專(zhuān)利名稱(chēng)：用于一氧化氮給藥的局部皮膚給藥裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般性地涉及非可移植的局部給藥裝置的領(lǐng)域，該局部給藥裝置用于物
質(zhì)、化合物、或藥劑到對(duì)象的局部給藥。具體地，本發(fā)明涉及局部皮膚給藥裝置，例如貼片，
以用于一氧化氮(NO)到哺乳動(dòng)物部位的局部給藥，從而用于例如在所述部位處的治療處 理或美容處理。
背景技術(shù)：
已知存在用于多種病癥的局部處理的各種化合物與給藥裝置都是公知的。在申請(qǐng)人和本申請(qǐng)的申請(qǐng)人相同的WO 2006/084909、 W02006/100155、或WO
2006/100154中，涉及到了局部一氧化氮給藥系統(tǒng)，并且還涉及到使用這些局部一氧化氮
給藥系統(tǒng)來(lái)減輕或醫(yī)治各種疾病癥狀，在此通過(guò)引用將這些文獻(xiàn)全部并入本文用于各種目
的。 一種具有與一氧化氮給藥有關(guān)的膜系統(tǒng)的裝置已被公開(kāi)。不過(guò)，所公開(kāi)裝置的效率可
以被進(jìn)一步改善，例如，關(guān)于該局部給藥系統(tǒng)的效率。 另外，如果這樣的局部給藥裝置期望被存儲(chǔ)，那么需要極端的措施以便在存儲(chǔ)期 間確保NO不會(huì)過(guò)早地被釋放出來(lái)，例如，通過(guò)確保非潮濕、無(wú)氧且避光的存儲(chǔ)。許多材料本 身通常都含有足夠的濕度以引起來(lái)自N0供體的過(guò)早的N0釋放。因而，這樣的裝置的貯藏 壽命是有限的。 另一個(gè)問(wèn)題是，期望具有改善的貼片，該貼片允許限定量的NO給藥，但是在目標(biāo) 部位具有更有效的傳送。這是為了，例如，抵消非常短的NO半衰期。
此外，還期望在該貼片的每一部分中的更有效率的表面釋放。 在WO 2006/073520中公開(kāi)了一種貼片，用于確保不穩(wěn)定藥物的長(zhǎng)貯藏壽命，該貼 片包括隔間以保持藥物的活性混合物。在該活性藥物給藥時(shí)，一種流體可以被注入到該貯 存器中以獲得能夠朝著皮膚可滲透過(guò)一個(gè)層的溶劑。不過(guò)，所公開(kāi)的裝置并不適合于NO給 藥，因?yàn)镹O是一種活性物質(zhì)，在直到NO發(fā)生反應(yīng)之前，其具有非常短的時(shí)間跨度，即，NO在 其活性的治療階段具有時(shí)間限制。因此，像在WO 2006/073520中所公開(kāi)的那樣，將活性藥 物存儲(chǔ)至直到該活性藥物將要被釋放時(shí)為止的長(zhǎng)期存儲(chǔ)是不可能的。此外，所公開(kāi)的裝置 還顯現(xiàn)出并不適于用于氣態(tài)活性化合物的給藥。 在R. Tawashi的US 5648101中，公開(kāi)了幾種類(lèi)型的NO釋放給藥系統(tǒng)。在可溶性 鹽與亞硝酸鹽之間的化學(xué)反應(yīng)過(guò)程中釋放NO。根據(jù)US 5648101，需要激活該化學(xué)過(guò)程的可 溶性鹽的量是在50微升至IOO微升的范圍中。該量使得該NO釋放給藥系統(tǒng)對(duì)于一般人用 藥來(lái)說(shuō)是不方便的。US 5648101沒(méi)有公開(kāi)與將被處理的皮膚目標(biāo)區(qū)域的接觸尺寸大小有關(guān) 的任何情況。 總之，到目前為止，生成用于治療性處理的NO的公知化合物的應(yīng)用已經(jīng)是耗時(shí)且 不切實(shí)際的復(fù)雜。另外，大多數(shù)NO生成系統(tǒng)是非常敏感的(例如，對(duì)濕度、氧、以及光)，所 以不得不被存儲(chǔ)在特殊的狀況下。這使得將NO供體集成到具有允許有利的工業(yè)適用性的 貯藏壽命的產(chǎn)品中是非常困難的。
而且，公知的裝置顯示出了與來(lái)自NO供體的NO的局部給藥或經(jīng)皮給藥方面相關(guān) 的許多不足。在實(shí)踐中，將NO局部用藥到一個(gè)對(duì)象可能是很困難的，例如，像由對(duì)象的移動(dòng) 所致的機(jī)械影響會(huì)導(dǎo)致不充分或無(wú)效的N0給藥。同樣，由于皮膚的柔軟，所以通過(guò)例如在 裝置上的壓力的活化可能也難以實(shí)現(xiàn)， 因此，用于NO局部應(yīng)用的改善了的系統(tǒng)或裝置將是有利的，特別是局部皮膚給藥 系統(tǒng)考慮到了例如，提高了的靈活性，提高了的成本效率，提高了的存儲(chǔ)時(shí)間，提高了的使 用便利性，提高了的對(duì)病人的友好度，提高了的療效，和/或提高了的病人滿(mǎn)意度等這些方 面中的一個(gè)或多個(gè)方面，所以該局部皮膚給藥系統(tǒng)將會(huì)是有利的。

發(fā)明內(nèi)容
因此，根據(jù)所附權(quán)利要求，通過(guò)提供一種局部皮膚一氧化氮給藥裝置、一種試劑 盒、一種生產(chǎn)方法、一種處理方法、以及一種允許進(jìn)行有利處理的美容處理方法，本發(fā)明的 實(shí)施例優(yōu)選單獨(dú)地或以任何組合形式地設(shè)法減輕、緩和或消除了本技術(shù)領(lǐng)域中的一個(gè)或多 個(gè)缺點(diǎn)、不足或問(wèn)題，例如，上述那樣的缺點(diǎn)、不足或問(wèn)題。 根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施例，提供了一種將NO洗提物引向處理部位的局部裝置。根 據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施例，該裝置中的一種吸收材料含有N0供體化合物，并且確保僅發(fā)生來(lái) 自該裝置的不需要組分或不期望物質(zhì)的最低限度泄漏。 根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了一種如權(quán)利要求1中所限定那樣的局部一氧化氮 給藥裝置。 根據(jù)本發(fā)明的第二方面，提供了一種包括了根據(jù)本發(fā)明第一方面的局部一氧化氮 給藥裝置的試劑盒。該試劑盒還包括一個(gè)用于一氧化氮供體化合物與活化流體的隔離容 器，其中所述一氧化氮供體化合物與所述活化流體被一個(gè)可移除的密封件彼此分開(kāi)，使得 當(dāng)使用所述試劑盒時(shí)，在將所述一氧化氮供體化合物與所述活化流體傳輸?shù)剿鲅b置之 前，這二者是可混合的。 根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了一種一氧化氮在藥劑制造中的使用。 根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了一種一氧化氮局部給藥的方法。該方法包括在
根據(jù)本發(fā)明第一方面的一氧化氮給藥裝置中激活(或稱(chēng)啟動(dòng))來(lái)自一氧化氮供體系統(tǒng)的一
氧化氮釋放；將激活的一氧化氮給藥裝置放置成與身體的皮膚區(qū)域相接觸，使該給藥裝置
的一氧化氮滲透層取向成朝向所述皮膚區(qū)域；以及，經(jīng)由所述一氧化氮滲透層將一氧化氮
從所述一氧化氮給藥裝置局部地給藥到所述皮膚區(qū)域，其中所述一氧化氮滲透層的滲透性
是根據(jù)所述一氧化氮供體系統(tǒng)的毒性水平被選擇性地加以選擇的。 根據(jù)本發(fā)明的又一個(gè)方面，提供了一種處理方法，該處理方法包括根據(jù)本發(fā)明上 述方面將一氧化氮給藥到治療處理部位，例如，周邊神經(jīng)病變部位、糖尿病性潰瘍部位、創(chuàng) 傷部位、皮膚感染部位、真菌皮膚侵襲(例如，甲癬)部位、混合的皮膚感染部位、和/或病 毒侵襲(例如，疣)。 根據(jù)本發(fā)明的又一個(gè)方面，提供了 一種美容方法。該美容方法包括，根據(jù)本發(fā)明上 述方面將一氧化氮給藥到美容處理部位，例如，想要通過(guò)所述一氧化氮減輕疤痕的部位，或 者想要通過(guò)所述一氧化氮提緊下垂皮膚或皺紋的部位。 關(guān)于本發(fā)明的第二方面及隨后方面的特征是關(guān)于第一方面加以必要的變更。
在從屬權(quán)利要求中限定了本發(fā)明更多的實(shí)施例。 本發(fā)明的某些實(shí)施例為病人提供了友好且便利的一氧化氮至皮膚區(qū)域的給藥。
在某些實(shí)施例中，位于局部給藥裝置與相鄰的將被處理的皮膚區(qū)域之間的空隙可 以被消除，因而改善了從該裝置到該皮膚的NO傳送效率。在某些實(shí)施例中，這是通過(guò)對(duì)局 部給藥裝置(例如，貼片)關(guān)于具體的層配置進(jìn)行改進(jìn)來(lái)提供的。因而，提供了比常規(guī)的局 部給藥裝置具有更有效的處理區(qū)域的改進(jìn)后的局部給藥裝置。這樣，改進(jìn)后的局部給藥裝 置被提供以便更有效地維持所給藥的NO劑量，或者被提供以便改善每單位表面積可給藥 的活性N0的量。 某些實(shí)施例與相對(duì)較大的常規(guī)局部給藥裝置相比，可以包括更小的處理區(qū)域，但 卻具有相似的效率。 在實(shí)施例中，局部皮膚給藥裝置被提供以用于疾病的非系統(tǒng)性局部處理。 在實(shí)施例中，局部皮膚給藥裝置被提供，而無(wú)需活性給藥系統(tǒng)的協(xié)助。 應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)的是，當(dāng)在本說(shuō)明書(shū)中使用術(shù)語(yǔ)"包含/包括"時(shí)，是要表示存在所列的
特征、整體件、步驟或組件，而不排除存在或添加一個(gè)或多個(gè)其它特征、整體件、步驟、組件、
或它們的組合。


參照附圖，由本發(fā)明實(shí)施例的以下說(shuō)明，本發(fā)明的實(shí)施例的這些以及其它方面、特
征和優(yōu)點(diǎn)能夠變得明顯，并得以詳細(xì)闡明，附圖中 圖1是一種具有多層結(jié)構(gòu)的局部貼片的示意性圖示； 圖2A至圖2D是具有各種N0滲透層的貼片的實(shí)施例的截面圖； 圖3A至圖3C是另外的貼片的實(shí)施例的截面圖，這些貼片具有N0不可滲透的背襯
層的各種布置； 圖4A是一種貼片的透視圖，其中該貼片具有密封且可閉合的背襯物，使得在活化
