
APCI-MS m/z515[M+H]+。
參考例196 化113

(2R)-2-{[{[3-環(huán)己-1-烯-1-基-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-6-基]甲基}(環(huán)丙基)胺基]羰基}嗎啉-4-甲酸叔丁酯(300mg)的乙醇(5mL)溶液中，加入10％鈀-碳(30mg)，常壓氫氣氛圍下，室溫?cái)嚢?小時(shí)。不溶物經(jīng)硅藻土濾去，濾液減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝1/2)，得到無色油狀物(2R)-2-{[{[3-環(huán)己基-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-6-基]甲基}(環(huán)丙基)胺基]羰基}嗎啉-4-甲酸叔丁酯(105mg)。
APCI-MS m/z555[M+H]+。
參考例197 (1) 化114

芐基-(S)-(+)-甘油醚(3.28g)溶于苯甲胺(15mL)中，室溫?cái)嚢?日，減壓濃縮除去過量的苯甲胺。得到的殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑氯仿氯仿甲醇＝9/1)，得到無色油狀物(2S)-1-(苯甲胺)-3-(苯甲氧)丙烷-2-醇(4.50g)。
APCI-MS m/z272[M+H]+。
(2) 化115

前面(1)中所得化合物(2.17g)以及(S)-(+)-環(huán)氧氯丙烷(0.83mL)的甲苯(40mL)溶液中，室溫加入高氯酸鋰(1.11g)，反應(yīng)液在氬氣氛圍下，50℃攪拌4小時(shí)后，滴入甲醇鈉(1.08g)的甲醇(10mL)溶液，在亞區(qū)域分為下，50℃再攪拌4小時(shí)。依次加入飽和氯化銨水溶液(20mL)和水(10mL)，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑正己烷/乙酸乙酯乙酸乙酯)，得到無色油狀物{(2R，6S)-4-苯甲基-6-[(苯甲氧基)甲基]嗎啉-2-基}甲醇(1.89g)。
APCI-MS m/z328[M+H]+。
(3) 化116

前面(2)中所得化合物(1.64g)以及20％氫氧化鈀-碳(無水)(0.33g)的甲醇(25mL)溶液，常壓氫氣氛圍下，室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。替換成氬氣氛圍，加入4當(dāng)量氯化氫-乙酸乙酯溶液(2mL)，不溶物經(jīng)硅藻土濾去，殘留物(1.39g)用四氫呋喃(8mL)和水(10mL)稀釋后，依次加入碳酸氫鈉(1.68g)以及二碳酸二叔丁酯(0.92g)的四氫呋喃(2mL)溶液，室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)液用水稀釋，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層依次用水和飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑正己烷/乙酸乙酯＝7/3→3/7)，得到黃色油狀物(2S6R)-2-[(苯甲氧基)甲基]-6-(羥甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯(0.99g)。
APCI-MS m/z338[M+H]+。
(4) 化117

前面(3)中所得化合物(0.84g)的二氯甲烷(10mL)/水(5mL)混合溶液中，冰冷卻下依次加入二醋酸碘苯(1.61g)和2，2，6，6-四甲基呱啶氧化物(TEMPO)(0.08g)，同溫度下攪拌5小時(shí)，減壓濃縮，殘留物用甲苯稀釋，減壓共沸干燥。所得殘留物用二異丙醚以及正己烷研磨得到無色粉末(2R，^S)-[(苯甲氧基)甲基]-4-(叔丁氧羰基)嗎啉-2-甲酸(0.43g)。
ESI-MS m/z350[M-H]-。
(5) 化118

N-[4-甲氧基-3-(3-甲氧丁氧基)苯甲基]環(huán)丙胺鹽酸鹽(182mg)以及前面(4)中所得羧酸化合物(176mg)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液，冰冷卻下，依次加入二異丙基乙胺(105uL)，1-羥基苯并三唑(81mg)，1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(144mg)。室溫?cái)嚢?6小時(shí)。反應(yīng)液中加入冰冷卻的碳酸氫鈉水溶液，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑正己烷/乙酸乙酯＝3/1→1/3)，得到黃色油狀物(2S，6R)-2-[(苯甲氧基)甲基]-6-({環(huán)丙基[4-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)苯甲基]胺基}羰基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯(290mg)。
APCI-MS m/z599[M+H]+。
相應(yīng)的原料化合物采用參考例197同樣的方法，所得化合物如下所示。
化119

參考例198 化120

(2S，6R)-2-[(苯甲氧基)甲基]-6-({環(huán)丙基[4-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)苯甲基]胺基}羰基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯(220mg)的甲醇溶液中加入20％氫氧化鈀-碳(無水)(22mg)，常壓氫氣，室溫?cái)嚢?小時(shí)，不溶物經(jīng)硅藻土濾去，濾液減壓濃縮得到(2S，6R)-2-({環(huán)丙基[4-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)苯甲基]胺基}羰基)-6-(羥甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯(200mg)。
APCI-MS m/z509[M+H]+。
相應(yīng)的原料化合物采用參考例198同樣的方法，所得化合物如下所示。
化121

參考例199 (1) 化122

[7-(3-甲氧丙氧基)-1-苯并呋喃-5-基]甲醇(1.18g)的二氯甲烷(30mL)溶液，在冰冷卻下，加入N-溴代琥珀酰亞胺(978mg)，同溫度攪拌10分鐘。減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑正己烷/乙酸乙酯)，得到無色油狀物[4-溴-7-(3-甲氧丙氧基)-1-苯并呋喃-5-基]甲醇(1.46g)。
APCI-MS m/z297/299[M+H]+。
(2)前面(1)中所得化合物為原料采用有關(guān)參考例同樣的方法，得到以下化合物。
化123

APCI-MS m/z394/396/398[M+NH4]+ (3)前面(1)中所得化合物為原料采用有關(guān)參考例同樣的方法，得到以下化合物。
化124

參考例200 (1) 化125

[4-(3-甲氧丙氧基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-6-基]甲醇(1.27g)的二氯甲烷(25mL)溶液，冰冷卻下，加入N-溴代琥珀酰亞胺(1.04g)，同溫度攪拌30分鐘。減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑正己烷/乙酸乙酯＝3/2)，得到無色油狀物[5溴-4-(3-甲氧丙氧基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-6-基]甲醇(860mg)和[7溴-4-(3-甲氧丙氧基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-6-基]甲醇(540mg)。
APCI-MS m/z299/301[M+H-H2O]+ APCI-MS m/z299/301[M+H-H2O]+ (2)[5溴-4-(3-甲氧丙氧基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-6-基]甲醇 [7溴-4-(3-甲氧丙氧基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-6-基]甲醇 采用有關(guān)參考例同樣的方法，得到以下化合物。
化126

APCI-MS m/z379/381/383[M+H]+ 化127

APCI-MS m/z379/381/383[M+H]+ (3)前面(2)中所得化合物為原料采用有關(guān)參考例同樣的方法，得到以下化合物。
化128

參考例201 化129

環(huán)丙基{[4-(3-甲氧丙氧基)-2-萘]甲基}胺基甲酸(尿酸)叔丁酯(180mg)的乙腈(5.0mL)溶液，冰冷卻下，加入N-氯代琥珀酰亞胺(68.5mg)，60℃攪拌14小時(shí)，再加入N-氯代琥珀酰亞胺(137mg)，75℃攪拌6小時(shí)。反應(yīng)液減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑正己烷/乙酸乙酯＝4/1)，得到黃色油狀物{[1，3-二氯-4-(3-甲氧丙氧基)-2-萘基]甲基}胺基甲酸叔丁酯(136mg)。
APCI-MS m/z354/356[M+H-Boc]+。
參考例202 化130

