專利名稱：用于一氧化氮給藥的局部皮膚給藥裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般性地涉及用于局部處理的局部給藥裝置領(lǐng)域。具體地，本發(fā)明涉及用 于將一氧化氮(NO)局部給藥至哺乳動物的處理部位的局部皮膚給藥裝置，例如，貼片。
背景技術(shù)：
已知存在用于多種病癥局部處理的各種化合物與給藥裝置。 例如，Alza公司的US 4781924公開了一種用于治療劑且具有延遲起效型施藥的 擴(kuò)散式給藥系統(tǒng)(或稱藥物傳輸系統(tǒng))。水分會活化該系統(tǒng)，由此藥物被轉(zhuǎn)變成一種適于通 過皮膚或粘膜被吸收的形式。不過，所公開的被活化藥物的最合適形式是游離酸、游離堿、 以及酯。此外，所公開的系統(tǒng)的膜并未提供特定組分的選擇性滲透，從而使得水與水溶性化 合物、以及該轉(zhuǎn)變過程的其余產(chǎn)物可能會滲透通過該膜，并進(jìn)入到使用者的皮膚中。這可能 會在使用者一方導(dǎo)致不期望的副作用。 用于多種病癥的局部處理且生成一氧化氮(NO)的特定化合物是公知的。Akron 大學(xué)的WO 2006/058318涉及到局部一氧化氮給藥系統(tǒng)，并且涉及到使用這些局部一氧化 氮給藥系統(tǒng)來減輕或醫(yī)治各種疾病癥狀。在W0 2006/058318中公開了一種貼片系統(tǒng)，但卻 沒有公開任何涉及到與背襯物或者朝向使用者皮膚的布置有關(guān)的該貼片設(shè)計的細(xì)節(jié)。該貼 片包括纖維組件，該纖維組件容納有可被水分或水活化的一氧化氮釋放劑。另外，如果期望 對這樣的裝置加以存儲，那么需要極端的措施以便在存儲期間確保NO不會過早地從該貼 片中釋放出來，例如，通過確保非潮濕、無氧且避光的存儲。實際上，在W0 2006/058318中 所提及的大多數(shù)材料本身通常都含有充分的水分，足以從包括在貼片內(nèi)的NO供體中引發(fā) 過早的N0釋放。因而，這樣的膏藥的貯藏壽命是非常有限的。此外，在W0 2006/058318中 所公開的N0供體本身，以及所公開的酸性活化劑都可能剌激皮膚，這些對于膏藥都是不利 的。而在W0 2006/058318中并沒有公開任何關(guān)于如何避免皮膚接觸這些組分的措施。
寶潔公司的W0 2003/000088公開了一種定量供藥裝置，其中在第一腔室內(nèi)將含 有活性化合物的流體與該裝置的其余部隔離開。當(dāng)該第一腔室的易破的密封物破裂開時， 該活性化合物被釋放到第二腔室，從該第二腔室中該活性化合物被釋放通過滲透層。這意 味著在W0 2003/000088中描述了來自串聯(lián)的兩個腔室的兩級釋放。不過，該裝置并不適合 用于需要被干燥、無氧、或避光存儲，并且通過濕氣或者借助于流體被活化的化合物。存儲 在W0 2003/000088的裝置中的化合物在存儲期間已經(jīng)處于活化狀況，并且僅以限定的方 式被釋放。此外，也并沒有提及任何氣態(tài)的活性化合物。 總之，到目前為止，生成用于治療性處理的N0的公知化合物的應(yīng)用已經(jīng)是耗時且 不切實際的復(fù)雜。另外，大多數(shù)NO生成系統(tǒng)是非常敏感的(例如，對濕度、氧、以及光)，所 以不得不被存儲在特殊的狀況下。這使得將N0供體集成到具有允許有利的工業(yè)適用性的 貯藏壽命的產(chǎn)品中是非常困難的。 而且，公知的裝置顯示出了與關(guān)于來自N0供體的N0的局部給藥或經(jīng)皮給藥方面 相關(guān)的許多不足。
因此，用于NO局部應(yīng)用的改善了的系統(tǒng)或裝置將是有利的，特別是局部皮膚給藥系統(tǒng)考慮到了例如，提高了的靈活性，提高了的成本效率，提高了的存儲時間，提高了的使用便利性，提高了的對病人的友好度，提高了的療效，和/或提高了的病人滿意度這些方面中的一個或多個方面，所以該局部皮膚給藥系統(tǒng)將會是有利的。

發(fā)明內(nèi)容
因此，通過單獨(dú)地或以任何組合形式地提供根據(jù)所附權(quán)利要求的一種局部貼片、一種一氧化氮皮膚釋放系統(tǒng)、一種處理方法、以及一種允許進(jìn)行有利處理的美容方法，本發(fā)明的實施例優(yōu)選設(shè)法減輕、緩和或消除了本技術(shù)領(lǐng)域中的一個或多個缺點、不足或問題，例如，與上述相同的缺點、不足或問題。 根據(jù)本發(fā)明的某些實施例，提供了一種將NO洗提物引向處理部位的局部裝置。根據(jù)本發(fā)明的某些實施例，該裝置中的一種吸收材料含有N0供體化合物，并且確保僅發(fā)生來自該裝置的不需要組分的最低限度的泄漏。 根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了一種局部一氧化氮給藥裝置。該裝置包括背襯層，該背襯層對于一氧化氮是基本上不可滲透的，并且被布置和配置成在該給藥裝置的一氧化氮的釋放期間限制一氧化氮濃度的損失；一氧化氮滲透層，該層在該給藥裝置的使用中被取向成朝向?qū)⒈惶幚淼膮^(qū)域；以及吸收層，該吸收層位于該背襯層與所述一氧化氮滲透層之間，并且被布置以將一氧化氮釋放流體保持在該吸收層中，以這樣的方式使得從所述一氧化氮釋放流體中釋放的一氧化氮在該給藥裝置中被引導(dǎo)，并且由于該給藥裝置中一氧化氮局部壓力或濃度的增大，使得該一氧化氮經(jīng)由該一氧化氮滲透層被引向皮膚區(qū)域。
根據(jù)本發(fā)明的第二方面，提供了一種包括了根據(jù)本發(fā)明第一方面的局部一氧化氮給藥裝置的試劑盒。該試劑盒還包括一個用于一氧化氮供體化合物與活化流體的分隔容器，其中所述一氧化氮供體化合物與所述活化流體被一個可移除的密封件彼此分開，使得當(dāng)在使用所述試劑盒時，在將所述一氧化氮供體化合物與所述活化流體傳輸?shù)剿鲅b置之前，這二者是可混合的。 根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了一種一氧化氮在藥劑制造中的使用，其包括背
襯層，該背襯層對于一氧化氮是基本上不可滲透的，并且被布置和配置成在該藥劑中的一
氧化氮的釋放期間限制一氧化氮濃度的損失；一氧化氮滲透層，該層在該藥劑的使用中被
取向成朝向?qū)⒈惶幚淼膮^(qū)域；以及吸收層，該吸收層位于該背襯層與所述一氧化氮滲透層
之間，并且被布置以將一氧化氮釋放流體保持在該吸收層中，以這樣的方式使得從所述一
氧化氮釋放流體中釋放的一氧化氮在該給藥裝置中被引導(dǎo)，并且由于該給藥裝置中一氧化
氮局部壓力或濃度的增大，使得該一氧化氮經(jīng)由該一氧化氮滲透層被引向皮膚區(qū)域。 根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了一種一氧化氮局部給藥的方法。該方法包括在
根據(jù)本發(fā)明第一方面的一氧化氮給藥裝置中激活(或稱啟動)來自一氧化氮供體系統(tǒng)的一
氧化氮釋放；將激活的一氧化氮給藥裝置放置成與身體的皮膚區(qū)域向接觸，使該給藥裝置
的一氧化氮滲透層取向成朝向所述皮膚區(qū)域；以及，經(jīng)由所述一氧化氮滲透層將一氧化氮
從所述一氧化氮給藥裝置局部給藥到所述皮膚區(qū)域，其中所述一氧化氮滲透層的滲透性是
根據(jù)所述一氧化氮供體系統(tǒng)的毒性水平被選擇性地選擇的。 根據(jù)本發(fā)明的又一個方面，提供了一種處理方法，該處理方法包括根據(jù)本發(fā)明上述方面將一氧化氮給藥到治療處理部位，例如，周邊神經(jīng)病變部位、糖尿病性潰瘍部位、創(chuàng)傷部位、皮膚感染部位、真菌皮膚侵襲(例如，甲癬)部位、混合的皮膚感染部位、和/或病毒侵襲(例如，疣)。 根據(jù)本發(fā)明的又一個方面，提供了 一種美容方法。該美容方法包括，根據(jù)本發(fā)明上述方面將一氧化氮給藥到美容處理部位，例如，想要通過所述一氧化氮減輕疤痕的部位，或者想要通過所述一氧化氮提緊下垂皮膚或皺紋的部位。 關(guān)于本發(fā)明的第二方面及隨后方面的特征是關(guān)于第一方面加以必要的變更。