期間流體能夠進(jìn)入該貼片內(nèi)部； 圖4B是圖4A中所示的貼片的截面圖； 圖5是一種具有多層結(jié)構(gòu)的局部貼片的示意性圖示； 圖6A是一種貼片的透視圖，其中該貼片具有到該貼片系統(tǒng)內(nèi)部的進(jìn)入端口 ；
圖6B是圖6A中所示的貼片的截面圖； 圖7A是一種貼片的透視圖，其中該貼片具有密封且可閉合的背襯物，使得在使用 期間能夠更換貼片系統(tǒng)組件； 圖7B是圖7A中所示貼片的截面圖，以及另一種貼片系統(tǒng)組件，其中該另一種貼片 系統(tǒng)組件包括有圖7A中所示貼片系統(tǒng)的更換用組件； 圖8是一種貼片系統(tǒng)組件的示意性圖示，該貼片系統(tǒng)組件包括N0供體組分以及處 于可破裂容器中的活化流體； 圖9是一種貼片系統(tǒng)組件的示意性圖示，該貼片系統(tǒng)組件包括處于多隔間布置中 的NO供體組分以及活化劑； 圖IO是一種貼片系統(tǒng)組件的示意性圖示，該貼片系統(tǒng)組件包括處于瓶的多隔間 布置中的NO供體組分以及活化劑；
8
圖IIA是一種貼片系統(tǒng)的透視圖，該貼片系統(tǒng)包括有貼片，以及將NO供體組分與 釋放的活化流體混合之前的圖9中的貼片系統(tǒng)組件； 圖11B是在將NO供體組分與釋放的活化流體進(jìn)行混合并且采用該活化的混合物 充填貼片后，圖11A中的貼片系統(tǒng)的透視圖； 圖12A是另外一種貼片系統(tǒng)的透視圖，該貼片系統(tǒng)包括處于多隔間布置中的N0供 體組分和活化劑； 圖12B是圖12A中所示的貼片系統(tǒng)沿著線(xiàn)A_A的截面圖； 圖13是另一種貼片系統(tǒng)的透視圖，該貼片系統(tǒng)包括處于可破裂的多隔間布置中 的NO供體組分和活化劑； 圖14是一種具有多隔間的貼片的透視圖； 圖15是一種具有通道的貼片的透視圖，該貼片的通道用于在使用當(dāng)中進(jìn)出到施 加該貼片的皮膚處的流體； 圖16A是一種貼片的實(shí)施例的分解視圖，圖16B是該貼片的透視圖； 圖17A和圖17B是示出了一種貼片的制造程序的實(shí)施例的流程圖； 圖18是示出了關(guān)于所施加的變化的壓力，被基本上加以維持的貼片流體保持度
的曲線(xiàn)圖；以及 圖19是示出了不同貼片的N0傳輸效率的曲線(xiàn)圖。
具體實(shí)施例方式
現(xiàn)在將參照附圖對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施例進(jìn)行說(shuō)明。不過(guò)，本發(fā)明可以以不同的形 式被具體化，并且不應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為是受限于本文所描述的實(shí)施例；相反，提供這些實(shí)施例是要 使得本公開(kāi)將是全面且完整的，并且充分地將本發(fā)明的范圍告知本領(lǐng)域的技術(shù)人員。在對(duì) 附圖中所示的實(shí)施例的詳細(xì)說(shuō)明中所采用的術(shù)語(yǔ)并不意圖成為本發(fā)明的限制。在附圖中， 相同的附圖標(biāo)記指示相同的元件。 以下說(shuō)明著眼于本發(fā)明可被應(yīng)用于局部貼片的一個(gè)實(shí)施例，特別是可被應(yīng)用于釋 放NO的局部貼片。不過(guò)，將會(huì)認(rèn)識(shí)到的是，本發(fā)明并不受限于該應(yīng)用，而是可以被應(yīng)用到許 多其它給藥裝置，包括例如，包裹物、繃帶等等。 局部NO給藥系統(tǒng)的基礎(chǔ)是吸收芯或貯存器，當(dāng)激活該給藥系統(tǒng)以用于使用時(shí)，NO
供體與活化流體的活性混合物被提供在該吸收芯或貯存器內(nèi)。這提供了供體在該裝置上的
均勻散布，給出了該供體的穩(wěn)定控制，并且在處理期間確保了平穩(wěn)的釋放 包括N0供體以及活化溶液的NO供體系統(tǒng)在某些情形中對(duì)于皮膚可能是剌激性
的，因此選擇性的膜可以被放置在吸收芯與皮膚之間。皮膚剌激對(duì)于病人而言是不利的，并
且應(yīng)當(dāng)被克服。例如，這可以通過(guò)使皮膚避免接觸剌激的、不期望的物質(zhì)來(lái)實(shí)現(xiàn)。 某些實(shí)施例的N0給藥系統(tǒng)組件的機(jī)械屬性(例如，N0滲透膜)，在于它們都是柔
性的，并且因此能夠適于皮膚表面以確保良好的接觸。 NO釋放膜的材料關(guān)于NO是選擇性可滲透的，其中NO被允許滲入到皮膚，同時(shí)，不 需要組分或不期望物質(zhì)經(jīng)由該膜的通道被最小化。 為了將NO釋放引導(dǎo)向處理部位，可以使用非滲透材料的頂部覆蓋物。因?yàn)闅怏w狀 態(tài)的NO的局部壓力增加，所以該覆蓋物還增加了流體中NO的濃度。
如圖1中所示，局部貼片的實(shí)施例1具有分層結(jié)構(gòu)，包括N0滲透層300(例如，膜)，在該貼片的使用中被取向成朝著將要被處理的區(qū)域；以及，NO非滲透層IOO(即，對(duì)于NO基本上不可滲透的層，例如，合適的不可滲透的膜或膜片)，該層作為背襯物。在這兩個(gè)層之間，設(shè)置有吸收層或貯存器層200，其也被稱(chēng)作吸收芯。該吸收芯也可以以流體保持系統(tǒng)的形式來(lái)提供，以便最小化泄漏并且提供用于NO供體的儲(chǔ)存器。 另外在以下將會(huì)關(guān)于NO滲透層300、吸收層200和N0非滲透層100中的每一個(gè)給出許多實(shí)施例。此外，還將會(huì)聯(lián)系某些實(shí)施例對(duì)被布置成與這些層相鄰的另一些層進(jìn)行說(shuō)明。 當(dāng)來(lái)自NO供體的NO活化釋放或洗提物，或者更具體地是來(lái)自NO供體化合物的NO活化釋放或洗提物被提供在吸收芯處時(shí)，該釋放的NO在貼片1內(nèi)擴(kuò)散。以下給出了合適NO化合物的某些實(shí)施例。NO可以以氣態(tài)形式或者溶解在液體中的形式被提供。由于擴(kuò)散的方向由最小擴(kuò)散阻力的原理控制，即，擴(kuò)散發(fā)生在最小阻礙的方向中，所以NO基本上僅通過(guò)N0滲透層300散逸。NO滲透層300是例如對(duì)氣態(tài)N0或溶解的N0選擇性可滲透的膜。因而，在該貼片的使用中，通過(guò)NO可滲透膜將釋放在該貼片內(nèi)的NO引向貼片使用者的皮膚。NO釋放被有效地靶向朝著處理部位。
NO非滲透層100 另外，在使用中被取向成遠(yuǎn)離病人(即，在貼片外側(cè))的NO非滲透層100不僅僅有助于將釋放的NO弓I向皮膚，還有助于增加該貼片內(nèi)NO的局部壓力，并由此增加該貼片內(nèi)的溶解的NO的濃度。充當(dāng)成背襯層的NO非滲透層100 (例如，關(guān)于NO的非滲透性膜)被布置并配置成，在貼片內(nèi)NO的產(chǎn)生期間以及在確保NO濃度或局部壓力增加期間限制濃度的損失，至少在NO釋放的初始階段期間是如此。以這樣的方式，背襯層可例如確保該貼片內(nèi)溶解的NO的增加量。 在使用中，非滲透層IOO還可以阻止液體泄漏離開(kāi)該貼片，這可以包括有效防止體液泄漏通過(guò)該NO非滲透層100，所述體液包括來(lái)自傷口的血液或者滲出物。
背襯層IOO可以由阻隔材料或者阻隔層構(gòu)成，例如，金屬化的聚合物膜片或者金屬膜(例如，鋁膜)。 另外，背襯層IOO可以包括入口，例如，用于進(jìn)入到貼片內(nèi)部的旋鎖接口式(Luerlock)端口 。
吸收層200 在貼片的使用期間，吸收層200 ( S卩，吸收芯)可以具有多重功能，例如，吸收層200可以與NO供體集成在一起，或者可以包括NO供體，如關(guān)于圖16所描述的那樣。NO供體可以在非活性階段被包括在吸收層中，以便采用流體進(jìn)行活化。 吸收層200被布置成在貼片的使用期間存儲(chǔ)并保持一氧化氮釋放流體。此外，吸收層還與NO供體化合物相互作用，以確保該供體離開(kāi)該貼片的最小徙動(dòng)。在NO釋放之后的NO供體沉淀的情形中，吸收體有效地捕集并容納這些可能的剩余物。該吸收系統(tǒng)的另一個(gè)積極特性在于，該吸收系統(tǒng)確保了 NO供體與活化系統(tǒng)持續(xù)接觸，并因而確保了持續(xù)的NO釋放。流體包括非固態(tài)流體，至少部分包括凝膠或液體部分，該非固態(tài)流體的共同之處是它們是基本上不可壓縮的，該非固態(tài)流體有助于某些實(shí)施例的有利效應(yīng)，例如，在該局部給藥裝置的使用中基本上避免了所述一氧化氮滲透層與處理區(qū)域之間的界面面積損失。
在一個(gè)實(shí)施例中，以吸收系統(tǒng)的形式提供吸收芯，例如，通過(guò)超吸收性聚合物生成的基于凝膠的系統(tǒng)，該超吸收性聚合物是例如超吸收性粉末(SAP)、和/或超吸收性纖維(SAF)、或等同的凝膠材料，并且用于吸收和保持流體。吸收組件可以與技術(shù)人員公知的其它材料結(jié)合起來(lái)，以便用于例如，提供毛細(xì)作用、機(jī)械強(qiáng)度等等。為了增強(qiáng)貼片的貯藏壽命，在使用之前，沒(méi)有將NO供體化合物活化以用于NO釋放。這里的意思是，即使NO供體化合物以非活化的形式被布置，但是上述基于凝膠的系統(tǒng)在儲(chǔ)存期間是被活化的。因而，在使用之前，在貼片中以凝膠形式維持NO供體化合物以用于長(zhǎng)期儲(chǔ)存是不可行的。根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，當(dāng)在凝膠以及不同的貯存器中提供藥物時(shí)，要實(shí)施成在該貯存器中永久儲(chǔ)存該藥物，其中該貯存器專(zhuān)門(mén)用于以穩(wěn)定形式容納該藥物。這與在該貼片使用時(shí)所需的N0釋放的靶向激活大相徑庭。在實(shí)際的NO釋放期間，本申請(qǐng)中的貯存器具有一種功能，在該情形下用于貯存器中活化流體以及供體的儲(chǔ)存與捕集，該貯存器在流體級(jí)(fluid stage)容納這些物質(zhì)。流體級(jí)可以是由超吸收性聚合物SAP/SAF或等同的凝膠材料生成的凝膠結(jié)構(gòu)，該凝膠結(jié)構(gòu)在其邊界內(nèi)容納流體。 吸收芯中的保持力即使在物理變形時(shí)(例如，彎曲、施加不均勻的壓力、傾斜等等)也確保了穩(wěn)定的NO釋放。當(dāng)點(diǎn)壓力被施加到含有流體的貯存器上時(shí)，該流體會(huì)想要從施加壓力處移開(kāi)，而該吸收體會(huì)起到相反的力的作用，并且在該區(qū)域中至少保留一些流體。