(1)4-氯-5-氟-1H-吲哚-6-甲酸(700mg)的N，N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中，在冰冷卻下，加入60％氫化鈉(394mg)，室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。再冰冷卻，加入1-溴-3-甲氧丙烷(1.51g)以及碘化鉀(1.63g)。反應(yīng)液50～60℃攪拌22小時(shí)，用冰冷卻，加入乙酸乙酯和水。分離有機(jī)層，依次用水和飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑正己烷→正己烷/乙酸乙酯)得到淡黃色油狀物4-氯-5-氟-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲哚-6-甲酸3-甲氧丙酯(882mg)。
APCI-MS m/z358/360[M+H]+。
(2)氫化鋰鋁(53.1mg)的四氫呋喃(6mL)溶液中，冰冷卻下，滴入前面(1)中所得化合物(500mg)的四氫呋喃(6mL)溶液，同溫度下攪拌45分鐘。同冷卻下，依次慢慢加入水，2當(dāng)量氫氧化鈉水溶液(138μL)和水(220μL)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋，硫酸鈉干燥，不溶物經(jīng)硅藻土濾去，濾液減壓濃縮得到褐色油狀物[4-氯-5-氟-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲哚-6-基]甲醇(410mg)。
APCI-MS m/z272/274[M+H]+。
(3)前面(2)中所得化合物(400mg)的二氯甲烷(8mL)溶液，在冰冷卻下，加入二氧化錳(1.50g)，室溫?cái)嚢?6小時(shí)。不溶物經(jīng)硅藻土濾去，濾液減壓濃縮，得到黃色油狀物4-氯-5-氟-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲哚-6-甲醛(352mg)。
APCI-MS m/z270/272[M+H]+。
(4)前面(3)中所得化合物(345mg)的乙醇(8mL)溶液中加入環(huán)丙胺(0.18mL)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，減壓濃縮，殘留物溶于甲苯，再度減壓濃縮。所得殘留物溶于乙醇，冰冷卻下加入硼氫化鈉(145mg)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)液冰冷卻下加入水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇＝10/1)，得到無色油狀物N-{[4-氯-5-氟-1-(3-甲氧丙基)-1H吲哚-6-基]甲基}環(huán)丙胺(143mg)。
APCI-MS m/z311/313[M+H]+。
參考例203 化131

環(huán)丙基[4-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)苯甲基]胺基甲酸叔丁酯(6.36g)的乙腈(50mL)溶液，冰冷卻下加入N-溴代琥珀酰胺(978mg)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(過柱溶劑正己烷/乙酸乙酯＝4/1→3/1)，得到無色油狀物[2-溴-4-甲氧基-5-(3-甲氧丙氧基)苯甲基]環(huán)丙基胺基甲酸叔丁酯(3.35g)。
APCI-MS m/z444/446[M+H]+。
參考例204 化132

環(huán)丙基[4-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)苯甲基]胺基甲酸叔丁酯(300mg)的乙腈(5.0mL)溶液，冰冷卻，加入N-氯代琥珀酰亞胺(110mg)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，75℃攪拌5小時(shí)。減壓濃縮，殘留物經(jīng)NH-硅膠柱純化(正己烷/乙酸乙酯＝10/1→3/1)得到無色油狀物[2-氯-4-甲氧基-5-(3-甲氧丙氧基)苯甲基]環(huán)丙基胺基甲酸叔丁酯(265mg)。
APCI-MS m/z400/402[M+H]+。
參考例205 化133

氬氣分為下，[2-溴-4-甲氧基-5-(3-甲氧丙氧基)苯甲基]環(huán)丙基胺基甲酸叔丁酯(200mg)，三甲基環(huán)硼氧烷(94μL)，三(二芐叉丙酮)二鈀(0)(8.2mg)，(2-二環(huán)己基膦基-2’4’6’-三異丙基-1，1’聯(lián)苯(X-Phos)(21.5mg)以及磷酸鉀的二氧六環(huán)溶液，100℃攪拌23小時(shí)。冷卻后，加水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層飽和食鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(正己烷/乙酸乙酯＝10/1→3/1)，得到環(huán)丙基[4-甲氧基-5-(3-甲氧丙氧基)-2-甲基苯甲基]胺基甲酸叔丁酯(103mg)。
APCI-MS m/z380[M+H]+。
參考例206 化134

(1)乙酰氯(380mg)的二氯甲烷(20mL)溶液，冰冷卻下，-點(diǎn)點(diǎn)加入三氯化鋁(1.29g)，同冷卻下攪拌5分鐘，滴入1-(3-甲氧丙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(1.00g)的二氯甲烷(10mL)溶液，同冷卻下攪拌2小時(shí)。加水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液，水和飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物加入正己烷研磨得到無色粉末3-乙?；?1-(3-甲氧丙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(1.06g)。
APCI-MS m/z290[M+H]+。
(2)在氬氣氛圍下，前面)中所得化合物(200mg)的四氫呋喃溶液，冰冷卻下，滴入硼烷·四氫呋喃絡(luò)合物的四氫呋喃(3mL)溶液，室溫?cái)嚢?小時(shí)，反應(yīng)液中加入冰水，室溫稍攪拌，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到無色油狀物3-乙基-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(192mg)。
APCI-MS m/z277[M+H]+。
(3)前面(2)中所得化合物為原料采用有關(guān)參考例同樣地方法，得到下記化合物。
化135

APCI-MS m/z248[M+H]+ (4)前面(3)中所得化合物為原料采用有關(guān)參考例同樣地方法，得到下記化合物。
化136

APCI-MS m/z248[M+H]+ (5)前面(4)中所得化合物為原料采用有關(guān)參考例同樣地方法，得到下記化合物。
化137

參考例207 (1) 化138

4-羥基-2-萘酸乙酯(20g)的乙腈(200ml)溶液中，加入碳酸鉀(19.2g)和芐溴(19.0g)，回流2小時(shí)，反應(yīng)液冷卻后，加入乙酸乙酯稀釋，不溶物經(jīng)硅藻土濾去，濾液減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(正己烷/乙酸乙酯)，得到黃色油狀物4-(苯甲氧基)-2-萘酸乙酯(27.8g)。
APCI-MS m/z307[M+H]+。
(2)前面(1)中所得化合物為原料采用相關(guān)參考例同樣的方法，得到下列化合物。
化139

APCI-MS m/z265[M+H]+ (3)前面(2)中所得化合物為原料采用相關(guān)參考例同樣的方法，得到下列化合物。
化140

(4)前面(3)中所得化合物為原料采用相關(guān)參考例同樣的方法，得到下列化合物。
化141

參考例208 化142

(1){[4-(苯甲氧基)-2-萘基]甲基}環(huán)丙基胺基甲酸叔丁酯(1.0g)的甲醇(10mL)溶液中，加入10％鈀-碳(100mg)，常壓氫氣氛圍下，室溫?cái)嚢?小時(shí)，不溶物經(jīng)硅藻土濾去，濾液減壓濃縮，所得殘留物經(jīng)硅膠柱純化(正己烷/乙酸乙酯＝9/1→4/1)，得到黃色油狀物環(huán)丙基[(4-羥基-2萘基)甲基]胺基甲酸叔丁酯(680mg)。
ESI-MS m/z312[M-H]-。
(2)前面(1)中所得化合物(500mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液，冰冷卻下，加入碳酸鉀(331mg)，碘甲烷(119μL)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。冰冷下，加水，乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱純化(正己烷/乙酸乙酯＝9/1)，得到淡黃色油狀物環(huán)丙基[(4-甲氧基-2-萘基)甲基]胺基甲酸叔丁酯(480mg)。
APCI-MS m/z328[M+H]+。
參考例209 化143

(1)環(huán)丙基[(4-羥基-2萘基)甲基]胺基甲酸叔丁酯(4.0g)的乙腈(40mL)溶液中加入碳酸鉀(2.65g)和1，2-二溴乙烷(16.5mL)，回流20小時(shí)，冷卻后，乙酸乙酯稀釋，不溶物經(jīng)硅藻土濾去，濾液減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(正己烷/乙酸乙酯＝100/1→10/1)，得到無色油狀物{[4-(2-溴乙氧基)-2-萘基]甲基}環(huán)丙基胺基甲酸叔丁酯(3.8g)。
APCI-MS m/z420/422[M+H]+。
(2)前面(1)中所得化合物(3.75g)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中，一點(diǎn)點(diǎn)加入迭氮化鈉(2.90g)，60℃攪拌2小時(shí)，反應(yīng)液用冰冷卻，加水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層依次用水和飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(正己烷/乙酸乙酯＝9/1)，得到淡黃色油狀物{[4-(2-迭氮乙氧基)-2-萘基]甲基}環(huán)丙基胺基甲酸叔丁酯(3.3g)。
APCI-MS m/z383[M+H]+。
(3)前面(2)中所得化合物(3.30g)的甲醇(33mL)溶液中加入10％鈀-碳(330mg)。常壓氫氣氛圍下，室溫?cái)嚢?小時(shí)，不溶物經(jīng)硅藻土濾去，濾液減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(氯仿→氯仿/甲醇＝9/1)，得到淡黃色油狀物{[4-(2-迭氮乙氧基)-2-萘基]甲基}環(huán)丙基胺基甲酸叔丁酯(1.20g)。
APCI-MS m/z357[M+H]+。
(4)前面(3)中所得化合物(400mg)的氯仿(4.0mL)溶液，冰冷卻下，加入吡啶(272μL)和乙酰氯(120μL)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入水，氯仿萃取，有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到無色油狀物2-(乙酰胺基)乙氧基]-2-萘基}甲基)環(huán)丙基胺基甲酸叔丁酯(382mg)。
APCI-MS m/z399[M+H]+。
參考例210 化144

