專利名稱：基于兩親嵌段共聚物的納米親水脂性藥物的綠色制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種生物相容性良好的單分散納米聚合物載藥體系的綠色制備
方法。
背景技術：
近年來用兩親嵌段共聚物制備"核-殼"結構的納米膠束(Nanomicelles) 引人注目。由于其結構的規(guī)整性以及在選擇性溶劑中的自組裝行為,使得它成為 當前高分子科學領域研究的熱點之一。兩親嵌段共聚物在親水與親油片段的摩爾 比適當時，可自動組裝成為納米膠束，膠束的親水端向外而親脂端向內，這種具 有自組裝性能的納米膠束可以增溶藥物，并且控制藥物的釋放。
由兩親嵌段共聚物制備聚合物膠束的方法主要有四種直接溶解法、溶劑 揮發(fā)(成膜)法、自乳化溶劑揮發(fā)法和透析法。就直接溶解法制備的聚合物膠束 而言，首先將藥物直接分散在膠束水溶液中，在超聲、攪拌等作用下，藥物可以 進入膠束核內。上述方法只適用于具有柔軟核的膠束(核鏈段的玻璃化轉變溫度 要低于載藥的操作溫度)，因為柔軟的核有利于藥物向核內的分散。對于溶劑揮 發(fā)法制備的膠束，可以在制備膠束時將聚合物與藥物一同溶于有機溶劑，溶劑揮 發(fā)后形成聚合物一藥物薄膜，用水溶解后便得到聚合物載藥膠束水溶液。同理， 對于自乳化溶劑揮發(fā)法以及透析法制備的膠束可以將藥物與聚合物一同溶于有 機溶劑，然后分別通過揮發(fā)以及透析除掉有機溶劑，得到聚合物載藥膠束水溶液。 這幾種制備方法均使用了有機溶劑，使得聚合物膠束有一定量的有機溶劑殘留， 對人體有一定的傷害。
超臨界流體(supercritical fluid， SCF)技術作為一種新型的微粒制備方法，近 年來在藥物制劑領域的研究迅速展開，引起了眾多工作者的重視。超臨界流體在 體系中可分別作為溶劑、抗溶劑、溶質，主要方法有超臨界流體快速膨脹i:rapid expansion of supercritical solution, RESS)法、氣體抗溶齊條(gas anti-solvent, GAS)、氣體飽和溶液沉析(precipitation from gas saturated solution, PGSS)法等等。
超臨界流體是指處于臨界溫度和臨界壓力之上的流體，其中最常見的是超臨 界二氧化碳流體(SFC),其臨界溫度Tc-31.26'C，臨界壓力Pc=7.2MPa。它具有臨 界壓力低，臨界溫度接近常溫,無污染,不燃燒,安全無毒，化學惰性,來源廣泛，價格 低廉等優(yōu)點，二氧化碳在超臨界狀態(tài)下，其密度近于液體，粘度近于氣體,.擴散 系數(shù)為液體的100倍，因而具有驚人的溶解能力。超臨界CCb的研究迅速發(fā)展， 其中藥物的微?；约拔⒛z囊化是研究的熱點。
本發(fā)明在自行設計的超臨界二氧化碳流體制粒裝置上，采用超臨界二氧化碳 揮發(fā)法制備紫杉醇載藥緩釋膠束，載體材料采用生物相容性相容性良好的材料聚 2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰膽堿-b-聚甲基丙烯酸正丁酯嵌段共聚物 (PMPC-b-PBMA)。

發(fā)明內容