當(dāng)壓力被施加到裝滿(mǎn)流體且沒(méi)有吸收芯的貯存器上時(shí)，沒(méi)有流體被保留住。當(dāng)壓力被施加在裝填滿(mǎn)流體的吸收芯上時(shí)，即使當(dāng)壓力被施加時(shí)，大多數(shù)流體依然會(huì)被保留住。能保留住多少流體，這取決于壓力。在如圖18中所示的示例中，當(dāng)0 40g/cm2的壓強(qiáng)被施加在吸收體上時(shí)，將會(huì)保留住大于90 %的流體，對(duì)于40 65g/cm2的壓強(qiáng)，將會(huì)保留住大于80 %的流體。 以上特征確保了流體在吸收體中的分布，并因而當(dāng)該裝置即使被暴露給外界影響的應(yīng)力下時(shí)(例如，彎曲、施加不均勻的壓力、傾斜等等)，也能在該流體與一氧化氮滲透層之間給出高的界面面積。 當(dāng)吸收芯與膜處于良好接觸時(shí)(即，具有高的界面面積)，提供來(lái)自貼片的有利的NO傳送，其中所述膜是NO可滲透的且朝向?qū)⒈惶幚淼膮^(qū)域。以這種方式，確保到處理部位的良好的N0傳送。獲得該目標(biāo)的一個(gè)途徑是使吸收體接近于完全潤(rùn)濕，使得在系統(tǒng)中捕集到的流體與膜緊密接觸。依賴(lài)于吸收系統(tǒng)和/或N0供體系統(tǒng)來(lái)實(shí)現(xiàn)完全潤(rùn)濕，也可以以超過(guò)該吸收體60%流體含量的比例來(lái)實(shí)現(xiàn)完全潤(rùn)濕，例如，大于80%或大于90%流體含量的比例。這些百分比是指自由膨脹時(shí)測(cè)得的百分比。另一個(gè)途徑是將膜粘在吸收體上。
上述基于吸收芯的NO貯存器系統(tǒng)確保了來(lái)自貼片的NO釋放被維持貫穿于整個(gè)處理期間，并且活化流體與N0供體都被安全地容納在該貼片中。 由于貼片中該有利的NO產(chǎn)生以及凝膠的使用，所以確保了NO在液態(tài)中生成，并且在擴(kuò)散向處理部位之前被保持在該液態(tài)中。此外，可能有毒的N0供體化合物本身也被容納并保持在該貼片內(nèi)，因而避免了該NO供體接觸到皮膚。另外，當(dāng)在NO釋放期間或之后，NO供體在貼片中沉淀的具體情形中時(shí)，該沉淀的任何剩余物都在該貼片中被捕集，并因而不可能與皮膚接觸。
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申請(qǐng)人:已經(jīng)發(fā)現(xiàn)采用溶解的NO與采用氣態(tài)的NO相比，局部貼片的效率增加。背襯物有助于增加貼片內(nèi)NO的局部壓力，因此增加該貼片內(nèi)溶解的NO的濃度，這使得溶解的NO比氣態(tài)的NO更有效率。在活化之前的NO供體的分布也增加了高NO濃度的可能性，這是因?yàn)樽钚』司植窟^(guò)飽和，因而最小化了 NO氣體形成的緣故。此外，在吸收芯的流體含量關(guān)系為大于其60%流體含量時(shí)(例如，大于80%或大于90%時(shí)，這取決于與該NO滲透膜的流體接觸性)，來(lái)自貼片的NO釋放效率最高。 純氣體處理(例如，在US 2004/0009238中描述的那樣)在給藥氣體中需要非常高濃度的NO，例如，200ppm或更高。如果例如被錯(cuò)誤吸入的話(huà)，那么對(duì)于使用者來(lái)說(shuō)，這么高的濃度可能是危險(xiǎn)的。 可以為其它合適的貯存器系統(tǒng)提供一些實(shí)施例，S卩，不僅僅是基體材料的吸收芯。替代性地，在某些實(shí)施例中還可以提供流體、粘性流體或凝膠。
NO供體系統(tǒng) 用于在貼片中生成NO的NO供體系統(tǒng)的某些實(shí)施例可以基于包括聚合物的化合物，該聚合物包括例如二醇二氮烯翁這樣的0亞硝基化基團(tuán)、S亞硝基化且0亞硝基化基團(tuán)、或者它們的任意組合。 —氧化氮(NO)洗提聚合物可以包括二醇二氮烯翁基團(tuán)、S亞硝基化基團(tuán)、以及0亞硝基化基團(tuán)、或者它們的任意組合。 用于在貼片中生成NO的NO供體系統(tǒng)的某些實(shí)施例可以基于二醇二氮烯翁(顯Oates)。 某些實(shí)施例可以設(shè)置有亞硝酸鹽/酸系統(tǒng)以用于NO給藥。 活化流體包括質(zhì)子供體，并且包括但并不限于，例如水、生理緩沖溶液、以及鹽水那樣的液體。活化流體在用于局部給藥的NO給藥裝置1中，從一氧化氮供體(如前述化合物那樣)中激活一氧化氮的釋放。
NO滲透層300 在貼片使用中被取向成朝向被處理區(qū)域的NO滲透層300(例如，膜)被設(shè)計(jì)成調(diào)節(jié)NO(例如，溶解的NO或氣態(tài)的NO)離開(kāi)該貼片朝向皮膚的擴(kuò)散。因而，NO滲透層300被設(shè)置成調(diào)節(jié)NO從貼片到使用者皮膚的傳輸速率。 此外，可根據(jù)貼片中的NO生成系統(tǒng)來(lái)選擇膜。例如，NO生成系統(tǒng)可以包括NO供體化合物或者降解產(chǎn)物，這些化合物或降解產(chǎn)物是有毒的、剌激性的、或者無(wú)毒的。可根據(jù)皮膚相容性程度來(lái)選擇NO滲透層300，即，不同的膜均有可能是合適的。以這種方式，可以以具有成本效率的方式提供貼片，同時(shí)保持病人的舒適。 在允許穿過(guò)NO滲透層300的良好連通(例如，常規(guī)過(guò)濾)的情形中，例如，當(dāng)NO生成系統(tǒng)無(wú)毒時(shí)，NO滲透層300可以被制成允許流體流動(dòng)但保持住較大顆粒的無(wú)紡材料或多孔材料的膜的形式。在該情形中，從NO生成系統(tǒng)被釋放的NO可以溶解在流體中穿過(guò)該膜被傳送到皮膚。 在允許穿過(guò)NO滲透層300的中等連通的情形中，例如，當(dāng)NO生成系統(tǒng)是剌激性的時(shí)候，以及在活化流體是水的情形中時(shí)，可以在某些實(shí)施例中提供高濕氣透過(guò)率(MVTR)材料，例如，微孔膜或例如由部分親水性嵌段共聚物膜構(gòu)成的親水性膜。這樣的膜可以允許包括有溶解的NO以及其它無(wú)毒、非剌激性、低分子量的物質(zhì)穿過(guò)該膜，但卻將較大分子保持在例如NO生成系統(tǒng)中。 在允許穿過(guò)NO滲透層300的低連通的情形中，例如，當(dāng)NO生成系統(tǒng)是中等毒性時(shí)，必須阻礙中大型組分穿過(guò)NO滲透層300。在流體是水的情形中，選擇中/低MVTR材料，以便允許NO與水的傳送，而禁止有毒和剌激性物質(zhì)的傳送。 在不允許穿過(guò)NO滲透層300的無(wú)連通的情形中，例如，當(dāng)NO生成系統(tǒng)有毒時(shí)，必須完全將貼片系統(tǒng)的內(nèi)部與和該NO生成系統(tǒng)相關(guān)的皮膚分隔開(kāi)。對(duì)N0滲透層300的材料進(jìn)行選擇，使得該材料對(duì)于NO傳送是高度選擇性的，例如，通過(guò)尺寸大小選擇機(jī)構(gòu)來(lái)操作，使得沒(méi)有穿過(guò)該膜的液體連通。任何液體傳送都被該膜完全阻止。在流體是水的情形中，在該膜中提供至少一個(gè)疏水性的層，以便阻止穿過(guò)該膜的水的傳送。在該情形中，NO被溶解在水中傳送至疏水層。從抑制該流體水的疏水層，NO從該水中通過(guò)該疏水層朝向皮膚擴(kuò)散。 NO相容的合適的膜材料有硅酮、共聚多酯、聚烯烴、聚酰亞胺、聚砜、聚酰胺、EVA、PTFE、以及具有可被使用的充分滲透性的PUR，這取決于與是否選擇性提供流體滲透或水滲透相關(guān)的配置以及材料。膜的滲透性不會(huì)因?yàn)榕cNO接觸或者與NO反應(yīng)產(chǎn)物接觸而降解。
到目前為止，對(duì)于具有比NO高的分子量的物質(zhì)，膜已經(jīng)是可滲透的。NO滲透層300被配置成對(duì)于一氧化氮分子是選擇性可滲透的。以這樣的方式，NO滲透層300提供了有效的保護(hù)屏障，該保護(hù)屏障在NO的傳輸期間防止不需要的NO供體化合物組分經(jīng)由NO滲透層300被傳輸。 因此，N0滲透層300不僅調(diào)節(jié)來(lái)自貼片的N0釋放，還確保了該貼片的N0供體化合物或組分僅在允許的時(shí)候(例如，當(dāng)無(wú)毒或無(wú)剌激性的時(shí)候)被暴露給皮膚。US2005142218 (Benjamin等)公開(kāi)了一種包括膜的屏障，該膜允許非氣態(tài)硝酸根離子的擴(kuò)散，同時(shí)阻止皮膚與酸化劑的直接接觸。在US 2005142218中所公開(kāi)的膜包括一種藥理學(xué)容許的酸化劑以及一種藥理學(xué)容許的硝酸根離子源，或由此的亞硝酸鹽(根、酯)先體。對(duì)于一氧化氮離子的通道來(lái)說(shuō)，該膜可以是完全滲透的，或者部分滲透的(包括，半滲透的或選擇性滲透的)。這樣的膜能夠阻止成分與皮膚的直接接觸，但卻能夠允許一氧化氮擴(kuò)散至皮膚。這表明US 2005142218中所公開(kāi)的膜對(duì)于NO不是選擇性滲透的，且并不控制將NO供體化合物或其組分不暴露給皮膚。此外，該文獻(xiàn)并沒(méi)有公開(kāi)NO到皮膚的直接、有效的應(yīng)用。而且，也沒(méi)有提供進(jìn)入貼片的流體通路。 NO滲透層300的實(shí)施例(例如，膜)的另一個(gè)積極特征是，通過(guò)該膜的NO供體化合物的傳送被最小化。
