專利名稱：噻嗎洛爾脂質(zhì)體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及噻嗎洛爾脂質(zhì)體及其制備方法。

背景技術(shù)：
噻嗎洛爾(噻嗎心安timolol)為β腎上腺素能阻斷劑，按受體亞型和內(nèi)在交感活性分類法，屬于第二類，即無選擇性，無明顯的內(nèi)在擬交感活性和膜穩(wěn)定作用。由于阻斷了心臟的β1受體，使心率減慢，心收縮力減弱，心輸出量減少，心肌耗氧量下降，血壓下降。
隨著對其藥理學(xué)研究的不斷深入，噻嗎洛爾的臨床應(yīng)用也日趨廣泛。如治療高血壓、抗心絞痛、抗心肌梗塞等。近年來，發(fā)現(xiàn)了其對眼部的藥理作用，并引起了眼科學(xué)和藥理學(xué)很大的關(guān)注，逐漸受到重視，1978年被美國FDA批準(zhǔn)用于青光眼的治療，是唯一已經(jīng)證明安全用于青光眼降眼壓的藥物，同年在日本東京的二十三屆國際眼科青光眼專題學(xué)術(shù)會議上，被推薦為治療青光眼的首選藥物。
噻嗎洛爾將眼壓的作用原理為噻嗎洛爾與睫狀突內(nèi)特異細(xì)胞上的β-腎上腺素能受體結(jié)合，阻滯了內(nèi)源性兒茶酚胺，使環(huán)磷酸腺苷濃度降低，細(xì)胞分泌減少、房水生成減少、眼壓下降，但不影響房水回流。常用滴眼液濃度為0.25％和0.5％，11例健康受試者和4例青光眼受試者，以0.5％的噻嗎洛爾滴眼，一天兩次，每次兩滴，給藥兩周后，健康受試者和青光眼患者的最大血藥濃度分別為5μg/ml和1μg/ml，滴眼后8小時，血藥濃度低于1μg/ml。
眼壓的穩(wěn)定有賴于房水的生成量與排出量的動態(tài)平衡，抑制房水產(chǎn)生或增加，房水排出均可降低眼壓。大多數(shù)抗青光眼藥通過抑制房水產(chǎn)生，以降低眼壓。馬來酸噻嗎洛爾是臨床上使用較多的用于治療青光眼的藥物之一，由于噻嗎洛爾具有較好的降眼壓作用，且副作用小，近年來被廣泛應(yīng)用于開角型、閉角型青光眼，以及繼發(fā)性青光眼和其他高眼壓癥的臨床治療，并被認(rèn)為是治療開角型青光眼最理想的藥物。
滴眼劑給藥，由于人眼的特殊生理結(jié)構(gòu)，眼球運動和鼻淚系統(tǒng)的作用，保留時間僅幾分鐘，生物利用度很低，一般不超過5％。需每日多次給藥，劑量不準(zhǔn)確使眼內(nèi)濃度波動大，混懸液或軟膏給藥又影響視力和運動。為克服上述缺點，采用凝膠基質(zhì)增加粘度，延緩藥物的滯留時間，但容易使視力模糊，影響眼瞼；或植入長效的控制給藥系統(tǒng)，使患者有異物感。
為了改善常規(guī)局部滴眼制劑的缺陷，而興起了眼部給藥系統(tǒng)(OcularDrug Delivery System)的研究，理想的眼部給藥系統(tǒng)能維持藥物儲庫，較長時間地釋放，脂質(zhì)體滴眼劑能夠有效的穿透角膜，到達(dá)眼內(nèi)各用藥部位；能降低原有的局部和全身毒副作用；制劑透明，不影響眼部正常的生理功能。
對于青光眼的治療，要求藥物滴眼后能夠有效透過角膜，在房水中達(dá)到一定的治療濃度。且青光眼的防治過程較長，需要長期給藥。因此要求給藥系統(tǒng)具有緩釋和長效作用，盡量減少滴眼次數(shù)，減少全身副作用和對眼部的刺激性。綜上所述，噻嗎洛爾眼部給藥系統(tǒng)至少應(yīng)具有以下三個特點1)增加藥物的角膜透過性；2)提高生物利用度；3)無毒無刺激性。
