專利名稱：：砷化合物用于治療疼痛和炎癥的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：紊亂的方法和組合物。更具地體，本發(fā)明的方法和組合物涉及使用偏亞砷酸鈉(NaAs02)、三氧化二砷(As203)和/或六氧化四砷(As406)或其鹽來治療疼痛、炎癥及自身免疫性和免疫性紊亂。
背景技術(shù)：
：疼痛感覺或疼痛知覺由一組專門的感覺神經(jīng)元，術(shù)"^吾稱為痛覺感受器，的化，從而導(dǎo)致識別潛在的有害刺激。然而，不恰當(dāng)或者過量地活化痛覺感受器能夠?qū)е聹p弱急性或慢性疼痛。通常，當(dāng)游離神經(jīng)末梢遭受機械、熱、化學(xué)或其它有害刺激時會經(jīng)歷疼痛，該游離神經(jīng)末梢構(gòu)成皮膚以及某些內(nèi)在組織的痛覺接收器。該痛覺接收器能夠沿著傳入神經(jīng)元將信號傳輸入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并從而到達(dá)大腦。疼痛的原因能夠包括炎癥、物理傷害、傳染病、化學(xué)或缺氧損傷、肌肉痙攣和神經(jīng)性事件或綜合癥的發(fā)作。通過限制功能、減少活動性、合并睡眠(complicatingsleep)以及顯著地干擾生活質(zhì)量來無效處理疼痛對經(jīng)歷疼痛的人是有害的。炎癥是一種生理狀態(tài)，該生理狀態(tài)在急性形式下以疼痛、發(fā)熱、發(fā)紅、發(fā)腫和功能喪失等典型征兆為特征。當(dāng)組織損壞時能夠發(fā)生炎性疼痛。例如，物理事件、化學(xué)事件和熱事件、外科手術(shù)、感染和自身免疫性疾病能夠造成組織損壞和炎癥。當(dāng)組織損壞時，許多內(nèi)生性誘導(dǎo)疼痛的物質(zhì)，例如緩激肽和組胺，能夠從受損的組織中釋放。該內(nèi)生性誘導(dǎo)疼痛的物質(zhì)能夠結(jié)合至感覺神經(jīng)末梢的接收器，并從而啟動傳入的疼痛信號。此外，誘導(dǎo)疼痛的物質(zhì)能夠從痛覺傳入末梢釋放，且從神經(jīng)末梢釋放的神經(jīng)肽能夠加重炎性反應(yīng)。這樣，在炎癥期間，可能萌發(fā)肽能外圍纖維和增量的肽，許多纖維素顯示出物質(zhì)P(SP)與降鈣素基因相關(guān)的肽(CGRP)共存。物質(zhì)P能夠誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞收縮，其轉(zhuǎn)而造成外滲，而允許其它物質(zhì)(緩激肽、AIP、組胺)能夠進入傷害區(qū)(theciteofinjury)和傳入神經(jīng)末梢。由感覺神經(jīng)末梢釋放的物質(zhì)P也能夠使肥大細(xì)胞顆?；?。由于諸如組胺和血清胺的炎癥介質(zhì)的釋放以及催化緩激肽產(chǎn)生的蛋白化解酶的釋放，該過程被認(rèn)為是神經(jīng)源性炎癥中的重要因素。CGRP顯然不產(chǎn)生血漿外滲，但是其是有效的血管擴張劑，且也與SP以及其它炎癥介質(zhì)協(xié)同作用，以提高血漿外滲。所有上面列出的炎癥介質(zhì)能夠敏化疼痛感受器或者產(chǎn)生疼痛。因此，抑制炎癥介質(zhì)的釋放和/或活動可能在治療以下普通炎癥性疾病中是有用的諸如，例如，哮喘、關(guān)節(jié)炎、皮炎、鼻炎、膀胱炎、齒齦炎、血栓性靜脈炎、青光眼、胃腸疾病(astro-intestitaldiseases)或偏頭痛。盡管炎性疼痛通常是可逆的，且當(dāng)受損的組織被修復(fù)或者誘導(dǎo)疼痛的刺激物被移除時可減退，然而，目前用于治療慢性炎性疼痛的方法具有許多缺點和不足。因而，治療疼痛癥狀的典型的口服給藥、注射給藥或局部施用的止痛藥物，例如，治療引起炎性疼痛因素的抗生素，能夠造成藥物大面積全身分布和不良副作用。此外，目前用于炎性疼痛的治療經(jīng)歷短期的藥物療效，隨著可能產(chǎn)生的不斷增長的耐藥性和抗藥性、抗體發(fā)展和/或藥物依賴和上癮，必須頻繁地重復(fù)給藥，所有的這些治療均不能令人滿意。而且，頻繁的藥物施用增加了對患者用藥方案的開支，且可能要求患者記得遵守劑量時間表。(NSAID);以及諸如嗎啡的阿片類藥物。NSAID通過抑制由受損傷的組織釋放的前列腺素的產(chǎn)生來減輕疼痛。已經(jīng)顯示前列腺素是疼痛和炎癥的外圍介質(zhì)(如在關(guān)節(jié)炎疾病中)，以及降低它們的濃度可對患者提供救助。已經(jīng)表明前列腺素參與脊髓和大腦中疼痛的調(diào)節(jié)，這可以解釋NSAID在某些不涉及炎癥或外圍組織損傷的疼痛狀態(tài)中的止痛效果。然而，前列腺僅僅是若干疼痛介質(zhì)中的一個。因此，NSAID具有活性上限，在此活性上限，增加劑量不會減輕更多疼痛。此外，NSAID具有副作用，這限制了其使用。例如，其能夠造成對胃腸道的刺激，且長期使用可能導(dǎo)致內(nèi)臟發(fā)展大量的潰瘍。這在頻繁使用NSAID治療關(guān)節(jié)炎癥狀的高齡患者中顯得尤為真實。阿片類藥物的治療作用是作用于包括大腦和脊髓在內(nèi)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)。阿片類藥物抑制初級感覺傳入(主要為C-纖維)和投射神經(jīng)元之間神經(jīng)傳遞的效率。它們通過促使這些突觸雙方元素超極化的延長來實現(xiàn)。使用阿片類藥物對減輕大部分類型由惡性腫瘤造成的急性疼痛和慢性疼痛是有效的。然而，存在許多對阿片類止痛藥部分或者完全抵抗的慢性惡性疼痛狀況，尤其是那些涉及神經(jīng)壓迫的狀況，例如通過胂瘤的形成和生長。不利的是，阿片類藥物也具有不需要的副作用，這些副作用包括呼吸系統(tǒng)的抑制、便秘、包括鎮(zhèn)靜的精神效應(yīng)、欣快癥和賴藥性。這些副作用在劑量與產(chǎn)生鎮(zhèn)痛時的劑量相似時產(chǎn)生，并因而限制了能夠施予患者的劑量。此外，諸如嗎啡和海洛因的阿片類藥物是眾所周知的濫用藥物，其常常導(dǎo)致耐藥性和身體依賴性快速增長。隨著耐藥性的發(fā)展，產(chǎn)生相同止痛效果所必需的藥物劑量和頻率隨時間而增加。這可能導(dǎo)致以下狀況由于之前所提到的副作用，減輕慢性持續(xù)性疼痛所必需的劑量可能危及性命。本文所用的術(shù)語"慢性，，意指疼痛持續(xù)一個月或更長。"急性疼痛，，定義為比慢性疼痛短，且高強度的疼痛。盡管源自炎癥和肌肉痙攣的疼痛能夠通過初級感覺神經(jīng)元游離末梢的機械或化學(xué)刺激而啟動，但是神經(jīng)性疼痛不要求對外圍、游離神經(jīng)末梢的初始刺激。神經(jīng)性疼痛是持續(xù)性或慢性疼痛綜合癥，其能夠由神經(jīng)系統(tǒng)、外周神經(jīng)、背根神經(jīng)節(jié)、背根、或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損壞而產(chǎn)生。神經(jīng)性疼痛涉及在沒有刺激物存在時疼痛信號的傳輸，并且通常由神經(jīng)系統(tǒng)的損壞而產(chǎn)生。在大多數(shù)情況下，此種疼痛被認(rèn)為是在外圍系統(tǒng)初始損壞(例如，經(jīng)由直接損傷或全身性疾病)之后，由于外圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的敏化而出現(xiàn)。神經(jīng)性疼痛通常是灼痛、刺痛且強度是持續(xù)的，且可能有時比初始損傷或誘導(dǎo)其的疾病過程更弱?，F(xiàn)有的治療神經(jīng)性疼痛的藥物大多無效。諸如嗎啡的阿片類藥物是有效的止痛劑，但是它們的使用由于之前所提到的下述不良作用而受到限制諸如快速發(fā)展的耐藥性、身體上癮和停藥性質(zhì)，以及呼吸抑制、精神障礙，以及與伴隨性便秘、惡心、嘔吐以及內(nèi)分泌和自主神經(jīng)系統(tǒng)的變化相關(guān)的降低性腸道運動。此外，神經(jīng)性疼痛常常對常規(guī)阿片類藥物鎮(zhèn)痛方案不響應(yīng)或者僅僅部分響應(yīng)。