專利名稱：一種β-欖香烯原料藥及其制劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
木發(fā)明涉及一種欖香烯原料藥及其制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
欖香烯是莪術(shù)油、香茅油中的分離出來(lái)的，現(xiàn)已被廣泛的用于治療癌癥，最早應(yīng)用的抗 癌藥物是用莪術(shù)油制成莪術(shù)油注射液，該注射液只能用局部瘤體給藥的方式治療子宮頸癌， 其療程較長(zhǎng)、給藥操作不便，而對(duì)于其它各種癌癥則無(wú)法用此注射液進(jìn)行有效治療。為了解 決薪術(shù)油注射液使用局限性的問(wèn)題，人們從莪術(shù)油、香茅油中將具有固定配比成分的欖香烯 分離出來(lái)，制成欖香烯注射液。該乳注射液除可局部瘤體給藥、區(qū)域性給藥外，還可靜脈注 射，可治療子宮頸癌、腦瘤、消化道惡性腫瘤、惡性胸腔積液、惡性腹腔積液和白血病等多 種癌癥，臨床應(yīng)用范圍較廣。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)一枝黃花揮發(fā)油的主要成分為萜烯類和醇類物質(zhì)，主要有欖香烯， 》-欖香烯，石竹烯，W-金合歡烯，"一杜松烯，異大香葉烯D等。 一枝黃花葉組織的揮發(fā) 油中含有高含量的抗腫瘤功能成分欖香烯類化合物。因此一枝黃花可以作為"-欖香烯新的原 料來(lái)源來(lái)加以開(kāi)發(fā)利用。欖香烯發(fā)揮抗腫瘤作用的主要有效成分是"-欖香烯，"-欖香烯的拉丁名為" -E]cmcnura、英文名為P- elemene、化學(xué)名為(1S, 2S，4R) 1-甲基-卜乙烯基-2， 4-二異丙 烯基環(huán)己烷，結(jié)構(gòu)式為分T量為204，其含量大小直接關(guān)系到治療作用的好壞，因此人們都在尋求制備高純度 "-欖香烯的方法。專利號(hào)為200610129740. 0采用分子蒸餾法對(duì)西雙版納香茅油次要成分進(jìn) 行提取，"-欖香烯的含量雖然達(dá)到85% 95%，但出現(xiàn)的幾率較小并且達(dá)不到"-欖香烯原 料藥的要求。綜合各種專利P -欖香烯提取純化的方法，大部分是根據(jù)沸點(diǎn)的不同，單獨(dú)采用精餾柱 分離，分離效率低，耗時(shí)長(zhǎng)，操作條件很不穩(wěn)定，并§_同分異構(gòu)體幾乎不能實(shí)現(xiàn)完全分離， 因此不易得到高純度的- _欖香烯。本專利從P -欖香烯含有二個(gè)末端雙鍵的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)出發(fā)， 考慮其能夠與硝酸銀進(jìn)行絡(luò)合，并根據(jù)雙鍵數(shù)目和位置的不同，實(shí)現(xiàn)"-欖香烯從其同分異 構(gòu)體中分離，從而獲得高純度的"-欖香烯，這是本專利的一個(gè)重要特點(diǎn)。Ag是IB族元素，其價(jià)電子殼層結(jié)構(gòu)為4d^5s1 ，它很容易失去電子而呈現(xiàn)+l價(jià)氧化態(tài)， 八g的離子半徑為126pm。目前，對(duì)銀離子與碳碳雙鍵的成鍵，普遍采用Dewar-Chatt-Duncanson 模型(DCD模型)。該模型認(rèn)為銀離子與碳碳雙鍵的成鍵作用中包含相互依賴的兩個(gè)方面其 一，碳碳雙鍵中不飽和電子與銀離子的5s軌道形成一個(gè)cj配位鍵，這是雙鍵到Ag+的鍵合；其二， Ag+反過(guò)來(lái)給出一對(duì)d電子到碳碳雙鍵的^反鍵軌道上，形成反饋7T鍵，這是Ag+到雙鍵的鍵合。Ag+絡(luò)合萃取法是基于銀離子與不飽和有機(jī)物碳碳雙鍵絡(luò)合反應(yīng)的分離方法。