專(zhuān)利名稱(chēng)：：羥基喜樹(shù)堿磷脂復(fù)合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及羥基喜樹(shù)堿磷脂復(fù)合物及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：羥基喜樹(shù)堿(HCPT)是從珙桐科植物喜樹(shù)中提取得到的微量生物堿，為我國(guó)最常使用的植物抗腫瘤藥物之一，抗瘤譜廣，對(duì)原發(fā)性肝癌、胃癌、頭頸部腺源性上皮癌、慢性粒細(xì)胞白血病、直腸癌、膀胱癌等惡性腫瘤均有療效。羥基喜樹(shù)堿可選擇性地抑制拓樸異構(gòu)酶I而干擾DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，從而達(dá)到殺死癌細(xì)胞的目的。羥基喜樹(shù)堿劑量限制性毒性主要為骨髓抑制和消化道反應(yīng)，隨著劑量加大，兩種不良反應(yīng)的發(fā)生率和強(qiáng)度也呈線(xiàn)性增加。羥基喜樹(shù)堿不溶于水，微溶于甲醇，氯仿等有機(jī)溶劑。羥基喜樹(shù)堿有內(nèi)酯和開(kāi)環(huán)羧酸鹽兩種形式。PH<5.0時(shí)，喜樹(shù)堿藥物主要以?xún)?nèi)酯形式存在。PH〉7.5時(shí)，主要以開(kāi)環(huán)羧酸鹽形式存在。內(nèi)酯環(huán)是羥基喜樹(shù)堿抗癌活性的基礎(chǔ)。羥基喜樹(shù)堿內(nèi)酯開(kāi)環(huán)，抗癌活性降低。目前，HCPT以注射液，凍千粉針劑和膠囊劑型應(yīng)用于臨床。HCPT鈉鹽注射液因酚羥基的存在而不穩(wěn)定，見(jiàn)光易分解，可使療效下降、不良反應(yīng)增加。HCPT凍千粉針劑解決了鈉鹽注射液的貯存穩(wěn)定性，但仍存在內(nèi)酯開(kāi)環(huán)療效降低且半衰期短的問(wèn)題。膠囊劑口服給藥，適合于治療胃腸道腫瘤，不過(guò)加大了給藥劑量，增加了毒副作用。HCPT固體分散物、滴丸、乳劑、脂質(zhì)體和納米粒等劑型仍在研究中。羥基喜樹(shù)堿對(duì)各種腫瘤具有很好的治療作用，但目前應(yīng)用劑型普遍存在穩(wěn)定性差，生物利用度低的缺點(diǎn)，因此提高藥物穩(wěn)定性，改善其生物利用度的需求日益迫切。磷脂復(fù)合物是一類(lèi)將藥物與天然或合成磷脂在非質(zhì)子性傳遞溶劑中經(jīng)復(fù)合反應(yīng)而得到的物質(zhì)。磷脂復(fù)合物的制備要求在非質(zhì)子傳遞體系中進(jìn)行，這是因?yàn)榱字c藥物結(jié)合的鍵為分子間作用力，在能電離的溶劑中，這種作用力很容易被打破。磷脂與藥物進(jìn)行復(fù)合反應(yīng)的配比關(guān)系，因不同藥物而異。由于磷脂復(fù)合物所具有的理化性質(zhì)和生物活性與原藥明顯不同，因此將HCPT制成磷脂復(fù)合物后可明顯改善藥物的溶解度以及體內(nèi)吸收而更有利于發(fā)揮藥物的作用。磷脂是動(dòng)植物細(xì)胞中細(xì)胞膜、核膜和類(lèi)脂膜的基本成分，因此磷脂復(fù)合物生成可穿透表皮屏障，增強(qiáng)藥物的藥理作用及療效，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，改變藥物的溶解性能，增強(qiáng)在胃腸道中的吸收，提高藥物的生物利用度，降低藥物不良反應(yīng)。而且制備磷脂復(fù)合物的成本較低，工藝簡(jiǎn)單，適用于常規(guī)的生產(chǎn)設(shè)備和工藝條件，機(jī)械化程度高，有很好的應(yīng)用前景。