脂質(zhì)體作為新型藥物載體，是近年來藥劑領(lǐng)域的一個研究熱點，具有極強的實際應(yīng)用價值。脂質(zhì)體眼部給藥系統(tǒng)，其組成材料為磷脂雙分子層，類似于生物膜，易于生物膜融合，促進(jìn)藥物生物膜的穿透性，所以藥物滴眼劑的角膜的轉(zhuǎn)運效率較高。脂質(zhì)體是一種新型眼用藥物載體，能夠(1)增強藥物的溶解性；(2)減低藥物毒性；(3)賦予藥物靶向性；(4)增加藥物的緩釋作用；(5)保護(hù)藥物，提高藥物的穩(wěn)定性；(6)通過膜融合作用將藥物送入細(xì)胞內(nèi)部，實現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)給藥。近年來，脂質(zhì)體作為眼用藥物的載體的研究和應(yīng)用日益受到關(guān)注。脂質(zhì)體釋藥機制獨特，可通過融合作用使藥物透過角膜上皮細(xì)胞。脂質(zhì)體能夠起到藥物儲庫的作用，實現(xiàn)緩釋和長效給藥，且脂質(zhì)體具有一定的生物黏附性，能增加藥物與角膜的接觸時間，因此有利于藥物的角膜透過；尤其地，脂質(zhì)體具有優(yōu)良的生物相容性和可降解性，對眼部組織無毒無刺激性，不影響眼部的正常生理功能，是優(yōu)秀的眼部給藥系統(tǒng)。因此，將噻嗎洛爾制成脂質(zhì)體滴眼液，可實現(xiàn)減少藥物濃度波動的作用，增加角膜透過性，提高藥物的生物利用度，降低藥物的毒副作用，提高患者的順應(yīng)性。中國專利CN1206987C將非甾體抗炎藥吲哚美辛制備成脂質(zhì)體滴眼液，大大減少了滴眼后眼部的灼燒感及刺痛感，療效優(yōu)于普通吲哚美辛滴眼液。
本發(fā)明首次將噻嗎洛爾制成脂質(zhì)體，目前，在國內(nèi)外均未見噻嗎洛爾脂質(zhì)體的報道，更沒有相關(guān)制劑的上市，因此本發(fā)明具有令人矚目的實際應(yīng)用前景與潛在經(jīng)濟價值。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種噻嗎洛爾脂質(zhì)體及其制備方法，該脂質(zhì)體可用于眼用、靜脈注射和口服。
本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案完成的 本發(fā)明的噻嗎洛爾脂質(zhì)體，含以下組分及重量百分比 噻嗎洛爾0.01％-50.00％ 磷脂10.00％-99.99％ 膽固醇 0.00％-68.00％ 抗氧劑 0.00％-50.00％ 滲透壓調(diào)節(jié)劑0.00％-89.99％ 本發(fā)明的噻嗎洛爾脂質(zhì)體，其中噻嗎洛爾為外消旋體(RS-)噻嗎洛爾、左旋(S-)噻嗎洛爾和右旋(R-)噻嗎洛爾中的任何一種，或其中任何一種的鹽酸鹽、乳酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽和重酒石酸鹽。
本發(fā)明的噻嗎洛爾脂質(zhì)體，其中磷脂為兩條脂肪烴鏈各含有8至26個飽和或不飽和碳原子的天然來源、人工合成、人工半合成或人工修飾的磷脂類物質(zhì)，選自大豆卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、烷基醚磷脂酰膽堿中的一種或幾種，或其中任何一種的衍生物的一種或幾種的混合物。
本發(fā)明的噻嗎洛爾脂質(zhì)體，可以加入抗氧劑，抗氧劑可以為氫醌、羥基香豆素、維生素E、維生素C、檸檬酸、蘋果酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、沒食子酸烷酯、丁羥基茴香醚(BHA)、丁羥基甲苯(BHT)、去甲二氫愈創(chuàng)木酸、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉中的一種或幾種的混合物。