在從屬權(quán)利要求中限定了本發(fā)明更多的實施例。 本發(fā)明的某些實施例為病人提供了友好且便利的一氧化氮至皮膚區(qū)域的給藥。
應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)的是，當(dāng)在本說明書中使用術(shù)語"包含/包括"時，是要表示存在所列的特征、整體件、步驟或組件，而不排除存在或增加一個或多個其它特征、整體件、步驟、組件、或它們的組合。


參照附圖，由本發(fā)明實施例的以下說明，本發(fā)明的實施例的這些以及其它方面、特
征和優(yōu)點能夠變得明顯，并得以詳細(xì)闡明，附圖中 圖1是一種具有多層結(jié)構(gòu)的局部貼片的示意性圖示； 圖2A至圖2D是具有各種N0滲透層的貼片的實施例的截面圖； 圖3A至圖3C是另外的貼片的實施例的截面圖，這些貼片具有N0不可滲透的背襯
層的各種布置； 圖4A是一種貼片的透視圖，其中該貼片具有密封且可閉合的背襯物，使得在活化
期間流體能夠進(jìn)入該貼片內(nèi)部； 圖4B是圖4A中所示的貼片的截面圖； 圖5是一種具有多層結(jié)構(gòu)的局部貼片的示意性圖示； 圖6A是一種貼片的透視圖，其中該貼片具有到該貼片系統(tǒng)內(nèi)部的進(jìn)入端口 ；
圖6B是圖6A中所示的貼片的截面圖； 圖7A是一種貼片的透視圖，其中該貼片具有密封且可閉合的背襯物，使得在使用期間能夠更換貼片系統(tǒng)組件； 圖7B是圖7A中所示貼片的截面圖，以及另一種貼片系統(tǒng)組件，其中該另一種貼片系統(tǒng)組件包擴(kuò)有圖7A中所示貼片系統(tǒng)的更換用組件； 圖8是一種貼片系統(tǒng)組件的示意性圖示，該貼片系統(tǒng)組件包括N0供體組分以及處于可破裂容器中的活化流體； 圖9是一種貼片系統(tǒng)組件的示意性圖示，該貼片系統(tǒng)組件包括處于多隔間布置中的NO供體組分以及活化劑； 圖IO是一種貼片系統(tǒng)組件的示意性圖示，該貼片系統(tǒng)組件包括處于瓶的多隔間布置中的NO供體組分以及活化劑； 圖IIA是一種貼片系統(tǒng)的透視圖，該貼片系統(tǒng)包括有貼片，以及將NO供體組分與釋放的活化流體混合之前的圖9中的貼片系統(tǒng)組件； 圖11B是在將NO供體組分與釋放的活化流體進(jìn)行混合并且采用該活化的混合物充填貼片后，圖11A中的貼片系統(tǒng)的透視圖； 圖12A是另外一種貼片系統(tǒng)的透視圖，該貼片系統(tǒng)包括處于多隔間布置中的N0供 體組分和活化劑； 圖12B是圖12A中所示的系統(tǒng)沿著線A-A的截面圖； 圖13是另一種貼片系統(tǒng)的透視圖，該貼片系統(tǒng)包括處于可破裂的多隔間布置中 的NO供體組分和活化劑； 圖14是一種具有多隔間的貼片的透視圖；以及 圖15是一種具有通道的貼片的透視圖，該貼片的通道用于在使用當(dāng)中進(jìn)出到施 加該貼片的皮膚處的流體。
具體實施例方式
現(xiàn)在將參照附圖對本發(fā)明的具體實施例進(jìn)行說明。不過，本發(fā)明可以以不同的形 式被具體化，并且不應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為是受限于本文所描述的實施例；相反，提供這些實施例是要 使得本公開將是全面且完整的，并且充分地將本發(fā)明的范圍告知本領(lǐng)域的技術(shù)人員。在對 附圖中所示的實施例的詳細(xì)說明中所采用的術(shù)語并不意圖成為本發(fā)明的限制。在附圖中， 相同的附圖標(biāo)記指示相同的元件。 以下說明著眼于本發(fā)明可被應(yīng)用于局部貼片的一個實施例，特別是可被應(yīng)用于釋 放NO的局部貼片。不過，將會認(rèn)識到的是，本發(fā)明并不受限于該應(yīng)用，而是可以被應(yīng)用到許 多其它給藥裝置，包括例如，包裹物、繃帶等等。 如圖1中所示，局部貼片的實施例1具有分層結(jié)構(gòu)，包括NO滲透層300(例如， 膜)，在該貼片的使用中被取向成朝著將要被處理的區(qū)域；以及，NO非滲透層IOO(即，對于 NO基本上不可滲透的層，例如，合適的不可滲透的膜或膜片)，該層作為背襯物。在這兩個 層之間，設(shè)置有吸收層或儲層200，其也被稱作吸收芯。該吸收芯也可以以流體保持系統(tǒng)的 形式來提供，以便最小化泄漏并且提供用于NO供體的儲存器。 另外在以下將會關(guān)于N0滲透層300、吸收層200和N0非滲透層100中的每一個給 出許多實施例。此外，還將會聯(lián)系某些實施例對被布置成與這些層相鄰的另一些層進(jìn)行說 明。 當(dāng)來自NO供體的NO活化釋放或洗提物，或者更具體地是來自NO供體化合物的NO 活化釋放或洗提物被提供在吸收芯處時，該釋放的NO在貼片1內(nèi)擴(kuò)散。以下給出了合適NO 化合物的某些實施例。NO可以以氣態(tài)形式或者溶解在液體中的形式被提供。由于擴(kuò)散的方 向由最小擴(kuò)散阻力的原理控制，即，擴(kuò)散發(fā)生在最小阻礙的方向中，所以NO基本上僅通過 N0滲透層300散逸。N0滲透層300是例如對氣態(tài)N0或溶解的N0選擇性可滲透的膜。因 而，在該貼片的使用中，通過NO可滲透膜將釋放在該貼片內(nèi)的NO弓I向貼片使用者的皮膚。 NO釋放被有效地靶向朝著處理部位。NO非滲透層100 另外，在使用中被取向成遠(yuǎn)離病人(即，在貼片外側(cè))的NO非滲透層100不僅僅 有助于將釋放的NO弓I向皮膚，還有助于增加該貼片內(nèi)NO的局部壓力，并由此增加該貼片內(nèi) 的溶解的NO的濃度。充當(dāng)成背襯層的NO非滲透層100 (例如，關(guān)于NO的非滲透性膜)被 布置并配置成，在貼片內(nèi)NO的產(chǎn)生期間以及在確保NO濃度或局部壓力增加期間限制濃度 的損失，至少在NO釋放的初始階段期間是如此。以這樣的方式，背襯層可例如確保該貼片內(nèi)溶解的NO的增加量。此外，背襯層100可以包括入口，例如，用于進(jìn)入該貼片內(nèi)部的旋鎖 接口式(Luer lock)端口。吸收層200 在貼片的使用期間，吸收層200( S卩，吸收芯)可以具有多重功能。吸收層200存 儲并保持活化流體，激活來自NO供體化合物的NO釋放。此外，吸收層200還與NO供體化 合物相互作用，以確保最該供體離開貼片的最小徙動。在NO釋放之后的NO供體沉淀的情 形中，吸收體有效地捕集并容納這些可能的剩余物。該吸收系統(tǒng)的另一個積極特性在于，該 吸收系統(tǒng)確保了 NO供體與活化系統(tǒng)持續(xù)接觸，并因而確保了持續(xù)的NO釋放。