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種羥基喜樹(shù)堿磷脂復(fù)合物及其制備方法和應(yīng)用，該羥基喜樹(shù)堿磷脂復(fù)合物由半合成中藥羥基喜樹(shù)堿與磷脂復(fù)合而成。上述的目的通過(guò)以下的技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)一種羥基喜樹(shù)堿磷脂復(fù)合物，包括羥基喜樹(shù)堿和磷脂，所述的羥基喜樹(shù)堿與磷脂的重量比為l:2-1:100。所述的磷脂為大豆磷脂、卵磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸中的一種或幾種的混合物。羥基喜樹(shù)堿磷脂復(fù)合物的制備方法如下先稱(chēng)取一定量的羥基喜樹(shù)堿溶解于反應(yīng)溶劑U0ml),再加入磷脂，恒溫震蕩lh-5h,然后用氮?dú)獯蹈煞磻?yīng)溶劑，將制得的物質(zhì)冷凍干燥粉碎即得。所述的反應(yīng)溶劑為四氫呋喃、甲醇或乙醇。反應(yīng)溫度為15。C-5(TC。反應(yīng)時(shí)間為lh-5h。溶解度研究表明，羥基喜樹(shù)堿磷脂復(fù)合物的溶解度與羥基喜樹(shù)堿原料藥相比在水、pH4.00、pH7.00的水中的溶解度分別增加到1.245、2.49和1.636倍，如表l所示表1<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>藥動(dòng)學(xué)研究表明，羥基喜樹(shù)堿磷脂復(fù)合物注射劑的AUC與羥基喜樹(shù)堿注射劑相比增加到1.88倍，結(jié)果如表2所示表2<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>AUC/ugml—lh126.4267.4羥基喜樹(shù)堿磷脂復(fù)合物可以作為藥物組合物或藥物制劑的活性成分制成片劑、緩釋片劑、膠囊劑、栓劑、凍千粉針、注射劑、復(fù)方片劑、凝膠劑、乳劑等。用于治療原發(fā)性肝癌、胃癌、頭頸部腺源性上皮癌、慢性粒細(xì)胞白血病、直腸癌、膀胱癌等惡性腫瘤。本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)1、以磷脂為載體制成的羥基喜樹(shù)堿磷脂復(fù)合物，極大的改善了羥基喜樹(shù)堿的溶解度，溶出度和穩(wěn)定性，從而提高了藥效。2、本發(fā)明的羥基喜樹(shù)堿磷脂復(fù)合物可以制成藥劑學(xué)上的各種制劑，如片劑、緩釋片劑、膠囊劑、栓劑、凍干粉針、注射劑、復(fù)方片劑、凝膠劑、乳劑等。圖1為羥基喜樹(shù)堿磷脂復(fù)合物的DSC譜圖(a)羥基喜樹(shù)堿(b)磷脂(c)物理混合物(d)羥基喜樹(shù)堿磷脂復(fù)合物圖2為羥基喜樹(shù)堿磷脂復(fù)合物的IR譜圖(a)羥基喜樹(shù)堿磷脂復(fù)合物(b)物理混合物(c)羥基喜樹(shù)堿(d)磷脂圖3為羥基喜樹(shù)堿磷脂復(fù)合物的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)果圖表示大鼠注射羥基喜樹(shù)堿注射劑后的血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)■表示大鼠注射羥基喜樹(shù)堿磷脂復(fù)合物后的血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)具體實(shí)施方案實(shí)施例1取羥基喜樹(shù)堿2mg，溶于3CTC的四氫呋喃10ral中，加入相當(dāng)于羥基喜樹(shù)堿5倍摩爾量的大豆卵磷脂(平均分子量780),3(TC恒溫震蕩3h,得淡藍(lán)色澄清溶液，用氮?dú)獯蹈扇軇?