{[4-(2-胺基乙氧基)-2-萘基]甲基}環(huán)丙基胺基甲酸叔丁酯(400mg)的氯仿(4.0mL)溶液，冰冷卻，加入吡啶(272μL)和氯甲酸甲酯(130μL)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)液中加水氯仿萃取，有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)NH-硅膠柱純化(正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到無色油狀物{2-[(3-{[(叔丁氧羰基)(環(huán)丙基)胺基]甲基}-1萘基)氧橋]乙基}胺基甲酸甲酯(418mg)。
APCI-MS m/z415[M+H]+。
參考例211 (1) 化145

4-氟-1H-吡咯[2，3-b]并吡啶(384mg)的N，N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中加入60％氫化鈉(135mg)，室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，加入1-溴-3-甲氧丙烷(518mg)和碘化鉀(468mg)，50℃攪拌1.5小時(shí)，反應(yīng)液中慢慢加入冰水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱純化(正己烷/乙酸乙酯＝90/10→70/30)，得到無色油狀物4-氟-1-(3-甲氧丙基)-1H-吡咯[2，3-b]并吡啶(520mg)。
APCI-MS m/z209[M+H]+。
(2) 化146

4-氟-1-(3-甲氧丙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(520mg)，六亞甲基四胺(700mg)的三氟醋酸(9.1mL)溶液中，80℃攪拌4小時(shí)。減壓濃縮，殘留物溶于乙酸乙酯后，慢慢倒入飽和碳酸氫鈉水溶液，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱純化(正己烷/乙酸乙酯＝60/40→20/80)，得到4-氟-1-(3-甲氧丙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基-3-甲醛(260mg)。
APCI-MS m/z237[M+H]+。
(3)前面(2)中所得化合物為原料采用相關(guān)參考例同樣的方法，得到下列化合物。
化147

參考例212 (1) 化148

2-氧吲哚啉-6-甲酸甲酯(1.0g)的THF(10ml)的懸濁液中，冰冷卻下，加入硼氫化鋰(228mg)，50℃攪拌3小時(shí)，再加入硼氫化鋰(456mg)，50℃攪拌15小時(shí)。冰冷卻，加水，用濃鹽酸至酸性。乙酸乙酯萃取，硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物加甲醇研磨得到無色粉末6-(羥甲基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(172mg)。
APCI-MS m/z164[M+H]+ (2) 化149

6-(羥甲基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮(150mg)，1-溴-3-甲氧丙烷(211mg)，碳酸鉀(254mg)以及碘化鉀229mg)的乙腈(6mL)溶液，回流15小時(shí)，再加入1-溴-3-甲氧丙烷(70.3mg)，碳酸鉀(127mg)，回流3小時(shí)。反應(yīng)液冰冷卻加水，乙酸乙酯萃取。有機(jī)層飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱純化(氯仿氯仿/甲醇＝10/1)，得到褐色油狀物6-(羥甲基)-1-(3-甲氧丙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(174mg)。
APCI-MS m/z236[M+H]+ (3)前面(2)中所得化合物為原料采用相關(guān)參考例同樣的方法，得到下列化合物。
化150

APCI-MS m/z298/300[M+H]+ (4)前面(3)中所得化合物為原料采用相關(guān)參考例同樣的方法，得到下列化合物。
化151

參考例213 化152

(1)3-胺基-4-甲基安息香酸甲酯(25.3g)的水懸濁液中加入濃鹽酸(30mL)，氟硼酸銨(21.4g)，冷卻至-3℃。同溫度下，30分間滴入亞硝酸鈉(10.56g)水溶液(24mL)后，-3℃攪拌1小時(shí)。析出結(jié)晶，過濾取得，依次用水，甲醇，乙醚洗滌，減壓干燥。所得結(jié)晶懸浮于氯仿(340mL)中，加入醋酸鉀(16.5g)，18-冠醚-6(1.01g)，室溫?cái)嚢?0分鐘。反應(yīng)液中加水(800mL)，氯仿萃取，有機(jī)層依次用水和飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物加正己烷研磨得到黃色粉末1H-吲唑-6-甲酸甲酯(20.2g)。
APCI-MS m/z177[M+H]+ (2)前面(1)中所得化合物(10.0g)溶于乙酸(284mL)，比光下，室溫滴入溴(4.36mL)，室溫?cái)嚢?9小時(shí)。加入水，加入硫代硫酸鈉后在攪拌20分鐘。乙酸乙酯萃取，有機(jī)層依次用水和飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物加入異丙醚，研磨得到黃色粉末3-溴-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(14.4g)。
APCI-MS m/z255/257[M+H]+ (3)前面(2)中所得化合物(5.0g)的N，N-二甲基甲酰胺(34mL)溶液，冰冷卻，加入60％氫化鈉(940mg)，室溫?cái)嚢?5分鐘，再用冰冷卻，加入1-溴-3甲氧丙烷(3.6g)的N，N-二甲基甲酰胺(12mL)溶液和碘化鉀(650mg)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，反應(yīng)液冰冷卻加入乙酸乙酯和氯化銨水溶液，分離有機(jī)層，依次用水和飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(正己烷/乙酸乙酯＝10/1→6/1)得到黃色固體3-溴-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(4.3g)。
APCI-MS m/z327/329[M+H]+ (4)前面(3)中所得化合物為原料采用相關(guān)參考例同樣的方法，得到下列化合物。
化153

APCI-MS m/z299/301[M+H]+ (5)前面(4)中所得化合物為原料采用相關(guān)參考例同樣的方法，得到下列化合物。
化154

APCI-MS m/z297/299[M+H]+ (6)前面(5)中所得化合物為原料采用相關(guān)參考例同樣的方法，得到下列化合物。
化155

參考例214 (1) 化156

在氬氣氛圍下，3-溴-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(1.0g)的1，4-二氧六環(huán)(15mL)溶液，加入三甲基環(huán)硼氧烷(513μL)，碳酸鉀(1.27g)，雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(224mg)，110℃攪拌6小時(shí)。反應(yīng)液冰冷卻，加水，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱純化(正己烷/乙酸乙酯＝4/1→3/2)，得到黃色粉末1-(甲氧丙基)-3-甲基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(705mg)。
APCI-MS m/z263[M+H]+。
(2)前面(1)中所得化合物為原料采用相關(guān)參考例同樣的方法，得到下列化合物。
化157

APCI-MS m/z235[M+H]+ (3)前面(2)中所得化合物為原料采用相關(guān)參考例同樣的方法，得到下列化合物。
化158

APCI-MS m/z233[M+H]+ (4)前面(3)中所得化合物為原料采用相關(guān)參考例同樣的方法，得到下列化合物。
化159

參考例215 (1) 化160

在氬氣氛圍下，{[3-溴-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-6-基]甲基}環(huán)丙基胺基甲酸叔丁酯(200mg)，磷酸鉀(290mg)，醋酸鈀(II)(4mg)，(2-二環(huán)己基膦基-2’6’-二甲氧基-1，1’聯(lián)苯(S-Phos)(15m)的DNF溶液中加入B-芐基-9-硼雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(BBN)的0.5MTHF溶液(1.8ml)，60℃攪拌18小時(shí)，反應(yīng)液冰冷卻加水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱純化(正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到無色油狀物{[3-苯甲基-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-6-基]甲基}環(huán)丙基胺基甲酸叔丁酯(198mg)。
APCI-MS m/z450[M+H]+ (2) 化161

N-{[3-溴-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-6-基]甲基}環(huán)丙基胺(1.21g)的二氯甲烷(28mL)溶液中，冰冷卻滴入二碳酸二叔丁酯的二氯甲烷溶液(8mL)，室溫?cái)嚢?9小時(shí)，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(正己烷/乙酸乙酯5/1→4/1)得到無色固體{[3-溴-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-6-基]甲基}環(huán)丙基胺基甲酸叔丁酯(1.53g)。
APCI-MS m/z438/440[M+H]+ 參考例216 化162