在一個實施例中，以吸收系統(tǒng)的形式提供吸收芯，例如，通過超吸收性聚合物生成 的基于凝膠的系統(tǒng)，所述超吸收性聚合物是例如超吸收性粉末(SAP)、和/或超吸收性纖維 (SAF)或等同的凝膠材料，并且用于吸收和保持流體。吸收組件可以與技術(shù)人員公知的其它 材料結(jié)合起來，以便用于例如，提供毛細(xì)作用、機(jī)械強(qiáng)度等等的材料。為了增強(qiáng)貼片的貯藏 壽命，在使用之前，沒有將NO供體化合物活化以用于NO釋放。這里的意思是，即使NO供體 化合物以非活化的形式被布置，但是上述基于凝膠的系統(tǒng)在儲存期間是被活化的。因而，在 使用之前，在貼片中以凝膠形式維持NO供體化合物用于長期儲存是不可行的。根據(jù)現(xiàn)有技 術(shù)，當(dāng)在凝膠以及不同的貯存器中提供藥物時，要實施成在該貯存器中永久儲存該藥物，其 中該貯存器專門用于以穩(wěn)定形式容納該藥物。這與在該貼片使用時所需的NO釋放的靶向 激活大相徑庭。在實際的NO釋放期間，本申請中的貯存器具有一種功能，在該情形下用于 貯存器中活化流體以及供體的儲存與捕集，該貯存器在流體級(fluid stage)容納這些物 質(zhì)。流體級可以是由超吸收性聚合物SAP/SAF或等同的凝膠材料生成的凝膠結(jié)構(gòu)，該凝膠 結(jié)構(gòu)在其邊界內(nèi)容納流體。 當(dāng)吸收芯與膜處于良好接觸時，提供來自貼片的有利的NO傳送，其中所述膜是NO 可滲透的且朝向?qū)⒈惶幚淼膮^(qū)域。以這種途徑，確保到處理部位的良好的NO傳送。獲得該 目標(biāo)的一個途徑是使吸收體接近于完全潤濕，使得在系統(tǒng)中捕集到的流體與膜緊密接觸。 依賴于吸收系統(tǒng)和/或NO供體系統(tǒng)來實現(xiàn)完全潤濕，也可以以超過該吸收體60%流體含量 的比例來實現(xiàn)完全潤濕，例如，大于80%或大于90%的流體含量的比例。另一個途徑是將 膜粘在吸收體上。 上述基于吸收芯的NO貯存器系統(tǒng)確保了來自貼片的NO釋放被維持貫穿于整個處 理期間，并且活化流體與NO供體都被安全地容納在該貼片中。 由于貼片中有利的NO產(chǎn)生以及凝膠的使用，所以確保了NO在液態(tài)中生成，并且在 擴(kuò)散向處理部位之前被保持在該液態(tài)中。此外，可能有毒的NO供體化合物本身也被容納在 該貼片內(nèi)，并且處于避免該NO供體接觸到皮膚。另外，當(dāng)在具體情形中NO供體在NO釋放 期間或之后沉淀時，任何剩余物都被捕集，并且都不可能與皮膚接觸。 申請人:已經(jīng)發(fā)現(xiàn)采用溶解的NO與采用氣態(tài)的NO相比，局部貼片的效率增加。背 襯物有助于增加貼片內(nèi)NO的局部壓力，因此增加該貼片內(nèi)溶解的NO的濃度，這使得溶解的 NO比氣態(tài)的NO更有效率。在活化之前的NO供體的分布也增加了高NO濃度的可能性，這是 因為最小化了局部過飽和，因而最小化了 NO氣體形成的緣故。此外，在吸收芯的流體含量 關(guān)系為大于60%流體含量時(例如，大于80%或大于90%時，這取決于與該NO滲透膜的流 體接觸性，)，來自貼片的NO釋放效率最高。 純氣體處理(例如，在US 2004/0009238中描述的那樣)在給藥氣體中需要非常
10高濃度的N0，例如，200ppm或更高。如果例如被錯誤吸入的話，那么對于使用者來說，這么 高的濃度可能是危險的。 可以關(guān)于某些實施例提供其它合適的貯存器系統(tǒng)，S卩，不僅僅是基體材料的吸收
芯。可替代地，在某些實施例中還可以提供流體、粘性流體或凝膠。NO供體系統(tǒng) 用于在貼片中生成NO的NO供體系統(tǒng)的某些實施例可以基于包括聚合物的化合
物，該聚合物包括例如二醇二氮烯翁這樣的0-亞硝基化基團(tuán)、S-亞硝基化和0-亞硝基化
基團(tuán)、或者它們的任意組合。 —氧化氮(NO)洗提聚合物可以包括二醇二氮烯翁基團(tuán)、S亞硝基化基團(tuán)、以及0亞 硝基化基團(tuán)、或者它們的任意組合。 用于在貼片中生成NO的NO供體系統(tǒng)的某些實施例可以基于二醇二氮烯翁 (顯0ates)。 某些實施例可以設(shè)置有亞硝酸鹽/酸系統(tǒng)以用于NO給藥。 活化流體包括質(zhì)子供體，并且包括但并不限于，例如水、生理緩沖溶液、以及鹽水 那樣的液體?；罨黧w在用于局部給藥的NO給藥裝置1中，從一氧化氮供體(如前述化合 物那樣)中激活一氧化氮的釋放。N0滲透層300 在貼片使用中被取向成朝向被處理區(qū)域的NO滲透層300(例如，膜)被設(shè)計成調(diào) 節(jié)NO(例如，溶解的NO或氣態(tài)的NO)離開該貼片并朝向皮膚的擴(kuò)散。因而，NO滲透層300 被設(shè)置成調(diào)節(jié)NO從貼片到使用中皮膚的傳輸速率。 此外，可根據(jù)貼片中的NO生成系統(tǒng)來選擇膜。例如，NO生成系統(tǒng)可以包括NO供 體化合物或者降解產(chǎn)物，這些化合物或降解產(chǎn)物是有毒的、剌激性的、或者無毒的。可根據(jù) 皮膚相容性程度來選擇NO滲透層300，即，不同的膜均有可能是合適的。以這種方式，可以 以具有成本效率的方式提供貼片，同時保持病人的舒適。 在允許穿過NO滲透層300的良好連通的情形中，例如，當(dāng)NO生成系統(tǒng)無毒時，NO 滲透層300可以被制成允許流體傳送的無紡材料或多孔材料的膜的形式。在該情形中，從 NO生成系統(tǒng)被釋放的NO可以溶解在流體中穿過該膜被傳送到皮膚。 在允許穿過NO滲透層300的中等連通的情形中，例如，當(dāng)NO生成系統(tǒng)是剌激性的 時候，以及在活化流體是水的情形中時，可以在某些實施例中提供高濕氣透過率(MVTR)材 料，例如，微孔膜或整體式部分親水性嵌段聚合物膜。這樣的膜式親水性部件將很快被填充 以水，并且NO可以溶解在該水中被傳送穿過該膜。 在允許穿過NO滲透層300的低連通的情形中，例如，當(dāng)NO生成系統(tǒng)是中等毒性 時，必須阻礙中大型組分穿過NO滲透層300。在流體是水的情形中，選擇中/低MVTR材料， 該材料被緩慢地填充以水。NO主要與該水一起被傳送。 在不允許穿過NO滲透層300的無連通的情形中，例如，當(dāng)NO生成系統(tǒng)有毒時，必 須完全將貼片系統(tǒng)的內(nèi)部與和該NO生成系統(tǒng)相關(guān)的皮膚分隔開。對NO滲透層300的材料 進(jìn)行選擇，使得沒有穿過該膜的液體連通。任何液體傳送都被該膜完全阻止。在流體是水的 情形中，在該膜中提供至少一個疏水性的層，以便阻止穿過該膜的水的傳送。在該情形中， NO被溶解在水中傳送至疏水層。從抑制該流體水的疏水層，NO從水中通過該疏水層朝向皮 膚擴(kuò)散。 合適的膜材料有硅酮、共聚多酯、EVA、 PTFE、以及具有可被使用的充分滲透性的PUR，這取決于與是否提供選擇性的流體滲透或水滲透相關(guān)的配置以及材料。
到目前為止，對于由比NO大得多的分子構(gòu)成的物質(zhì)，膜已經(jīng)是可滲透的。N0滲透 層300被配置成對于一氧化氮分子是選擇性可滲透的。以這樣的方式，N0滲透層300提供 了有效的保護(hù)屏障，該保護(hù)屏障在NO的傳輸期間防止不需要的NO供體化合物組分經(jīng)由NO 滲透層300被傳輸。 因此，N0滲透層300不僅調(diào)節(jié)來自貼片的N0釋放，還確保了該貼片的N0供體 化合物或組分僅在允許的時候(例如，當(dāng)無毒或無剌激性的時候)被暴露給皮膚。在US 2005142218 (Benjamin等)中公開了一種包括膜的屏障，該膜允許非氣態(tài)硝酸根離子的擴(kuò) 散，同時阻止皮膚與酸化劑的直接接觸。在US 2005142218中所公開的膜包括一種藥理學(xué) 容許的酸化劑以及一種藥理學(xué)容許的硝酸根離子源，或由此的亞硝酸鹽(根、酯)先體。對 于一氧化氮離子的通道來說，該膜可以是完全滲透的，或者部分滲透的(包括，半滲透的或 選擇性滲透的)。這樣的膜能夠阻止成分與皮膚的直接接觸，但卻能夠允許一氧化氮擴(kuò)散至 皮膚。這表明US 2005142218中所公開的膜對于NO不是選擇性滲透的，且并不控制將NO 供體化合物或其組分不暴露給皮膚。此外，該文獻(xiàn)并沒有公開NO到皮膚的直接、有效的應(yīng) 用。而且，也沒有提供進(jìn)入貼片的流體通路。 NO滲透層300的實施例(例如，膜)的另一個積極特征是，通過該膜的NO供體化 合物的傳送被最小化。皮膚接觸增強(qiáng)器 在貼片使用中被取向成朝向貼片使用者皮膚的NO滲透層300可以包括皮膚接觸 增強(qiáng)層，或者可以布置有相鄰的皮膚接觸增強(qiáng)層，或者NO滲透層300本身可以具有這樣的 接觸增強(qiáng)特性，其中NO滲透層300本身具有的接觸增強(qiáng)特性使得NO滲透層300通過其固 有的合適特性來提供充分的皮膚接觸特性。 