，冷凍干燥，即得羥基喜樹(shù)堿磷脂復(fù)合實(shí)施例2取羥基喜樹(shù)堿2mg，溶于5(TC的乙醇10ml中，加入相當(dāng)于羥基喜樹(shù)堿2倍摩爾量的大豆卵磷脂(平均分子量780)，50。C恒溫震蕩5h,得淡藍(lán)色澄清溶液，用氮?dú)獯蹈扇軇?，冷凍干燥，即得羥基喜樹(shù)堿磷脂復(fù)合物。實(shí)施例3取羥基喜樹(shù)堿2mg，溶于25'C的甲醇10ml中，加入相當(dāng)于羥基喜樹(shù)堿IO倍摩爾量的大豆卵磷脂(平均分子量780),25'C恒溫震蕩lh,得淡藍(lán)色澄清溶液，用氮?dú)獯蹈扇軇鋬龈稍?，即得羥基喜樹(shù)堿磷脂復(fù)合物。實(shí)施例4取羥基喜樹(shù)堿2mg,溶于16。C的四氫呋喃10ml中，加入相當(dāng)于羥基喜樹(shù)堿20倍摩爾量的大豆卵磷脂(平均分子量780),15。C恒溫震蕩lh，得淡藍(lán)色澄清溶液，用氮?dú)獯蹈扇軇?，冷凍干燥，即得羥基喜樹(shù)堿磷脂復(fù)合物。實(shí)施例5取羥基喜樹(shù)堿2mg，溶于3(TC的丙酮10ml中，加入相當(dāng)于羥基喜樹(shù)堿50倍摩爾量的大豆卵磷脂(平均分子量780),3(TC恒溫震蕩3h，得淡藍(lán)色澄清溶液，用氮?dú)獯蹈扇軇?，冷凍干燥，即得羥基喜樹(shù)堿磷脂復(fù)合物。實(shí)驗(yàn)例1將羥基喜樹(shù)堿、磷脂及兩者的混合物和磷脂復(fù)合物進(jìn)行差示掃描熱分析。實(shí)驗(yàn)條件為取樣品適量(約1-3mg)進(jìn)行動(dòng)態(tài)差熱掃描分析。溫度范圍室溫-23(TC;升溫速度10°C/min;氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)。結(jié)果如圖l所示，由圖可見(jiàn)，羥基喜樹(shù)堿有兩個(gè)吸熱峰，第一個(gè)吸熱峰在80.03°C,為羥基喜樹(shù)堿吸濕后形成的較寬的脫水峰。第二個(gè)吸熱峰在278.20°C,為羥基喜樹(shù)堿的熔點(diǎn)峰，其后的放熱峰為羥基喜樹(shù)堿熔化分解形成的峰。大豆卵磷脂在126.35L處的峰是其熔點(diǎn)峰，大豆卵磷脂加熱容易降解，導(dǎo)致熔點(diǎn)不同而使此峰比較寬。接下來(lái)的229.09t:的第二個(gè)峰推測(cè)是磷脂脫去結(jié)合水導(dǎo)致。其后的峰為磷脂中的雜質(zhì)峰。羥基喜樹(shù)堿磷脂復(fù)合物的差熱分析圖顯示出較大的變化，羥基喜樹(shù)堿的熔點(diǎn)峰消失，這推測(cè)是由于羥基喜樹(shù)堿轉(zhuǎn)化為無(wú)定形態(tài)，或者是形成了復(fù)合物，或者是兩者都有。羥基喜樹(shù)堿與嫌脂的物理混合物基本為磷脂與羥基喜樹(shù)堿的峰形疊加，羥基喜樹(shù)堿的278t:熔點(diǎn)峰仍在。實(shí)驗(yàn)例2羥基喜樹(shù)堿磷脂復(fù)合物的IR鑒定釆用KBr壓片。測(cè)定羥基喜樹(shù)堿、磷脂及兩者的混合物和磷脂復(fù)合物的IR光譜并進(jìn)行分析。波長(zhǎng)400-4000cm-1。從磷脂復(fù)合物的IR光譜圖中可以看出羧酸鹽的伸縮振動(dòng)(1658.5cnT1,1548.3cm一1,1463.9cm—"證實(shí)了羥基喜樹(shù)堿和嫌脂之間是通過(guò)正負(fù)離子之間的作用力、氫鍵和范德華力復(fù)合形成磷脂復(fù)合物的.結(jié)果如圖2所示。實(shí)驗(yàn)例3羥基喜樹(shù)堿嫌脂復(fù)合物藥代動(dòng)力學(xué)研究為考察羥基喜樹(shù)堿磷脂復(fù)合物注射液的體內(nèi)吸收，我們以羥基喜樹(shù)堿為對(duì)照，同時(shí)進(jìn)行了羥基喜樹(shù)堿注射劑的體內(nèi)吸收的研究。