本發(fā)明的噻嗎洛爾脂質(zhì)體，可以加入滲透壓調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)滲透壓，滲透壓調(diào)節(jié)劑可以為氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、甘油、玻璃酸鈉、透明質(zhì)酸中的一種或幾種的混合物。
本發(fā)明的噻嗎洛爾脂質(zhì)體，制備方法為薄膜分散法、乙醇注入法、逆相蒸發(fā)法、硫酸銨梯度法、硫酸銨梯度與pH調(diào)節(jié)法。
本發(fā)明的噻嗎洛爾脂質(zhì)體，可加入凝膠基質(zhì)進(jìn)一步制成脂質(zhì)體凝膠劑。
本發(fā)明的噻嗎洛爾脂質(zhì)體，加入的凝膠基質(zhì)可以是親水高分子材料，可以選自羥丙甲纖維素、聚丙烯酸、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚半乳糖醛酸、木質(zhì)葡聚糖中的一種或幾種的混合物。
本發(fā)明的噻嗎洛爾脂質(zhì)體，加入的凝膠基質(zhì)可以為在位凝膠基質(zhì)，可以選自泊洛沙姆、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、交聯(lián)丙烯酸及卡伯波、聚卡波非、聚丙烯酸樹脂、聚乙烯吡咯烷酮、膠凝糖樹膠或海藻酸中的一種或幾種，從而形成溫度敏感型、pH敏感型、離子活化型或混合型凝膠。
本發(fā)明的噻嗎洛爾脂質(zhì)體的制備方法如下 一、脂質(zhì)體的制備噻嗎洛爾脂質(zhì)體可以通過以下四種方法制得 1.逆向蒸發(fā)法(REV) 將脂質(zhì)材料溶解于乙醚中，將配置好的噻嗎洛爾溶液加于上述的乙醚液，超聲，使之形成穩(wěn)定的W/O乳劑，恒溫電磁攪拌下，揮去乙醚直至形成膠態(tài)，加入水相，繼續(xù)恒溫攪拌將乙醚蒸除，調(diào)整體積，探頭超聲細(xì)胞破碎器超聲，得脂質(zhì)體。
2.乙醇注入法(ethanol injection) 以緩沖液為溶劑，配制噻嗎洛爾溶液，脂質(zhì)材料溶于無水乙醇中。恒溫電磁攪拌下，緩緩將乙醇溶液用五號針頭(針尖在液面以下)注入噻嗎洛爾溶液中，繼續(xù)恒溫攪拌揮發(fā)除去乙醇，調(diào)整體積，探頭超聲細(xì)胞破碎器超聲，得脂質(zhì)體。
3.薄膜分散法(TFV) 將脂質(zhì)材料溶于有機溶劑中，恒溫水浴條件下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓除去有機溶劑，在梨形瓶中形成均勻的磷脂膜。于真空干燥箱中干燥后，加入噻嗎洛爾溶液，浸泡，攪拌洗脫脂質(zhì)膜，探頭超聲細(xì)胞破碎器超聲，即得脂質(zhì)體。
4.硫酸銨梯度法(ammonium sulfate gradients) 以硫酸銨溶液水相，制備空白脂質(zhì)體，將制備的空白脂質(zhì)體用探頭超聲細(xì)胞破碎器超聲后，裝入透析袋中，放入等滲溶液中透析，取出透析好的空白脂質(zhì)體，加入噻嗎洛爾置于水浴中孵化，得脂質(zhì)體。
5硫酸銨梯度結(jié)合pH調(diào)解法 空白脂質(zhì)體制備如4.將制備的空白脂質(zhì)體用探頭超聲細(xì)胞破碎器超聲后，裝入透析袋中，放入等滲溶液中透析24h，取出透析好的空白脂質(zhì)體，加入噻嗎洛爾溶液，溶解后調(diào)PH值，水浴中孵化，再用等滲溶液透析，得脂質(zhì)體。