在AgN03 水溶液中，銀離子可與碳烯比小于等于6的、含不同類型碳碳雙鍵且沒(méi)有空間位阻的不飽和有 機(jī)物在一定條件下進(jìn)行絡(luò)合反應(yīng)。由于化學(xué)反應(yīng)的專一性，這一方法選擇性強(qiáng)，但適用范圍 小。本專利便是利用這一規(guī)律從油相中對(duì)P-欖香烯進(jìn)行定向絡(luò)合萃取。本專利的大致工藝歩驟是以含有^-欖香烯的天然植物為原料，經(jīng)過(guò)不同方法提取揮發(fā) 油后，得到含量為1%以上的"-欖香烯原料，經(jīng)過(guò)分子蒸餾除去沸點(diǎn)低的單萜及倍半萜類化 合物后，將所得餾分通過(guò)乙醇萃取法除去含氧萜烯類化合物，所得油相采用硝酸銀水溶液進(jìn) 行定向萃取，再用正己烷進(jìn)行反萃取，減壓濃縮后的樣品采用真空減壓蒸餾得到含量在 95.0% 99.9%的W-欖香烯產(chǎn)品。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了克服現(xiàn)有技術(shù)中所存在的高含量y9-欖香烯原料藥來(lái)源局限、生產(chǎn)設(shè) 備復(fù)雜且造價(jià)昂貴以及儀器設(shè)備提取穩(wěn)定性差等問(wèn)題，提供了一種以含有P -欖香烯的天然 植物為起始原料，制備高純度y3-欖香烯原料藥的新型方法。本發(fā)明重大突破在于從抗癌活性 化合物"-欖香烯本身的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)出發(fā)，采用相應(yīng)的分離純化方法，實(shí)現(xiàn)了從低含量"-欖香 烯原料直接制備含量為95. 0% 99. 9%的高純》-欖香烯，突破了傳統(tǒng)提取純化方法中僅從"-欖香烯沸點(diǎn)的角度來(lái)對(duì)其進(jìn)行分離純化的局限，同時(shí)此方法實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)新穎；操作歩驟簡(jiǎn)潔； 操作條件溫和，提高了》-欖香烯生產(chǎn)效率。本發(fā)明的技術(shù)解決方案是采用水蒸氣蒸餾等方法從含有"-欖香烯天然植物根莖葉花籽 中進(jìn)行揮發(fā)油的提取；所得揮發(fā)油加入分子蒸餾裝置中進(jìn)行高真空蒸餾，收集"-欖香烯含量 在40. 0% 70. 0%的餾分；繼而將所得餾分通過(guò)乙醇萃取法，礎(chǔ)酸銀絡(luò)合萃取法除去其它雜質(zhì)；最終在高真空蒸餾下得到含量在95.0% 99.9%的A-欖香烯產(chǎn)品。與以前方法比較，該方法 原料來(lái)源廣泛，儀器設(shè)備簡(jiǎn)單，生產(chǎn)效率明顯提高。一種高純度》-欖香烯原料藥的工業(yè)化生產(chǎn)方法包括如下歩驟a. 以含有P-欖香烯天然植物的根莖葉花籽為原料，其主要包括莪術(shù)的塊莖或塊根、香茅 草的鮮葉和一枝黃花的根、莖、葉、花和籽；b. 將以上原料采用水蒸氣蒸餾，溶劑萃取，超聲提取或超臨界萃取等方法進(jìn)行提取，得到 含有》-欖香烯1.0%以上的揮發(fā)油原料；c. 將b所得的原料放入分子蒸餾裝置中進(jìn)行蒸餾，控制真空度為1 50—Pa，蒸餾溫度為 3(TC 10(TC，物料流速為1 3mL/min，冷凝面溫度為15 25°C，刮膜轉(zhuǎn)速為300 450rpm， 循環(huán)水溫度60 70'C，除去低沸點(diǎn)萜烯類化合物和高沸點(diǎn)雜質(zhì)成分，得到含量為40.0% 70.0% (重量百分比)的"-欖香烯；d. 將c歩驟所得原料用二倍體積量以上濃度為50% 80%的乙醇水溶液萃取二次，收集上 層油相備用；e. 將d歩驟所得油相用等體積濃度為1.0 4.0mol/L硝酸銀的水溶液萃取三次，分液取下層 水相，繼續(xù)用等體積的正己烷萃取三次，將上層正己烷減壓濃縮，得到無(wú)色油狀液體，此歩 全程氮?dú)獗Ｗo(hù)；f. .