皮膚接觸增強(qiáng)器 在貼片使用中被取向成朝向貼片使用者皮膚的NO滲透層300可以包括皮膚接觸增強(qiáng)層，或者可以布置有相鄰的皮膚接觸增強(qiáng)層，或者NO滲透層300本身可以具有這樣的接觸增強(qiáng)特性，其中NO滲透層300本身具有的接觸增強(qiáng)特性使得NO滲透層300通過(guò)其固有的合適特性來(lái)提供充分的皮膚接觸特性。 通過(guò)粘結(jié)層，例如，硅凝膠層、壓敏粘結(jié)劑(PSA)、或水凝膠層，可以增強(qiáng)對(duì)皮膚的接觸。皮膚接觸增強(qiáng)層在膜與皮膚之間提供了良好的接觸。在實(shí)施例中，粘結(jié)層是連續(xù)的， 并且配置成填滿(mǎn)皮膚中的不平度。不平度可能由各種原因所造成，例如，疤痕組織、體毛等 等。此外，皮膚接觸增強(qiáng)層提供了充足的粘附能力以將貼片粘至皮膚上。由于皮膚中的不 平度被填滿(mǎn)，所以離開(kāi)貼片的一氧化氮泄漏(其代替了進(jìn)入皮膚)被防止，因而致使貼片更 加有利，且NO給藥更加有效。 如在圖19中所示出的那樣，申請(qǐng)人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)如果將具有帶良好接觸特性(即，接 近100%界面接觸)的N0滲透膜的貼片施加到皮膚仿真膜上，那么能夠?qū)崿F(xiàn)有效的NO滲 透。從這里開(kāi)始，該有效的冊(cè)滲透是指100%的冊(cè)滲透性。當(dāng)這種相同的貼片被施加到同 一皮膚仿真膜上，但在該貼片與該皮膚仿真膜之間具有一個(gè)網(wǎng)狀物時(shí)(該網(wǎng)狀物是為了隔 開(kāi)貼片并最小化與該皮膚仿真膜的接觸)，僅僅達(dá)到了比原始NO滲透性的20%更低的NO 滲透性。但是當(dāng)相同的貼片被施加到該代網(wǎng)狀物的皮膚仿真膜上，并且采用凝膠填滿(mǎn)該皮 膚仿真膜與該貼片之間的距離時(shí)，這樣就產(chǎn)生了改善的接觸特性，達(dá)到了比原始NO滲透性 的50%更多的冊(cè)滲透性。 皮膚接觸增強(qiáng)層必須是關(guān)于NO可滲透，且關(guān)于NO非降解的。通過(guò)根據(jù)本文所描 述實(shí)施例的貼片，既提供了該貼片的良好的皮膚接觸，又提供了 NO通過(guò)皮膚接觸增強(qiáng)層的 充分傳送。先前，沒(méi)有考慮到通過(guò)這種皮膚接觸層的NO傳送會(huì)是一個(gè)問(wèn)題。皮膚增強(qiáng)層需 要關(guān)于NO是充分滲透的，以便提供病人友好度以及來(lái)自被貼到使用者皮膚的貼片的有效 NO釋放。通過(guò)將皮膚接觸層附接到NO滲透膜在使用中被朝向皮膚的側(cè)面上，該問(wèn)題得以解 決。另外在以下，關(guān)于通過(guò)NO滲透層300和/或皮膚接觸增強(qiáng)器的最佳NO傳送的其它特 征以合適材料將被更詳細(xì)地描述。 某些實(shí)施例還包括為了連續(xù)的療效可以被重復(fù)使用的皮膚接觸層，其中這樣的實(shí) 施例包括吸收體更換系統(tǒng)，在一定的使用時(shí)間之后，該吸收體更換系統(tǒng)可以被替換以新的 吸收體更換系統(tǒng)，而無(wú)需將貼片從使用者的皮膚上去除。
流體引導(dǎo)系統(tǒng) 貼片的某些實(shí)施例可以包括流體引導(dǎo)系統(tǒng)，該流體弓I導(dǎo)系統(tǒng)包含NO供體化合物。 流體引導(dǎo)系統(tǒng)被布置成接收活化流體，并將該活化流體引導(dǎo)至NO供體化合物，于是該活化 流體溶解NO供體化合物，然后將該NO供體化合物施加到吸收芯中。某些實(shí)施例包括一種 流體引導(dǎo)系統(tǒng)，該流體引導(dǎo)系統(tǒng)是以散布系統(tǒng)(spread system)與到貼片的連接點(diǎn)的形式， 以用于接收活化流體。例如，提供了用于將活化流體引入到密封貼片中的單個(gè)注入點(diǎn)。在 貼片中，流體像所描述的那樣被吸收。流體引導(dǎo)系統(tǒng)可以被集成到吸收層中，例如像圖16 中所示的那樣。另外，流體引導(dǎo)系統(tǒng)可以被提供，使得這些實(shí)施例的結(jié)構(gòu)特性得以增強(qiáng)。例 如，縱向的縫164可以被提供以用于流體引導(dǎo)，并改善貼片的柔性。
貼片的儲(chǔ)存 在某些實(shí)施例中，通過(guò)對(duì)不同組件的單獨(dú)儲(chǔ)存，解決了確保貼片系統(tǒng)安全的長(zhǎng)期 儲(chǔ)存，或確保至少貼片系統(tǒng)的NO供體化合物安全的長(zhǎng)期儲(chǔ)存的挑戰(zhàn)。通過(guò)將敏感的NO供 體化合物儲(chǔ)存在隔離開(kāi)的隔間中(該隔間可以在裝置內(nèi)，也可以與該裝置分開(kāi))，確保了必 需的參數(shù)被完全實(shí)現(xiàn)?？赡苡绊慛O供體的環(huán)境參數(shù)是，例如，濕度、氧和光。另一方面，對(duì)貼
14片系統(tǒng)的某些個(gè)別組件的分隔在設(shè)計(jì)上存在著高要求，使得這些組件的集成可以以簡(jiǎn)單、 用戶(hù)友好、可靠且有效的方式被執(zhí)行。在某些實(shí)施例中，通過(guò)提供在貼片背襯物中(即，在 貼片的NO非滲透層中)的密封地可重新閉合的開(kāi)口或者可閉合的開(kāi)口 (例如，活化窗口)， 該挑戰(zhàn)得以解決。這樣的活化窗口使得能夠更換至少部分吸收芯，例如當(dāng)NO釋放已經(jīng)減少 時(shí)。這提供了在一個(gè)長(zhǎng)時(shí)間段上維持來(lái)自貼片的NO釋放，而無(wú)需更換朝著皮膚的膜，這對(duì)
于使用者來(lái)說(shuō)是有利的，因?yàn)椴槐仡l繁地從皮膚上去除貼片，所以皮膚的張緊變形更小。
另外，根據(jù)某些實(shí)施例提供了進(jìn)入裝置的流體通路，例如，通過(guò)流體連通端口。這 使得貼片可以被長(zhǎng)時(shí)期儲(chǔ)存，例如，在干燥、無(wú)氧和/或避光條件下，然后通過(guò)將合適的流 體經(jīng)由這樣的流體連通端口引入到貼片中，從而提供來(lái)自該貼片的N0釋放的激活。
現(xiàn)在將更加詳細(xì)地描述某些具體實(shí)施例。
局部貼片 如圖2A-2D、圖3A-3C、圖4A與圖4B、圖6A與圖6B、圖7A與圖7B、以及圖IIA與 圖11B中所示出的那樣，在許多實(shí)施例中提供了采用一氧化氮用于治療處理或美容處理的 局部貼片系統(tǒng)。通過(guò)余下的附圖示出了這些實(shí)施例的細(xì)節(jié)。 圖2A至圖2D是貼片2a-2d的實(shí)施例的截面圖，貼片2a-2d具有固定的背襯層20 以及吸收芯或貯存器22，在使用中從吸收芯或貯存器22提供N0以用于處理。貼片2a-2d 在該貼片的病人用一側(cè)上具有不同的布置。貼片2a、2b和2c包括一個(gè)N0滲透膜層24。貼 片2d包括N0滲透凝膠29。貼片2b包括壓敏粘結(jié)劑(PSA)皮膚接觸增強(qiáng)層。貼片2c包括 用作皮膚接觸增強(qiáng)層的硅凝膠層28。貼片2d包括凝膠膜29。 僅為圖示目的，貼片2a-2d的各層都被示為是分開(kāi)的。組裝后的貼片2a-2d設(shè)置 有緊密接觸的各層，以這樣的方式使得能夠提供有效的局部NO應(yīng)用功能。貼片2a-2d還包 括粘附連接件或粘結(jié)層，以便適當(dāng)?shù)貙⑦@些層彼此附接到一起，粘附連接件或粘結(jié)層并未 被示出。例如，背襯層20在吸附芯或貯存器22周?chē)荒z粘至膜24。背襯層20還可以被膠 粘至吸收芯或貯存器22。 貼片2a-2d既包括NO供體化合物，也包括活化系統(tǒng)，這兩者在儲(chǔ)存期間被適當(dāng)?shù)?彼此隔離開(kāi)。合適的隔離方式另外在以下進(jìn)行描述，例如，參照?qǐng)D8、圖9或圖12，通過(guò)例如 使NO供體處于玻璃安瓿中，該玻璃安瓿在使用時(shí)破裂，以便產(chǎn)生NO供體與活化流體(例 如，具有大于90%水分飽和程度的SAP/SAF吸收芯)的接觸。 圖3A至圖3C是另一些貼片的實(shí)施例的截面圖，其中示出了吸收芯或貯存器的變 化，或者背襯層的變化。貼片3a-3c被圖示成具有N0滲透膜層33。如圖3A至圖3D中通過(guò) 虛線(xiàn)所表示的那樣，貼片3a-3c還可以包括額外的或替代性的皮膚增強(qiáng)層，或被組合的皮 膚增強(qiáng)層與膜，例如，圖2A至圖2D中所示出的那些皮膚增強(qiáng)層與膜，例如可滲透的凝膠膜 等。如圖2A至于2D中所示的那樣，僅為了圖示的目的，貼片3a-3c的各層也被示出為是分 開(kāi)的。貼片3a和3b分別具有背襯層31、35，背襯層31、35提供了到吸收芯或貯存器的通 路，在使用中通過(guò)該吸收芯或貯存器提供NO以用于處理。貼片3a-3c可以使N0供體化合 物被結(jié)合到吸收芯或貯存器30中。因?yàn)樘峁┯械竭_(dá)貼片內(nèi)部的通路，所以活化流體可以被 引入到該貼片的內(nèi)部以用于來(lái)自NO供體化合物的NO釋放的激活。貼片3a在不可滲透的 背襯物31中設(shè)置有到貼片3a內(nèi)部的袋的進(jìn)入端口 32，該袋包括有吸收芯或貯存器30。通
15過(guò)端口 32，給出關(guān)于貼片3a內(nèi)部的連通。端口 32配備有合適的單元，該單元確保流體只能 進(jìn)入貼片，并且避免泄漏，該單元例如是單向瓣閥。通過(guò)端口 32，活化流體可以被引入到貼 片3a中，以用于來(lái)自被容納在該貼片內(nèi)的N0供體的NO釋放的激活，該NO供體是例如，被 結(jié)合到吸收芯中。 一種被活化的、預(yù)先準(zhǔn)備的NO釋放流體也可以通過(guò)端口 32被引入到貼 片3c中，以用于來(lái)自該N0釋放流體的NO釋放。貼片3b包括背襯層35，背襯層35提供了 到吸收芯或貯存器30的通路。以這樣的方式，像通過(guò)端口 32—樣，活化流體或者被活化的 NO釋放流體可以被引入到貼片3b中。在將流體引入到貼片3b中之后，背襯層35被密封地 閉合。 一種合適的粘結(jié)劑被提供在背襯層35的瓣閥的內(nèi)表面上(例如，在釋放襯墊之下， 該釋放襯墊在將蓋閉合之前被移除)，使得在閉合該蓋之后提供了一種N0不可滲透的背襯 物。貼片3C包括一個(gè)固定的背襯物、以及一個(gè)具有被隔離開(kāi)的N0供體化合物與活化流體 的系統(tǒng)，該系統(tǒng)被布置成通過(guò)外部作用使N0供體化合物與活化流體接觸，例如，通過(guò)移除 位于中間的不可滲透的膜。下面將給出關(guān)于這種類(lèi)型的貼片的更多細(xì)節(jié)。