通過粘結(jié)層，例如，硅凝膠層、壓敏粘結(jié)劑(PSA)、或水凝膠層，可以增強(qiáng)對皮膚的 接觸。皮膚接觸增強(qiáng)層在膜與皮膚之間提供了良好的接觸。在實施例中，粘結(jié)層是連續(xù)的， 并且配置成填滿皮膚中的不平度。此外，皮膚接觸增強(qiáng)層提供了充足的粘附能力以將貼片 粘至皮膚上。 皮膚接觸增強(qiáng)層必須是關(guān)于NO可滲透，且關(guān)于NO非降解的。通過根據(jù)本文所描 述實施例的貼片，既提供了該貼片的良好的皮膚接觸，又提供了 NO通過皮膚接觸增強(qiáng)層的 充分傳送。先前，沒有考慮到通過這種皮膚接觸層的NO傳送會是一個問題。皮膚增強(qiáng)層必 須關(guān)于NO是充分滲透的，以便提供病人友好度以及來自被貼到使用者皮膚的貼片的有效 的NO釋放。通過將皮膚接觸層附接到NO滲透膜在使用中被朝向皮膚的側(cè)面上，該問題得 以解決。另外在以下，關(guān)于通過NO滲透層300和/或皮膚接觸增強(qiáng)器的最佳NO傳送的其 它特征及合適材料將被更詳細(xì)地描述。 某些實施例還包括為了連續(xù)的療效可以被重復(fù)使用的皮膚接觸層，其中這樣的實
施例包括吸收體更換系統(tǒng)，在一定的使用時間之后，該吸收體更換系統(tǒng)可以被替換以新的
吸收體更換系統(tǒng)，而無需將貼片從使用者的皮膚上去除。流體引導(dǎo)系統(tǒng) 貼片的某些實施例可以包括流體引導(dǎo)系統(tǒng)，該流體弓I導(dǎo)系統(tǒng)包含NO供體化合物。
流體引導(dǎo)系統(tǒng)被布置成接收活化流體，并將該活化流體引導(dǎo)至NO供體化合物，于是該活化
流體溶解NO供體化合物，然后將NO供體化合物施加到吸收芯中。某些實施例包括一種流
體引導(dǎo)系統(tǒng)，該流體引導(dǎo)系統(tǒng)是以散布系統(tǒng)(spread system)與到貼片的連接點的形式，以便用于接收活化流體。例如，提供了用于將活化流體引入到密封貼片中的單個注入點。在 貼片中，流體像所描述的那樣被吸收。貼片的儲存 在某些實施例中，通過對不同組件的單獨(dú)儲存，解決了確保貼片系統(tǒng)安全的長期 儲存，或確保至少貼片系統(tǒng)的NO供體化合物安全的長期儲存的挑戰(zhàn)。通過將敏感的NO供 體化合物儲存在隔離隔間中(該隔間可以在裝置內(nèi)，也可以與該裝置分開)，確保了必需的 參數(shù)被完全實現(xiàn)?？赡苡绊慛O供體的環(huán)境參數(shù)是，例如，濕度、氧和光。另一方面，對貼片 系統(tǒng)的某些個別組件的分隔在設(shè)計上存在著高要求，使得這些組件的集成可以以簡單、用 戶友好、可靠且有效的方式被執(zhí)行。在某些實施例中，通過提供在貼片背襯物中(即，在貼 片的NO非滲透層中)的密封且可重新閉合的開口、或者密封且可閉合的開口 (例如，活化 窗口 )，該挑戰(zhàn)得以解決。這樣的活化窗口使得能夠更換至少部分吸收芯，例如當(dāng)NO釋放 已經(jīng)減少時。這提供了在一個長時間段上維持來自貼片的NO釋放，而無需更換朝著皮膚的 膜，這對于使用者來說是有利的，因為不必頻繁地從皮膚上去除貼片，所以皮膚的張緊變形 更小。 另外，根據(jù)某些實施例提供了進(jìn)入裝置的流體通路，例如，通過流體連通端口。這 使得貼片可以被長時期儲存，例如，在干燥、無氧和/或避光條件下，然后通過將合適的流 體經(jīng)由這樣的流體連通端口引入到貼片中，從而提供來自該貼片的N0釋放的激活。
現(xiàn)在將更加詳細(xì)地描述某些具體實施例。局部貼片 正如圖2A-2D、圖3A_3C、圖4A與圖4B、圖6A與圖6B、圖7A與圖7B、以及圖11A與
圖11B中所示出的那樣，在許多實施例中提供了采用一氧化氮用于治療處理或美容處理的 局部貼片系統(tǒng)。通過余下的附圖示出了這些實施例的細(xì)節(jié)。 圖2A至圖2D是貼片2a-2d的實施例的截面圖，貼片2a-2d具有固定的背襯層20 以及吸收芯或貯存器22，在使用中從吸收芯或貯存器22提供NO以用于處理。貼片2a-2d 在該貼片的病人用一側(cè)上具有不同的布置。貼片2a、2b和2c包括一個N0滲透膜層24。貼 片2d包括N0滲透凝膠29。貼片2b包括壓敏粘結(jié)劑(PSA)皮膚接觸增強(qiáng)層。貼片2c包括 用作皮膚接觸增強(qiáng)層的硅凝膠層28。貼片2d包括凝膠膜29。 僅為圖示目的，貼片2a-2d的各層都被示為是分開的。組裝后的貼片2a-2d設(shè)置 有緊密接觸的各層，以這樣的方式使得能夠提供有效的局部NO應(yīng)用功能。貼片2a-2d還包 括粘附連接件或粘結(jié)層，以便適當(dāng)?shù)貙⑦@些層彼此附接到一起，粘附連接件或粘結(jié)層并未 被示出。例如，背襯層20在吸附芯或貯存器22周圍被膠粘至膜24。背襯層20還可以被膠 粘至吸收芯或貯存器22。 貼片2a-2d既包括NO供體化合物，也包括活化系統(tǒng)，這兩者在儲存期間被適當(dāng)?shù)?彼此隔離。合適的分隔方式另外在以下進(jìn)行描述，例如，參照圖8、圖9或圖12，通過例如使 NO供體處于玻璃安瓿中，該玻璃安瓿在使用時破裂，以便產(chǎn)生NO供體與活化流體(例如，具 有大于90%水分飽和程度的SAP/SAF吸收芯)的接觸。 圖3A至圖3C是另一些貼片的實施例的截面圖，其中示出了吸收芯或貯存器的變 化，或者背襯層的變化。貼片3a-3c被圖示成具有N0滲透膜層33。如圖3A至圖3D中通過 虛線所表示的那樣，貼片3a-3c還可以包括額外的或替代性的皮膚增強(qiáng)層，或被組合的皮 膚增強(qiáng)層與膜，例如，圖2A至圖2D中所示出的那些皮膚增強(qiáng)層與膜，例如可滲透的凝膠膜 等。正如圖2A至于2D中所示的那樣，僅為了圖示的目的，貼片3a-3c的各層也被示出為是分開的。貼片3a和3b分別具有背襯層31、35，背襯層31、35提供了到吸收芯或貯存器的通 路，在使用中通過該吸收芯或貯存器提供N0以用于處理。貼片3a-3c可以使N0供體化合 物被結(jié)合到吸收芯或貯存器30中。因為提供有到達(dá)貼片內(nèi)部的通路，所以活化流體可以被 引入到該貼片的內(nèi)部以用于來自NO供體化合物的NO釋放的激活。貼片3a在不可滲透的 背襯物31中設(shè)置有到貼片3a內(nèi)部的袋的進(jìn)入端口 32，該袋包括有吸收芯或貯存器30。通 過端口 32，給出關(guān)于貼片3a內(nèi)部的連通。端口 32配備有合適的單元，該單元確保流體只能 進(jìn)入貼片，并且避免泄漏，該單元例如是單向瓣閥。通過端口 32，活化流體可以被引入到貼 片3a中，以用于來自被容納在該貼片內(nèi)的NO供體的NO釋放的激活，該NO供體是例如，被 結(jié)合到吸收芯中。 一種被活化的、預(yù)先準(zhǔn)備的NO釋放流體也可以通過端口 32被引入到貼 片3c中，以用于來自該NO釋放流體的NO釋放。貼片3b包括背襯層35，背襯層35提供了 到吸收芯或貯存器30的通路。以這樣的方式，像通過端口 32—樣，活化流體或者被活化的 NO釋放流體可以被引入到貼片3b中。在將流體引入到貼片3b中之后，背襯層35被密封地 閉合。 一種合適的粘結(jié)劑被提供在背襯層35的瓣閥的內(nèi)表面上(例如，在釋放襯墊之下， 該釋放襯墊在將蓋閉合之前被移除)，使得在閉合該蓋之后提供了一種N0不可滲透的背襯 物。貼片3C包括一個固定的背襯物、以及一個具有被隔離開的N0供體化合物與活化流體 的系統(tǒng)，該系統(tǒng)被布置成通過外部作用使N0供體化合物與活化流體接觸，例如，通過移除 位于中間的不可滲透的膜。下面將給出關(guān)于這種類型的貼片的更多細(xì)節(jié)。