技術問題:本發(fā)明的目的是提供一種生物相容性單分散納米聚合物載藥體系 的綠色制備方法。
技術方案:本發(fā)明基于兩親嵌段共聚物的納米親水脂性藥物的綠色制備方法 利用如圖l所示的裝置。
以兩親嵌段共聚物為膠束載體，采用超臨界二氧化碳揮發(fā)法，將疏水性的抗 腫瘤藥物物理包裹在膠束內，制備過程的溫度為35-50'C，壓力為20-50Mpa， 制備方法包括以下步驟
1) 將兩親嵌段共聚物溶解在水中；將紫杉醇溶解在超臨界二氧化碳中，制 成超臨界二氧化碳溶液，
2) 將上述超臨界二氧化碳溶液緩慢壓至強烈攪拌的水中，形成水包油型的 乳液；
3) 上述形成的水包油型的乳液在常壓下釋放二氧化碳后，經(jīng)過離心和微孔 濾膜過濾，得到澄清的聚合物載藥膠束水溶液。
所述的疏水抗腫瘤藥物包括紫杉醇、阿霉素、甲氨喋呤。 所述的藥物和共聚物的用量比為1:20-1:4 。 所述的超臨界二氧化碳的量和水的用量比為1:3-1:10。
4制得的聚合物載藥膠束水溶液的濃度為0.1mg/ml -10mg/ml。制備的納米聚 合物載藥膠束的粒徑為10-100nm。
有益效果本發(fā)明產品主要用于包封各種抗癌藥物以及其他具有嚴重副作用 的藥物，用于治療癌癥，起到緩釋的作用，降低藥物的毒副作用和提高藥物的有 效治療療效和時間。
本發(fā)明的方法所制備的產品純度高，分散性好，對環(huán)境無污染，且沒有其他 傳統(tǒng)方法所制備藥物緩釋微球存在的有機溶劑殘留。
本發(fā)明制備緩釋微球的方法簡單易行，易于推廣應用。


圖1是制備PBMA8o-b-PMPC6o聚合物膠束流程圖，其中，1~002鋼瓶，2
一三通陶，3—閥門，4一超臨界二氧化碳，5—泵，6—水溶液高壓釜，7—轉子
流量計，8—空氣壓縮機。
圖2是由PBMA抑-b-PMPC6o制得的空心膠束的透射電鏡圖。 圖3是由PBMA8o-b-PMPC6o制得的載藥膠束的透射電鏡圖。
具體實施例方式
實施例1
取30mg兩親嵌段共聚物PBMA8。-b-PMPC6o置于25ml高壓容器中迸行超聲 溶解，在強烈攪拌下，將溫度為40'C壓強為30MPa的超臨界二氧化碳流體緩慢 壓入強烈攪拌的相同溫度和壓力的水中，形成水包油型(0/W)的乳液。繼續(xù)攪 拌24h，使超臨界二氧化碳、水、聚合物達到平衡狀態(tài)。常壓下緩慢釋放二氧化 碳，得到聚合物空心膠束的水溶液。該溶液經(jīng)過離心(2500r/min)和0.45pm微 孔濾膜過濾，得到澄清的聚合物載藥膠束水溶液。由PBMAso-b-PMPC6o制得的 空心膠束的透射電鏡圖如圖2所示。 實施例2
取30mg兩親嵌段共聚物PBMA8o-b-PMPC6o置于25ml高壓容器中進行超聲 溶解，將5mg的紫杉醇溶解在溫度為40'C壓強為30MPa的超臨界二氧化碳中。 在強烈攪拌下將上述超臨界二氧化碳溶液緩慢壓入強烈攪拌的相同溫度和壓力 的水中，形成水包油型(0/W)的乳液，繼續(xù)攪拌24h，使超臨界二氧化碳、水、 聚合物、紫杉醇達到平衡狀態(tài)。常壓下緩慢釋放二氧化碳，得到聚合物載藥膠束的水溶液。該溶液經(jīng)過離心(2500r/min)和0.45pm微孔濾膜過濾，得到澄清的 聚合物載藥膠束水溶液。由raMA8o-b-PMPC6o制得的載藥膠束的透射電鏡圖如 圖3所示。 實施例3