圖4A是貼片4的透視圖，貼片4具有可閉合的背襯層40，使得在貼片4的預(yù)先準(zhǔn) 備期間流體能夠進(jìn)入到該貼片內(nèi)部以便使用。圖4B是貼片4的截面圖，示出了在被應(yīng)用到 皮膚上之前貼片4的各個(gè)層與組件的布置。 在使用貼片4之前，可以提供一個(gè)可從外部加以利用的、到吸收芯或貯存器43的 通路窗口。該通路窗口被布置在具有和背襯層40—樣的相同材料與特征(即，N0不可滲 透、且柔性的)的中間層42中。在使用時(shí)，根據(jù)NO供體化合物是否被提供在吸收芯或貯存 器43中，將活化流體或者被活化的N0釋放流體引入到貼片4的內(nèi)部。當(dāng)NO釋放以前述的 方式開(kāi)始時(shí)，將可閉合的背襯層關(guān)閉。釋放襯墊41被可釋放地布置在背襯層40上，并且被 去除以用于通過(guò)將背襯層40附接至中間層42來(lái)粘附性地關(guān)閉該窗口。這樣，在貼片4的 背側(cè)提供有NO不可滲透的布置。隨即，從皮膚接觸增強(qiáng)層45移除第二釋放襯墊46，將貼片 4施加到皮膚上，于是從貼片4向皮膚提供N0。 圖5是圖4A的實(shí)施例的多層結(jié)構(gòu)5的示意性圖示。在貼片的頂部上布置有N0不 可滲透的背襯蓋50。釋放襯墊51被可移除地布置在背襯蓋50上。帶窗口的背襯物52被 布置在吸收層53的頂部上，在吸收層53之下布置有NO滲透膜54，在NO滲透膜54下面是 皮膚接觸增強(qiáng)層55與釋放襯墊56。 圖6A是貼片6的透視圖，貼片6具有兩個(gè)進(jìn)入端口 66、67，進(jìn)入端口 66、67允許與 貼片6內(nèi)部的流體連通。圖6B是圖6A中所示的貼片的截面圖。背襯層60是關(guān)于N0不可 滲透的，在貼片6的病人用一側(cè)上布置有N0滲透層62。在該貼片內(nèi)布置有吸收芯或貯存器 64，用于經(jīng)由端口 66和/或端口 67接收流體。吸收芯或貯存器可由氣流成網(wǎng)型材料制成。 端口 66、67可以是旋鎖接口式系統(tǒng)的形式，例如，用于便利的注射器連接。在吸收芯或貯存 器64內(nèi)或者相鄰于吸收芯或貯存器64，可以布置有流體引導(dǎo)系統(tǒng)，以用于控制貼片6內(nèi)的 流體分布。 圖7A是一種貼片系統(tǒng)的貼片7a的透視圖。圖7B是貼片7a的截面圖，以及包括 有該貼片系統(tǒng)的更換用組件的另一種貼片系統(tǒng)組件7b。貼片7a包括密封地且可反復(fù)打開(kāi) 及閉合的背襯物，使得能夠在使用期間更換貼片系統(tǒng)組件。更準(zhǔn)確地，貼片7a設(shè)置有凹陷 部75，如圖7B中所示，可更換的吸收芯或貯存器83被可移除地置于該凹陷部75內(nèi)。NO不 可滲透的背襯層71在其邊緣周?chē)ɡ喂痰?、不透氣的、可移除的粘結(jié)劑70，以用于與NO
16滲透層的邊緣74配合，或者用在N0滲透層的周?chē)?。為了更好的安全性、病人舒適度以及用 戶(hù)友好度，在貼片7a上提供了一種環(huán)鉤的緊固件72、76。貼片系統(tǒng)組件7b是一種包裝物， 其中以可更換組件83的形式提供了N0供體化合物。該包裝物包括頂層80。在儲(chǔ)存期間， 頂層80以不透氣的方式附接至底層84，在底層84中具有可更換的組件83。頂層80和底 層84都是N0不可滲透的，且適用于在可更換組件83中的N0供體化合物的長(zhǎng)期儲(chǔ)存，例如， 不透氣的、真空的、以及避光的。在包裝物7b上提供有閉合系統(tǒng)82、86?？筛鼡Q的組件83 適于裝配到貼片7a中的凹陷部75內(nèi)?？梢圆捎眯碌目筛鼡Q組件替換貼片7a中的可更換 組件83，以便采用新的NO供體重新裝填貼片7a。通過(guò)將流體添加到包裝物7b或者貼片7a 中的可更換組件83中，來(lái)自N0供體的NO釋放被激活。然后，背襯蓋以關(guān)于N0不可滲透的 方式被重新閉合，且貼片7a準(zhǔn)備好以用于持續(xù)的使用。 圖8是以密封袋8形式的貼片系統(tǒng)組件的示意性圖示，密封袋8包括在可破裂容 器87中的N0供體88。通過(guò)外力，容器87 (例如，玻璃小瓶)破裂，N0供體在密封袋8內(nèi)被 釋放到周?chē)幕罨黧w中。這樣，N0供體被活化，并開(kāi)始N0釋放。經(jīng)由出口 89，被活化的 流體可以被施加到貼片，例如，圖4A或圖11A中所示的貼片。 圖9是一種貼片系統(tǒng)組件的示意性圖示，該貼片系統(tǒng)組件包括處于多隔間裝置9 的分開(kāi)隔間內(nèi)的N0供體組分92和活化流體91。通過(guò)例如將外部壓力作用在這些隔間上， 裝置9殼體90內(nèi)的這些隔間可破裂。在殼體90中，NO供體化合物92與活化流體91被從 它們的隔間內(nèi)釋放到周?chē)幕旌锨皇覂?nèi)。通過(guò)搖晃裝置9，可以增強(qiáng)混合。這樣，被活化以 用于來(lái)自N0供體的N0釋放的流體可經(jīng)由出口 93被傳輸至貼片。 圖10是一種貼片系統(tǒng)組件的示意性圖示，該貼片系統(tǒng)組件包括處于瓶10的多隔 間布置內(nèi)的N0供體組分103和活化劑101。該瓶被布置成使得兩個(gè)隔間可彼此相反地旋 轉(zhuǎn)，因此在兩個(gè)隔間之間的密封可破裂，并且N0供體化合物103與活化劑101在瓶10中變 成流體接觸。通過(guò)搖晃瓶10可以增強(qiáng)混合。這樣，被活化以用于來(lái)自N0供體的N0釋放的 流體，可經(jīng)由出口 102被從該瓶傳輸?shù)劫N片。 圖IIA是一種貼片系統(tǒng)的透視圖，該貼片系統(tǒng)包括有在將來(lái)自?xún)蓚€(gè)隔間115U16 的N0供體組分及釋放用活化流體混合之前，貼片lla和圖9中所示類(lèi)型的多隔間裝置llb。 在出口 117處的箭頭示出了多隔間裝置llb如何才可與貼片lla的入口 110像圖IIB中所 示那樣被連接起來(lái)。圖11B是圖11A的貼片系統(tǒng)在將多隔間裝置lib中的N0供體組分與 釋放用活化流體如上所述那樣混合后的透視圖?；罨腘0釋放流體經(jīng)由多隔間裝置lib 的出口 117和貼片lla的入口 110被引入到該貼片以及吸收芯或貯存器112中，其中該流 動(dòng)通過(guò)箭頭119所示。在裝填期間，通過(guò)閥lll可以減少或者避免泄漏，圖IIA和圖IIB中 示意性圖示出了閥111。當(dāng)活化流體被傳輸?shù)劫N片lla時(shí)，多隔間裝置llb被移除，閥111 關(guān)閉，且貼片lla被準(zhǔn)備好以用于給病人的應(yīng)用。 圖12A是另一種貼片12的透視圖，貼片12包括處于多隔間布置中的N0供體組分 以及活化劑。圖12B是圖12A中所示貼片12沿線(xiàn)A-A的截面圖。貼片12包括第一隔間 122和第二隔間123，二者通過(guò)一不可滲透的膜片(例如，鋁箔制成的膜片)被分開(kāi)。第一 隔間122容納有N0供體化合物，第二隔間123容納有活化流體。如所示的那樣，通過(guò)抽出 被附接至該不可滲透的膜片上的條帶121，可以自這些隔間之間移除該不可滲透的膜片。以 這樣的方式，能夠?yàn)槭褂谜吆苋菀椎赝瓿苫罨?，并?zhǔn)備好貼片12以用于應(yīng)用。
圖13是另一種貼片13的透視圖，貼片13包括處于可破裂的多隔間布置132中的 N0供體化合物131以及活化劑130。可以通過(guò)外力使被布置在貼片13中位于該兩個(gè)隔間 之間的密封件破裂從而使這兩個(gè)隔間被彼此連接到一起。這樣，NO釋放流體可以被活化， 其中貼片13可以被搖晃以用于充分混合這兩種組分。然后，從貼片13的NO滲透膜上移除 釋放線(xiàn)，并將該貼片準(zhǔn)備好以用于應(yīng)用。 圖14是貼片14的透視圖，貼片14具有多個(gè)隔間，并且將活性區(qū)域再劃分為對(duì)應(yīng) 于不同隔間142a-d的不同處理區(qū)域。隔間142a-d中的每一個(gè)都與其它隔間分開(kāi)，并且可 分別經(jīng)由流體連通的端口 141a-d進(jìn)入。以這種方式，通過(guò)順序地將這些隔間裝填以NO釋 放流體或活化流體(這取決于隔間142a-d是否容納有N0供體化合物)，該貼片的活性使用 時(shí)間可以被延長(zhǎng)。除了圖中所示的那樣，這些隔間還可以以不同的方式來(lái)進(jìn)行幾何布置，例 如，彼此交錯(cuò)，使得處理區(qū)域可被這些隔間中的每一個(gè)覆蓋。根據(jù)該實(shí)施例，當(dāng)從N0供體化 合物中釋放的N0的有用量減小到預(yù)先限定的閾值時(shí)，通過(guò)隨后激活這些隔間可以增加處 理時(shí)間。該閾值可以通過(guò)貼片本身來(lái)指示，例如，通過(guò)改變隔間表面處的顏色，其中該隔間 的NO釋放已經(jīng)低于該閾值了。該貼片可以包括位于其頂部之上的活性指示器，以便向使用 者指示N0已經(jīng)在被使用。 圖15是貼片15的透視圖，貼片15具有通路152以用于流體到達(dá)皮膚處以及從該 皮膚處返回，在使用中貼片15被施加到該皮膚處。該貼片由彼此流體連接并且流體連接到 兩個(gè)端口 151U53的相鄰隔間150構(gòu)成。貼片15被裝填以N0釋放流體，或者如上所述那 樣被活化。當(dāng)被施加到傷口上時(shí)，貼片15考慮到了流出物的通道，該通道通過(guò)通路152到 達(dá)例如被施加在貼片15背部上的可更換吸收體。 在某些實(shí)施例中，例如在圖16中所示的實(shí)施例中，NO供體被集成在吸收體(層 200)中。在袋中的所有可能從NO供體化合物中激活NO釋放的物質(zhì)，例如，空氣、氧，在該袋 的制造期間就被從該袋中抽取走。這是在該裝置的組裝期間，通過(guò)在吸收體中次大氣壓的 抽吸來(lái)完成。 活化流體被保持在位于吸收體頂部之上的袋中。該袋對(duì)于NO和水都是非滲透的。 為了該裝置的激活，該袋被擠壓，并且將會(huì)朝向被排空的吸收體破裂開(kāi)。通過(guò)次大氣壓，該 液體在吸收體中的分布得以促進(jìn)。這樣，在吸收體中獲得快速、有利且均勻的活化流體分 布。當(dāng)被結(jié)合在吸收體中的NO供體接觸到該液體時(shí)，它將開(kāi)始釋放N0。該釋放的NO朝向 將被處理的局部部位滲透通過(guò)膜。因?yàn)轫攲訉?duì)于NO是基本上不可滲透的，所以該釋放物將 被有效地弓I導(dǎo)向所述處理部位。 更具體地，圖16中所示的實(shí)施例是一種局部處理貼片16。貼片16包括一個(gè)用以 裝填液體活化劑的袋。該袋包括袋頂部162和袋底部163。袋頂部162與袋底部163被彼 此密封地附接到一起，其中背襯層161位于袋頂部162與袋底部163之間，取決于破裂機(jī) 理，這可以在兩步中來(lái)完成，即對(duì)162-161采用強(qiáng)力密封，而對(duì)161-163采用和前者相比更 弱一些的密封，或者這也可以在一步162-161-163中完成。在邊緣區(qū)域162a和163a處，例 如，通過(guò)超聲焊接來(lái)實(shí)現(xiàn)圍繞邊緣162a、163a的密封接合。在一個(gè)實(shí)施例中，袋可以包括由 1620和1621限定的小開(kāi)口，在該開(kāi)口區(qū)域中沒(méi)有密封其邊緣。第二開(kāi)口 1621可以比1620 短，這可以通過(guò)在焊接1621期間閉合開(kāi)口 1621而保留1620張開(kāi)來(lái)完成。通過(guò)開(kāi)口 162，可 以進(jìn)行活化流體的裝填。在流體裝填之后，開(kāi)口 1620被閉合，提供一裝填有活化流體的密封的袋。袋頂部162和袋底部163的材料對(duì)N0和水都是非滲透的。以這種方式，容納有流 體的袋，并因而貼片16可以被長(zhǎng)時(shí)間存儲(chǔ)。 由于層163、162、以及層161可以分別由不同的材料制成，所以這可以具有若干優(yōu) 點(diǎn)。例如，可以提供該貼片的變化的柔性。層163、162與層161相比，需要是更長(zhǎng)期非滲透 的。層162與袋的層162、163相比，僅僅需要關(guān)于N0是更短時(shí)期非滲透的。