氫化鋰鋁(75mg)的四氫呋喃(3mL)懸濁液，冰冷卻下，滴下3-乙酰基-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(285mg)的四氫呋喃(3mL)溶液，同溫度下攪拌1小時(shí)后，同溫度下依次慢慢加入水(80μL)，2當(dāng)量氫氧化鈉水溶液(200μL)和水(320μL)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，不溶物通過硅藻土濾去，濾液減壓濃縮，殘留物溶于乙酸乙酯，硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到無色油狀物1-[6-(羥甲基)-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲哚-3-基]乙醇(279mg)。
APCI-MS m/z246[M+H]+。
(2)前面(1)中所得化合物(275mg)的甲苯(8mL)溶液中加入85％活性二氧化錳(1.07g)，60℃攪拌5小時(shí)，不溶物經(jīng)硅藻土濾去，濾液減壓濃縮得到無色粉末3-乙酰基-1-甲氧丙基)-1H-吲哚-6-甲醛(202mg)。
APCI-MS m/z260[M+H]+。
(3)前面(2)中所得化合物(145mg)和環(huán)丙胺(96mg)的二氯甲烷(6mL)溶液，冰冷卻下加入三乙酰氧基硼氫化鈉(237mg)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，再次加入環(huán)丙胺(64mg)和三乙酰氧基硼氫化鈉(355mg)，室溫?cái)嚢?4小時(shí)。反應(yīng)液冰冷卻加入碳酸氫鈉水溶液，氯仿萃取，有機(jī)層飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到無色油狀物N-{[3-乙?；?1-(3--甲氧丙基)-1H-吲哚-6-基]甲基}環(huán)丙胺(145mg)。
參考例217 (1) 化163

{[4-溴-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲哚-3-基]甲基}環(huán)丙基胺基甲酸叔丁酯(218mg)的1，4-二氧六環(huán)(14.5mL)溶液中，加入碳酸鉀(207mg)，三甲基環(huán)硼氧烷(175μL)，雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(40.8mg)，在氬氣氛圍下，110℃攪拌4小時(shí)，冷卻至室溫，加水稀釋，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(正己烷/乙酸乙酯＝1/1→1/4)，得到黃色油狀物環(huán)丙基{[1-(3-甲氧丙基)-4-甲基-1H-吲哚-3-基]甲基}胺基甲酸叔丁酯(180mg)。
APCI-MS m/z373[M+H]+。
(2) 化164

環(huán)丙基{[1-(3-甲氧丙基)-4-甲基-1H-吲哚-3-基]甲基}胺基甲酸叔丁酯(175mg)以及2，6-二甲基吡啶(192μL)的二氯甲烷(7mL)溶液，冰冷卻下加入三氟甲磺酸三甲基硅(213μL)，同溫度攪拌15分鐘，反應(yīng)液中加入依次加入飽和碳酸氫鈉水溶液和甲醇，同溫度攪拌30分鐘，氯仿萃取，飽和食鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(乙酸乙酯/甲醇＝95/5→70/30)，得到無色油狀物N-{[1-(3甲氧丙基)-4-甲基-1H-吲哚-3-基]甲基}環(huán)丙胺(106mg)。
APCI-MS m/z216[M+H]+。
參考例218 化165

{[4-溴-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲哚-3-基]甲基}環(huán)丙基胺基甲酸叔丁酯(218mg)的1，2-二氯乙烷(11mL)溶液中，加入碳酸鉀(276mg)，苯基硼酸(122mg)，雙(三苯基磷)二氯化鈀(II)(175mg)，在氬氣氛圍下，80℃攪拌1.5小時(shí)，冷卻至室溫，加水稀釋，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(正己烷/乙酸乙酯＝20/1→7/3)，得到黃色油狀物環(huán)丙基{[1-(3-甲氧丙基)-4-苯基-1H-吲哚-3-基]甲基}胺基甲酸叔丁酯(212mg)。
APCI-MS m/z435[M+H]+。
參考例219 化166

{[4-溴-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲哚-3-基]甲基}環(huán)丙基胺基甲酸叔丁酯(219mg)的甲苯(7mL)溶液中，加入2-三正丁基錫烷基吡啶(480μL)，雙(三苯基磷)二氯化鈀(II)(210mg)，在氬氣氛圍下，110℃攪拌23小時(shí)，反應(yīng)液投入飽和氟化鉀水溶液，室溫?cái)嚢?小時(shí)，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(正己烷/乙酸乙酯＝4/1→1/4)，得到黃色油狀物{[1-(3-甲氧丙基)-4-吡啶-2-基-1H-吲哚-3-基]甲基}胺基甲酸叔丁酯(76mg)。
APCI-MS m/z436[M+H]+。
參考例220 化167

{[4-溴-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲哚-3-基]甲基}環(huán)丙基胺基甲酸叔丁酯的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入磷酸鉀，0.5M B-苯甲基-BBN的THF溶液，醋酸鈀，2-二環(huán)己基膦基2’6’-二甲氧基聯(lián)苯，在氬氣氛圍下，80℃交保3小時(shí)，反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，依次用水和飽和食鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(正己烷/乙酸乙酯)得到黃色油狀物{[4-苯甲基-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲哚-3-基]甲基}環(huán)丙基胺基甲酸叔丁酯 APCI-MS m/z449[M+H]+。
參考例221 化168

(1)1H-吲哚-6-甲酸甲酯(4.94g)的二氯甲烷(100mL)溶液中，時(shí)文下加入N-氯代琥珀酰亞胺(3.96g)，室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，減壓濃縮，所得殘留物經(jīng)硅膠柱純化(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到無色粉末3-氯-1H-吲哚甲酸甲酯(3.67g)。
ESI-MS m/z208/210[M-H]-。
(2)氫化鋰鋁(2.23g)的四氫呋喃(60mL)懸濁液，前面(1)中冰冷卻下，慢慢滴入前面(1)中所得化合物(3.52g)的四氫呋喃(30mL)溶液，反應(yīng)液室溫?cái)嚢?5分鐘，再用冰冷卻，依次加入水(4mL)，2N NaOH(8mL)，水(8mL)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，不溶物用硅藻土濾去，硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到無色粉末(3-氯-1H-吲哚-6-基)甲醇(3.72g)。
ESI-MS m/z182/184[M-H]-。
(3)前面(2)中所得化合物(3.72g)的二氯甲烷(100mL)溶液，冰冷卻，加入二氧化錳，(10.5g)室溫?cái)嚢?2小時(shí)，不溶物經(jīng)硅藻土濾去，濾液減壓濃縮得到黃色粉末3-氯-1H-吲哚-6-甲醛(2.73g)。
ESI-MS m/z178/180[M-H]-。
(4)前面(3)中所得化合物(4.08g)和環(huán)丙胺(3.2mL)的二氯乙烷(100mL)的溶液中，加入三甲酰氧基硼氫化鈉(12g)和醋酸(2.6mL)。室溫?cái)嚢?5小時(shí)，減壓濃縮，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層飽和食鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，殘留物加入正己烷/二氯甲烷(1/1)研磨得到橙色粉末N-[(3-氯-1H-吲哚-6-基)甲基]環(huán)丙胺(478.3mg)。
APCI-MS m/z221/223[M+H]+。
參考例222 化169

3-(3-甲氧丙基)-1-甲基咪唑[1，5-a]并吡啶-6-甲醛(23mg)的乙醇(5mL)溶液中加入環(huán)丙胺(1mL)，50℃加熱攪拌15小時(shí)。減壓濃縮，殘留物溶于乙醇(3mL)，冰冷卻下，加入硼氫化鈉(38mg)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層依次用水和飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇)，得到橙色油狀物N-{[3-(3-甲氧丙基)-1-甲基咪唑[1，5-a]并吡啶-6-基]甲基}環(huán)丙基胺(18mg)。
APCI-MS m/z274[M+H]+。
參考例223 化170

{[4-溴-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲哚-3-基]甲基}環(huán)丙基胺基甲酸叔丁酯(205mg)的甲苯(3mL)溶液中，加入嗎啉(73.5μL)，十六基三甲基溴化氨(CTAB)(14.6mg)，二(三叔丁基膦)鈀(0)(41mg)、50％氫氧化鈉水溶液(96μL)，在氬氣氛圍下，90℃攪拌2小時(shí)。冷卻至室溫，加水稀釋，乙酸乙酯萃取，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(正己烷/乙酸乙酯＝20/1→3/2)得到黃色油狀物環(huán)丙基{[1-(3-甲氧丙基)-4-嗎啉-4-基-1H-吲哚-3-基]甲基}胺基甲酸叔丁酯(280mg)。
APCI-MS m/z444[M+H]+。
參考例224 化171