釆用N-曱基-D-天冬氨酸拮抗劑克他命或a-(2)-腎上腺素激動劑氯壓定能夠減輕急性或慢性疼痛，并允許降低阿片類藥物的消耗量，但是這些制劑常常由于巨大的副作用耐受性差。神經(jīng)性疼痛綜合癥包括異痛癥、諸如帶狀皰滲后遺神經(jīng)痛和三叉經(jīng)痛癥的各種神經(jīng)痛、幻痛和復(fù)雜性局部疼痛綜合征，諸如反射交感性失謄癥和灼性神經(jīng)痛。灼性神經(jīng)痛的特點通常是自發(fā)性灼痛結(jié)合痛覺過敏和痛覺超敏。不利的是，沒有充分、可測且特定治療確診的神經(jīng)性疼痛的現(xiàn)有方法(WoolfC.etal.，NeuropathicPain:Aetiology,Symptoms,Mechanisms,andManagement,Lancet1999;353:1959-64),這是因為目前用于神經(jīng)性疼痛的治療方法由以下組成僅〗又i殳法通過心理或職業(yè)治療法來幫助患者來應(yīng)付，而不是通過減輕或者消除所遭受的疼痛。因而，仍然需求用于治療持續(xù)性慢性和急性疼痛(包括炎性疼痛)的改進方法或化合物。也需求用于治療免疫性和自身免疫性疾病和癥狀的改進方法和制劑。根據(jù)本公開內(nèi)容，這些需求可通過施用砷化合物來實現(xiàn)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明解決了
背景技術(shù)：
中所記載的局限性，提供了用于減輕炎癥和/或慢性、急性和/或疼痛的新方法。本發(fā)明部分基于發(fā)現(xiàn)和證實諸如偏亞砷酸鈉(NaAs02)、三氧化二砷(As203)和/或六氧化四砷(As406)或其鹽的砷化合物可用來減輕炎癥和疼痛。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，本公開內(nèi)容提供用于治療遭受慢性和/或急性疼痛的哺乳動物(例如，人類)的方法。根據(jù)本發(fā)明該方面的某些實施方式，本公開內(nèi)容提供以下方法使用砷化合物，優(yōu)選為偏亞砷酸鈉(NaAs02)、三氧化二砷(As203)和/或六氧化四砷(As406)或其鹽，來治療或預(yù)防包括以下的疼痛例如，內(nèi)臟痛(諸如胰腺炎)、與癌相關(guān)的疼痛(諸如轉(zhuǎn)移性癌)、中樞性疼痛綜合癥(諸如由中風(fēng)引起的疼痛)、手術(shù)后疼痛綜合癥(例如，乳房切除術(shù)后綜合癥)、骨和關(guān)節(jié)疼痛(骨關(guān)節(jié)炎)、脊柱疼痛(例如，急性和慢性腰疼痛)、肌筋膜疼痛(肌肉損傷)、術(shù)后和術(shù)前疼痛以及預(yù)先鎮(zhèn)痛、慢性痛、痛經(jīng)以及與咽痛和各種器官炎性疼痛(津喘、骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)相關(guān)的疼痛。在示例性的實施方式中，本發(fā)明提供使用偏亞砷酸鈉(NaAs02)、三氧化二砷(As203)和/或六氧化四砷(As406)或其鹽制備局部、口服或胃腸外用藥組合物，以治療急性和慢性痛覺過敏。本發(fā)明的一個方面提供了用于治療炎癥的方法，其包括向哺乳動物施用在治療上足夠量的無才幾砷化合物，例如，偏亞砷酸鈉(NaAs02)、三氧化二砷(As20J和/或六氧化四砷(As406),其中，施用這些化合物使得哺乳動物的炎性癥狀在臨床上有顯著改善。在本發(fā)明的實施方式中，炎性癥狀臨床上有顯著改善包括以下中的一個或多個a)減輕或抑制疼痛；b)減輕或抑制發(fā)腫；c)減輕或抑制發(fā)紅；d)降低或抑制受影響組織的溫度；以及e)減少或抑制功能性喪失。為了本發(fā)明的目的，可以進行下述推斷但并不依賴于該推斷，即組胺、細(xì)胞分裂素和其它多肽釋放可能在炎性癥狀中產(chǎn)生，諸如在哞喘患者肺部產(chǎn)生。因而，在一個實施方式中，本發(fā)明的方法包括局部或全身性施用偏亞砷酸鈉，以治療在例如哞喘氣道和與癌相關(guān)的壞死中出現(xiàn)的炎癥和/或組織損傷。在另一個實施方式中，本發(fā)明的方法在個體受損組織處局部施用偏亞砷酸鈉、三氧化二砷和/或六氧化四砷來治療炎癥。在其它的實施方式中，本發(fā)明提供治療與炎癥，例如在癌相關(guān)的疾病或自身免疫性誘發(fā)的疾病中的組織纖雉癥，相關(guān)的疼痛和/或組織損傷的方法?？赏ㄟ^本發(fā)明方法治療的免疫性和自身免疫性疾病包括內(nèi)分泌、神經(jīng)肌肉、結(jié)締組織、心肺、骨骼和胃腸系統(tǒng)的免疫性和自身免疫性疾病。尤其是，本發(fā)明的砷化合物可用來治療自身免疫性紊亂和免疫調(diào)節(jié)紊亂，諸如多發(fā)性硬化和其它與免疫相關(guān)的癥狀。在另一個實施方式中。由傳染病引起的炎癥和疼痛(包括細(xì)菌性感染、病毒性感染、寄生蟲感染)可通過本發(fā)明的方法來治療。本發(fā)明的方法包括根據(jù)情況施用有效量的偏亞砷酸鈉、三氧化二砷和/或六氧化四砷。在優(yōu)選的實施方式中，該有效量范圍從約10微克至約200毫克，優(yōu)選為分劑量腸胃外、鞘內(nèi)、口服、通過吸入或局部來給藥。為了本發(fā)明的目的，進一步可以進行下述推斷但并不依賴于該推斷，即偏亞砷酸鈉、三氧化二砷和/或六氧化四砷抑制和/或損耗參與產(chǎn)生自身免疫性抗體和損害組織的白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞。因而，在示例性的實施方式中，本發(fā)明的方法提供局部或全身性施用偏亞砷酸鈉、三氧化二砷和/或六氧化四砷，以治療自身免疫誘發(fā)的炎癥和/或組織損傷。本文中所使用的術(shù)語"痛覺過敏"或"痛覺過敏的感覺"是指對疼痛極度敏感，其一種形式是通過損害機體軟組織中的痛覺感受器而造成的。能夠通過焦點區(qū)域、離散區(qū)域，或作為更分散的、全身性的形式經(jīng)歷痛覺過敏。調(diào)節(jié)系統(tǒng)的研究已經(jīng)證實可能以后者，即分散的形式經(jīng)歷學(xué)習(xí)性痛覺過敏。焦點形式通常與損傷有關(guān)，且分為兩種亞類原發(fā)性痛覺過敏表示痛覺敏感性直接在損傷組織中發(fā)生；繼發(fā)性痛覺過敏表示在周圍未受損組織中發(fā)生。應(yīng)當(dāng)理解之前的一般性描述和隨后的詳細(xì)描述僅為示例性和說明性的，其不限制本發(fā)明所要求保護的范圍。圖1為對大鼠中骨壞死和炎癥的組織病理學(xué)評估所獲得的數(shù)據(jù)的柱狀圖，其中以偏亞砷酸鈉處理由腫瘤負(fù)荷引起的該骨壞死和炎癥。具體實施例方式本發(fā)明提供了治療患有疼痛和/或炎性疾病或癥狀的哺乳動物(例如人)的方法。在具體的實施方式中，此種方法包括局部或全身性施用砷化合物，優(yōu)選為偏亞砷酸鈉(NaAs02)、三氧化二砷(As203)和/或六氧化四砷(As406)或其形成的鹽，以治療炎癥和急性和/或慢性疼痛。在某些實施方式中，偏亞砷酸鈉(NaAsOJ、三氧化二砷(As203)和/或六氧化四砷(AsA)或其鹽用來治療或預(yù)防疼痛，該疼痛包括例如，內(nèi)臟痛(諸如胰腺炎、間質(zhì)性膀胱炎、腎絞痛、前列腺炎、慢性盆腔痛)、與癌相關(guān)的疼痛、"陰門處疼痛"，例如外陰痛、幻肢痛、根撕脫、神經(jīng)根病(疼痛的外傷性單神經(jīng)病、疼痛的嵌壓性神經(jīng)病、腕管綜合癥、尺神經(jīng)病、跗管綜合癥、疼痛的糖尿病神經(jīng)病變、疼痛的多神經(jīng)病、三叉神經(jīng)痛)、中樞性疼痛綜合癥(潛在地由神經(jīng)系統(tǒng)的任何程度的任何損傷造成，其包括但不限于中風(fēng)、多發(fā)性硬化、脊髓損傷)、手術(shù)后疼痛綜合癥(例如，乳房切除術(shù)后綜合癥、開胸手術(shù)后綜合癥、殘端痛)、骨和關(guān)節(jié)疼痛(骨關(guān)節(jié)炎)、脊柱疼痛(例如，急性和慢性腰痛、頸痛、推管狹窄)、肩痛、重復(fù)性運動痛、急性痛諸如牙痛、喉嚨痛、癌痛、肌筋膜疼痛(肌肉損傷、纖維肌痛)、術(shù)后和術(shù)前疼痛以及預(yù)先鎮(zhèn)痛(包括但不限于，一般性手術(shù)、整形外科手術(shù)和婦產(chǎn)科手術(shù))、慢性痛、痛經(jīng)(原發(fā)性和繼發(fā)性)、以及與咽痛和包括免疫反應(yīng)和自身免疫疾病的各種起端炎性疼痛(例如，骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性疾病、腱鞘炎和痛風(fēng)、強直性脊柱炎、粘液嚢炎、狼瘡)。