釆用實(shí)用藥動(dòng)學(xué)程序3P87隔室模型計(jì)算擬合各項(xiàng)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，并將羥基喜樹(shù)堿與羥基喜樹(shù)堿磷脂復(fù)合物大鼠體內(nèi)吸收藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行比較。結(jié)果表明羥基喜樹(shù)堿注射液和羥基喜樹(shù)堿磷脂復(fù)合物注射劑在大鼠體內(nèi)為單室模型。羥基喜樹(shù)堿磷脂復(fù)合物注射液的AUC與羥基喜樹(shù)堿注射液相比增加到1.88倍。結(jié)果如圖3所示。權(quán)利要求1.一種羥基喜樹(shù)堿磷脂復(fù)合物，其特征在于，由羥基喜樹(shù)堿和磷脂組成，羥基喜樹(shù)堿與磷脂的重量比為1∶2-1∶100。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的羥基喜樹(shù)堿磷脂復(fù)合物，其特征在于所述的磷脂為大豆磷脂、卵磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸中的一種或幾種的混合物。3.—種如權(quán)利要求1所述的羥基喜樹(shù)堿磷脂復(fù)合物的制備方法，其特征在于，先稱(chēng)取一定量的羥基喜樹(shù)堿溶解于lOml反應(yīng)溶劑，再加入磷脂，恒溫震蕩lh-5h，然后用氮?dú)獯蹈煞磻?yīng)溶劑，將制得的物質(zhì)冷凍干燥粉碎即得。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的羥基喜樹(shù)堿磷脂復(fù)合物的制備方法，其特征在于反應(yīng)溶劑為四氫呋喃、甲醇或乙醇。5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的羥基喜樹(shù)堿磷脂復(fù)合物的制備方法，其特征在于反應(yīng)溫度為15°C-50°C。6.羥基喜樹(shù)堿磷脂復(fù)合物在制備治療原發(fā)性肝癌、胃癌、頭頸部腺源性上皮癌、慢性粒細(xì)胞白血病、直腸癌、膀胱癌藥物中的應(yīng)用。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的羥基喜樹(shù)堿磷脂復(fù)合物，其特征在于該磷脂復(fù)合物可以作為藥物組合物或藥物制劑的活性成分與其它輔料混合制成片劑、膠囊劑、栓劑、凍干粉針、注射劑、凝膠劑、乳劑。全文摘要本發(fā)明屬于醫(yī)藥
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，公開(kāi)了一種羥基喜樹(shù)堿磷脂復(fù)合物及其制備方法和應(yīng)用，羥基喜樹(shù)堿磷脂復(fù)合物由羥基喜樹(shù)堿和磷脂組成，其重量比為1∶2-1∶100，其制備方法如下先稱(chēng)取一定量的羥基喜樹(shù)堿溶解于反應(yīng)溶劑，再加入磷脂，恒溫震蕩1h-5h，反應(yīng)溫度為15℃-50℃。然后用氮?dú)獯蹈煞磻?yīng)溶劑，將制得的物質(zhì)冷凍干燥粉碎即得。本發(fā)明的羥基喜樹(shù)堿磷脂復(fù)合物可以制成藥劑學(xué)上的各種制劑，如片劑、緩釋片劑、膠囊劑、栓劑、凍干粉針、注射劑、復(fù)方片劑、凝膠劑、乳劑等。以磷脂為載體制成的羥基喜樹(shù)堿磷脂復(fù)合物，極大的改善了羥基喜樹(shù)堿的溶解度，溶出度和穩(wěn)定性，從而提高了藥效。文檔編號(hào)A61K31/4745GK101474184SQ200810229190公開(kāi)日2009年7月8日申請(qǐng)日期2008年12月1日優(yōu)先權(quán)日2008年12月1日發(fā)明者崔福德,野田申請(qǐng)人:沈陽(yáng)藥科大學(xué)