(1)在氬氣氛圍下，{[3-溴-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-6-基]甲基}環(huán)丙基胺基甲酸叔丁酯(150mg)，苯基硼酸(83mg)的四氫呋喃(5mL)溶液中，室溫加入四(三苯基磷)鈀(0)(11.9mg)和2M碳酸鈉水溶液，95℃加熱攪拌15小時(shí)，用冰冷卻，加水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝2/1)得到無色油狀物環(huán)丙基{[1-(-甲氧丙基)-3-苯基-1H-吲唑-6-基]甲基}胺基甲酸叔丁酯(136mg)。
APCI-MS m/z436[M+H]+ (2)前面(1)中所得化合物(130mg)的氯仿(2mL)溶液中，加入4N HCl-二氧六環(huán)(2mL)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，減壓濃縮，得到無色粉末N-{[1-(甲氧丙基)3-苯基-1H-吲唑-6-基]甲基}環(huán)丙胺鹽酸鹽(112mg)。
APCI-MS m/z336[M+H]+ 參考例225 化172

在氬氣氛圍下，{[3-溴-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-6-基]甲基}環(huán)丙基胺基甲酸叔丁酯(200mg)，磷酸鉀(290mg)，醋酸鈀(II)(4mg)、S-Phos(15mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中，加入B-苯甲基-9-BBN的0.5M四氫呋喃溶液(1.8ml)，60℃加熱攪拌18小時(shí)，冷卻后，加水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝2/1)得到無色油狀物{[3-苯甲基-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-6-基]甲基}環(huán)丙基胺基甲酸叔丁酯(198mg)。
APCI-MS m/z450[M+H]+ 參考例226 化173

在氬氣氛圍下，{[3-溴-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-6-基]甲基}環(huán)丙基胺基甲酸叔丁酯(200mg)，呱啶(194mg)，X-Phos(43mg)，碳酸銫(446mg)，三(二芐叉丙酮)二鈀(17mg)的甲苯(4mL)-叔丁醇(0.8mL)混合溶液，95℃攪拌18小時(shí)，冷卻后，加入冰水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝2/1)得到黃色油狀物環(huán)丙基{[1-(3-甲氧丙基)-3-呱啶-1-基-1H-吲唑-6-基]甲基}胺基甲酸叔丁酯(126mg)。
APCI-MS m/z443[M+H]+ 參考例227 化174

在氬氣氛圍下，{[3-溴-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-6-基]甲基}環(huán)丙基胺基甲酸叔丁酯(200mg)，2-苯乙基硼酸(82.1mg)，碳酸鉀(221mg)，雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(50mg)的1，4-二氧六環(huán)(5mL)溶液，加熱回流24小時(shí)。反應(yīng)液冷卻后加入冰水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到無色油狀物環(huán)丙基{[1-(3-甲氧丙基)-3-(2-苯乙基)-1H-吲唑-6-基]甲基}胺基甲酸叔丁酯(108mg)。
APCI-MS m/z464[M+H]+ 參考例228 化175

(1)在氬氣氛圍下，氯化銅(II)(1.95g)，亞硝酸叔丁酯(1.87g)的乙腈(50mL)溶液中，室溫-點(diǎn)點(diǎn)加入3-胺基-4-甲基-5-硝基安息香酸甲酯(2.54g)，室溫?cái)嚢?0分鐘，反應(yīng)液中加入冰水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝20/1)得到無色粉末3-氯-4-甲基-5-硝基安息香酸甲酯(1.88g)。
APCI-MS m/z200/202[M+H]+。
(2)前面(1)中所得化合物(2.28g)的乙酸乙酯(45mL)溶液中，加入氯化亞錫(II)二水合物(11.2g)，60℃攪拌2小時(shí)，用冰冷卻下，加入碳酸氫鈉水溶液，不溶物經(jīng)硅藻土濾去，有機(jī)層分離，飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝20/1)，得到無色粉末3-胺基-5氯-4-甲基安息香酸甲酯(1.82g)。
APCI-MS m/z200/202[M+H]+。
(3)前面(2)中所得化合物為原料采用有關(guān)參考例同樣的方法，得到以下化合物。
化176

APCI-MS m/z211/213[M+H]+ (4)前面(3)中所得化合物為原料采用有關(guān)參考例同樣的方法，得到以下化合物。
化177

ESI-MS m/z287/289/291[M-H]- (5)前面(4)中所得化合物為原料采用有關(guān)參考例同樣的方法，得到以下化合物。
化178

APCI-MS m/z361/363/365[M+H]+ (6)前面(5)中所得化合物為原料采用有關(guān)參考例同樣的方法，得到以下化合物。
化179

APCI-MS m/z333/335/337[M+H]+ (7)前面(6)中所得化合物為原料采用有關(guān)參考例同樣的方法，得到以下化合物。
化180

APCI-MS m/z331/333/335[M+H]+ (8)前面(7)中所得化合物為原料采用有關(guān)參考例同樣的方法，得到以下化合物。
化181

參考例229 (1) 化182

[(3-氯-1H-吲哚-6-基)甲基]環(huán)丙基胺基甲酸叔丁酯(275mg)的乙腈(7.0mL)溶液中，加入氫氧化鈉(103mg)和四丁基硫酸氫銨(15mg)，室溫?cái)嚢?0分鐘后加入2-氯乙胺鹽酸鹽(149mg)，加熱回流16小時(shí)，再加入氫氧化鈉(103mg)和2-氯乙胺鹽酸鹽(149mg)，回流2小時(shí)。冷至室溫，不溶物經(jīng)硅藻土濾去，濾液加水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層飽和食鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(氯仿/甲醇＝20/1→10/1)得到黃色油狀物{[1-(2-胺基乙基)-3-氯-1H-吲哚-6-基]甲基}環(huán)丙基胺基甲酸叔丁酯(257mg)。
APCI-MS m/z364/366[M+H]+。
(2) 化183

前面(1)中所得化合物(100mg)的氯仿(3.0mL)溶液，冰冷卻下，加入吡啶(67uL)和乙酰氯(29μL)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)液中加水，氯仿萃取，有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉鈉干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(氯仿/甲醇＝50/1→20/1)，得到黃色油狀物({1-[2-(乙酰胺基)乙基]-3-氯-1H-吲哚-6-基}甲基)環(huán)丙基胺基甲酸叔丁酯(102mg)。
APCI-MS m/z423/425[M+NH4]+。
(3) 化184

{[1-(2-氨乙基)-3-氯-1H-吲哚-6-基]甲基}環(huán)丙基胺基甲酸叔丁酯(120mg)的氯仿(4.0mL)溶液，冰冷卻下，加入吡啶(80μL)和氯甲酸甲酯(38uL)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，加水，氯仿萃取，有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(氯仿/甲醇＝100/1→20/1)，得到無色油狀物[2-(6-{[(叔丁氧羰基)(環(huán)丙基)胺基]甲基}-3-氯-1H-吲哚-1-基)乙基]胺基甲酸甲酯(106mg)。
APCI-MS m/z422/424[M+H]+。
參考例230 化185

在氬氣氛圍下，{[3-溴-4-氯-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-6-基]甲基}環(huán)丙基胺基甲酸叔丁酯(180mg)，三甲基環(huán)硼氧烷(53mg)，碳酸鉀(158mg)，[雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(29mg)的1，4-二氧六環(huán)(5mL)溶液，110℃加熱4小時(shí)，反應(yīng)液冷卻后加入冰水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝1/1)得到無色油狀物{[4-氯-1-(3-甲氧丙基)-3-甲基-1H-吲唑-6-基]甲基}環(huán)丙基胺基甲酸叔丁酯(120mg)。
APCI-MS m/z408/410[M+H]+ 參考例231 (1) 化186

{[4-溴-1-(3-甲氧丙基)-1H-吡咯[2，3-b]并吡啶-3-基]甲基}環(huán)丙基胺基甲酸叔丁酯(219mg)的1，4-二氧六環(huán)(14.5mL)溶液中，加入碳酸鉀(207mg)，異丙烯硼酸頻哪酯(228μL)和[雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(36.6mg)，在氬氣氛圍下，110℃攪拌19小時(shí)，反應(yīng)液中加水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(正己烷/乙酸乙酯＝6/1→3/7)，得到淡黃色油狀物環(huán)丙基{[4-異丙烯基-1-(3-甲氧丙基)-1H-吡咯[2，3-b]并吡啶-3-基]甲基}環(huán)丙基胺基甲酸叔丁酯(173mg)。
APCI-MS m/z400[M+H]+。
(2) 化187