本發(fā)明的砷化合物也可用于治療包括群集性頭痛的頭痛、預(yù)防性和急性使用的偏頭痛、中風(fēng)、閉合性頭顱外傷、癌癥、濃毒病、齒齦炎、骨質(zhì)疏松癥、良性前列腺增生和膀胱過動癥。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解疼痛是各種類型的紊亂。在本發(fā)明的方法和組合物中，術(shù)語"疼痛"將表示包括急性和持續(xù)性疼痛在內(nèi)的所有類型的疼痛。優(yōu)選地，該術(shù)語將表示持續(xù)性疼痛，諸如但不限于，糖尿病性神經(jīng)病、肌痛、與軀體形式紊亂相關(guān)的疼痛、關(guān)節(jié)痛、癌痛、頸痛、肩痛、背痛、群集性頭痛、緊張型頭痛、偏頭痛、皰滲、神經(jīng)痛、幻肢痛、中樞性疼痛、牙痛、抗NSAID痛、內(nèi)臟痛、外科手術(shù)痛、術(shù)后痛、骨損傷痛、接生期間痛、由灼傷產(chǎn)生的痛(包括曬傷)、產(chǎn)后痛、咽痛和包括膀胱炎在內(nèi)的與泌尿生殖道相關(guān)的痛。術(shù)語持續(xù)性痛也將優(yōu)選表示傷害性疼痛或傷害性知覺。本發(fā)明的另一個方面提供了用于治療炎癥的方法，其包括向哺乳動物施用在治療上足夠量的無機砷化合物，例如偏亞砷酸鈉(NaAs02),其中，施用該化合物使得在哺乳動物的炎性癥狀在臨床上有顯著改善。在本發(fā)明的實施方式中，炎性癥狀在臨床上有顯著改善包括以下一個或多個a)減輕或抑制疼痛；b)減輕或抑制發(fā)腫；c)減輕或抑制發(fā)紅；d)減輕或抑制發(fā)熱；e)減少或抑制功能性喪失。哮喘是包括炎癥和支氣管收縮兩種因素的氣道疾病。哮喘的治療方案基于癥狀的嚴(yán)重性。輕微狀況可不用治療或僅用吸入性(3(B)興奮劑進行治療，吸入性|3(B)興奮劑影響支氣管收縮因素，但是患有較嚴(yán)重哮喘的患者通常以吸入式皮質(zhì)類固醇有規(guī)律地治療，該吸入式皮質(zhì)類固醇在很大程度上本身是抗炎的。本發(fā)明的某些其它實施方式中，偏亞砷酸鈉用來治療或預(yù)防反應(yīng)過度的氣道，以及用來治療或預(yù)防與氣道疾病相關(guān)的炎癥事件，例如包括過敏性譯喘(特應(yīng)性或非特應(yīng)性)在內(nèi)的嗜喘，以及運動誘發(fā)的支氣管收縮，職業(yè)性哞喘，病毒或細(xì)菌觸發(fā)性嗜喘，其它非過敏性哮喘以及"嬰幼兒喘息綜合癥"(wheezy-infantsyndrome)。慢性阻塞性肺疾病(C0PD)是另一種具有炎癥和支氣管收縮因素的常見疾病。該疾病可能是致命性的，且該癥狀引發(fā)的發(fā)病率和死亡率是相當(dāng)多的。目前，沒有能夠改變該病程的已知藥物治療。根據(jù)本發(fā)明的一個示例性實施方式，本發(fā)明的砷化合物，例如偏亞砷酸鈉，可用來治療慢性阻塞性肺疾病，包括肺氣肺、成人呼吸窘迫綜合癥、支氣管炎、肺炎，過敏性鼻炎(季節(jié)性和常年性)以及血管運動性鼻炎。其還可以有效抵抗肺塵癥，包括鋁塵肺、煤塵肺、石棉肺、石末肺、鴕鳥毛塵肺(ptilosis)、鐵塵肺，硅肺，煙塵肺以及棉尖肺。此外，根據(jù)本發(fā)明的其它實施方式，本發(fā)明的砷化合物，諸如偏亞砷酸鈉，可用于治療炎癥性腸病，包括克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎、腸易激綜合征、胰腺炎、腎炎、膀胱炎(間質(zhì)性膀胱炎)、葡萄膜炎、炎性皮膚紊亂例如牛皮癬和濕滲、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，以及由與燒傷、扭傷或骨折相關(guān)的外傷所產(chǎn)生的皮下水肺、腦水胂以及血管性水腫。其可用于治療糖尿病血管并發(fā)癥、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病視網(wǎng)膜病、毛細(xì)血管后阻力或者與胰島炎(例如高血糖、多尿、蛋白尿和增加的亞硝酸鹽和血管舒緩素尿排泄)相關(guān)的糖尿病癥狀。本發(fā)明的砷化合物，優(yōu)選為偏亞砷酸鈉，可以用作治療胃腸道或子宮痙攣的平滑月幾;^弛劑。此外，它們可以有效抗低肝臟疾病、多發(fā)性硬化、心血管疾病，例如動脈硬化癥、充血性心力衰歇、心肌梗塞；神經(jīng)退行性疾病，例如帕金森氏病和阿爾茨海默氏病、癲癇癥、濃毒性休克例如作為抗血量減少制劑和/或抗低血壓制劑。在另一個實施方式中，本發(fā)明的砷化合物用來預(yù)防和/或治療炎癥性肝臟疾病或多發(fā)性硬化。根據(jù)本發(fā)明，另一個實施方式提供了使用局部用組合物中的砷化合物，尤其是偏亞砷酸鈉，來治療、減輕或預(yù)防局部發(fā)炎。在一個實施方式中，向哺乳動物施用砷化合物，例如偏亞砷酸鈉，來減輕或預(yù)防組胺釋》文。根據(jù)本發(fā)明，在另一個實施方式中，向哺乳動物(例如人)施用本發(fā)明的偏亞砷酸鈉或其它砷化合物，以治療或減輕與免疫調(diào)節(jié)性和/或自身免疫性疾病，例如，全身性紅斑狼瘡(SLE)、自身免疫性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、系統(tǒng)性血管炎；胰島素依賴性糖尿病(IDDM;I型糖尿病，炎癥性腸病(IBD));移植物抗宿主病(GVHD);脂瀉病，自身免疫性曱狀腺疾病，干燥綜合征，自身免疫性胃炎，潰瘍性結(jié)腸炎；克羅恩氏??；自身免疫性肝炎，原發(fā)性膽汁性肝硬化；原發(fā)性硬化性膽管炎；皮膚自身免疫疾??；自身免疫性擴張型心肌??；多發(fā)性硬化(MS);重癥肌無力(MG);血管炎(例如，高安氏動脈炎和韋格納氏肉芽腫病)，肌肉的自身免疫疾病，自身免疫性神經(jīng)肌肉紊亂，例如強直性脊柱炎，多發(fā)性硬化及急性擴散性腦炎；免疫調(diào)節(jié)性神經(jīng)??；自身免疫性睪丸疾病，自身免疫性卵巢疾病，自身免疫性葡萄膜炎，格雷夫斯氏病，牛皮褲，強直性脊柱炎，艾迪生病，橋本氏曱狀腺炎，特發(fā)性血小板減少性紫癜，自身免疫性肺病，諸如韋格納氏疾病和變應(yīng)性肉芽腫性血管炎綜合癥(Churg-Strausssyndrome);免疫性肺疾病，諸如哮喘，浸潤性肺病，超過敏性肺病和肉狀瘤?。话财げ『投嗉⊙椎钠ぜ⊙?；以及白癜風(fēng)。本發(fā)明的方法可預(yù)期減緩或阻止炎癥發(fā)展，至少改變一些癥狀，機能，和/或增加幸存和疾愈。根據(jù)本發(fā)明的某些其它方面，偏亞砷酸鈉(NaAs02)、三氧化二砷(As203)和/或六氧化四砷(AsA)或其鹽可以用來抑制和/或耗盡白細(xì)胞或淋巴細(xì)胞及它們的分泌物，其與人體內(nèi)自身免疫性紊亂的發(fā)作有關(guān)。根據(jù)本發(fā)明該方面的一個實施方式，施用偏亞砷酸鈉能夠?qū)е聹p低自身抗體的水平，B細(xì)胞(Bcells)產(chǎn)生自身抗體，和/或自身反應(yīng)性T細(xì)胞(Tcells)。與預(yù)處理水平相比，這些細(xì)胞類型或它們的分泌物中任何一項的減少可以達(dá)到，例如至少10%、20%、30%、50°/。、70°/。或更多。根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的砷化合物能夠單獨使用，或者與其它已知的疼痛和/或抗炎藥物(例如，NSAID)結(jié)合使用。也涵蓋砷化合物的組合。上述疾病和癥狀的動物模型在本領(lǐng)域是已知的，并適用于評價本發(fā)明化合物的潛在效用。最后，本發(fā)明的化合物作為研究工具(在活體內(nèi)或在試管中)也是有用的。