本發(fā)明所研制的噻嗎洛爾脂質(zhì)體，其包封率可達(dá)98.8％，粒徑分布均勻，可達(dá)到靜脈注射或局部藥用標(biāo)準(zhǔn)。其穩(wěn)定性良好，4℃下充氮氣儲存，6個月內(nèi)穩(wěn)定性良好，其包封率、粒徑與外觀均無顯著變化，并且可以通過制成凍干品進(jìn)一步提高其穩(wěn)定性。同時，本發(fā)明所采用的空白脂質(zhì)體-硫酸銨梯度載藥制備工藝非常適合工業(yè)化大生產(chǎn)，有非常廣闊的產(chǎn)業(yè)化前景。
本發(fā)明的噻嗎洛爾脂質(zhì)體，制成滴眼劑時，其推薦的藥物濃度為2.5mg/mL；制成注射劑時，其推薦的藥物濃度為5mg/mL。
動物實驗研究結(jié)果表明，本發(fā)明的噻嗎洛爾脂質(zhì)體，具有增加角膜透過性，提高藥物的生物利用度的作用，因此能很好地發(fā)揮噻嗎洛爾的抗青光眼的作用，較之普通滴眼液具有明顯的優(yōu)勢。動物實驗具體如下 1.家兔離體角膜透過性實驗 目的研究眼用制劑的角膜透過性。
動物新西蘭白兔，體重2.5-3.0kg，雌雄不限。
試藥噻嗎洛爾脂質(zhì)體(2.5mg/ml實施例1)、噻嗎洛爾生理鹽水溶液(2.5mg/mL)。
方法將兔耳緣靜脈注射空氣致死，處死后立即用手術(shù)刀片和眼科鑷子分離出角膜。所用裝置為改進(jìn)的Franz立式擴散池，如圖1所示，在接受池中注入7.8mL新鮮配制的谷胱甘肽緩沖液，然后將新鮮離體角膜用谷胱甘肽緩沖液沖洗后，小心夾于兩個半池之間，上皮層面向樣品池，內(nèi)皮層面向接受池。樣品池放入1mL的藥物溶液，樣品池用封口模封嚴(yán)，防止蒸發(fā)。排除氣泡，此時，由于接受池較多的體積使角膜保持原來的曲率。接受池內(nèi)用磁力攪拌器進(jìn)行攪拌，水浴溫度保持在34℃。于不同的時間從接受池取出1mL接受液，隨后立即補充同等體積的谷胱甘肽緩沖液溶液。接受液用0.22μm的微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液進(jìn)樣，進(jìn)行HPLC測定. 結(jié)果實驗結(jié)果見圖2。在6小時內(nèi)2.5mg/ml的噻嗎洛爾脂質(zhì)體的角膜透過量是同濃度的滴眼液2倍多，證明本發(fā)明的脂質(zhì)體能夠有效促進(jìn)噻嗎洛爾的角膜透過性，使更多的藥物透過角膜到達(dá)房水，提高藥物在房水中的濃度，從而更好地發(fā)揮藥效。
2，對急性眼高壓模型家兔的眼壓抑制作用 取兔10只，任意分成兩組，實驗前眼內(nèi)以1％地卡因局部麻醉，用眼壓計測量眼壓，作為基礎(chǔ)眼壓。滴一滴噻嗎洛爾滴眼劑和脂質(zhì)體1h后，在家兔耳緣靜脈快速注射5％葡萄糖注射液(15ml/kg)，在1min內(nèi)完成，可導(dǎo)致急性高眼壓。測量靜脈注射葡萄糖后5、10、20、30、40min兔的眼壓，每次測量3次，求平均值，重復(fù)實驗，結(jié)果見表1 表1噻嗎洛爾脂質(zhì)體(2.5mg/mL)滴眼后，家兔眼內(nèi)的眼壓變化以滴眼液為對照(n＝3)
P＜0.05，P*＞0.05 上述實驗表明，將噻嗎洛爾制成脂質(zhì)體，能夠有效促進(jìn)噻嗎洛爾的角膜透過性，提高生物利用度，使其更好的發(fā)揮藥效。因此能夠減少用藥濃度或用藥量減少藥物濃度的波動，提高藥效。
本發(fā)明的脂質(zhì)體不僅對噻嗎洛爾適用，作為理想的眼部藥物載體，對于其他抗青光眼藥物和抗白內(nèi)障藥物，也可適用，或作為有價值的參考。