將e歩驟所得》-欖香烯樣品為原料，進(jìn)行減壓蒸餾或精餾，控制真空度為133 1000Pa， 塔釜溫度為115。C 126。C，收集溫度為63。C 80。C的餾分，得到含量在95.0% 99.9% (重 量百分比)的"-欖香烯。本發(fā)明步驟a中所用的天然植物原料有莪術(shù)的塊莖或塊根，香茅草的葉片， 一枝黃花的根 莖葉花籽中的一種或幾種等。本發(fā)明步驟b中采用水蒸氣蒸餾，溶劑萃取，超聲提取和超臨界萃取等方法對(duì)中藥材進(jìn)行 提取后得到揮發(fā)油，其中所得原料》-欖香烯的含量為1% 15%。


圖1是本專利實(shí)施的工藝流稃圖，其中a是不同天然植物來(lái)源的藥材；b是揮發(fā)油提取裝置；C是油水分離器；d是分子蒸餾裝置；e是乙醇萃取裝置；f是硝酸銀萃取裝置；g是-l卜: 己垸萃取裝置；h是真空精餾裝置；i是真空蒸餾裝置；j是高純終產(chǎn)品；k是溶解在乙醇中的油相部分；l是回收乙醇裝置；m是硝酸銀萃取后的上層油相部分；n是回收正己烷的裝置；(1)是指采用真空精餾的方法；(2)是指采用真空蒸餾的方法；(1)與(2)兩種平行的方 法，采用兩者其一均可達(dá)到要求。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1:a、 取天然植物藥莪術(shù)塊莖為原料；b、 將藥材莪術(shù)通過(guò)水蒸氣蒸餾得到莪術(shù)揮發(fā)油，其中"-欖香烯的含量為6.0%;c、 將b所得的原料放入分子蒸餾裝置內(nèi)進(jìn)行蒸餾，在真空度為20Pa，塔釜溫度為6(TC， 物料流速為3mL/min，冷凝面溫度為15°C，刮膜轉(zhuǎn)速為350rpm，循環(huán)水溫度為6(TC，分子 蒸餾除去沸點(diǎn)低的單路及倍半站類化合物；餾余物繼續(xù)在真空度為10Pa，塔釜溫度為8(TC， 物料流速為2mL/min，冷凝面溫度為25'C，刮膜轉(zhuǎn)速為300rpm，循環(huán)水溫度為6(TC分子蒸 餾，收集餾出物得到含量為45.6%的欖香烯。d. 將c歩驟所得45.6。/。的"-欖香烯樣品用五倍體積量濃度為70°/。的乙醇水溶液萃取三次， 收集上層油相備用。e. 將d歩驟所得油相用等體積濃度為1.Omol/L站酸銀的水溶液萃取三次，分液取下層水相， 繼續(xù)用等體積的正己垸萃取三次，將上層正己烷減壓濃縮，得到無(wú)色油狀"-欖香烯樣品。f. 將e歩驟所得P-欖香烯樣品為原料，采用高真空度油泵進(jìn)行減壓蒸餾或精餾，控制真空 度為399 533Pa,塔釜溫度為1lrC 112。C，收集溫度為67°C 68°C的餾分，得到含量在 96.3% (重量百分比)的"-欖香烯。實(shí)施例2:a、 取天然植物爪哇香茅草鮮葉為原料；b、 將藥材爪哇香茅草通過(guò)水蒸氣蒸餾得到爪哇揮發(fā)油，其中"-欖香烯的含量為5.0%;c、 將b所得的原料放入分子蒸餾裝置內(nèi)進(jìn)行蒸餾，在真空度為30Pa，塔釜溫度為70。C， 物料流速為3mL/min，冷凝面溫度為15°C，刮膜轉(zhuǎn)速為400rpm，循環(huán)水溫度為65'C,分子 蒸餾除去沸點(diǎn)低的單萜及倍半萜類化合物餾余物繼續(xù)在真空度為10Pa，塔釜溫度為85'C， 物料流速為2mL/min，冷凝面溫度為25'C，刮膜轉(zhuǎn)速為350rpm，循環(huán)水溫度為65'C時(shí)進(jìn)行 分子蒸餾，收集餾出物得到含量為48.6%的"-欖香烯。d. 將c步驟所得48.6°/。的W-欖香烯樣品用五倍體積量濃度為74%的乙醇水溶液萃取三次， 收集上層油相備用。e. 將d歩驟所得油相用等體積濃度為1.5mol/L硝酸銀的水溶液萃取三次，分液取下層水相， 繼續(xù)用等體積的正己垸萃取三次，將上層正己垸減壓濃縮，得到無(wú)色油狀"-欖香烯樣品。