圖4A是貼片4的透視圖，貼片4具有可閉合的背襯層40，使得在貼片4的預(yù)先準(zhǔn) 備期間流體能夠進(jìn)入到該貼片內(nèi)部以便使用。圖4B是貼片4的截面圖，示出了在被應(yīng)用到 皮膚上之前貼片4的各個層與組件的布置。 在使用貼片4之前，可以提供一個可從外部加以利用的、到吸收芯或貯存器43的 通路窗口。該通路窗口被布置在具有和背襯層40—樣的相同材料與特征(即，N0不可滲 透、且柔性的)的中間層42中。在使用時，根據(jù)NO供體化合物是否被提供在吸收芯或貯存 器43中，將活化流體或者被活化的N0釋放流體引入到貼片4的內(nèi)部。當(dāng)N0釋放以前述的 方式開始時，將可閉合的背襯層關(guān)閉。釋放襯墊41被可釋放地布置在背襯層40上，并且被 去除以用于通過將背襯層40附接至中間層42來粘附性地關(guān)閉該窗口。這樣，在貼片4的 背側(cè)提供有NO不可滲透的布置。隨即，從皮膚接觸增強(qiáng)層45移除第二釋放襯墊46，將貼片 4施加到皮膚上，于是從貼片4向皮膚提供N0。 圖5是圖4A的實施例的多層結(jié)構(gòu)5的示意性圖示。在貼片的頂部上布置有N0不 可滲透的背襯蓋50。釋放襯墊51被可移除地布置在背襯蓋50上。帶窗口的背襯物52被 布置在吸收層53的頂部上，在吸收層53之下布置有NO滲透膜54，在NO滲透膜54下面是 皮膚接觸增強(qiáng)層55與釋放襯墊56。 圖6A是貼片6的透視圖，貼片6具有兩個進(jìn)入端口 66、67，進(jìn)入端口 66、67允許與 貼片6內(nèi)部的流體連通。圖6B是圖6A中所示的貼片的截面圖。背襯層60是關(guān)于N0不可 滲透的，在貼片6的病人用一側(cè)上布置有N0滲透層62。在該貼片內(nèi)布置有吸收芯或貯存器 64，用于經(jīng)由端口 66和/或端口 67接收流體。吸收芯或貯存器可由氣流成網(wǎng)型材料制成。 端口 66、67可以是旋鎖接口式系統(tǒng)的形式，例如，用于便利的注射器連接。在吸收芯或貯存 器64內(nèi)或者相鄰于吸收芯或貯存器64，可以布置有流體引導(dǎo)系統(tǒng)，以用于控制貼片6內(nèi)的 流體分布。
14
圖7A是一種貼片系統(tǒng)的貼片7a的透視圖。圖7B是貼片7a的截面圖，以及包括 有該貼片系統(tǒng)的更換用組件的另一種貼片系統(tǒng)組件7b。貼片7a包括密封地且可反復(fù)打開 及閉合的背襯物，使得能夠在使用期間更換貼片系統(tǒng)組件。更準(zhǔn)確地，貼片7a設(shè)置有凹陷 部75，如圖7B中所示，可更換的吸收芯或貯存器83被可移除地置于該凹陷部75內(nèi)。N0不 可滲透的背襯層71在其邊緣周圍包括牢固的、不透氣的、可移除的粘結(jié)劑70，以用于與N0 滲透層的邊緣74配合，或者用在N0滲透層的周圍。為了更好的安全性、病人舒適度以及用 戶友好度，在貼片7a上提供了一種環(huán)鉤的緊固件72、76。貼片系統(tǒng)組件7b是一種包裝物， 其中以可更換組件83的形式提供了N0供體化合物。該包裝物包括頂層80。在儲存期間， 頂層80以不透氣的方式附接至底層84，在底層84中具有可更換的組件83。頂層80和底 層84都是N0不可滲透的，且適用于在可更換組件83中的N0供體化合物的長期儲存，例如， 不透氣的、真空的、以及避光的。在包裝物7b上提供有閉合系統(tǒng)82、86。可更換的組件83 適于裝配到貼片7a中的凹陷部75內(nèi)?？梢圆捎眯碌目筛鼡Q組件替換貼片7a中的可更換 組件83，以便采用新的N0供體重新裝填貼片7a。通過將流體添加到包裝物7b或者貼片7a 中的可更換組件83中，來自N0供體的N0釋放被激活。然后，背襯蓋以關(guān)于N0不可滲透的 方式被重新閉合，且貼片7a準(zhǔn)備好以用于持續(xù)的使用。 圖8是以密封袋8形式的貼片系統(tǒng)組件的示意性圖示，密封袋8包括在可破裂容 器87中的N0供體88。通過外力，容器87 (例如，玻璃小瓶)破裂，N0供體在密封袋8內(nèi)被 釋放到周圍的活化流體中。這樣，N0供體被活化，并開始N0釋放。經(jīng)由出口 89，被活化的 流體可以被施加到貼片，例如，圖4A或圖11A中所示的貼片。 圖9是一種貼片系統(tǒng)組件的示意性圖示，該貼片系統(tǒng)組件包括處于多隔間裝置9 的分開隔間內(nèi)的N0供體組分92和活化流體91。通過例如將外部壓力作用在這些隔間上， 裝置9殼體90內(nèi)的這些隔間可破裂。在殼體90中，NO供體化合物92與活化流體91被從 它們的隔間內(nèi)釋放到周圍的混合腔室內(nèi)。通過搖晃裝置9，可以增強(qiáng)混合。這樣，被活化以 用于來自N0供體的N0釋放的流體可經(jīng)由出口 93被傳輸至貼片。 圖10是一種貼片系統(tǒng)組件的示意性圖示，該貼片系統(tǒng)組件包括處于瓶10的多隔 間布置內(nèi)的N0供體組分103和活化劑101。該瓶被布置成使得兩個隔間可彼此相反地旋 轉(zhuǎn)，因此在兩個隔間之間的密封可破裂，并且N0供體化合物103與活化劑101在瓶10中變 成流體接觸。通過搖晃瓶10可以增強(qiáng)混合。這樣，被活化以用于來自N0供體的N0釋放的 流體，可經(jīng)由出口 102被從該瓶傳輸?shù)劫N片。 圖IIA是一種貼片系統(tǒng)的透視圖，該貼片系統(tǒng)包括有在將來自兩個隔間115U16 的N0供體組分及釋放用活化流體混合之前，貼片lla和圖9中所示類型的多隔間裝置llb。 在出口 117處的箭頭示出了多隔間裝置llb如何才可與貼片lla的入口 110像圖IIB中所 示那樣被連接起來。圖11B是圖11A的貼片系統(tǒng)在將多隔間裝置lib中的N0供體組分與 釋放用活化流體如上所述那樣混合后的透視圖?；罨腘0釋放流體經(jīng)由多隔間裝置lib 的出口 117和貼片lla的入口 110被引入到該貼片以及吸收芯或貯存器112中，其中該流 動通過箭頭119所示。在裝填期間，通過閥111可以減少或者避免泄漏，圖11A和圖1 IB中 示意性圖示出了閥111。當(dāng)活化流體被傳輸?shù)劫N片lla時，多隔間裝置llb被移除，閥111 關(guān)閉，且貼片lla被準(zhǔn)備好以用于給病人的應(yīng)用。 圖12A是另一種貼片12的透視圖， 片12包括處于多隔間布置中的N0供體組分以及活化劑。圖12B是圖12A中所示貼片12沿線A-A的截面圖。貼片12包括第一隔間 122和第二隔間123，二者通過一不可滲透的膜片(例如，鋁箔制成的膜片)被分開。第一 隔間122容納有N0供體化合物，第二隔間123容納有活化流體。如所示的那樣，通過抽出 被附接至該不可滲透的膜片上的條帶121，可以自這些隔間之間移除該不可滲透的膜片。以 這樣的方式，能夠為使用者很容易地完成活化，并準(zhǔn)備好貼片12以用于應(yīng)用。