本發(fā)明制備的脂質(zhì)體在眼用時，能夠提高藥物的角膜透過量，提高藥物的生物利用度，降低藥物的毒副作用，減少藥用濃度，減少藥物濃度的波動，相對于普通滴眼劑具有明顯的優(yōu)勢，因此能更好地發(fā)揮噻嗎洛爾的抗青光眼的作用。



圖1為改進(jìn)的Franz立式擴散池示意圖 圖2為噻嗎洛爾脂質(zhì)體(2.5mg/mL)家兔離體角膜滲透曲線，以滴眼液為對照(n＝3)。


滴眼劑，

脂質(zhì)體
具體實施例方式 實施例1 噻嗎洛爾 25mg 磷脂酰膽堿 170mg 制備方法取處方量的磷脂酰膽堿，將其溶解于10mL乙醚，加入4mL200mmol·L-1的硫酸銨溶液，混勻，超聲5min，使其形成穩(wěn)定的W/O型乳劑，將該乳劑置50mL燒杯中。40℃恒溫電磁攪拌下，在達(dá)到膠態(tài)狀態(tài)時加入200mmol·L-1的硫酸銨溶液6mL，繼續(xù)恒溫攪拌1h將乙醚蒸除，得空白脂質(zhì)體。透析好的空白脂質(zhì)體加入噻嗎洛爾溶解后，用1mol·L-1的NaOH溶液調(diào)pH到9.2，置于40℃水浴中孵化30min，再用0.9％NaCl透析24h后，調(diào)整體積為10mL，得噻嗎洛爾脂質(zhì)體. 實施例2 噻嗎洛爾 25mg 磷脂酰膽堿170mg 膽固醇34mg 制備方法取處方量的磷脂酰膽堿和膽固醇，將其溶解于10mL乙醚，加入4mL 200mmol·L-1的硫酸銨溶液，混勻，超聲5min，使其形成穩(wěn)定的W/O型乳劑，將該乳劑置50mL燒杯中。40℃恒溫電磁攪拌下，在達(dá)到膠態(tài)狀態(tài)時加入200mmol·L-1的硫酸銨溶液6mL，繼續(xù)恒溫攪拌1h將乙醚蒸除，得空白脂質(zhì)體。透析好的空白脂質(zhì)體加入噻嗎洛爾溶解后，用1mol·L-1的NaOH溶液調(diào)pH到9.2，置于40℃水浴中孵化30min，再用0.9％NaCl透析24h后，調(diào)整體積為10mL，得噻嗎洛爾脂質(zhì)體. 實施例3 噻嗎洛爾 50mg 磷脂酰膽堿340mg 膽固醇68mg 維生素E 10mg 制備方法取處方量的磷脂酰膽堿，膽固醇和維生素E，將其溶解于10mL乙醚，加4mL 200mmol·L-1的硫酸銨溶液，混勻，超聲5min，使其形成穩(wěn)定的W/O型乳劑，將該乳劑置于50mL燒杯中。40℃恒溫電磁攪拌下，在達(dá)到膠態(tài)狀態(tài)時加入200mmol·L-1的硫酸銨溶液6mL，繼續(xù)恒溫攪拌1h將乙醚蒸除，得空白脂質(zhì)體。透析好的空白脂質(zhì)體加入噻嗎洛爾溶解后，用1mol·L-1的NaOH溶液調(diào)pH到9.2，置于40℃水浴中孵化30min，再用0.9％NaCl透析24h后，調(diào)整體積為10mL，得噻嗎洛爾脂質(zhì)體。
實施例4 噻嗎洛爾 50mg 蛋黃卵磷脂340mg 膽固醇68mg 維生素E 25mg 方法取處方量的蛋黃卵磷脂，膽固醇和維生素E，將其溶解于10mL乙醚，加入4mL 200mmol·L-1的硫酸銨溶液，混勻，超聲5min，使其形成穩(wěn)定的W/O型乳劑，將該乳劑置于50mL燒杯中。40℃恒溫電磁攪拌下，在達(dá)到膠態(tài)狀態(tài)時加入200mmol·L-1的硫酸銨溶液6mL，繼續(xù)恒溫攪拌1h將乙醚蒸除，得空白脂質(zhì)體。透析好的空白脂質(zhì)體加入噻嗎洛爾溶解后，用1mol·L-1的NaOH溶液調(diào)pH到9.2，置于40℃水浴中孵化30min，再用0.9％NaCl透析24h后，調(diào)整體積為10mL，得噻嗎洛爾脂質(zhì)體，將HPMC 150mg在快速攪拌條件下，緩慢加入到脂質(zhì)體溶液中，既得噻嗎洛爾脂質(zhì)體凝膠.