貼片16還包括背襯物161，背襯物161對(duì)于NO是非滲透的。背襯物161是柔性 的，例如，柔性膜，以便確保貼片16的柔性。背襯層16被與層166密封到一起，例如，通過(guò) 超聲密封。該密封在次大氣壓環(huán)境中被執(zhí)行。 液體用袋底部163在其邊緣處被超聲密封，可任選地，除了對(duì)應(yīng)于如上所述的開(kāi) 口 1620的小開(kāi)口之外。該開(kāi)口避免了頂部開(kāi)口 1620被密封。在邊緣處的密封被提供為是 可釋放的。該密封可以被提供，使得在壓力下該密封可以破裂，或者該密封可以通過(guò)如以下 所述那樣的替代性特征來(lái)提供。 吸收層164被設(shè)計(jì)成吸收并保持活化流體，使得該活化流體在該層的表面上得以 良好地分布，甚至當(dāng)對(duì)該貼片施加變形作用或者點(diǎn)壓力作用時(shí)也能得以良好地分布。吸收 層164還存儲(chǔ)或者集成有NO供體。 粘結(jié)層165被提供以確保吸收層164與膜166之間的良好接觸。因而，在一個(gè)實(shí) 施例中，粘結(jié)層被與吸收層集成在一起。在這樣的實(shí)施例中，NO供體可以被布置在粘結(jié)層 165中，并且還被與吸收層164集成在一起。 膜166被設(shè)計(jì)成調(diào)節(jié)到局部部位的N0傳輸。如上所述，例如取決于流體與N0供 體的毒性水平，膜166可以被設(shè)計(jì)成將該流體和N0供體保留在貼片內(nèi)。
進(jìn)一步地，貼片16包括接觸增強(qiáng)層167，以及釋放襯墊168。因?yàn)槟?66對(duì)于空氣 是可滲透的，所以釋放襯墊168被設(shè)計(jì)成具有低的氣體滲透性，以便確保在吸收層164內(nèi)保 持次大氣壓。 一個(gè)外部皮膚粘接劑169被提供，以便當(dāng)貼片16被施加到病人的處理部位時(shí) 將貼片16保持就位。接觸增強(qiáng)層167可以包括粘接劑，以便不會(huì)危害、損傷、或者傷害處理 區(qū)域，而且由此也沒(méi)有足夠的強(qiáng)度以便將貼片16在處理部位處保持就位。粘接劑169對(duì)于 NO可以有利的是基本上不可滲透的，因而在貼片16的使用期間增強(qiáng)了 N0的引導(dǎo)應(yīng)用。粘 接劑169的粘接力比接觸增強(qiáng)層167的粘接力更強(qiáng)，以便確保貼片的牢固固定。這可以有 利地有助于N0朝向處理部位的引導(dǎo)，因?yàn)橥ㄟ^(guò)該布置，引導(dǎo)將更加有效。
NO供體材料可以通過(guò)下列技術(shù)在吸收材料164中分布 多次注入，以使得該NO 供體材料均勻散布； 通過(guò)在將吸收層164組裝到貼片16中之前，將該NO供體材料噴灑 在吸收層164的表面上；，通過(guò)絲網(wǎng)印刷技術(shù)提供有利的分布式樣；*集成到粘結(jié)層165 中。 可以以不同的方式來(lái)完成流體袋的破裂 朝向被排空吸收體164的弱密封，S卩，在 貼片16的包裝、運(yùn)輸、以及存儲(chǔ)期間，該密封被保留，但是通過(guò)外部影響，該密封至少被部 分移除，例如，導(dǎo)致破裂、裂開(kāi)、或者朝向排空的吸收體164釋放該密封o該密封可以是 弱的熱密封；Q該密封可以是弱的粘接劑；Q該密封可以具有將力朝向具體區(qū)域引導(dǎo)的形 狀，以便引起該密封的破裂，例如，在密封區(qū)域163a中的凹口 1640 ; 例如，液體頂部可以 具有將力朝向具體區(qū)域引導(dǎo)的形狀，以便引起該密封的破裂；，在袋的焊接期間，例如在該 袋內(nèi)沿著該焊接處生成的袋材料的局部弱化； 由制造膜片生成的從折疊位置到平焊位置 的膜片的延伸；，替代性地或附加地，袋材料可以具有變化的厚度，在該袋材料中限定一個(gè)
19或多個(gè)結(jié)構(gòu)強(qiáng)度被局部減弱的區(qū)域。這意味著在膜片中朝向被排空的吸收體可以提供弱化 部； 布置有尖銳的針以便在活化時(shí)朝向被排空的吸收層164剌穿膜片。
附加地或替代性地，貼片16可以包括一個(gè)或多個(gè)下列有利的特征*可以在吸收 層164中布置有縫164以增加貼片16的柔性，在生成的溝道中增強(qiáng)流體分布，并且該縫沿 著縱向延伸可以是連續(xù)的或者非連續(xù)的； 在吸收層與膜166之間設(shè)有粘結(jié)層165以便利 于良好的接觸； 將背襯層161固定至吸收體，以減小任何空的容積；，在貼片16的處理 區(qū)域周?chē)贾糜刑貏e強(qiáng)力的粘接層169。 根據(jù)上述膜166滲透性的依賴(lài)性選擇，可在貼片內(nèi)提供對(duì)不需要物質(zhì)的包裝。
如圖17A所示，在一個(gè)實(shí)施例中，貼片的生成流程17包括下列步驟。
膜片轉(zhuǎn)換170 :不同的產(chǎn)品組件，即，包括有流體隔間的頂部部件，包括有皮膚粘 接劑的底部部件，膜以及吸收體。這些部件被從膜片巻中模切出來(lái)，并在轉(zhuǎn)換操作中制成 將不同層的疊層。作為從屬的操作，流體袋在一步操作中或者在兩部操作中被焊接(步驟 1701)，這取決于在活化期間，該焊接處被用作流體開(kāi)口的方式。 組裝件流體裝填172 :在組裝時(shí)，通過(guò)噴灑或注入將供體施加在帶有暴露的吸收 體的組裝件上。緊接著，帶有袋的第二組裝件被施加到頂部上，并且在次大氣壓腔室內(nèi)將該 兩個(gè)組裝件焊接在一起，以產(chǎn)生被無(wú)氧且次大氣壓容納的吸收體174b。該流體袋然后被裝 填176a并被密封176b。 替代性地，組裝件流體裝填172可以被這樣實(shí)現(xiàn)，帶有袋的第一組裝件被裝填 176a，并被密封176b以形成帶有被裝填的袋的膜片。在帶有暴露的吸收體的組裝件上，通 過(guò)噴灑或注入來(lái)首次施加供體174a。緊接著，將帶有袋的第一組件施加在頂部，并且在次大 氣壓的腔室內(nèi)將這兩個(gè)組裝件焊接在一起，以產(chǎn)生被無(wú)氧且次大氣壓容納的吸收體174b。
現(xiàn)在，通過(guò)任一可替代的途徑，完整的產(chǎn)品然后被包裝成初級(jí)包裝178，并在次大 氣壓下被焊接178a，以確保無(wú)氧環(huán)境，并進(jìn)一步確保在吸收體周?chē)拇未髿鈮?。如果，例?長(zhǎng)期非滲透的釋放層被附接到背襯物，那么這可以被省略。 進(jìn)一步地，生產(chǎn)流程179可以包括作為組裝包裝盒的最終包裝、消毒滅菌或者其 它必需步驟或要求步驟179a。 如果長(zhǎng)期釋放襯墊被附接到背襯層，那么在實(shí)施例中可以省略產(chǎn)品盒，因而在存 儲(chǔ)期間有效防止任何來(lái)自貼片的泄漏或者到該貼片中的泄漏。
流體系統(tǒng) 例如，可以以下面的方式來(lái)完成到局部貼片的流體添加 通過(guò)在頂部覆蓋物中 具有可閉合的蓋，所有的流體可以通過(guò)該蓋被灌入到貼片內(nèi)；然后，將該蓋關(guān)閉并將該裝置 附接至皮膚，見(jiàn)圖4A和圖4B; 通過(guò)添加一個(gè)單向閥，流體經(jīng)由該閥可以被引入到貼片 袋內(nèi)，參見(jiàn)圖6A和圖6B ;在將N0供體化合物集成在該袋內(nèi)的情形中，該袋之內(nèi)所有可能 從NO供體化合物中激活NO釋放的物質(zhì)(例如，濕氣、空氣、氧)在該袋的制造期間被從該 袋中抽出；可任選地，該袋可以被裝填以惰性物質(zhì)；在儲(chǔ)存之后，為了激活該袋，活化流體 可以通過(guò)該閥被注入到該袋內(nèi)，并被吸收到吸收芯內(nèi)，然后N0釋放被激活且該袋成為"活 性的"，以用于醫(yī)療或美容處理；為了流體在該區(qū)域上的均勻散布，可以有利地提供毛細(xì)作 用層； 通過(guò)在袋內(nèi)具有用于NO供體的集成的第一貯存器，其中將NO供體以密封的方式布置成與流體隔離開(kāi)；該流體可以被與吸收芯集成在一起，或處于隔離開(kāi)的第二貯存器中； 在使用之前，該第一貯存器以及可能的第二貯存器被操縱以打開(kāi)，例如，通過(guò)將該(多個(gè)) 貯存器擠壓至破裂；N0供體散布開(kāi)，并與活化流體接觸，然后開(kāi)始NO釋放； 通過(guò)將pH調(diào) 節(jié)特征添加到吸收芯中，或者該吸收芯本身就具有pH調(diào)節(jié)的能力，將與供體混合的流體可 以是非活性的，且僅當(dāng)供體流體與吸收芯接觸時(shí)，該系統(tǒng)被平衡至合適的PH，并引起NO釋 放。 關(guān)于流體的混合，S卩，活化流體與NO供體化合物(例如，以粉末形式提供的NO供 體)的混合，現(xiàn)在將對(duì)許多實(shí)施例進(jìn)行描述?；旌弦赃@樣的方式被執(zhí)行，即，使得NO供體 化合物均勻地散布，以便提供來(lái)自該貼片的有效受控的NO釋放。各種實(shí)施例包括但不限 于 以干燥的形式提供NO供體化合物，且與貼片分開(kāi)地將預(yù)溶解流體與該NO供體化合 物混合，以便有效地溶解no供體，并且提供預(yù)先溶解的no供體流體；q該預(yù)先溶解的no供 體流體被添加到貼片中，其中，在該貼片內(nèi)的一個(gè)組件(例如，吸收芯)被浸透以NO釋放活 化流體；由此，在該貼片內(nèi)激活有效且受控的NO釋放；Q替代性地，將預(yù)先溶解的NO供體 流體添加到NO釋放活化流體中，或者反之亦然，由此提供NO釋放流體；該NO釋放流體被添 加到該貼片中，即，被添加到該貼片內(nèi)的一個(gè)組件中(例如，吸收芯)，該組件以這樣的方式