本發(fā)明的方法能夠用來治療患有疼痛和/或炎癥(如與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有關(guān)的疼痛或與譯喘有關(guān)的疼痛)的哺乳動物。哺乳動物的實例包括人或其它靈長類(如黑猩猩)、嚙齒目動物(如小鼠，大鼠或豚鼠)、兔子、貓、狗、馬、牛和豬。在一些承受痛苦的患者中，該治療期望抑制疼痛和/或炎性癥狀的發(fā)展，并改善疼痛和/或炎性癥狀。施用方法根據(jù)本發(fā)明，可使用任何合適的施用方式，其包括但不限于，腸胃外給藥，例如靜脈、皮下、肌肉和鞘內(nèi)給藥；也可采用口服，鼻腔，直腸或陰道給藥；直接進入瘤中；透皮貼劑；植入裝置(尤其用于緩釋)；也可采用吸入器，長效補給投藥以及最后，局部給藥。給藥方式將根據(jù)所使用的砷化合物以及欲治療的疾病類型而發(fā)生變化。所使用的藥用組合物可以是無菌的生理可接受的(水或有機)溶液、膠狀懸浮液、乳膏、油膏、糊劑、膠嚢、嚢片、片劑和扁嚢劑。包含本發(fā)明砷化合物的藥用組合物能夠容納在密封的無菌玻璃容器內(nèi)和/或安瓿內(nèi)。此外，有效成分可以單獨或者與目標(biāo)抗體結(jié)合而裝入微膠嚢或膠嚢的脂質(zhì)體、嚢泡(noisome)或脂肪泡(lipofoam)內(nèi)。應(yīng)當(dāng)意識到也包括給藥的延遲緩慢和持續(xù)釋放形式。13配方本發(fā)明的砷化合物可配制成藥物制劑，以用于向哺乳動物投藥來治療疼痛和炎癥。對于口服給藥而言，藥物制劑可以為流體形式，例如，溶液、糖漿或懸浮液，或作為在使用前用于與水或其它合適介質(zhì)重新組合的藥物產(chǎn)品。這樣的流體制劑可通過常規(guī)手段用配藥學(xué)上可接受的添加劑來制備，諸如懸浮劑(例如，山梨醇糖漿、纖維素衍生物、氫化食用脂肪)；乳化劑(例如，印磷脂或阿拉伯樹膠)、無水介質(zhì)(例如，杏仁油、油酯或分餾后的植物油)；以及防腐劑(例如，對羥基苯曱酸曱酯或?qū)αu基苯曱酸丙酯或山梨酸)。藥物制劑可通過常規(guī)方法用配藥學(xué)上可接受的賦形劑例如接合劑(如，預(yù)膠化玉蜀黍淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)而制備成，例如片劑或膠嚢的形式；填充劑(例如，乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣)；潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、滑石或硅土)；分解劑(例如，馬鈴薯淀粉或羥基乙酸淀粉鈉)；或潤濕劑(例如，十二烷基硫酸鈉)。片劑可以采用本領(lǐng)域熟知的方法來包裹。用于口服給藥的制劑可適當(dāng)配制成賦予有效化合物的長效性。對于口腔給藥而言，組合物可采用以常規(guī)手段配制的片劑或錠劑。對于吸入給藥方式而言，本發(fā)明用于使用的化合物采用合適的推進劑例如二氯二氟曱烷、三氯氟曱烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適的氣體，以噴霧形式從加壓的包裝或噴霧器中便利地釋放出來。就加壓的噴霧器而言，劑量單位可以通過配置用于釋放計量數(shù)量的閥來確定。用在吸入器或吹入器中的例如明膠的密封艙和藥筒可配制成含有化合物的粉末混合物和合適的粉末基諸如乳糖或淀粉?；衔锟膳渲朴糜谕ㄟ^注射例如，通過彈丸注射或連續(xù)注射進行腸胃外給藥。此配方是無菌的。用于注射的配方可以以單位劑量形式存在，例如存在于安瓿中或多次使用的容器(multi-dosecontainers)中，并含有添加的防腐劑。組合物可釆用如油介質(zhì)或水介質(zhì)的懸浮液、溶液或乳狀液的形式，且可包含配方制劑如助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?？蛇x地，在使用前，活性成分可以是粉末形式以用于與合適的介質(zhì)，例如無菌無熱原的水相組合?；衔镆部膳渲瞥芍蹦c用組合物，諸如栓劑或保留灌腸劑，其例如包含常規(guī)栓劑基質(zhì)如可可油或其它甘油酯。除前面所述的配方外，化合物也可配制為長效制劑。此種長效配方可通過植入(例如，皮下植入或肌肉植入)或通過肌肉注射來給藥。因此，例如，化合物可以用合適的聚合體或疏水材料(例如，作為可接受油相中的乳膠)或離子交換樹脂來配制，或者可配制成微溶衍生物，例如，微溶鹽。脂質(zhì)體和乳膠熟知的是用于親水藥物的運載工具或載體。如果需要，組合物可以置于包裝或分配裝置中，此包裝或分配裝置可包括含有有效成分的一個或多個單位劑量。該包裝例如可以包括金屬或塑料薄片，諸如透明包裝。此包裝或分配裝置可附有用于給藥的說明書。本發(fā)明還提供了用于實現(xiàn)本發(fā)明的治療方案的配套工具。此種配套工具在一個或多個容器內(nèi)包括以配藥學(xué)上可接受的形式存在的、在治療上有效量的砷化合物。存在于本發(fā)明配套工具的小瓶中的砷化合物可以是配藥學(xué)上可接受的溶液形式，例如與無菌鹽溶液、葡萄糖溶液或緩沖溶液相結(jié)合的結(jié)合物，或其它的配藥學(xué)上可接受的無菌流體形式?？蛇x地，復(fù)合物可以被凍干或者干燥；在此種情況下，該配套工具可選地進一步在容器中包括配藥學(xué)上可接受的溶液(例如，鹽溶液、葡萄糖溶液等)，優(yōu)選為無菌的，以用于重新組合該復(fù)合物并使其形成溶液以用于注射。該配套工具還可以包括用于以合適的劑量治療疼痛和/或炎癥的其它治療劑。此種其它治療劑可與包含在該配套工具中的砷化合物配制成組合藥物，或者可分別配制。在另一個實施方式中，本發(fā)明的配套工具進一步包括針頭或注射器，優(yōu)選成套的無菌形式，以用于注射該復(fù)合物，和/或成套的酒精墊?？蛇x地，還包括用于指導(dǎo)醫(yī)師或患者施用砷化合物的說明書。用于急性或慢性疼痛和/或炎癥中的砷化合物的治療劑量將隨著需治療的癥狀的嚴(yán)重性和給藥途徑的變化而變化。劑量，可能是給藥頻率，也將根據(jù)個體患者的年齡、體重、癥狀和反應(yīng)而變化。通常，用于本文所述癥狀的總?cè)談┝糠秶ǔＪ羌s10微克至約200毫克，其以分開的劑量給藥，采用腸胃外或口服或局部給藥。優(yōu)選的總?cè)談┝繛榧s0.5毫克/千克至約70毫克/千克的有效成分，最優(yōu)選為約10毫克/千克?？墒褂帽绢I(lǐng)域已知的換算因子將一個動物中達(dá)到的有效劑量轉(zhuǎn)換用于包括人在內(nèi)的另外的動物中。參見，例如，弗瑞菜奇等人的《癌癥化療報告》50(4):219-244(1966)(Freireichetal.,Ca腦rChemother.Reports50(4):219-244(1966))以及表l,以獲得當(dāng)量表面積劑量因子。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>如通過血漿水平所確定的，可通過連續(xù)輸入砷化合物來維持理想的血液水平。應(yīng)當(dāng)注意由于毒性或骨髓、肝或腎機能障礙，主治醫(yī)生需要知道如何以及何時終止、中斷或調(diào)節(jié)治療以減少劑量。相反，如果臨床反應(yīng)不足(排除了毒性副作用)，主治醫(yī)師也需要知道如何以及何時調(diào)節(jié)治療至更高的水平。此外，可以采用任何合適的給藥途徑以向患者施用有效劑量的砷化合物。例如，可以利用口服給藥、直腸給藥、陰道給藥、透皮給藥、腸胃外給藥(皮下、肌肉、鞘內(nèi)等)。劑型包括藥片、片劑、扁嚢藥劑、分散液、懸浮液、溶液、膠嚢、貼劑等。(參見《雷明頓氏制藥科學(xué)》(Remington'sPharmaceuticalSciences))16本發(fā)明的藥用組合物包括用作有效成分的砷化合物，或其在配藥學(xué)上可接受的鹽，且也可以包括在配藥學(xué)上可接受的載體，以及可選地，其它治療成分，例如，常規(guī)用于疼痛治療的藥物。術(shù)語"在配藥學(xué)上可接受的鹽"是指由配藥學(xué)上可接受的無毒性的酸和堿(包括無機和有機的酸和堿)制備而成的鹽。藥用組合物包括適用于口服給藥、直腸給藥、粘膜途徑給藥、透皮給藥、腸胃外給藥(包括皮下、肌肉、鞘內(nèi)和靜脈)的組合物，盡管在任何給定的病例中，最合適的途徑將依賴治療癥狀的性質(zhì)和嚴(yán)重性。