前面(1)中所得化合物(170mg)的乙酸乙酯(12mL)溶液中，加入10％鈀-碳(50mg)，在氫氣氛圍下，室溫?cái)嚢?小時(shí)，不溶物濾去，濾液減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(正己烷/乙酸乙酯＝6/1→3/7)，得到無色油狀物環(huán)丙基{[4-異丙基-1-(3-甲氧丙基)-1H-吡咯[2，3-b]并吡啶-3-基]甲基}環(huán)丙基胺基甲酸叔丁酯(81mg)。
APCI-MS m/z402[M+H]+。
參考例232 化188

{[4-溴-1-(3-甲氧丙基)-1H-吡咯[2，3-b]并吡啶-3-基]甲基}環(huán)丙基胺基甲酸叔丁酯(219mg)的1，4-二氧六環(huán)(14.5mL)溶液中，加入碳酸鉀(207mg)，乙基硼酸(92.4mg)和[雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(36.6mg)，在氬氣氛圍下，110℃攪拌3小時(shí)。反應(yīng)液冷卻至室溫，加水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(正己烷/乙酸乙酯＝4/1→1/3)，得到淡黃色油狀物環(huán)丙基{[4-乙基-1-(3-甲氧丙基)-1H-吡咯[2，3-b]并吡啶-3-基]甲基}環(huán)丙基胺基甲酸叔丁酯(119mg)。
APCI-MS m/z400[M+H]+。
參考例233 (1) 化189

6-氯-1H-吡咯[2，3-b]并吡啶-1-甲酸甲酯(1.92g)的1，4-二氧六環(huán)(140mL)溶液中，加入碳酸鉀(5.03g)，三甲基環(huán)硼氧烷(3.18mL)和[雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(666mg)，在氬氣氛圍下，110℃攪拌4小時(shí)。反應(yīng)液冷卻至室溫，不溶物濾去，濾液減壓濃縮，殘留物加乙酸乙酯稀釋依次用水和飽和食鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(正己烷/乙酸乙酯＝4/1→3/7)，得到褐色粉末6-甲基-1H-吡咯[2，3-b]并吡啶-1-甲酸甲酯(1.30g)。
APCI-MS m/z191[M+H]+。
(2) 化190

前面(1)所得化合物(183mg)的甲醇(29mL)溶液中，加入1N氫氧化鈉水溶液(9.6mL)，室溫?cái)嚢?8小時(shí)，減壓濃縮，殘留物用水稀釋，氯仿萃取，有機(jī)相無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(正己烷/乙酸乙酯＝50/1→15/1)得到無色粉末6-甲基-1H-吡咯[2，3-b]并吡啶(107mg)。
APCI-MS m/z133[M+H]+。
(3)前面(2)中所得化合物為原料采用相關(guān)參考例同樣的方法，得到以下化合物。
化191

APCI-MS m/z161[M+H]+ (4)前面(3)中所得化合物為原料采用相關(guān)參考例同樣的方法，得到以下化合物。
化192

APCI-MS m/z233[M+H]+。
(5)前面(4)中所得化合物為原料采用相關(guān)參考例同樣的方法，得到以下化合物。
化193

參考例234 (1) 化194

1H-吡咯[2，3-b]并吡啶(5.91g)的水(40mL)懸濁液，加入六亞甲基四胺(9.63g)和乙酸(20mL)，120℃攪拌3小時(shí)，冷卻至室溫，加入水，室溫?cái)嚢?小時(shí)，析出結(jié)晶過濾得到薇無色粉末1H-吡咯[2，3-b]并吡啶-3-甲醛(4.85g)。
APCI-MS m/z147[M+H]+。
(2)前面(1)中所得化合物為原料采用相關(guān)參考例同樣的方法，得到以下化合物。
化195

APCI-MS m/z188[M+H]+。
(3) 化196

N-(1H-吡咯[2，3-b]并吡啶-3-基甲基)環(huán)丙胺(936mg)的四氫呋喃(10mL)-水(10mL)溶液中，加入碳酸鉀(1.38g)和二碳酸二叔丁酯的四氫呋喃(2mL)溶液。室溫?cái)嚢?4小時(shí)，反應(yīng)液中加水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(正己烷/乙酸乙酯＝3/1→1/2)，得到無色粉末環(huán)丙基(1H-吡咯[2，3-b]并吡啶-3-基甲基)胺基甲酸叔丁酯(1.11g)。
APCI-MS m/z288[M+H]+ (4) 化197

前面(3)中所得化合物(575mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液，冰冷卻加入60％氫化鈉(88mg)，攪拌10分鐘，加入對甲苯磺酸4-甲氧丁酯(620mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液和碘化鉀(33mg)。室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)液中加水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相依次用水和飽和食鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(正己烷/乙酸乙酯＝3/1→1/1)得到無色油狀物環(huán)丙基{[1-(4-甲氧丙基)-1H-吡咯[2，3-b]并吡啶-3-基]甲基}胺基甲酸叔丁酯(636mg)。
APCI-MS m/z374[M+H]+。
(5)前面(4)中所得化合物為原料采用相關(guān)參考例同樣的方法，得到以下化合物。
化198

參考例235 化199

[2-(6-{[(叔丁氧羰基)(環(huán)丙基)胺基]甲基}-3-氯-1H-吲哚-1-基)乙基]胺基甲酸甲酯(120mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml)溶液，冰冷卻，加入60％氫化鈉(14.1mg)，室溫?cái)嚢?0分鐘，加入碘甲烷(27.5μL)，室溫?cái)嚢?0分鐘，反應(yīng)液中加冰水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層依次用水和寶和食鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(氯仿/甲醇100/1→20/1)，得到淡黃色油狀物[2-(6-{[(叔丁氧羰基)(環(huán)丙基)胺基]甲基}-3-氯-1H-吲哚-1-基)乙基]甲基胺基甲酸甲酯(101mg)。
APCI-MS m/z420/422[M+H]+。
參考例236 (1)7-甲基-1H-吡咯[2，3-b]并吡啶(323mg)的醋酸(2.3mL)溶液中，加入水(4.2mL)和六亞甲基四胺(514mg)，140℃加熱攪拌5小時(shí)。反應(yīng)液冷卻至室溫后，減壓濃縮除去溶劑。所得殘留物中加水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(氯仿/甲醇＝50/1→15/1)得到固體加入二異丙醚成懸濁液，過濾的黃色粉末7-甲基-1H-吡咯[2，3-b]并吡啶-3-甲醛(197mg)。
APCI-MS m/z161[M+H]+。
化200

(2)前面(1)中所得化合物為原料采用相關(guān)參考例同樣的方法，得到以下化合物。
化201

參考例237 (1) 化202

6-甲基-1H-吡咯[2，3-b]并吡啶(570mg)的乙酸乙酯(20mL)溶液，冰冷卻下，加入65％間氯過氧苯甲酸(1374mg)，室溫?cái)嚢?0分鐘，減壓濃縮，殘留物加入2％碳酸鉀水溶液稀釋，氯仿萃取，有機(jī)層無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，硅膠柱純化(氯仿/甲醇＝30/1→9/1)，得到無色粉末6-甲基-1H-吡咯[2，3-b]并吡啶-7-氧化物(575mg)。
APCI-MS m/z149[M+H]+。
(2) 化203

前面(1)中所得化合物(573mg)的N，N-二甲基甲酰胺(15.6mL)溶液中加入甲磺酰氯(748μL)，75℃加熱攪拌21小時(shí)。反應(yīng)液冷卻至室溫，加入5N氫氧化鈉，溶液的pH值調(diào)至為7，加水稀釋后，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層依次用水和飽和食鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘留物加二異丙醚成懸濁液，過濾得到淡黃色粉末4-氯-6-甲基-1H-吡咯[2，3-b]并吡啶(389mg)。
APCI-MS m/z167/169[M+H]+。
參考例238 (1) 化204

3-甲氧丙酸(550mg)的二氯甲烷(8mL)溶液中加入草酰氯(670mg)和作為催化劑的一滴N，N-二甲基甲酰胺，室溫?cái)嚢?小時(shí)，在冰冷卻下，一點(diǎn)點(diǎn)加入三氯化鋁(1.06g)，同溫度攪拌5分鐘。在冰冷卻下滴入1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(1.06g)的二氯甲烷(4mL)溶液，室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)液投入冰水，氯仿萃取，有機(jī)相依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(正己烷→乙酸乙酯)得到無色粉末3-(3-甲氧丙羰基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(679mg)。
APCI-MS m/z276[M+H]+ (2) 化205