被浸透以NO釋放流體；由此，提供來(lái)自該貼片的有效且受控的NO釋放；，在貼片中以干燥 的形式提供NO供體化合物和固體活化組分，例如，作為結(jié)合到吸收芯中的纖維或粉末；在
使用該貼片時(shí)，將一種流體添加到該干燥的貼片中，導(dǎo)致該固體活化組分溶解在該流體中，
因而激活來(lái)自該NO供體化合物的NO釋放； 以干燥的形式提供NO供體化合物，并且將該 NO供體化合物與包括預(yù)溶解及活化流體的流體混合，或者僅與活化流體混合；該混合物被 添加到貼片中以用于提供來(lái)自該貼片的NO釋放，其中來(lái)自該NO供體化合物的NO釋放在該 混合物中被激活。
局部貼片的更多特征 局部貼片的某些實(shí)施例通過(guò)包括以下特征從而具有增強(qiáng)的功能性，這些特征例 如 提供了一種可更換的吸收材料，使得在處理期間朝向?qū)⒈惶幚砥つw的層是穩(wěn)定且 無(wú)需替換的；在一些特定情況中，其中該區(qū)域需要傷口護(hù)理處理時(shí)，這是一個(gè)重要的特 征； 在貼片中提供了一種毛細(xì)作用系統(tǒng)，以用于使流體在吸收芯上的散布變得容易；例 如，可以以層的形式提供這樣的毛細(xì)作用系統(tǒng)，該層被配置成在流體進(jìn)入該吸收體之前使 該流體在貼片內(nèi)散布開(kāi)； 以帶有閥的流體袋的形式提供該貼片，其中該閥控制進(jìn)入該袋 的流體方向，并且允許被置換的氣體從該袋中排出；，該袋可以被設(shè)置以不同的部段，以確 保獲得該流體的均勻分布；另外，可以通過(guò)這些不同的部段在該貼片內(nèi)提供不同的處理區(qū) 域； 可以由各種適于吸收流體并容納流體的材料來(lái)制作吸收芯；關(guān)于這樣的材料的示例 是超吸收性材料，例如，在該材料中包括SAP和/或SAF，或者包括親水性泡沫，或水凝膠。 示例示例1 :高劑量型貼片 該貼片具有例如在0. 01-100 ii mol/ (cm2*min)之間的NO劑量水平，例如， 0. 1 ii mol/(Cm2*min)。該貼片具有較短的使用期限，大約是十分鐘至兩小時(shí)，例如， 一小 時(shí)的使用。為了在劑量曲線(xiàn)中實(shí)現(xiàn)該強(qiáng)度與時(shí)間長(zhǎng)度，必需使用充足的NO供體量，例如， 0. 01-10mg/cm、又例如，0. lmg/cm2。還有，在活化流體中需要低pH，該pH應(yīng)低于pH 6，例如，
21pH 5。所需緩沖劑的量取決于所使用的NO供體的量。對(duì)于O. lmg N0供體/cn^的貼片，取 決于緩沖強(qiáng)度，必需具有0. 1-0. 4mL/cm2的緩沖劑。為了確保與皮膚的充分接觸，使用了接 觸增強(qiáng)層。示例2 :延長(zhǎng)劑量型貼片 該貼片具有中等的NO劑量水平，例如在0. 001-10 iimol/(cm2*min)之間，例 如，0.05iimol/(cm^min)。該貼片具有六至十二個(gè)小時(shí)的延長(zhǎng)的使用期限，例如八個(gè)小 時(shí)的使用。為了在劑量曲線(xiàn)中實(shí)現(xiàn)該強(qiáng)度與時(shí)間長(zhǎng)度，必需使用充分的NO供體量，例如 0.01-10mg/cm、又例如，0. 2mg/cn^。另外，在活化流體中需要中性至稍微偏酸性的pH，例如， pH 7。所需緩沖劑的量取決于所使用的NO供體的量。對(duì)于0.2mg NO供體/cm2的貼片，取 決于緩沖強(qiáng)度，必需具有0. 2-0. 8mL/cm2的緩沖劑。為了確保與皮膚的充分接觸，使用了接 觸增強(qiáng)層。
該貼片所有利于的處理及治療，例如有周邊神經(jīng)病變的處理；糖尿病性潰瘍的 處理；傷口護(hù)理，例如手術(shù)后的恢復(fù)支持；感染的預(yù)防及處理；美容用途，包括疤痕縮減、皮 膚提緊等等；抗真菌處理，例如，甲癬或混合感染的處理；抗病毒處理，例如，疣的處理。
該貼片適合用于人類(lèi)，或者適合用于獸醫(yī)學(xué)。 —種試劑盒，其可以以有利的方式包括根據(jù)上述說(shuō)明的若干組件。
根據(jù)某些實(shí)施例，該貼片可以被認(rèn)為是一種藥劑。 根據(jù)某些實(shí)施例，可以提供一氧化氮的一種使用方法以用于貼片的制造。
除非另有明確的說(shuō)明，否則本文中所用的單數(shù)形式"一"、"一個(gè)"以及"該"也應(yīng)包 括復(fù)數(shù)形式。要進(jìn)一步理解的是，當(dāng)在本說(shuō)明書(shū)中使用術(shù)語(yǔ)"包含"、"包括"、"包含著"和/ 或"包括著"時(shí)是要表示存在所列的特征、整體件、步驟、操作、元件、和/或組件，而不排除 存在或添加一個(gè)或多個(gè)其它特征、整體件、步驟、操作、元件、組件、和/或它們的組合。要理 解的是，當(dāng)一個(gè)元件被稱(chēng)作是被"連接"或"耦接"到另一個(gè)元件時(shí)，那么該元件可以被直接 連接或耦接至其它元件，或者可以存在中間元件。本文中所用的術(shù)語(yǔ)"和/或"包括一個(gè)或 多個(gè)相關(guān)的所列項(xiàng)目的任意組合及全部組合。 上文已經(jīng)參照具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述。不過(guò)，除了上述實(shí)施例之外的其 它實(shí)施例同樣處于本發(fā)明的范圍內(nèi)。通過(guò)硬件或軟件來(lái)執(zhí)行本發(fā)明方法的與上文所述方法 步驟不同的方法步驟也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本發(fā)明的不同特征和步驟之間可以以不同于 上文所述的那些組合方式的其它組合方式進(jìn)行組合。本發(fā)明的范圍僅由所附權(quán)利要求限 制。
2權(quán)利要求
一種局部一氧化氮給藥裝置，用于布置在處理部位處，所述局部一氧化氮給藥裝置包括一氧化氮釋放流體，所述一氧化氮釋放流體在所述局部一氧化氮給藥裝置中被使用，且至少是部分液體的；貯存器(200)，其被布置成保持所述一氧化氮釋放流體；以及一氧化氮滲透層(300)，其適于接觸所述處理部位，并適于提供用于從所述一氧化氮釋放流體到所述治療部位的一氧化氮有效傳送的界面面積；其中至少所述一氧化氮滲透層是幾何形狀上柔性的，使得在所述局部一氧化氮給藥裝置的使用中避免了所述一氧化氮滲透層與所述處理區(qū)域之間的所述界面面積損失，由此即使在所述局部一氧化氮給藥裝置存在物理變形的情況下，所述局部一氧化氮給藥裝置適于從所述貯存器到所述處理部位提供期望的、可控的、以及一致的一氧化氮給藥，同時(shí)避免了從所述貯存器到所述處理部位的不期望物質(zhì)的傳送。
2. 如權(quán)利要求1所述的局部一氧化氮給藥裝置，其特征在于，所述一氧化氮滲透層 (300)包括皮膚接觸增強(qiáng)層，所述皮膚接觸增強(qiáng)層被布置在所述處理部位處相鄰于所述皮 膚接觸區(qū)域，或者所述一氧化氮滲透層(300)具有固有的皮膚接觸增強(qiáng)特性，并且對(duì)于一 氧化氮是可滲透的，使得所述固有的皮膚接觸增強(qiáng)特性在所述局部一氧化氮給藥裝置的使 用時(shí)提供了充分的皮膚接觸；和/或其中依靠所述一氧化氮滲透層的尺寸選擇性或溶解度 選擇性，所述一氧化氮滲透層適于阻礙所述不期望的物質(zhì)從所述貯存器至所述處理部位的 傳送。
3. 如權(quán)利要求2所述的局部一氧化氮給藥裝置，其特征在于，所述貯存器包括固體介 質(zhì)，其中所述局部一氧化氮給藥裝置進(jìn)一步包括一氧化氮基本上不可滲透的背襯層，所述 背襯層適于提供氣態(tài)一氧化氮的增加的局部壓力，并因此增加分布在所述固體介質(zhì)中的所 述一氧化氮釋放流體中的一氧化氮的濃度，所述固體介質(zhì)被容納在所述貯存器中并與所述 一氧化氮滲透層接觸，所述一氧化氮滲透層在所述處理區(qū)域的方向上是對(duì)于一氧化氮基本 上可滲透的。
4. 如權(quán)利要求3所述的局部一氧化氮給藥裝置，其特征在于，所述一氧化氮釋放流體 被均勻分布在所述固體介質(zhì)中，所述固體介質(zhì)對(duì)于所述一氧化氮釋放流體具有高的親和 性，使得在對(duì)所述局部一氧化氮給藥裝置的外界影響下，例如，彎曲、施加不均勻壓力至所 述裝置、以及傾斜所述裝置，在所述一氧化氮釋放流體與所述一氧化氮滲透層之間提供高 的界面面積。
5. 如權(quán)利要求1或2所述的局部一氧化氮給藥裝置，其特征在于，包括 一氧化氮釋放流體，其被用在所述局部一氧化氮給藥裝置中；背襯層(ioo)，其對(duì)于一氧化氮是基本上不可滲透的，并且被布置和配置成在所述局部一氧化氮給藥裝置中從所述一氧化氮釋放流體釋放一氧化氮期間，限制一氧化氮濃度的損 失；一氧化氮滲透層(300)，其在所述局部一氧化氮給藥裝置的使用中被取向成朝著被處 理區(qū)域；以及吸收層(200)，其位于所述背襯層(100)與所述一氧化氮滲透層(300)之間，并且被布 置成將所述一氧化氮釋放流體保持在所述吸收層中；以這樣的方式，來(lái)自所述一氧化氮釋放流體的被釋放的一氧化氮在所述局部一氧化氮 給藥裝置中被引導(dǎo)，并且由于所述局部一氧化氮給藥裝置中一氧化氮的局部壓力或濃度的 增加，從而朝向皮膚區(qū)域通過(guò)所述一氧化氮滲透層(300)。
6. 如權(quán)利要求1或2所述的局部一氧化氮給藥裝置，其特征在于，所述貯存器是吸收 層(200)，所述吸收層(200)包括由凝膠材料構(gòu)成的基于凝膠的吸收系統(tǒng)，所述凝膠材料例 如，超吸收性聚合物，例如超吸收性粉末SAP和/或超吸收性纖維SAF，所述吸收系統(tǒng)被配置 成吸收和保持所述一氧化氮釋放流體。
7. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的局部一氧化氮給藥裝置，其特征在于，所述一氧化 氮釋放流體包括活化流體，用于從包括在所述局部一氧化氮給藥裝置中的一氧化氮供體化 合物中激活一氧化氮的釋放。
8. 如權(quán)利要求1或2所述的局部一氧化氮給藥裝置，其特征在于，所述貯存器是由吸收 層(200)構(gòu)成的流體貯存器，所述吸收層(200)在流體級(jí)中提供對(duì)所述一氧化氮釋放流體 和一氧化氮供體的儲(chǔ)存和捕集。