在利用靜脈注射或輸液輸入組合物的病例中，所用的合適劑量范圍是，例如從約0.5毫克至約150毫克的總?cè)談┝俊Ａ硗?，砷的載體可通過用作藥物運輸裝置如醋酸纖維膜的帶電和不帶電基質(zhì)運輸，也可通過目標(biāo)運輸系統(tǒng)如依附于抗體或特殊抗原上的膜融合脂質(zhì)體運輸。在實際應(yīng)用中，根據(jù)常規(guī)藥物混合技術(shù)，砷化合物能夠與藥物載體結(jié)合為均勻混合物中的有效成分。該載體根據(jù)給藥所期望的制劑形式如口服或腸胃外給藥(包括片劑、膠嚢、粉末、靜脈注射液或輸液)可以采取多種形式。在制備用于口服給藥劑型的組合物中，可以采用任何常用藥用介質(zhì)，例如水、二醇類、油、醇類、調(diào)味劑、防腐劑、染色劑等；對于口服液體制劑，例如懸浮液、溶液、酏劑、脂質(zhì)體和噴霧劑；淀粉、糖、^t晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑，粘結(jié)劑、分裂劑等。對于口服固體制劑，例如粉末、膠嚢和片劑。在制備用于腸胃外給藥劑型如靜脈注射液或輸液的組合物中，可使用相似的藥用介質(zhì)，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的水、二醇類、油、緩沖液、糖、防腐劑等。此種腸胃外組合物的實例包括但不限于，5%重量/體積(w/v)的葡萄糖、生理鹽水或其它溶液。靜脈輸液的小瓶中可以施用的砷化合物的總劑量范圍為，例約2毫升至2000毫升。稀釋液的體積將根據(jù)施用的總劑量而變化。通過參考本文所^^開的發(fā)明說明書和實施方式，本發(fā)明的其它實施方式對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將是顯而易見的。實施例實施例l、采用動物模型測試鎮(zhèn)痛的有效性用于化學(xué)品誘導(dǎo)型疼痛的動物模型被用來確定各種濃度的偏亞砷酸鈉和三氧化二砷的鎮(zhèn)痛的有效性。小鼠甲醛測試。將偏亞砷酸鈉或三氧化二砷分別口服(P0)或腹腔(IP)給藥至一組10個重24+/-2克的CD-1(Crl.)雄鼠。足底注射0.02毫升、2%的曱醛溶液前一小時，分別施用偏亞砷酸鈉和介質(zhì)(蒸餾水)或三氧化二砷和介質(zhì)。注射曱醛后0至35分鐘期間，每隔五分鐘間隔記錄的甲醛誘發(fā)舔后爪的時間減少50%或更多(〉50%),這顯示了顯著的鎮(zhèn)痛有效性。使用單因素方差分析(One-wayANOVA)進行統(tǒng)計學(xué)分析，隨后通過鄧恩測試法(Dunnet1/stest)來比較釆用偏亞砷酸鈉或三氧化二砷獲得的結(jié)果和僅采用介質(zhì)(對照組(control))所獲得的結(jié)果?？紤]P〈0.05時的顯著性。結(jié)果總結(jié)如下偏亞砷酸鈉<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>SMA:偏亞砷酸鈉*P<0.05對介質(zhì)對照組結(jié)果顯示曱醛激發(fā)后15-20分鐘，口服IO毫克/千克偏亞砷酸鈉會產(chǎn)生顯著的鎮(zhèn)痛有效性。如所期望的，標(biāo)準(zhǔn)，即嗎啡在注射曱醛后早期(0-5分鐘)和后期(15-25分鐘)階段會產(chǎn)生顯著的鎮(zhèn)痛效果。<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>AT:三氧化二砷*:P<0.05對介質(zhì)對照組，先使用單因素方差分析，隨后使用鄧恩測試法曱醛激發(fā)后0-5分鐘、5-10分鐘、10-15分鐘、15-20分鐘、20-25分鐘和25-30分鐘的間隔，腹腔注射10毫克/千克的三氧化二砷會顯著抑制曱醛激發(fā)的舔舐反應(yīng)，而對較低劑量的三氧化二砷(1毫克/千克)的反應(yīng)被限制在激發(fā)后的間隔5-10分鐘和10-15分鐘內(nèi)。同時，注射的標(biāo)準(zhǔn)嗎啡HC1與曱醛激發(fā)后0-25分鐘內(nèi)的鎮(zhèn)痛效果有關(guān)。乙酸誘發(fā)型疼痛反應(yīng)試驗，評估偏亞砷酸鈉在小鼠乙酸誘發(fā)型疼痛反應(yīng)試驗中可能的鎮(zhèn)痛有效性?？诜┝繛?0毫克/千克、1毫克/千克和0.1毫克/千克的偏亞砷酸鈉來檢測小鼠體內(nèi)可能的鎮(zhèn)痛。蒸餾水用作介質(zhì)。注射乙酸(0.5%,20毫克/千克IP)—小時前，將偏亞砷酸鈉口服給藥至一組10個重24±2克的CD-1雄鼠。顯著的鎮(zhèn)痛有效性定義為施用乙酸之后5-10分鐘，相對于對照組疼痛扭體反應(yīng)次數(shù)下降50%或更多(》50%)。施用10毫克/千克的偏亞砷酸鈉與顯著的鎮(zhèn)痛有效性相關(guān)(平均7個扭體事件對對照組中的16個扭體事件)。較低劑量的偏亞砷酸鈉沒有鎮(zhèn)痛效果。實施例2、使用動物模型測試偏亞砷酸鈉和三氧化二砷的抗炎有效性測試偏亞砷酸鈉和三氧化二砷對抵抗小鼠脂多糖誘發(fā)的感染性休克的可能保護作用。LPS誘發(fā)的促炎性細(xì)胞因子反應(yīng)。在脂多糖激發(fā)(LPS;30毫克/千克IP;大腸桿菌055:B5)前一小時，口服劑量為0.1毫克/千克、1毫克/千克和10毫克/千克的偏亞砷酸鈉。LPS激發(fā)兩小時后，經(jīng)由小鼠眼窩后方取O.1毫升血樣，并離心產(chǎn)生血漿用于通過液相芯片技術(shù)(Luminex)測量細(xì)胞因子。收集血液后，3天期間每隔12小時監(jiān)控并記錄死亡率。死亡率下降50%或更多(〉50%)表明有顯著保護作用。結(jié)果在下表示出偏亞砷酸鈉_^_^_%保護_PO10毫克/千克25P01.0毫克/千克25P00.l毫克/千克25地塞米爭》21-醋酸鹽P03.毫克/千克(75)結(jié)果顯示口服(P0)劑量為0.1毫克/千克、1.0毫克/千克和10毫克/千克的偏砷酸鈉對抵抗小鼠LPS誘發(fā)的感染性休克沒有提供很大的保護作用。也觀察到口服(PO)劑量為1毫克/千克和10毫克/千克的偏砷酸鈉對白細(xì)胞介素-1|3分泌物(IL-1(3secretion)有顯著的抑制作用，給藥10毫克/千克對白細(xì)胞介素-6(IL-6)(對3毫克/千克地塞米松)有顯著的抑制作用。偏亞砷酸鈉對TNF-a,KC或MCP-1的分泌物沒有影響。肺組織LPS誘發(fā)型中性白細(xì)胞增多癥。在小鼠模型中評估偏亞砷酸鈉對肺組織LPS誘發(fā)型中性細(xì)胞增多癥的可能的保護作用。在以LPS激發(fā)前兩小時，口服給藥(P0)劑量為0.1毫克/千克、1毫克/千克和10毫克/千克的偏亞砷酸鈉。LPS激發(fā)后24小時，從個體動物獲取支氣管肺泡灌洗液，以用于細(xì)胞計數(shù)和分類?？诜o藥(P0)10毫克/千克的偏亞砷酸鈉不會引起細(xì)胞計數(shù)的顯著變化。然而，口服給藥1毫克/千克時，觀察到白血細(xì)胞(全計數(shù))和嗜中性粒細(xì)胞(微分計數(shù))和單核細(xì)胞數(shù)目相對于以LPS處理的介質(zhì)對照組有顯著下降。相對于對照組，口服給藥(P0)1毫克/千克地塞米松在抑制白血細(xì)胞全計數(shù)以及嗜中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞微分計數(shù)方面提供了顯著的保護作用。與地塞米松、即標(biāo)準(zhǔn)相似，施用10毫克/千克(而非1毫克/千克或0.1毫克/千克)的偏亞砷酸鈉對TNF-a有顯著抑制作用。與地塞米松相似，施用1毫克/千克(而非0.1毫克/千克或10毫克/千克)的偏亞砷酸鈉對KC有顯著降低作用。KC效應(yīng)沒有顯示出與劑量的相關(guān)性。在偏亞砷酸鈉濃度為零時，在支氣管肺泡灌洗液中可觀察到IL-1p、II-6或MCP-1的分泌物。實施例3、抑制免a應(yīng)的研究淋巴結(jié)(PLN)增生已經(jīng)在宿主對抗移植物研究中用作淋巴系統(tǒng)反應(yīng)的可靠指示器。大鼠異位心臟移檔^莫型已經(jīng)成功用來評估免疫抑制劑。