氬氣氛圍下，1-{5-{(環(huán)丙胺基)甲基}-1-甲基-1H-吲哚-3-基}-3-甲氧丙烷-酮(150mg)的四氫呋喃(2.5mL)溶液，冰冷下，滴入1M硼烷·四氫呋喃絡(luò)合物的四氫呋喃(2.62mL)溶液，室溫?cái)嚢?5小時(shí)，反應(yīng)液中加入5N氫氧化鈉水溶液(2.5mL)和甲醇(1.25mL)，50℃攪拌24小時(shí)，冷卻值室溫，乙醚萃取，食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(氯仿→氯仿/甲醇＝5/1)得到無色油狀物N-{[3-(-甲氧丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基]甲基}環(huán)丙胺(107mg)。
APCI-MS m/z273[M+H]+。
參考例239 化206

氬氣氛圍下，{[3-溴-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-6-基]甲基}環(huán)丙基胺基甲酸叔丁酯(200mg)，苯胺(64mg)，2-二環(huán)己基膦基-2’4’6’-三異丙基-1，1’聯(lián)苯(X-Phos)(8.7mg)，碳酸鉀(88mg)，三(二芐叉丙酮)二鈀(4.2mg)的叔丁醇(3mL)溶液，100℃加熱攪拌24小時(shí)，冷卻后加入冰水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到淡黃色油狀物{[3-苯胺基-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-6-基]甲基}環(huán)丙基胺基甲酸叔丁酯(162mg)。
APCI-MS m/z451[M+H]+ 參考例240 化207

氬氣氛圍下，{[3-溴-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-6-基]甲基}環(huán)丙基胺基甲酸叔丁酯(150mg)，環(huán)丙基三氟硼酸鉀(73mg)，磷酸鉀(254mg)，的甲苯(3mL)-水(1mL)的混合溶液中，加入四(三苯基磷)鈀(0)(20mg)，100℃加熱攪拌24小時(shí)，再加入環(huán)丙基三氟硼酸鉀(24mg)，磷酸鉀(73mg)和四(三苯基磷)鈀(20mg)，100℃加熱攪拌24小時(shí)。反應(yīng)液冷卻至室溫，加冰水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到無色油狀物環(huán)丙基{[3-環(huán)丙基-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-6-基]甲基}胺基甲酸叔丁酯(57mg)。
APCI-MS m/z400[M+H]+ 參考例241 化208

(1)氬氣氛圍下，{[4-氯-1-(3-甲氧丙基)-3-甲基-1H-吲唑-6-基]甲基}環(huán)丙基胺基甲酸叔丁酯(100mg)，2-二叔丁基膦基-2’4’6’-三異丙基-1，1’聯(lián)苯(tBu-Phos)(8.3mg)，三(二芐叉丙酮)二鈀(0)(9.0mg)的1，4-二氧六環(huán)(1mL)溶液中加入氫氧化鉀(41mg)的水(1mL)溶液，100℃加熱攪拌90分鐘。反應(yīng)液用冰冷卻，加入1N HCl(0.8mL)和水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝1/2)，得到淡褐色油狀物環(huán)丙基{[4-羥基-1-(3-甲氧丙基)-3-甲基-1H-吲唑-6-基]甲基}胺基甲酸叔丁酯(91mg)。
APCI-MS m/z390[M+H]+ (2)前面(1)中所得化合物(85mg)和碳酸鉀(90mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液，冰冷卻，加入碘甲烷(62mg)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入冰水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層依次用水和飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱純化(正己烷→正己烷→乙酸乙酯＝1/1)，得到淡褐色油狀物環(huán)丙基{[4-甲氧基-1-(3-甲氧丙基)-3-甲基-1H-吲唑-6-基]甲基}胺基甲酸叔丁酯(76mg)。
APCI-MS m/z404[M+H]+ 參考例242 化209

(1)氬氣氛圍下，{[3-溴-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-6-基]甲基}環(huán)丙基胺基甲酸叔丁酯(150mg)，環(huán)戊基-1-基硼酸(57mg)，碳酸鉀(142mg)，[雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(25mg)的1，4-二氧六環(huán)(4mL)溶液110℃攪拌18小時(shí)，冰冷卻，加水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到無色油狀物{[3-環(huán)戊基-1-酮-1-基-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-6-基]甲基}環(huán)丙基胺基甲酸叔丁酯(130mg)。
APCI-MS m/z426[M+H]+ (2)前面(1)中所得化合物(123mg)的乙醇(5mL)溶液中加入10％鈀-碳(35mg)，常壓氫氣氛圍下，室溫?cái)嚢?小時(shí)。不溶物濾去，濾液減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝2/1)得到無色油狀物{[3-環(huán)戊基-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-6-基]甲基}環(huán)丙基胺基甲酸叔丁酯(95mg)。
APCI-MS m/z428[M+H]+ 參考例243 (1) 化210

氬氣氛圍下，{[3-溴-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(500mg)，氟磺酰二氟醋酸甲酯(1.29g)，六甲基磷酸酰胺(1.20g)，碘化亞銅(I)(306mg)的N，N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液，75℃加熱攪拌6小時(shí)，再100℃加熱攪拌2小時(shí)。反應(yīng)液用冰冷卻，加入水和乙酸乙酯。不溶物硅藻土濾去，有機(jī)層分離，飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到無色油狀物1-(3-甲氧丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(355mg)。
APCI-MS m/z317[M+H]+ (2)前面(1)中所得化合物為原料采用相關(guān)參考例同樣的方法，得到以下化合物。
化211

APCI-MS m/z289[M+H]+ (3)前面(2)中所得化合物為原料采用相關(guān)參考例同樣的方法，得到以下化合物。
化212

APCI-MS m/z287[M+H]+ (4)前面(3)中所得化合物為原料采用相關(guān)參考例同樣的方法，得到以下化合物。
化213

參考例244 (1) 化214

四氟硼酸亞硝酰酯(nitrosyl tewtrafluoroborate)(334mg)的鄰二氯苯(3mL)的懸浮液，冰冷卻下，滴入3-胺基-4-甲基-5-硝基安息香酸甲酯(500mg)的鄰二氯苯(7mL)-二氯甲烷(10mL)溶液，同溫度攪拌45分鐘，升至100℃攪拌3小時(shí)。冰冷卻下，加水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱純化(正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝5/1)得到淡黃色粉末3-氟-4-甲基-5-硝基安息香酸甲酯(291mg)。
(2)前面(1)中所得化合物為原料采用相關(guān)參考例同樣的方法，得到以下化合物。
化215

APCI-MS m/z184[M+H]+ (3)前面(2)中所得化合物為原料采用相關(guān)參考例同樣的方法，得到以下化合物。
化216

APCI-MS m/z195[M+H]+ (4)前面(3)中所得化合物為原料采用相關(guān)參考例同樣的方法，得到以下化合物。
化217

ESI-MS m/z271/273[M+H]+ (5)前面(4)中所得化合物為原料采用相關(guān)參考例同樣的方法，得到以下化合物。
化218

APCI-MS m/z345/347[M+H]+ (6)前面(5)中所得化合物為原料采用相關(guān)參考例同樣的方法，得到以下化合物。
化219

APCI-MS m/z281[M+H]+ (7)前面(6)中所得化合物為原料采用相關(guān)參考例同樣的方法，得到以下化合物。
化220

APCI-MS m/z253[M+H]+ (8)前面(7)中所得化合物為原料采用相關(guān)參考例同樣的方法，得到以下化合物。
化221

APCI-MS m/z251[M+H]+ (9)前面(8)中所得化合物為原料采用相關(guān)參考例同樣的方法，得到以下化合物。
化222

參考例245 (1) 化223

環(huán)丙基(1H-吲哚-3-基甲基)胺基甲酸叔丁酯(4.0g)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)溶液，在冰冷卻下，加入60％的氫化鈉(616mg)，室溫?cái)嚢?0分鐘后，加入N-(3-溴丙基)鄰苯二甲酰亞胺(4.5g)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，加水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層依次用水和飽和食鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(正己烷/乙酸乙酯＝10/1→2/3)，得到黃色油狀物({1-[3-(1，3-二氧-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)胺基甲酸叔丁酯(5.55g)。
APCI-MS m/z474[M+H]+。
(2) 化224

前面(1)中所得化合物(5.51g)的乙醇(120ml)溶液中，加入水合肼(2.25m)，40℃攪拌11小時(shí)。反應(yīng)液加水，氯仿萃取，有機(jī)層飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(氯仿→氯仿/甲醇＝30/1)，得到黃色油狀物{[1-(3-氨丙基)-1H-吲哚-3-基]甲基}環(huán)丙基胺基甲酸叔丁酯(2.68g)。
APCI-MS m/z344[M+H]+。
(3) 化225