圖13是另一種貼片13的透視圖，貼片13包括處于可破裂的多隔間布置132中的 NO供體化合物131以及活化劑130?？梢酝ㄟ^外力使被布置在貼片13中位于該兩個隔間 之間的密封件破裂從而使這兩個隔間被彼此連接到一起。這樣，NO釋放流體可以被活化， 其中貼片13可以被搖晃以用于充分混合這兩種組分。然后，從貼片13的NO滲透膜上移除 釋放線，并將該貼片準(zhǔn)備好以用于應(yīng)用。 圖14是貼片14的透視圖，貼片14具有多個隔間，并且將活性區(qū)域再劃分為對應(yīng) 于不同隔間142a-d的不同處理區(qū)域。隔間142a-d中的每一個都與其它隔間分開，并且可 分別經(jīng)由流體連通的端口 141a-d進(jìn)入。以這種方式，通過順序地將這些隔間裝填以NO釋 放流體或活化流體(這取決于隔間142a-d是否容納有NO供體化合物)，該貼片的活性使用 時間可以被延長。除了圖中所示的那樣，這些隔間還可以以不同的方式來進(jìn)行幾何布置，例 如，彼此交錯，使得處理區(qū)域可被這些隔間中的每一個覆蓋。通過該實施例，當(dāng)從N0供體化 合物中釋放的N0的有用量減小到預(yù)先限定的閾值時，通過隨后激活這些隔間可以增加處 理時間。該閾值可以通過貼片本身來指示，例如，通過改變隔間表面處的顏色，其中該隔間 的NO釋放已經(jīng)低于該閾值了。該貼片可以包括位于其頂部之上的活性指示器，以便向使用 者指示N0已經(jīng)在被使用。 圖15是貼片15的透視圖，貼片15具有通路152以用于流體到達(dá)皮膚處以及從該 皮膚處返回，在使用中貼片15被施加到該皮膚處。該貼片由彼此流體連接并且流體連接到 兩個端口 151U53的相鄰隔間150構(gòu)成。貼片15被裝填以N0釋放流體，或者如上所述那 樣被活化。當(dāng)被施加到傷口上時，貼片15考慮到了流出物的通道，該通道通過通路152到 達(dá)例如被施加在貼片15背部上的可更換吸收體。 該NO局部給藥系統(tǒng)的底部是吸收芯或貯存器，當(dāng)該給藥系統(tǒng)被激活以用于使用 時，在該吸收芯或貯存器中提供NO供體與活化流體的活化混合物。這樣就提供了供體在裝 置上的均勻散布，給出了該供體的穩(wěn)定控制，并且在處理期間確保了平穩(wěn)的釋放。
包括供體粉末以及活化溶液的N0供體系統(tǒng)在相同的情形中對于皮膚可能是剌激 性的，因此選擇性的膜可以被放置在吸收芯與皮膚之間。 N0給藥系統(tǒng)組件(例如，N0滲透膜)的一個機(jī)械特性在于它們都是柔性的，因此 能夠適于皮膚表面以確保良好的接觸。 N0釋放膜的材料關(guān)于N0是選擇性可滲透的，其中N0被允許滲入皮膚，同時經(jīng)由該 膜的其它組件的通道被最小化。 為了將NO釋放引導(dǎo)向處理部位，可以使用非滲透材料的頂部覆蓋物，例如，一個 PE/PUR材料的后層。因為氣體狀態(tài)的N0的局部壓力增加，所以該覆蓋物還增加了流體中 N0的濃度。流體系統(tǒng) 例如，可以以下面的方式來完成到局部貼片的流體添加 通過在頂部覆蓋物中 具有可閉合的蓋，所有的流體可以通過該蓋被灌入到貼片內(nèi)；然后，將該蓋關(guān)閉并將該裝置附接至皮膚，見圖4A和圖4B; 通過添加一個單向閥，流體經(jīng)由該閥可以被引入到貼片 袋內(nèi)，參見圖6A和圖6B ;在將NO供體化合物集成在該袋內(nèi)的情形中，該袋之內(nèi)所有可能 從NO供體化合物中激活NO釋放的物質(zhì)(例如，濕氣、空氣、氧)在該袋的制造期間被從該 袋中抽出；可任選地，該袋可以被裝填以惰性物質(zhì)；在儲存之后，為了激活該袋，活化流體 可以通過該閥被注入到該袋內(nèi)，并被吸收到吸收芯內(nèi)，于是NO釋放被激活且該袋成為"活 性的"，以用于醫(yī)療或美容處理；為了流體在該區(qū)域上的均勻散布，可以有利地提供毛細(xì)作 用層； 通過在袋內(nèi)具有用于NO供體的集成的第一貯存器，其中將NO供體以密封的方式 布置成與流體隔離；該流體可以被與吸收芯集成在一起，或者處于分隔開的第二貯存器中； 在使用之前，該第一貯存器以及可能的第二貯存器被操縱以打開，例如，通過將該(多個) 貯存器擠壓至破裂；N0供體散布開，并與活化流體接觸，然后開始N0釋放； 通過將pH調(diào) 節(jié)特征添加到吸收芯中，或者該吸收芯本身就具有PH調(diào)節(jié)的能力，將與供體混合的流體可 以是不活潑的，且僅當(dāng)供體流體與吸收芯接觸時，該系統(tǒng)被平衡至合適的pH，并引起NO釋 放。 關(guān)于流體的混合，S卩，活化流體與NO供體(例如，以粉末形式提供的NO供體)的 混合，現(xiàn)在將對許多實施例進(jìn)行描述?；旌弦赃@樣的方式被執(zhí)行，即，使得NO供體化合物均 勻地散布，以便提供來自該貼片的有效受控的NO釋放。各種實施例包括但不限于*以干 燥的形式提供NO供體化合物，且與貼片分開地將預(yù)溶解流體與該NO供體化合物混合，以便 有效地溶解NO供體，并且提供預(yù)先溶解的NO供體流體。o該預(yù)先溶解的NO供體流體被 添加到貼片中，其中，在該貼片內(nèi)的一個組件(例如，吸收芯)被浸透以NO釋放活化流體； 由此，在該貼片內(nèi)激活有效且受控的NO釋放；o可替代地，將預(yù)先溶解的NO供體流體添加 到NO釋放活化流體中，或者反之亦然，由此提供NO釋放流體；該NO釋放流體被添加到該貼 片中，即，被添加到該貼片內(nèi)的一個組件中(例如，吸收芯)，該組件以這樣的方式被浸透以
NO釋放流體；由此，提供來自該貼片的有效且受控的NO釋放； 在貼片中以干燥的形式提 供NO供體化合物和固體活化組分，例如，作為結(jié)合到吸收芯中的纖維或粉末；在使用該貼
片時，將一種流體添加到該干燥的貼片中，導(dǎo)致該固體活化組分溶解在該流體中，因而激活
來自該NO供體化合物的NO釋放。 以干燥的形式提供NO供體化合物，并且將該NO供體化 合物與包括預(yù)溶解及活化流體的流體混合，或者僅與活化流體混合；該混合物被添加到貼 片中以用于提供來自該貼片的NO釋放，其中來自該NO供體化合物的NO釋放在該混合物中 被激活。局部貼片的更多特征。 局部貼片的某些實施例通過包括以下特征從而具有增強(qiáng)的功能性，這些特征例 如 提供了一種可更換的吸收材料，使得在處理期間朝向?qū)⒈惶幚砥つw的層是穩(wěn)定且無 需替換的；在一些特定情況中，其中該區(qū)域需要傷口護(hù)理處理時，這是一個重要的特征^在 貼片中提供了一種毛細(xì)作用系統(tǒng)，以用于使流體在吸收芯上的散布變得容易；例如，可以以 層的形式提供這樣的毛細(xì)作用系統(tǒng)，該層被配置成在流體進(jìn)入該吸收體之前使該流體在貼 片內(nèi)散布開。 以帶有閥的流體袋的形式提供該貼片，其中該閥控制進(jìn)入該袋的流體方向， 并且允許被置換的氣體從該袋中排出。 該袋可以被設(shè)置以不同的部段，以確保獲得該流 體的均勻分布；另外，可以通過這些不同的部段在該貼片內(nèi)提供不同的處理區(qū)域。 可以由 各種適于吸收流體并容納流體的材料來制作吸收芯；關(guān)于這樣的材料的示例是超吸收性材 料，例如，在該材料中包括SAP和/或SAF，或者包括親水性泡沫，或水凝膠。
貼片具有三個層具有活化窗口的背襯層，作為貯存器的吸收芯，以及朝向皮膚且 帶有粘結(jié)層的NO滲透膜。在應(yīng)用之前，通過活化窗口將NO供體作為溶劑應(yīng)用到該裝置中。 在活化之后，該窗口關(guān)閉，蓋與背襯層關(guān)于NO都是不可滲透的，以便增加NO的局部壓力，并 因而增加溶解的NO的濃度。采用粘結(jié)層將該貼片固定在將要被處理的區(qū)域上，該粘結(jié)層還 確保了整個處理期間的充分接觸。生成的NO在貼片內(nèi)移動，并且能夠通過NO滲透膜朝向 將要被處理的區(qū)域散逸。根據(jù)處理需要的不同，貼片的釋放曲線可以不同，并因此可以加以 選擇。示例示例1 :高劑量型貼片 該貼片具有例如在0. 01-100 ii mol/ (cm2*min)之間的NO劑量水平，例如， 0. 1 ii mol/(Cm2*min)。該貼片具有較短的使用期限，大約是十分鐘至兩小時，例如， 一小 時的使用。為了在劑量曲線中實現(xiàn)該強(qiáng)度與時間長度，必需使用充足的NO供體量，例如， 0. 01-10mg/cm、又例如，0. lmg/cm2。還有，在活化流體中需要低pH，該pH應(yīng)低于pH 6，例如， pH 5。所需緩沖劑的量取決于所使用的NO供體的量。對于O. lmg NO供體/cn^的貼片，根 據(jù)緩沖強(qiáng)度的不同，必需具有0. 1-0. 4mL/cm2的緩沖劑。為了確保與皮膚的充分接觸，使用 了接觸增強(qiáng)層。示例2 :延長劑量型貼片 該貼片具有中等的N0劑量水平，例如在0. 001-10 iimol/(cm2*min)之間，例 如，0.05iimol/(cm^min)。該貼片具有六至十二個小時的延長的使用期限，例如八個小 時的使用。為了在劑量曲線中實現(xiàn)該強(qiáng)度與時間長度，必需使用充分的NO供體量，例如 0.01-10mg/cm、又例如，0. 2mg/cn^。另外，在活化流體中需要中性至稍微偏酸性的pH，例如， pH 7。所需緩沖劑的量取決于所使用的NO供體的量。對于0.2mg NO供體/cm2的貼片，根 據(jù)緩沖強(qiáng)度的不同，必需具有0. 2-0. 8mL/cm2的緩沖劑。為了確保與皮膚的充分接觸，使用 了接觸增強(qiáng)層。