權(quán)利要求
1、噻嗎洛爾脂質(zhì)體，由噻嗎洛爾、磷脂、膽固醇、抗氧劑和滲透壓調(diào)節(jié)劑組成，其特征在于各組分重量百分比如下
噻嗎洛爾0.01％-50.00％
磷脂10.00％-99.99％
膽固醇 0.00％-68.00％
抗氧劑 0.00％-50.00％
滲透壓調(diào)節(jié)劑0.00％-89.99％。
2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的噻嗎洛爾脂質(zhì)體，其特征在于所述的噻嗎洛爾為外消旋體(RS-)噻嗎洛爾、左旋(S-)噻嗎洛爾和右旋(R-)噻嗎洛爾中的任何一種，或其中任何一種的鹽。
3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的噻嗎洛爾脂質(zhì)體，其特征在于所述的鹽為噻嗎洛爾的鹽酸鹽、乳酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、重酒石酸鹽。
4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的噻嗎洛爾脂質(zhì)體，其特征在于所述的磷脂為兩條脂肪烴鏈各含有8至26個飽和或不飽和碳原子的天然來源、人工合成、人工半合成或人工修飾的磷脂類物質(zhì)，選自大豆卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、烷基醚磷脂酰膽堿中的一種或幾種，或其中任何一種的衍生物的一種或幾種。
5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的噻嗎洛爾脂質(zhì)體，其特征在于所述的抗氧劑為氫醌、羥基香豆素、維生素E、維生素C、檸檬酸、蘋果酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、沒食子酸烷酯、丁羥基茴香醚、丁羥基甲苯、去甲二氫愈創(chuàng)木酸、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉中的一種或幾種。
6、根據(jù)權(quán)利要求1所述的噻嗎洛爾脂質(zhì)體，其特征在于所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、甘油、玻璃酸鈉、透明質(zhì)酸中的一種或幾種。
7、一種如權(quán)利要求1所述的噻嗎洛爾脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于該制備方法為薄膜分散法、乙醇注入法、逆相蒸發(fā)法、硫酸銨梯度法、硫酸銨梯度與pH調(diào)節(jié)法。
8、根據(jù)權(quán)利要求1所述的噻嗎洛爾脂質(zhì)體，其特征在于還可加入凝膠基質(zhì)進(jìn)一步制成脂質(zhì)體凝膠劑。
9、根據(jù)權(quán)利要求8所述的噻嗎洛爾脂質(zhì)體，其特征在于所述的凝膠基質(zhì)可以為親水高分子材料，選自羥丙甲纖維素、聚丙烯酸、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚半乳糖醛酸或木質(zhì)葡聚糖中的一種或幾種。
10、根據(jù)權(quán)利要求8所述的噻嗎洛爾脂質(zhì)體，其特征在于所述的凝膠基質(zhì)可以為在位凝膠基質(zhì)，選自泊洛沙姆、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、交聯(lián)丙烯酸及卡伯波、聚卡波非、聚丙烯酸樹脂、聚乙烯吡咯烷酮、膠凝糖樹膠或海藻酸中的一種或幾種，從而形成溫度敏感型、pH敏感型、離子活化型或混合型凝膠。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體公開了噻嗎洛爾脂質(zhì)體及其制備方法。噻嗎洛爾脂質(zhì)體由噻嗎洛爾、磷脂、膽固醇和抗氧劑等組成，各組分的重量百分比為噻嗎洛爾0.01％-60.00％，磷脂10.00％-99.99％，膽固醇0.00％-68.00％，抗氧劑0.00％-50.00％，滲透壓調(diào)節(jié)劑0.00％-89.99％。可進(jìn)一步加入凝膠基質(zhì)可制成凝膠劑。本發(fā)明包封率高，穩(wěn)定性好，具有優(yōu)良的生物相容性、生物黏附性和生物可降解性，并能在體眼角膜內(nèi)形成非常好的儲庫效應(yīng)，可實現(xiàn)提高生物利用度，降低毒性，減少刺激性，特別適合于眼部給藥，能更好地發(fā)揮噻嗎洛爾的降低眼壓，抗青光眼的作用。
文檔編號A61P9/10GK101401791SQ20081022881
公開日2009年4月8日 申請日期2008年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月14日
發(fā)明者聶淑芳, 張慧慧, 潘衛(wèi)三, 想 李, 津 關(guān) 申請人:沈陽藥科大學(xué)