9. 如權(quán)利要求8所述的局部一氧化氮給藥裝置，其特征在于，所述流體貯存器是凝膠 材料的，所述凝膠材料在其邊界內(nèi)容納所述一氧化氮釋放流體。
10. 如權(quán)利要求8或9所述的局部一氧化氮給藥裝置，其特征在于，所述吸收層(200) 被完全潤(rùn)濕，且所述吸收層(200)包括大于60%的流體含量，例如，80%或大于90%。
11. 如權(quán)利要求2所述的局部一氧化氮給藥裝置，其特征在于，所述一氧化氮滲透層 (300)對(duì)于氣態(tài)一氧化氮或溶解的一氧化氮是選擇性滲透的膜，由此在所述局部一氧化氮 給藥裝置內(nèi)的被釋放的一氧化氮被引向所述處理部位。
12. 如權(quán)利要求11所述的局部一氧化氮給藥裝置，其特征在于，取決于所述局部一氧 化氮給藥裝置中的一氧化氮生產(chǎn)系統(tǒng)，對(duì)所述一氧化氮滲透層(300)進(jìn)行選擇。
13. 如權(quán)利要求1或2所述的局部一氧化氮給藥裝置，其特征在于，所述一氧化氮滲透 層(300)被配置成對(duì)從所述局部一氧化氮給藥裝置到所述皮膚處理部位的NO傳輸速度進(jìn) 行調(diào)節(jié)。
14. 如權(quán)利要求13所述的局部一氧化氮給藥裝置，其特征在于，所述一氧化氮滲透層 (300)是由無(wú)紡材料或多孔材料制成的膜，使得所述一氧化氮滲透層(300)被配置以用于 溶解有一氧化氮的流體的傳送，并且被配置以用于穿過(guò)所述一氧化氮滲透層(300)的良好 連通，或者所述一氧化氮滲透層(300)由高濕氣透過(guò)率MVTR材料制成，例如，微孔膜或者由部分 親水性嵌段共聚物膜構(gòu)成的親水性膜，使得所述一氧化氮滲透層(300)被配置以用于溶解 有一氧化氮的流體以及其它無(wú)毒非剌激性的低分子量物質(zhì)穿過(guò)所述膜的傳送，而將例如一 氧化氮生成系統(tǒng)那樣的更大一些的分子保持??；被配置以用于穿過(guò)所述一氧化氮滲透層(300)的介質(zhì)連通，或者其中所述一氧化氮滲透層(300)由介質(zhì)或低濕氣透過(guò)率材料制成，使得所述一氧化氮 滲透層(300)被配置以用于溶解有一氧化氮的流體的傳送，以及被配置以用于穿過(guò)所述一 氧化氮滲透層的低連通，或者其中所述一氧化氮滲透層(300)被選擇使得其關(guān)于一氧化氮傳輸是高選擇性的，例 如，經(jīng)由尺寸選擇機(jī)理，使得不允許有穿過(guò)所述膜的液體連通。
15. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的局部一氧化氮給藥裝置，其特征在于，所述皮膚接 觸增強(qiáng)層是粘結(jié)層，例如，硅凝膠層、壓敏粘結(jié)劑PSA、或者水凝膠層，所述粘結(jié)層在所述增 強(qiáng)層之間提供接觸，并且當(dāng)使用時(shí)在所述一氧化氮滲透層(300)與所述皮膚區(qū)域之間提供 良好的接觸。
16. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的局部一氧化氮給藥裝置，其特征在于，包括在所述 局部一氧化氮給藥裝置處理區(qū)域周?chē)恼辰Y(jié)層(169)，所述一氧化氮滲透層被布置在所述 粘結(jié)層(169)的邊界內(nèi)，并且所述粘結(jié)層比朝向所述處理部位的一氧化氮滲透層更具有粘 附性。
17. 如權(quán)利要求1或2所述的局部一氧化氮給藥裝置，其特征在于，包括流體引導(dǎo)系統(tǒng)， 所述流體引導(dǎo)系統(tǒng)包含一氧化氮供體化合物，并且被布置成接收活化流體以及將所述活化 流體引導(dǎo)至所述一氧化氮供體化合物，使得在使用中所述活化流體溶解所述一氧化氮供體 化合物，然后再將所述活化流體施加到所述吸收層(200)，所述流體引導(dǎo)系統(tǒng)被與所述貯存 器集成在一起，例如所述貯存器中的多個(gè)縫(164)。
18. 如權(quán)利要求17所述的局部一氧化氮給藥裝置，其特征在于，所述流體引導(dǎo)系統(tǒng)是 以散布系統(tǒng)的形式，并且進(jìn)一步包括至少一個(gè)流體連接端口，以用于接收所述活化流體。
19. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的局部一氧化氮給藥裝置，其特征在于，所述裝置 包括密封且可重新閉合的開(kāi)口 ，或者密封且可閉合的開(kāi)口 ，例如活化窗口 ，使得通過(guò)所述開(kāi) 口 ，能夠更換至少一部分所述貯存器，或通過(guò)所述開(kāi)口或流體連通端口提供進(jìn)入到所述局 部一氧化氮給藥裝置中的流體通路。
20. —種試劑盒，其包括如權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)所述的局部一氧化氮給藥裝置，而 且所述試劑盒還包括一個(gè)用于一氧化氮供體化合物和活化流體的隔開(kāi)的容器，所述一氧化 氮供體化合物與所述活化流體通過(guò)一個(gè)可移除的密封件被彼此隔離開(kāi)，使得在使用所述局 部一氧化氮給藥裝置時(shí)所述一氧化氮供體化合物與所述活化流體先被混合，然后再被傳輸 至所述局部一氧化氮給藥裝置。
21. 在如權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)所述的局部一氧化氮給藥裝置的制造中使用一氧化 氮的方法。
22. —種一氧化氮局部給藥的方法，包括在如權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)所述的局部一氧化氮給藥裝置中提供一氧化氮釋放流 體，并且從所述一氧化氮釋放流體中激活一氧化氮的釋放；將激活的局部一氧化氮給藥裝置放置成與身體的皮膚區(qū)域接觸，使所述局部一氧化氮 給藥裝置的一氧化氮滲透層(300)被取向成朝著所述皮膚區(qū)域，其中取決于所述一氧化氮 流體的毒性水平，所述一氧化氮滲透層(300)的滲透性被選擇性地進(jìn)行選擇；以及經(jīng)由所述一氧化氮滲透層(300)將一氧化氮從所述局部一氧化氮給藥裝置給藥到所 述皮膚區(qū)域；在從所述一氧化氮釋放流體中釋放一氧化氮期間，通過(guò)背襯層(100)限制一氧化氮濃 度的損失；以及通過(guò)位于所述背襯層(100)與所述一氧化氮滲透層(300)之間的吸收層(200)將所述 一氧化氮釋放流體保持在所述吸收層(200)內(nèi)；由此，增加所述一氧化氮釋放流體中一氧 化氮的局部壓力或者濃度；以及在所述局部一氧化氮給藥裝置中將一氧化氮從所述一氧化氮釋放流體朝向所述皮膚 區(qū)域引導(dǎo)并通過(guò)所述一氧化氮滲透層(300)。
23. 如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，包括從所述一氧化氮供體系統(tǒng)釋放所述 一氧化氮，使得在所述局部一氧化氮給藥裝置中增加局部壓力，并由此增加溶解的一氧化 氮的濃度，以用于所述一氧化氮給藥。
24. 如權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于，包括依靠皮膚增強(qiáng)層將所述局部一氧化 氮給藥裝置固定至所述皮膚區(qū)域，所述皮膚增強(qiáng)層關(guān)于一氧化氮是可滲透的。
25. 如權(quán)利要求24所述的方法，其特征在于，所述一氧化氮供體系統(tǒng)包括與所述一氧 化氮供體系統(tǒng)的一氧化氮供體化合物集成在一起的吸收單元，確保了所述一氧化氮供體化 合物離開(kāi)所述貼片的最小徙動(dòng)，并且在所述一氧化氮供體系統(tǒng)中的沉淀作用之后捕集所述 一氧化氮供體化合物的剩余物。
26. 如權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于，所述一氧化氮供體系統(tǒng)包括吸收單元， 所述吸收單元提供一氧化氮供體化合物與活化系統(tǒng)的持續(xù)接觸，以用于持續(xù)的一氧化氮釋 放。
27. —種處理方法，包括根據(jù)如權(quán)利要求22所述的方法進(jìn)行一氧化氮給藥；其中，所述皮膚區(qū)域是治療處理部位，例如，周邊神經(jīng)病變部位、糖尿病性潰瘍部位、創(chuàng) 傷部位、皮膚感染部位、例如甲癬那樣的真菌皮膚侵襲部位、混合的皮膚感染部位、和/或 例如疣那樣的病毒侵襲部位。
28. —種美容處理方法，包括根據(jù)如權(quán)利要求22所述的方法進(jìn)行一氧化氮給藥，其中所述皮膚區(qū)域是美容處理部 位，例如，通過(guò)所述一氧化氮進(jìn)行縮減的疤痕部位，或者通過(guò)所述一氧化氮進(jìn)行提緊的下垂 皮膚或皺紋部位。
29. —種對(duì)如權(quán)利要求1所述的局部一氧化氮給藥裝置進(jìn)行制造的方法，包括膜片轉(zhuǎn) 換(170)，以及在次大氣壓環(huán)境中的組裝件流體裝填(172)，或者通過(guò)裝填并密封流體容器 并將被裝填的所述容器布置在次大氣壓環(huán)境中的組裝件流體裝填(172)，因而產(chǎn)生被無(wú)氧 且次大氣壓容納的貯存器，所述貯存器被布置成將所述一氧化氮釋放流體保持住。
全文摘要
本申請(qǐng)公開(kāi)了一種局部皮膚給藥裝置，例如，貼片，用于一氧化氮(NO)至哺乳動(dòng)物的處理部位的局部給藥。在該裝置的使用中，該局部一氧化氮給藥裝置提供有在處理部位處的布置，并且包括一氧化氮釋放流體，其中所述一氧化氮釋放流體至少部分是液體；貯存器被布置成保持所述一氧化氮釋放流體；一氧化氮滲透層適于粘附至所述處理部位，并且適于提供界面面積以用于從所述一氧化氮釋放流體到所述處理部位的一氧化氮的有效傳輸；其中至少所述一氧化氮滲透層是幾何形狀上柔性的，使得在所述裝置的使用中基本上避免了所述一氧化氮滲透層與所述處理區(qū)域之間的界面損失，由此即使在所述裝置存在物理變形的情況下，所述裝置也適于從所述貯存器到所述處理部位提供期望的、可控的、以及一致的一氧化氮給藥，同時(shí)避免了從所述貯存器到所述處理部位的不期望物質(zhì)的傳送。
文檔編號(hào)A61L15/44GK101742990SQ200880016461
公開(kāi)日2010年6月16日 申請(qǐng)日期2008年3月27日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月27日
發(fā)明者L·林德格倫, L·馬林德, R·索森 申請(qǐng)人:氧化氮實(shí)驗(yàn)室公司