該貼片有利于的處理及治療，例如有周邊神經(jīng)的處理；糖尿病性潰瘍的處理；傷 口護(hù)理，例如手術(shù)后的恢復(fù)支持；感染的預(yù)防及處理；美容用途，包括疤痕縮減、皮膚提緊 等等；抗真菌處理，例如，甲癬或混合感染的處理；抗病毒處理，例如，疣的處理。
該貼片適合用于人類，或者適合用于獸醫(yī)學(xué)。 —種試劑盒，其可以以有利的方式包括根據(jù)上述說明的若干組件。
根據(jù)某些實施例，該貼片可以被認(rèn)為是一種藥劑。 根據(jù)某些實施例，可以提供一氧化氮的一種使用方法以用于貼片的制造。
除非另有明確的說明，否則本文中所用的單數(shù)形式"一"、"一個"以及"該"也應(yīng)包 括復(fù)數(shù)形式。要進(jìn)一步理解的是，當(dāng)在本說明書中使用術(shù)語"包含"、"包括"、"包含著"和/ 或"包括著"時，是要表示存在所列的特征、整體件、步驟、操作、元件、和/或組件，而不排除 存在或增加一個或多個其它特征、整體件、步驟、操作、元件、組件、和/或它們的組合。要理 解的是，當(dāng)一個元件被稱作是被"連接"或"耦接"到另一個元件時，那么該元件可以被直接 連接或耦接至其它元件，或者可以存在中間元件。此外，本文所用的"連接"或"耦接"可以 包括無線連接或無線耦接。本文中所用的術(shù)語"和/或"包括一個或多個相關(guān)的所列項目 的任意組合及全部組合。 除非另有說明，否則本文中使用的所有術(shù)語(包括科技術(shù)語)的含義均為本發(fā)明 所屬技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的含義。要進(jìn)一步理解的是，術(shù)語(例如，那些在常 用詞典中定義的術(shù)語)具有的含義應(yīng)當(dāng)被解釋成與它們在相關(guān)技術(shù)領(lǐng)域的上下文中的含義一致，而不應(yīng)該被解釋成理想化的或過于正式的意義，除非本文對此作了這樣的明確限定。 上文已經(jīng)參照具體實施例對本發(fā)明進(jìn)行了描述。不過，除了上述實施例之外的其 它實施例同樣處于本發(fā)明的范圍內(nèi)。通過硬件或軟件來執(zhí)行本發(fā)明方法的與上文所述方法 步驟不同的方法步驟也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本發(fā)明的不同特征和步驟之間可以以不同于 上文所述的那些組合方式的其它組合方式進(jìn)行組合。本發(fā)明的范圍僅由所附權(quán)利要求限 制。
權(quán)利要求
一種局部一氧化氮給藥裝置，包括背襯層(100)，其對一氧化氮是基本上不可滲透的，并在所述給藥裝置中被布置和配置成在一氧化氮釋放期間限制一氧化氮濃度的損失；一氧化氮滲透層(300)，其在所述給藥裝置的使用中被取向成朝向?qū)⒁M(jìn)行處理的區(qū)域；以及吸收層(200)，其位于所述背襯層(100)與所述一氧化氮滲透層(300)之間，并且被布置成使得一氧化氮釋放流體被保持在所述吸收層(200)中；以這樣的方式，使得從所述一氧化氮釋放流體釋放的一氧化氮通過所述給藥裝置內(nèi)一氧化氮局部壓力或者濃度的增加，從而在所述給藥裝置內(nèi)被朝向皮膚區(qū)域引導(dǎo)并且通過所述一氧化氮滲透層(300)。
2. 如權(quán)利要求l所述的局部一氧化氮給藥裝置，其特征在于，所述背襯層(100)被設(shè)計 成在所述局部一氧化氮給藥裝置中的所述流體中提供所述一氧化氮局部壓力或濃度的增 加。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的局部一氧化氮給藥裝置，其特征在于，所述吸收層(200)包 括由凝膠材料構(gòu)成的基于凝膠的吸收系統(tǒng)，例如，超吸收性聚合物，超吸收性粉末SAP和/ 或超吸收性纖維SAF，所述基于凝膠的吸收系統(tǒng)被配置成吸收和保持所述流體。
4. 如前述權(quán)利要求中任一項所述的局部一氧化氮給藥裝置，其特征在于，所述流體是 活化流體，用于從包括在所述局部一氧化氮給藥裝置中的一氧化氮供體化合物中激活一氧 化氮的釋放。
5. 如權(quán)利要求1、2和3中任一項所述的局部一氧化氮給藥裝置，其特征在于，所述流體 是一種一氧化氮釋放流體，并且在所述局部一氧化氮給藥裝置使用時被應(yīng)用至所述局部一 氧化氮給藥裝置。
6. 如權(quán)利要求l所述的局部一氧化氮給藥裝置，其特征在于，所述吸收層(200)包括流 體貯存器，所述流體貯存器在流體級中為所述局部一氧化氮給藥裝置中的活化流體與一氧 化氮供體提供儲存與捕集。
7. 如權(quán)利要求6所述的局部一氧化氮給藥裝置，其特征在于，所述流體貯存器是一種 凝膠材料，所述凝膠材料在其邊界內(nèi)容納所述流體。
8. 如前述權(quán)利要求中任一項所述的局部一氧化氮給藥裝置，其特征在于，所述吸收層 (200)與所述一氧化氮滲透層(300)接觸，使得向所述皮膚區(qū)域提供一氧化氮的傳送。
9. 如權(quán)利要求8所述的局部一氧化氮給藥裝置，其特征在于，所述吸收層(200)被膠粘 至所述一氧化氮滲透層(300)。
10. 如前述權(quán)利要求中任一項所述的局部一氧化氮給藥裝置，其特征在于，所述吸收層 (200)被充分潤濕。
11. 如權(quán)利要求10所述的局部一氧化氮給藥裝置，其特征在于，所述吸收層(200)包括 大于60%的流體含量，例如80%或者大于90%的流體含量。
12. 如前述權(quán)利要求中任一項所述的局部一氧化氮給藥裝置，其特征在于，所述一氧化 氮滲透層(300)是一種對于氣態(tài)一氧化氮或溶解的一氧化氮而言具有選擇滲透性的膜，由 此所釋放的一氧化氮在所述局部一氧化氮給藥裝置內(nèi)被朝向所述皮膚區(qū)域引導(dǎo)。
13. 如權(quán)利要求12所述的局部一氧化氮給藥裝置，其特征在于，根據(jù)所述局部一氧化氮給藥裝置中的一氧化氮生成系統(tǒng)來選擇所述一氧化氮滲透層(300)。
14. 如權(quán)利要求13所述的局部一氧化氮給藥裝置，其特征在于，所述一氧化氮滲透層 (300)是允許流體傳輸?shù)挠蔁o紡材料或多孔材料制成的膜。
15. 如權(quán)利要求13所述的局部一氧化氮給藥裝置，其特征在于，所述一氧化氮滲透層 (300)由例如微孔膜或單塊的部分親水性嵌段聚合物膜這樣的高濕氣透過率MVTR材料制 成。
16. 如權(quán)利要求13所述的局部一氧化氮給藥裝置，其特征在于，所述一氧化氮滲透層 (300)由中MVTR材料或低MVTR材料制成。
17. 如權(quán)利要求13所述的局部一氧化氮給藥裝置，其特征在于，所述一氧化氮滲透層 (300)僅僅對一氧化氮?dú)怏w是可滲透的。
18. 如權(quán)利要求13所述的局部一氧化氮給藥裝置，其特征在于，所述一氧化氮滲透層 (300)由硅酮、共聚多酯、EVA、PTFE、或者對一氧化氮具有充分滲透性的PUR制成。
19. 如權(quán)利要求1所述的局部一氧化氮給藥裝置，其特征在于，所述一氧化氮滲透層 (300)對于一氧化氮分子是選擇性可滲透的，使得在所述一氧化氮的傳輸期間，所述一氧化 氮滲透層(300)是阻止一氧化氮供體化合物組分被經(jīng)由所述一氧化氮滲透層(300)傳輸?shù)?保護(hù)屏障。