PLN增生檢測和心臟移植模型的結(jié)合用來獲取宿主淋巴細(xì)胞在同種異體反應(yīng)性增殖和同種異體性排斥中功效的相關(guān)資料。結(jié)果顯示偏亞砷酸鈉具有抑制免疫反應(yīng)的效果。心臟移植。如(Chenetal.,Transplantation,56:661-666，1993;Chenetal.，TheJournalofImmunology,152:3107-3318，1994)所述，將供體心臟移植入受體小鼠。每天檢查所移植的供體心臟，并且施用偏亞砷酸鈉兩周或者施用偏亞砷酸鈉直到移植物受到排斥為止，以先發(fā)生的為準(zhǔn)。在心臟移檔^莫型中，較高劑量的偏亞砷酸鈉(10毫克/千克)在以同種抗原處理的動物中顯示了輕;徵的免疫抑制作用，并對移植物總體顯示了積極的作用。其表明在較高劑量下，偏亞砷酸鈉可緩解(compromise)宿主淋巴細(xì)胞對同種抗原的反應(yīng)。因而，本發(fā)明的砷化合物也是免疫抑制劑。實施例4、n型^f、誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎大鼠膠原性關(guān)節(jié)炎是多發(fā)性關(guān)節(jié)炎的實驗?zāi)Ｐ?，該實驗?zāi)Ｐ鸵呀?jīng)廣泛用于許多種抗關(guān)節(jié)炎藥物的臨床前測試，該抗關(guān)節(jié)炎藥物在臨床前研究或臨床研究中使用，或目前普遍用作該疾病的治療劑。該^t型的特點是對于強烈的、易測的多關(guān)節(jié)炎癥，帶有滑膜血管翳的明顯軟骨損壞，以及輕度至中度骨再吸收和骨膜骨增生的發(fā)生和發(fā)展是可靠的。抑制11-1的產(chǎn)生或活性的治療劑在該測試系統(tǒng)中尤其有效，但是其它類型的抗炎劑對優(yōu)異的活性是有利的。此研究用來分別確定偏亞砷酸鈉口服給藥(P0)效果和腹腔給藥(IP)效果的劑量反應(yīng)，每天施用以用來抑制大鼠II型膠原性關(guān)節(jié)炎發(fā)展過程中產(chǎn)生的炎癥(足腫)、軟骨損傷和骨再吸收。以異氟烷麻醉動物(每組8個，每組4個為正常)，并在第Q天和第6天，在尾巴根部和背上兩個位置處注射300微升的包含2毫克/毫升的牛II型膠原蛋白(彈性蛋白產(chǎn)品，歐文斯維爾，密蘇里州(Elastinproducts,Owensville，Missouri))不完全佐劑(Difco,Detroit,Ml)。從研究的第0天開始通過IP途徑或口服途徑(24小時間隔每天一次)給藥，并持續(xù)16天。實驗組如下偏亞砷酸鈉:<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>在該研究的第0、3、6、9-17天稱大鼠的體重，并從第9天(或患有關(guān)節(jié)炎的第O天)開始，每天用卡尺測量腳踝。在第17天，最后稱取體重后，麻醉動物以獲取血液，然后使其安樂死用于組織收集。沿內(nèi)側(cè)踝和外側(cè)踝橫切后爪，連同膝關(guān)節(jié)一起稱重并置于福爾馬林中，以用于進行顯微鏡觀察。將各動物的肝臟、脾和胸腺移除、稱重并丟棄。在第16天，每組(關(guān)節(jié)炎)使用6個動物進行PK取樣，具體如下抽取動物1、2、3的血樣，以獲得服藥前2小時樣品和8小時樣品；抽取動物4、5、6的血樣，以獲得服藥后l小時樣品、4小時樣品和12小時樣品。研究了采用偏亞砷酸鈉處理的大鼠的形態(tài)病理學(xué)，但是沒有研究采用三氧化二砷處理的動物。為試驗?zāi)康?，將保存且脫鉀的踝關(guān)節(jié)以及膝關(guān)節(jié)沿縱向(踝關(guān)節(jié))或正向面(膝關(guān)節(jié))切成兩半，通過乙醇和清潔劑處理，浸潤并置于石蠟中，以曱苯胺藍(lán)切片并染色。全部組織通過專業(yè)認(rèn)證的動物醫(yī)師進行顯微檢測。給出膠原性關(guān)節(jié)炎踝關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)的炎癥、血管翳形成和骨再吸收的分?jǐn)?shù)0-5(0=正常，5=嚴(yán)重)。在顯著性設(shè)置為5%的顯著性水平下，使用T檢驗(Student'st-test)評估體重/爪重、爪AUC(曲線下面積)參數(shù)和組織病理學(xué)參數(shù)的統(tǒng)計分析。使用下式計算爪重和爪AUC的抑制百分?jǐn)?shù)%抑制=A-B/Ax100A=平均疾病對照值-平均正常值B=平均處理值-平均正常值結(jié)果偏亞砷酸鈉與使用介質(zhì)處理的疾病對照組中的大鼠相比較，以10毫克/千克的偏亞砷酸鈉(100°/。抑制)或MTX(96%)處理的大鼠的體重減輕(由于關(guān)節(jié)炎)得到了顯著抑制。計算的ED"i=1.929毫克/千克。在以10毫克/千克的偏亞砷酸鈉(第9、11-17天)或MTX(第10-17天)處理的大鼠中，可以看到踝關(guān)節(jié)直徑得到了顯著抑制。與疾病對照組相比較，以10毫克/千克的偏亞砷酸鈉(73%抑制)或MTX(97%)處理的大鼠踝關(guān)節(jié)直徑(AUC)得到了顯著抑制。計算的ED5。值-8.499毫克/千克。與疾病對照組相比較，以10毫克/千克的偏亞砷酸鈉(83%)或MTX(95%)處理的大鼠的最終爪重得到了顯著抑制。計算的EDs。值-7.116毫克/千克。以10毫克/千克的偏亞砷酸鈉(相對于疾病對照組增加17%)處理的大鼠，其相對肝重增加至正常對照組和關(guān)節(jié)炎對照組之上。與疾病對照組的大鼠相比4^,以10毫克/千克的偏亞砷酸鈉(10%)或MTX(10%)處理的大鼠，相對脾重減少。與疾病對照組的大鼠相比較，以1毫克/千克的偏亞砷酸鈉(20%)處理的大鼠相對胸腺重顯著減少。所有介質(zhì)處理的疾病對照組中的大鼠在至少一個(通常是兩個)踝關(guān)節(jié)中具有明顯至嚴(yán)重的關(guān)節(jié)膜炎和關(guān)節(jié)周圍炎癥，并伴隨有極輕度至中度的血管翳和骨再吸收，以及極輕度至明顯的軟骨損傷。相比之下，以10毫克/千克的偏亞砷酸鈉(85°/。抑制)或MTX(97%)處理的大鼠中，所有踝關(guān)節(jié)病理性參數(shù)都被顯著抑制到正常水平。計算的EDs。值-7.080毫克/千克。所有IO個介質(zhì)處理的疾病對照組中的大鼠在至少一個膝關(guān)節(jié)中有輕度至嚴(yán)重的關(guān)節(jié)膜炎和關(guān)節(jié)周圍炎癥，并伴隨有極輕度至中度的血管翳、骨再吸收以及軟骨傷害。相比之下，以10毫克/千克的偏亞砷酸鈉(87%抑制)或MTX(100%)處理的大鼠中，膝關(guān)節(jié)病理性參數(shù)被顯著抑制到正常水平。計算的ED5Ji=7.924毫克/千克。該項研究獲得的結(jié)果顯示以10毫克/千克的偏亞砷酸鈉每日口服給藥來處理大鼠，有效地抑制了與形成II型膠原性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的臨床和病理學(xué)改變。結(jié)果三氧化二砷和偏亞砷酸鈉與以介質(zhì)處理的疾病對照組中的大鼠相比較，通過IP、以10毫克/千克三氧化二砷(55%抑制)每日一次處理，或通過P0、以10毫克/千克偏亞砷酸鈉(85%)每日一次處理，會顯著抑制體重減輕?？梢杂^察到，以10毫克/千克三氧化二砷(第10-17天)或10毫克/千克偏亞砷酸鈉(第11-17天)處理小鼠，其踝關(guān)節(jié)直徑的減小得到了顯著抑制。與疾病對照組相比較，通過IP、以10毫克/千克三氧化二砷(80%抑制)每日一次處理，和通過PO、以10毫克/千克偏亞砷酸鈉(66%)每日一次(QD)處理的大鼠，其踝關(guān)節(jié)直徑AUC得到了顯著抑制。與疾病對照組相比較，通過IP、以10毫克/千克三氧化二砷(71°/。抑制)每日一次處理，或通過P0、以10毫克/千克偏亞砷酸鈉(69%)每日一次(QD)處理的大鼠，其最終爪重得到了顯著抑制。以1毫克/千克或10毫克/千克三氧化二砷(分別為6%和10%)或以10毫克/千克偏亞砷酸鈉(14%)處理的大鼠，其相對肝重增加至關(guān)節(jié)炎對照組之上。