f. 將e歩驟所得"-欖香烯樣品為原料，采用高真空度油泵進(jìn)行減壓蒸鎦或精餾，控制真空 度為665 798Pa，塔釜溫度為120。C 12rC，收集溫度為72'C 73'C的餾分，得到含量在97.2% (重量百分比)的"-欖香烯。實(shí)施例3:a、 取天然植物一枝黃花鮮葉為原料；b、 將一枝黃花葉片通過(guò)超臨界萃取得到一枝黃花揮發(fā)油，其中P-欖香烯的含量為16.0%;c、 將b所得的原料放入分子蒸餾裝置內(nèi)進(jìn)行蒸餾，在真空度為30Pa，塔釜溫度為7(TC， 物料流速為3mL/min，冷凝面溫度為15°C，刮膜轉(zhuǎn)速為450rpm，循環(huán)水溫度為65°C，分子 蒸餾除去沸點(diǎn)低的單絡(luò)及倍半萜類化合物；餾余物繼續(xù)在真空度為10Pa，塔釜溫度為9(TC, 物料流速為3mL/min，冷凝面溫度為15°C，刮膜轉(zhuǎn)速為400卬m，循環(huán)水溫度為65'C時(shí)進(jìn)行 分子蒸餾，收集餾出物得到含量為70.0%的P-欖香烯。d. 將c歩驟所得70.0。/。的"-欖香烯樣品用五倍體積量濃度為70%的乙醇水溶液萃取二次， 收集上層油相備用。e. 將d歩驟所得油相用等體積濃度為2.5mol/L硝酸銀的水溶液萃取三次，分液取下層水相， 繼續(xù)用等體積的正己垸萃取三次，將上層正己烷減壓濃縮，得到無(wú)色油狀》-欖香烯杼品。f. 將e歩驟所得"-欖香烯樣品為原料，采用高真空度油泵進(jìn)行減壓蒸餾或精餾，控制真空 度為266 399Pa，塔釜溫度為121。C 122。C，收集溫度為63。C 64。C的餾分，得到含量在 99.9% (重量百分比)的P-欖香烯。實(shí)施例4:a、 取天然植物藥莪術(shù)塊根為原料；b、 將藥材莪術(shù)通過(guò)水蒸氣蒸餾得到莪術(shù)揮發(fā)油，其中A-欖香烯的含量為7.5%;c、 將b所得的原料放入分子蒸餾裝置內(nèi)進(jìn)行蒸餾，在真空度為40Pa，塔釜溫度為9(TC, 物料流速為3mL/min，冷凝面溫度為15°C，刮膜轉(zhuǎn)速為350rpm，循環(huán)水溫度為70'C，分子 蒸餾除去沸點(diǎn)低的單萜及倍半萜類化合物；餾余物繼續(xù)在真空度為20Pa，塔釜溫度為8(TC， 物料流速為lmL/min，冷凝面溫度為15°C，刮膜轉(zhuǎn)速為300rpm，循環(huán)水溫度為7(TC時(shí)進(jìn)行 分子蒸餾，收集餾出物得到含量為60.0%的"-欖香烯。d. 將c歩驟所得60.0%的/ -欖香烯樣品用五倍體積量濃度為70%的乙醇水溶液萃取二次， 收集上層油相備用。e. 將d歩驟所得油相用等體積濃度為3.5 mol/L站酸銀的水溶液萃取三次，分液取下層水相， 繼續(xù)用等體積的正己烷萃取三次，將上層正己烷減壓濃縮，得到無(wú)色油狀/ -欖香烯樣品。f. 將e歩驟所得"-欖香烯樣品為原料，采用高真空度油泵進(jìn)行減壓蒸餾或精餾，控制真空度為532 665Pa，塔釜溫度為120。C 122。C，收集溫度為66。C 67。C的餾分，得到含量在 97.5% (重量百分比)的"-欖香烯。.實(shí)施例5:以上述實(shí)施例l 5制得的々-欖香烯為原料，進(jìn)行^欖香烯脂質(zhì)體制備采用乙醇注入法制備脂質(zhì)體，(1)稱取膽固醇2.0g，大豆卵磷脂5.0g及A-欖香烯原料藥0.75g于小燒杯中后加入,適 量無(wú)水乙醇攪拌使其溶解形成油相。(2)量取100ml PBS緩沖液置于二頸瓶中，在水浴溫度 5(TC，轉(zhuǎn)速30 r/min磁力攪拌下用注射器將油相緩慢注入水相中，然后抽真空10min，即得含 藥7.5mg/ml的產(chǎn)品?；?3)在上述^欖香烯脂質(zhì)體混懸液中加入25%海藻糖，經(jīng)冷凍干燥即得^ 欖香烯脂質(zhì)體粉末，臨用前用水稀釋即可迅速溶解。