20. 如前述權(quán)利要求中任一項所述的局部一氧化氮給藥裝置，其特征在于，所述一氧化 氮滲透層(300)包括相鄰于一個皮膚接觸增強(qiáng)層被布置的一個皮膚接觸增強(qiáng)層，或者具有 固有的皮膚接觸增強(qiáng)特性，使得在使用時所述皮膚接觸增強(qiáng)層或者固有的皮膚接觸增強(qiáng)特 性提供了充分的皮膚接觸，其中所述皮膚接觸增強(qiáng)層對于一氧化氮是可滲透的。
21. 如權(quán)利要求20所述的局部一氧化氮給藥裝置，其特征在于，所述皮膚接觸增強(qiáng)層 是粘結(jié)層，例如，硅凝膠層、壓敏粘結(jié)劑PSA、或水凝膠層，所述粘結(jié)層在所述增強(qiáng)層提之間 供接觸，并且當(dāng)使用時在所述一氧化氮滲透層(300)與所述皮膚區(qū)域之間提供良好的接 觸。
22. 如權(quán)利要求1所述的局部一氧化氮給藥裝置，其特征在于，包括流體引導(dǎo)系統(tǒng)，所 述流體引導(dǎo)系統(tǒng)包含有一氧化氮供體化合物，并且被布置成接收活化流體并將所述活化流 體引導(dǎo)至所述一氧化氮供體化合物，使得在使用中所述活化流體溶解所述一氧化氮供體化 合物，然后再將所述活化流體應(yīng)用至所述吸收層(200)中。
23. 如權(quán)利要求22所述的局部一氧化氮給藥裝置，其特征在于，所述流體引導(dǎo)系統(tǒng)是 以散布系統(tǒng)的形式，并且還包括至少一個流體連接端口以用于接收所述活化流體。
24. 如權(quán)利要求1所述的局部一氧化氮給藥裝置，其特征在于，所述一氧化氮供體化合 物和/或活化流體在使用前被與所述裝置分開儲存。
25. 如權(quán)利要求1或24所述的局部一氧化氮給藥裝置，其特征在于，包括包裝物，所述 包裝物是防濕氣、無氧、和/或避光的。
26. 如權(quán)利要求l所述的局部一氧化氮給藥裝置，其特征在于，所述背襯層(100)包括 密封且可重新閉合的開口 ，或者密封且可閉合的開口 ，例如，活化窗口 。
27. 如權(quán)利要求26所述的局部一氧化氮給藥裝置，其特征在于，所述吸收層的至少一 部分是通過所述開口可更換的。
28. 如權(quán)利要求26所述的局部一氧化氮給藥裝置，其特征在于，通過所述開口或流體連通端口提供到所述局部一氧化氮給藥裝置內(nèi)的流體通路。
29. 如前述權(quán)利要求中任一項所述的局部一氧化氮給藥裝置，其特征在于，所述裝置 被配置成提供在O. 01-100 iimol/(cm2*min)之間的一氧化氮劑量水平，例如，0. 1 y mol/ (cm2*min)，或者提供在0. 001-10 y mol/ (cm2*min)之間的 一 氧化氮劑量水平，例如， 0. 05 li mol/ (cm2*min)。
30. 如前述權(quán)利要求中任一項所述的局部一氧化氮給藥裝置，其特征在于，所述裝置包 括在0. 01-10mg/cm2范圍內(nèi)的一氧化氮供體化合物的量，例如，0. lmg/cm、或0. 2mg/cm2。
31. —種試劑盒，其包括如權(quán)利要求1至31中任一項所述的局部一氧化氮給藥裝置，而 且所述試劑盒還包括用于一氧化氮供體化合物和活化流體的隔離容器，所述一氧化氮供體 化合物與所述活化流體通過一個可移除的密封件被彼此隔離開，使得在使用所述裝置時， 在將所述一氧化氮供體化合物與所述活化流體傳輸給所述裝置之前，所述一氧化氮供體化 合物與所述活化流體是可混合的。
32. —氧化氮在藥劑制造中的使用，包括背襯層(ioo)，其對一氧化氮是基本上不可滲透的，并在所述藥劑中被布置和配置成在一氧化氮釋放期間限制一氧化氮濃度的損失；一氧化氮滲透層(300)，其在所述藥劑的使用中被取向成朝向?qū)⒁M(jìn)行處理的區(qū)域；以及吸收層(200)，其位于所述背襯層(100)與所述一氧化氮滲透層(300)之間，并且被布 置成使得一氧化氮釋放流體被保持在所述吸收層(200)中；以這樣的方式，使得從所述一氧化氮釋放流體所釋放的一氧化氮通過所述給藥裝置內(nèi) 一氧化氮局部壓力或者濃度的增加，從而在所述給藥裝置內(nèi)被朝向皮膚區(qū)域引導(dǎo)并且通過 所述一氧化氮滲透層(300)。
33. —種一氧化氮局部給藥的方法，包括從權(quán)利要求1至31中任一項所述的一氧化氮給藥裝置中的一氧化氮供體系統(tǒng)中一氧 化氮的釋放；將激活的一氧化氮給藥裝置放置成與身體的皮膚區(qū)域接觸，使所述給藥裝置的一氧化 氮滲透層(300)取向成朝向所述皮膚區(qū)域；以及經(jīng)由所述一氧化氮滲透層(300)從所述一氧化氮給藥裝置向所述皮膚區(qū)域進(jìn)行一氧 化氮局部給藥，其中根據(jù)所述一氧化氮供體系統(tǒng)的毒性水平來選擇性地選擇所述一氧化氮滲透層(300) 的滲透性。
34. 如權(quán)利要求33所述的方法，其特征在于，包括從所述一氧化氮供體系統(tǒng)釋放所述 一氧化氮，使得所述一氧化氮給藥裝置中的局部壓力增加，并因而使得所述一氧化氮給藥 裝置中溶解的一氧化氮的濃度增加，以用于所述一氧化氮的給藥。
35. 如權(quán)利要求34所述的方法，其特征在于，包括通過對于一氧化氮可滲透的皮膚接 觸增強(qiáng)層將所述一氧化氮給藥裝置固定到所述皮膚區(qū)域。
36. 如權(quán)利要求34所述的方法，其特征在于，所述一氧化氮供體系統(tǒng)包括吸收體單元， 所述吸收體單元與所述一氧化氮供體系統(tǒng)的一氧化氮供體化合物相互作用，確保所述一氧 化氮供體化合物離開所述貼片的徙動被最小化，并且在所述貼片中的沉淀作用之后捕集所述一氧化氮供體化合物的剩余物。
37. 如權(quán)利要求34所述的方法，其特征在于，所述一氧化氮供體系統(tǒng)包括吸收體單元， 所述吸收體單元提供一氧化氮供體化合物與活化系統(tǒng)的持續(xù)接觸，以用于一氧化氮的持續(xù) 釋放。
38. —種處理方法，包括按照權(quán)利要求33所述的方法進(jìn)行一氧化氮給藥；其中，所述皮膚區(qū)域是治療處理部位，例如，周邊神經(jīng)病變部位、糖尿病性潰瘍部位、創(chuàng) 傷部位、皮膚感染部位、例如甲癬那樣的真菌皮膚侵襲部位、混合的皮膚感染部位、和/或 例如疣那樣的病毒侵襲部位。
39. —種美容處理方法，包括根據(jù)如權(quán)利要求33所述的方法進(jìn)行一氧化氮給藥，其中所述皮膚區(qū)域是美容處理部 位，例如，通過所述一氧化氮進(jìn)行縮減的疤痕部位，或者通過所述一氧化氮進(jìn)行提緊的下垂 皮膚或皺紋部位。
全文摘要
本申請公開了一種局部皮膚給藥裝置，例如，貼片，用于一氧化氮(NO)至哺乳動物的處理部位的局部給藥。在一個實施例中，該貼片具有三個層帶有活化窗口的背襯層，作為貯存器的吸收芯，以及具有朝向皮膚的粘結(jié)層的NO滲透膜。在應(yīng)用該貼片之前，將NO供體作為一種溶劑通過該活化窗口施加到該裝置中。在活化之后，該窗口被關(guān)閉，且蓋與背襯層對于NO都是非滲透的，以便增加NO的局部壓力，并因而增加溶解的NO的濃度。采用粘結(jié)層將該貼片固定到將進(jìn)行處理的區(qū)域上，該粘結(jié)層確保了在整個處理期間的充分接觸。生成的NO在該貼片內(nèi)移動，并可通過NO滲透層朝向?qū)⒈惶幚淼膮^(qū)域散逸。根據(jù)所需療法的不同，貼片的釋放曲線也不相同，并據(jù)此選擇貼片釋放曲線。
文檔編號A61L15/44GK101730527SQ200780053039
公開日2010年6月9日 申請日期2007年3月27日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月27日
發(fā)明者L·林德格倫, L·馬林德, R·索森 申請人:氧化氮實驗室公司