與疾病對照組中的大鼠相比較，以10毫克/千克三氧化二砷(21%)或以10毫克/千克偏亞砷酸鈉(10%)處理時，相對脾重下降至正常對照組和關(guān)節(jié)炎對照組之下。該項研究的結(jié)果顯示每日以10毫克/千克的三氧化二砷腹腔給藥、或每日以10毫克/千克的偏亞砷酸鈉口服給藥處理大鼠，有效地抑制了與形成II型膠原性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的臨床變化。實施例5、佐劑i秀導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎此項研究用來評估偏亞砷酸鈉(P0、每天一次、0-13天)在抑制確診的佐劑性關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)周圍炎癥和骨再吸收中的功效。大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎是多發(fā)性關(guān)節(jié)炎的實驗?zāi)Ｐ?，其已?jīng)廣泛用于許多種抗關(guān)節(jié)炎藥物的臨床前測試中。該模型的特點是對強烈的、易測的多關(guān)節(jié)炎癥，明顯的骨再吸收和骨膜骨增生的發(fā)生和發(fā)展是可靠的。也會發(fā)生軟骨損傷，但是與所發(fā)生的炎癥和骨損傷相比較非常輕微。佐劑模型的使用為研究各種組織的病理變化而不只是關(guān)節(jié)提供了機會。將動物隨機分組(每組8個注射佐劑，每組4個為正常對照)，以異氟烷麻醉動物，并在第0天、在尾巴根部注射IOO微升的含有脂肪胺(60毫克/毫升)的完全佐劑(Sigma，st.Louis,M0)。從第0天(預(yù)防性治療)開始，通過P0途徑以介質(zhì)(水)、偏亞砷酸鈉(3毫克/千克、10毫克/千克或30毫克/千克)或曱氨蝶呤(MTX)(O.1毫克/千克)來給藥。持續(xù)處理到第13天。實驗組如下^_^_療法P0、每天一次、0-13天14正常對照和水28佐劑和水38佐劑和30毫克/千克偏亞砷酸鈉48佐劑和10毫克/千克偏亞砷酸鈉58佐劑和3毫克/千克偏亞砷酸鈉68佐劑和MTXO.l毫克/千克在第0、4和8-13天調(diào)整劑量體積時，對大鼠稱重。在第7天(腫脹發(fā)作之前，但是在確診為全身性疾病之后)，用卡尺測量腳踝關(guān)節(jié)。在第8-14天再測量腳踝。在第14天測得最終體重。在第14天，使動物安樂死，將后爪、肝和脾移除并稱重。將爪和脾置于福爾馬林中，以用于進行H&E處理和顯微鏡觀察。給出佐劑性關(guān)節(jié)炎踝關(guān)節(jié)(僅右腳)的炎癥和骨再吸收的分?jǐn)?shù)0-5(0=正常，5=嚴(yán)重)。通過確定劑量曲線(AUC)下的面積進行踝關(guān)節(jié)直徑的統(tǒng)計分析。為計算AUC，每天測量每只大鼠的踝關(guān)節(jié)(使用卡尺)，并輸入MicrosoftExcel中，計算疾病發(fā)作后的處理天數(shù)至終止天數(shù)之間的面積。確定各組的平均值，通過比較所處理的動物和正常動物之間的值，來計算關(guān)節(jié)炎對照組的％抑制。使用T檢驗(Student'sttest)或其它根據(jù)看到數(shù)據(jù)之后確定的合適的方法來分析各組爪重、脾重和肝重以及組織學(xué)參數(shù)(平均值±相對誤差)的差異。在兩個病例中，顯著性設(shè)置為p《0.05。使用下式計算爪重和AUC的抑制百分?jǐn)?shù)%抑制=A-B/Ax100A=平均疾病對照值-平均正常值B=平均處理值-平均正常值通過測繪y。抑制對劑量濃度的自然對數(shù)以及產(chǎn)生反曲的劑量反應(yīng)曲線(斜率可變)獲得EDs。計算值。通過將零濃度劑量(介質(zhì)組)賦值為低于所給出的最低劑量2個log單位的劑量值而將其并入圖中。將曲線設(shè)置在0和100%之間。使用軟件獲得曲線方程，并計算出動物顯示出參數(shù)(ED5。)的50°/。抑制時的濃度。結(jié)果。與介質(zhì)處理的對照組中的大鼠相比較，通過P0、以0.1毫克/千克MTX處理的大鼠的平均體重隨時間下降(由于關(guān)節(jié)炎)的情況得到了抑制。與介質(zhì)對照組相比較，以30毫克/千克偏亞砷酸鈉(第4、8、9天)處理的大鼠，平均體重隨時間下降的情況顯著增加。以0.1毫克/千克MTX(91%抑制)處理的大鼠從第零天起，體重下降受到顯著抑制。與介質(zhì)對照組相比較，通過以偏亞砷酸鈉(3毫克/千克、10毫克/千克和30毫克/千克)處理，從第零天起體重下降未受到顯著抑制(2-14%)。與介質(zhì)對照組相比較，通過PO、以3毫克/千克偏亞砷酸鈉(第9天是顯著的)、10毫克/千克偏亞砷酸鈉(第8-14天是顯著的)、30毫克/千克偏亞砷酸鈉(第8-14天是顯著的)以及0.l毫克/千克MTX(第8-14天是顯著的)處理大鼠時，觀察到腳踝直徑增加受到顯著抑制。與介質(zhì)對照組相比較，通過PO、以10毫克/千克偏亞砷酸鈉(46%抑制)、30毫克/千克偏亞砷酸鈉(83%抑制)和0.1毫克/千克MTX(96%抑制)處理大鼠時，觀察到腳踝直徑AUC增長受到顯著的且劑量響應(yīng)性的抑制。計算的偏亞砷酸鈉ED5。=10.62毫克/千克。與戒指對照組相比較，通過PO、以10毫克/千克偏亞砷酸鈉(28%抑制)、30毫克/千克偏亞砷酸鈉(83%抑制)和0.1毫克/千克MTX(99%抑制)處理動物，由于關(guān)節(jié)炎所引起的最終爪重增加受到顯著的且劑量響應(yīng)性的抑制。計算的偏亞砷酸鈉ED5。=14.21毫克/千克。與介質(zhì)對照組相比較，通過PO、以10毫克/千克偏亞砷酸鈉(50%減少)、30毫克/千克偏亞砷酸鈉(91%減少)和0.01MT(77%減少)處理的大鼠，相對脾重(由于炎癥和增強的骨髓外造血引起了增加)顯著的且劑量響應(yīng)性的向正常大鼠脾重的方向減少。以MTX(100%減少)處理的大鼠，相對肝重顯著地向正常大鼠的肝重的方向減少。通過以偏亞砷酸鈉(3毫克/千克、10毫克/千克和30毫克/千克)進行處理，相對肝重沒有顯著減少。與介質(zhì)對照組相比較，通過PO、以10毫克/千克偏亞砷酸鈉(59%抑制)、30毫克/千克偏亞砷酸鈉(81%抑制)和0.1毫克/千克MTX(100%抑制)處理的大鼠，組織病理學(xué)骨再吸收受到顯著的且劑量響應(yīng)性的抑制。計算的偏亞砷酸鈉EDs。=9.243毫克/千克。與介質(zhì)對照組相比較，通過P0、以10毫克/千克偏亞砷酸鈉(24%抑制)、30毫克/千克偏亞砷酸鈉(76%抑制)和0.1毫克/千克MTX(99%抑制)處理的大鼠，觀察到組織病理炎癥受到顯著的且劑量響應(yīng)性的抑制。計算的偏亞砷酸鈉ED5。=17.25毫克/千克。與介質(zhì)對照組相比較，以10毫克/千克偏亞砷酸鈉(36%抑制)、30毫克/千克偏亞砷酸鈉(81%抑制)和0.1毫克/千克MTX(97%抑制)進行處理時，腳踝尺寸受到顯著的且劑量響應(yīng)性的抑制。計算的偏亞砷酸鈉ED5。-13.65毫克/千克。與介質(zhì)對照組相比較，接收10毫克/千克偏亞砷酸鈉(分別為32%和29%抑制)、30毫克/千克偏亞砷酸鈉(分別為89%和39%)、0.1毫克/千克MTX(分別為100%和50°/。抑制)的大鼠，脾炎癥和淋巴萎縮受到顯著的且劑量響應(yīng)性的抑制。該項研究的結(jié)果顯示以10毫克/千克(每天一次)或30毫克/千克(每兩天一次)偏亞砷酸鈉口服給藥會有效地且劑量響應(yīng)性地抑制與形成佐劑關(guān)節(jié)炎相關(guān)的臨床和組織病理學(xué)改變。日劑量為30毫克/千克偏亞砷酸鈉是有毒的(基于體重變化)，但是在疾病的活躍期，每隔一天給藥能夠良好地耐受，然后以疾病對照組^v第10天至終止時的追蹤體重。實施例6、4吏用偏亞砷酸鈉治療肺瘤誘發(fā)的骨質(zhì)溶解在該研究中，對用于治療腫瘤誘發(fā)的骨質(zhì)溶解的候補療法——偏亞砷酸鈉，使用患有骨癌的同源大鼠模型進行評價。簡言之，在第1天，將大鼠乳腺癌細(xì)胞系、MRMT-1注射入最近端脛骨的骨髓隙，且^Mvl至14天，通過口服以介質(zhì)偏亞砷酸鈉每天一次填喂動物。