取100mg兩親嵌段共聚物PBMA80-b-PMPC60置于25ml高壓容器中進行超聲 溶解，將5mg的紫杉醇溶解在溫度為35'C壓強為50MPa的超臨界二氧化碳中。 在強烈攪拌下將上述超臨界二氧化碳溶液溶液緩慢壓入強烈攪拌的相同溫度壓 力的水中，形成水包油型(0/W)的乳液，繼續(xù)攪拌24h，使超臨界二氧化碳、 水、聚合物、紫杉醇達到平衡狀態(tài)。常壓下緩慢釋放二氧化碳，得到聚合物載藥 膠束的水溶液。該溶液經(jīng)過離心(2500r/min)和0. 45 u ra微孔濾膜過濾，得到 澄清的聚合物載藥膠束水溶液。
實施例4
取20mg兩親嵌段共聚物PBMA80-b-PMPC60置于25ml高壓容器中進行超聲 溶解，將5mg的紫杉醇溶解在溫度為5(TC壓強為20MPa的超臨界二氧化碳中。 在強烈攪拌下將上述超臨界二氧化碳溶液緩慢壓入強烈攪拌的相同溫度和壓力 的水中，形成水包油型(0/W)的乳液，繼續(xù)攪拌24h，使超臨界二氧化碳、水、 聚合物、紫杉醇達到平衡狀態(tài)。常壓下緩慢釋放二氧化碳，得到聚合物載藥膠束 的水溶液。該溶液經(jīng)過離心(2500r/min)和0. 45 u m微孔濾膜過濾，得到澄清 的聚合物載藥膠束水溶液。
權利要求
1. 一種基于兩親嵌段共聚物的納米親水脂性藥物的綠色制備方法，其特征在于以兩親嵌段共聚物為膠束載體，采用超臨界二氧化碳揮發(fā)法，將疏水性的抗腫瘤藥物物理包裹在膠束內，制備過程的溫度為35-50℃，壓力為20-50Mpa，制備方法包括以下步驟1)將兩親嵌段共聚物溶解在水中；將紫杉醇溶解在超臨界二氧化碳中，制成超臨界二氧化碳溶液，2)將上述超臨界二氧化碳溶液緩慢壓至強烈攪拌的水中，形成水包油型的乳液；3)上述形成的水包油型的乳液在常壓下釋放二氧化碳后，經(jīng)過離心和微孔濾膜過濾，得到澄清的聚合物載藥膠束水溶液。
2. 根據(jù)權利要求1所述的基于兩親嵌段共聚物的納米親水脂性藥物的綠色制 備方法，其特征在于所述的疏水抗腫瘤藥物包括紫杉醇、阿霉素、甲氨喋呤。
3. 根據(jù)權利要求1所述的基于兩親嵌段共聚物的納米親水脂性藥物綠色制 備方法，其特征在于所述的藥物和共聚物的用量比為1:20-1:4 。
4. 根據(jù)權利要求1所述的基于兩親嵌段共聚物的納米親水脂性藥物的綠色制 備方法，其特征在于所述的超臨界二氧化碳的量和水的用量比為1:3-1:10。
全文摘要
基于兩親嵌段共聚物的納米親水脂性藥物的綠色制備方法是基于一種良好生物相容性和單分散性的聚合物膠束體系的綠色制備方法。以兩親嵌段共聚物為膠束載體，采用超臨界二氧化碳揮發(fā)法，將疏水性的抗腫瘤藥物物理包裹在膠束內，制備過程的溫度為35-50℃，壓力為20-50MPa，制得的聚合物載藥膠束水溶液的濃度為0.1mg/ml-10mg/ml。制備的納米聚合物載藥膠束的粒徑為10-100nm。
文檔編號A61K9/127GK101428004SQ200810235050
公開日2009年5月13日 申請日期2008年11月7日 優(yōu)先權日2008年11月7日
發(fā)明者娜 劉, 楮洪雨, 真 焦, 星 王, 利 邵, 陳志明 申請人:東南大學