前面(2)中所得化合物(1.0g)的氯仿(15ml)溶液，冰冷卻下加入三乙胺(483ul)，氯甲酸甲酯(247μl)，同溫度攪拌5分鐘，反應(yīng)液中加水，氯仿萃取，有機(jī)層硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(正己烷/乙酸乙酯＝4/1→1/2)，得到黃色粘狀物[3-(3-{[(叔丁氧羰基)(環(huán)丙基)胺基甲基]-1H-吲哚-1-基}丙基)胺基甲酸甲酯(1.00g)。
APCI-MS m/z419[M+NH4]+。
(4)前面(3)中所得化合物為原料采用相關(guān)參考例同樣的方法，得到下列化合物。
化226

APCI-MS m/z433[M+NH4]+ (3-2) 化227

前面(2)中所得化合物(1.0g)的氯仿(15ml)溶液，冰冷卻下，加入三乙胺(483μl)和乙酰氯(228ul)，同溫度下攪拌5分鐘。反應(yīng)液中加水，氯仿萃取，有機(jī)層硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化(正己烷/氯仿1/2→氯仿)，得到黃色粘狀物({1-[3-(乙酰胺)丙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)環(huán)丙基胺基甲酸叔丁酯(958mg)。
APCI-MS m/z386[M+H]+。
(4-2)前面(3-2)中所得化合物為原料采用相關(guān)參考例同樣的方法，得到下列化合物。
化228

APCI-MS m/z400[M+H]+ 參考例246 化229

1H-吡咯[3，2-c]并吡啶-6-甲酸叔丁酯(800mg)的二氯甲烷(16mL)溶液中，室溫加入N-氯代琥珀酰亞胺(514mg)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，減壓濃縮所得殘留物溶于四氫呋喃，飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到粗品橙色粉末3-氯-1H-吡咯[3，2-c]并吡啶-6-甲酸叔丁酯(1.06g)。
APCI-MS m/z253/255[M+H]+。
參考例247～586 相應(yīng)的原料化合物采用相關(guān)參考例同樣的方法，所得化合物如表20中記載。
表20














































































實(shí)驗(yàn)例
{人·腎素的抑制作用} 被檢化合物與作為底物的合成肽(Nma-KHPFH LVIHK(Dnp)-NH2混合，反應(yīng)開始前測定熒光亮度計(jì)的熒光強(qiáng)度(激發(fā)波長340nm，測定460nm)。添加重組·人類·腎素后37℃孵化1小時(shí)，熒光亮度計(jì)測定反應(yīng)后的熒光強(qiáng)度(激發(fā)波長340nm，測定460nm)。通過反應(yīng)前后熒光強(qiáng)度的不同，計(jì)算腎素的活性。根據(jù)被檢化合物不同濃度的腎素的活性，計(jì)算50％的抑制濃度(IC50)。
[結(jié)果] 用于開發(fā)的可能性
本發(fā)明中的化合物[I]以及其在藥理上容許的鹽顯示了對腎素的抑制作用。因而認(rèn)為，本發(fā)明的目的化合物以及其在藥理上容許的鹽可適用于高血壓，心律不齊，糖尿病類的腎病的治療和預(yù)防。此外，本發(fā)明的化合物具有毒性低，用于醫(yī)藥上安全性高的特點(diǎn)。
權(quán)利要求
1、一種嗎啉衍生物或其藥理上所容許的鹽，其系由通式(I)所表示
式中、R1為(A)被選自下述基團(tuán)所取代的烷基1)可被取代的烷氧基、2)羥基、3)鹵素原子、4)可被取代的芳香基、5)可被取代的四氫萘基、6)可被取代的吲哚基、7)可被取代的苯并呋喃基、8)可被取代的苯并噻吩基、9)可被取代的喹啉基、10)可被取代的二氫苯并吡喃基、11)可被取代的二氫苯并呋喃基、12)可被取代的吲唑基、13)可被取代的吡咯并吡啶基、14)可被取代的苯并噁嗪基、15)可被取代的夾氧蒽基、16)可被取代的吲哚啉基以及17)可被取代的咪唑并吡啶基，(B)可被取代的芳香基，(C)可被取代的雜環(huán)基，(D)環(huán)烷基或(E)烷基；
R2為(A)被選自下述基團(tuán)所取代的烷基1)可被取代的烷氧基、2)羥基、3)鹵素原子、4)可被取代的芳香基、5)可被取代的四氫萘基、6)可被取代的吲哚基、7)可被取代的苯并呋喃基、8)可被取代的苯并噻吩基、9)可被取代的喹啉基、10)可被取代的二氫苯并吡喃基、11)可被取代的二氫苯并呋喃基、12)可被取代的吲唑基、13)可被取代的吡咯并吡啶基、14)可被取代的苯并噁嗪基、15)可被取代的夾氧蒽基、16)可被取代的吲哚啉基以及17)可被取代的咪唑并吡啶基，(B)可被取代的芳香基，(C)可被取代的雜環(huán)基，(D)可被取代的烷基羰基，(E)可被取代的芳香基羰基，(F)可被取代的雜環(huán)基取代羰基或(G)環(huán)烷基羰基；
T為亞甲基或羰基；
R3、R4、R5以及R6表示氫原子、可被取代的胺甲酰基或可被取代的烷基。
2、一種嗎啉衍生物或其藥理上所容許的鹽，其系由通式(II)所表示
式中、R1為(A)被選自下述基團(tuán)所取代的烷基1)可被取代的烷氧基、2)羥基、3)鹵素原子、4)可被取代的芳香基、5)可被取代的四氫萘基、6)可被取代的吲哚基、7)可被取代的苯并呋喃基、8)可被取代的苯并噻吩基、9)可被取代的喹啉基、10)可被取代的二氫苯并吡喃基、11)可被取代的二氫苯并呋喃基、12)可被取代的吲唑基、13)可被取代的吡咯并吡啶基、14)可被取代的苯并噁嗪基、15)可被取代的夾氧蒽基、16)可被取代的吲哚啉基以及17)可被取代的咪唑并吡啶基，(B)可被取代的芳香基，(C)可被取代的雜環(huán)基，(D)環(huán)烷基或(E)烷基；
R2為(A)被選自下述基團(tuán)所取代的烷基1)可被取代的烷氧基、2)羥基、3)鹵素原子、4)可被取代的芳香基、5)可被取代的四氫萘基、6)可被取代的吲哚基、7)可被取代的苯并呋喃基、8)可被取代的苯并噻吩基、9)可被取代的喹啉基、10)可被取代的二氫苯并吡喃基、11)可被取代的二氫苯并呋喃基、12)可被取代的吲唑基、13)可被取代的吡咯并吡啶基、14)可被取代的苯并噁嗪基、15)可被取代的夾氧蒽基、16)可被取代的吲哚啉基以及17)可被取代的咪唑并吡啶基，(B)可被取代的芳香基，(C)可被取代的雜環(huán)基，(D)可被取代的烷基羰基，(E)可被取代的芳香基羰基，(F)可被取代的雜環(huán)基取代羰基或(G)環(huán)烷基羰基；
T為亞甲基或羰基；
R3、R4、R5以及R6表示氫原子、可被取代的胺甲?；蚩杀蝗〈耐榛?，P1表示保護(hù)基。
全文摘要
本發(fā)明提供了可作為腎素抑制劑藥物的由通式(I)所表示的嗎啉衍生物或其藥理上所容許的鹽。式中，R1為下述基團(tuán)(A)由被任意取代的烷氧基或類似基團(tuán)取代的烷基、(B)任意取代的芳基、(C)任意取代的雜環(huán)基、(D)環(huán)烷基或(E)烷基；R2為下述基團(tuán)(A)由被任意取代的烷氧基或類似基團(tuán)取代的烷基、(B)任意取代的芳基、(C)任意取代的雜環(huán)基、(D)任意取代的烷基羰基、(E)任意取代的芳基羰基、(F)任意取代的雜環(huán)基取代的羰基或者(G)環(huán)烷基羰基；T為亞甲基或羰基；R3、R4、R5以及R6可相同可不同，獨(dú)立的表示氫、任意取代的氨基甲?；蛉我馊〈耐榛?br> 文檔編號(hào)A61K31/5375GK101679324SQ20088002024
公開日2010年3月24日 申請日期2008年6月16日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月15日
發(fā)明者赤冢英則, 須釜寬, 淡井信將, 川口隆行, 高橋陽一, 飯嶋徹, 沈競康, 夏廣新, 謝建樹 申請人:田邊三菱制藥株式會(huì)社, 上海醫(yī)藥(集團(tuán))有限公司