使用嗎啡作為參考品，并且僅在行為測試前注射嗎啡。在實驗期結(jié)束時，切除左脛骨以用于通過放射線照相術(shù)確定腫瘤骨質(zhì)溶解。放射線照片用來從每組中選擇兩個典型的骨以用于微CT掃描。將所有的骨樣品脫鈣以用于TRAP染色、破骨細(xì)胞活性的評估(再吸收表面)，以及用于骨28結(jié)構(gòu)和腫瘤負(fù)荷的組織病理評估。偏亞砷酸鈉的功效基于與給肺瘤接種、介質(zhì)處理組的對比。組織病理學(xué)結(jié)果顯示劑量水平為10毫克/千克的偏亞砷酸鈉對改善癌誘發(fā)性骨損害的各個方面都顯示了積極的趨勢。數(shù)據(jù)顯示10毫克/千克的偏亞砷酸鈉對改善肺瘤誘發(fā)的破骨細(xì)胞和骨質(zhì)溶解方面有強的積極趨勢。數(shù)據(jù)見圖1。實施例7、口服和I.V給藥后偏亞砷酸鈉的藥物動力學(xué)特性口服(P0)和靜脈(IV)施用偏亞砷酸鈉之后，確定雄性CD-1小鼠血漿和大腦中的藥物動力學(xué)特性。隨機抽取73只雄性CD-1(ICR)小白鼠(大約4周的年齡，測試開始時為18-27g)作為治療組。在施用測試藥物前，禁食兩小時。以10毫克/千克(P0)或5毫克/千克(IV)，目標(biāo)劑量體積為10毫升/千克處理該動物。給藥之后，在5、15、30、60、120、240、480、14490、1920、2880、3360和4320分鐘時，在異氟烷麻醉下，經(jīng)由腔靜脈獲取血樣(0.2至0.3毫升)。每次收集血樣之后，立即殺死該動物，并在給藥后5、30、60、120、240、480、1440、2880和4320分鐘時收集大腦。在ios。c下，在聚四氟乙烯罐中，以濃硝酸消化血樣和全部大腦樣品。將消化液稀釋至40毫升以用于ICP-MS分析。將消化液送入電感耦合等離子體，將產(chǎn)生的離子通過真空界面抽入四極桿質(zhì)量分析器。通過比較質(zhì)量為75的標(biāo)準(zhǔn)溶液處的t響應(yīng)來測量樣品中砷的含量。NRCC-D0LT-3和D0RM-2作為標(biāo)準(zhǔn)參考物質(zhì)來分析。通過非房室模型分析(WinNonlin，版本2.1)分析研究樣品的濃度數(shù)據(jù)，以產(chǎn)生以下PK參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>結(jié)果如下表所示:血漿PK結(jié)果偏亞砷酸鈉(P0、10毫克/千克)<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>使用每個收集時間點處的平均濃度值(N=3)完成的藥物動力學(xué)分析。血漿PK結(jié)果偏亞砷酸鈉(IV、5毫克/千克)<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>使用每個收集時間點處的平均濃度值(N=3)完成的藥物動力學(xué)分析。N/A:不可應(yīng)用大腦PK結(jié)果偏亞砷酸鈉(P0、10毫克/千克)<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>使用每個收集時間點處的平均濃度值(N=3)完成的藥物動力學(xué)分析。<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>使用每個收集時間點處的平均濃度值(N=3)完成的藥物動力學(xué)分析。N/A:不可應(yīng)用權(quán)利要求1、一種砷化合物在制備用于治療哺乳動物疼痛的藥用組合物中的用途，所述砷化合物選自偏亞砷酸鈉、三氧化二砷和/或六氧化四砷。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中，所述疼痛是內(nèi)臟性疼痛、與癌癥相關(guān)的疼痛、術(shù)后疼痛、中樞性疼痛、慢性疼痛或脊推疼痛。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中，所述砷化合物是偏亞砷酸鈉。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中，所述砷化合物是三氧化二砷。5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中，所述砷化合物是偏亞砷酸鈉和三氧化二砷的組合。6、根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途，其中，配制所述藥用組合物用于口服。7、根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中，所述藥用組合物包括約0.5毫克/千克至約70毫克/千克劑量的所述砷化合物。8、根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中，所述藥用組合物包括約10毫克/千克至約30毫克/千克劑量的所述砷化合物。9、一種砷化合物在制備用于治療哺乳動物炎癥的藥用組合物中的用途，所述砷化合物選自偏亞砷酸鈉、三氧化二砷和/或六氧化四砷。10、根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其中，所述炎癥與哞喘相關(guān)。11、根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其中，所述炎癥與肺病相關(guān)。12、根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其中，所述炎癥與自身免疫性疾病相關(guān)。13、根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其中，所述炎癥與關(guān)節(jié)炎相關(guān)。14、根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其中，配制所述藥用組合物用于向所述哺乳動物局部施用。15、根據(jù)權(quán)利要求14所述的用途，其中，配制所述藥用組合物用于緩解局部炎癥。16、根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其中，所述砷化合物是偏亞砷酸鈉。17、根據(jù)權(quán)利要求16所述的用途，其中，配制所述藥用組合物用于口服。18、根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其中，所述砷化合物是三氧化二砷。19、一種砷化合物在制備用于治療哺乳動物組織或器官排異的藥用組合物中的用途，所述砷化合物選自偏亞砷酸鈉、三氧化二砷和/或六氧化四砷。20、一種配套工具，所述配套工具包括至少一種具有有效治療劑量的砷化合物，所述砷化合物選自偏亞砷酸鈉、三氧化二砷、六氧化四砷的一種及其組合，其中，所述具有有效治療劑量的砷化合物足以減少或預(yù)防目標(biāo)哺乳動物的疼痛，以及可選地，所述配套工具還包括至少一種具有有效治療劑量的疼痛治療劑，其中，所述疼痛治療劑為非砷化合物。21、根據(jù)權(quán)利要求20所述的配套工具，其中，所述砷化合物是偏亞砷酸鈉、三氧化二砷或其組合。22、一種配套工具，所述配套工具包括至少一種具有有效治療劑量的砷化合物，所述砷化合物選自偏亞砷酸鈉、三氧化二砷、六氧化四砷及其組合，其中，所述具有有效治療劑量的砷化合物足以減少或預(yù)防目標(biāo)哺乳動物的炎癥，以及可選地，所述配套工具還包括至少一種具有有效治療劑量的抗炎劑，其中，所述抗炎劑為非砷化合物。全文摘要本發(fā)明涉及使用諸如偏亞砷酸鈉(NaAsO₂)、三氧化二砷(As₂O₃)和六氧化四砷(As₄O₆)或其組合的砷化合物來治療疼痛、痛覺過敏和/或發(fā)炎癥狀。本發(fā)明還涉及包含上述砷化合物的組合物，該組合物用于治療疼痛、炎癥和免疫性及自身免疫性疾病和紊亂。文檔編號A61K33/36GK101641105SQ200880003873公開日2010年2月3日申請日期2008年2月1日優(yōu)先權(quán)日2007年2月2日發(fā)明者楊英基,邁克爾·黃申請人:帕納菲克斯公司