該制備方法得到的脂質(zhì)體粒徑約為 100nm，可用于口服或注射給藥。實(shí)施例6:以上述實(shí)施例1~5制得的/ -欖香烯為原料，進(jìn)行乳劑制備(1)稱取大豆油180g，蛋黃磷 脂15g， TPGS35g， /M覽香烯原料藥10g置于水浴中加熱攪拌熔融，保持溫度70。C，作為油相-, (2)稱取Poloxamer188 3.0g及聚乙二醇400 50g加入到適量注射用水中，加熱攪拌使其溶解， 保持溫度7(TC，作為水相。在攪拌下將水相滴入油相中，繼續(xù)攪拌，形成初乳；(3)初乳經(jīng) 700bar高壓乳勻2次，迅速冷卻固化即可得到1 Omg/mL的^欖香烯乳液，該乳劑的粒度小于 100nm，可用于口服或注射給藥。實(shí)施例7:以上述實(shí)施例l 5制得的f欖香烯為原料，進(jìn)行注射用^欖香烯微乳劑制備(1)稱取中 鏈油(MCT"00g，大豆磷脂15g，油酸2.5g, y9-欖香烯原料藥8.5g置于水浴中加熱攪拌熔融， 保持溫度75。C，作為油相；(2)稱取Poloxamerl88 3.0g，吐溫-80 2.0g及甘油85g加入到適量注 射用水中，加熱攪拌使其溶解，保持溫度75。C,作為水相。在攪拌下將水相滴入油相中，繼 續(xù)攪拌，即形成;ff-欖香烯微乳；或(3)在上述^-欖香烯微乳液中加入20%葡萄糖，經(jīng)冷凍干燥 即得注射用yS-欖香烯微乳固體粉末，臨用前用水稀釋即可迅速溶解。實(shí)施例8:以上述實(shí)施例1 5制得的y -欖香烯為原料，進(jìn)行;3-欖香烯納米脂質(zhì)載體制備(1)稱取單硬脂酸甘油酯62.5g，大豆油25.5g， HS-15 75g,油酸l.Og, y -欖香烯5.0g置亍水浴中加熱攪拌熔融，保持溫度75。C，作為油相；(2)稱取poloxamerl88 5.0g加入到適量注射用水中， 加熱攪拌使其溶解，保持溫度75'C，作為水相。在攪拌下將水相滴入油相中，繼續(xù)攪拌，形 成初乳；(3)初乳經(jīng)1200bar高壓乳勻6次，迅速冷卻固化即可得到^-欖香烯納米脂質(zhì)載體混 懸液；或(4)在上述,欖香烯納米脂質(zhì)載體混懸液中加入15%甘露醇，經(jīng)噴霧干燥即得注射用 /M覽香烯納米脂質(zhì)載體固體粉末，臨用前用水稀釋即可迅速溶解。噴霧干燥條件入n溫度 ]50°C，出口溫度85。C，風(fēng)量100°/。，流速0.01%，產(chǎn)率37.8%。該制劑可用于口服或注射給 藥，具有一定的緩釋效應(yīng)。實(shí)施例9:以上述實(shí)施例1 5制得的^欖香烯為原料，進(jìn)行y5-欖香烯回體脂質(zhì)納米粒制備(1)稱取硬脂酸95.0g，大豆磷脂25g，油酸3.0g， P-欖香烯原料藥7.5g，置于水浴中加熱攪拌熔融，保 持溫度85。C，作為油相；(2)稱取Poloxamer188 5.0g， TPGS 18g加入到適量注射用水中，加 熱攪拌使其溶解，保持溫度85。C,作為水相。在攪拌下將水相滴入油相中，繼續(xù)攪拌，形成 初乳；(3)初乳經(jīng)800bar高壓乳勻7次，迅速冷卻固化即可得到^欖香烯固體脂質(zhì)納米?；鞈?液；或(4)在上述/ -欖香烯固體脂質(zhì)納米粒混懸液中加入15%庶糖，經(jīng)真空冷凍干燥即得注射 用^欖香烯固體脂質(zhì)納米粒固體粉末，臨用前用水稀釋即可迅速溶解。該制劑可用于口服或 注射給藥，具有一定的緩釋效應(yīng)。實(shí)施例10:以上述實(shí)施例l 5制得的A-欖香烯為原料，進(jìn)行^欖香烯自乳化軟膠囊劑制備稱取盡欖 香烯原料藥10.0g加入丙二醇30.0g， 4(TC超聲使其溶解后，加入油酸乙酯25.0g，吐溫-85 45.0g攪拌均勻后制成軟膠囊。實(shí)施例ll:以上述實(shí)施例l 5制得的/ -欖香烯為原料，進(jìn)行,欖香烯透皮貼劑制備稱取y -欖香烯5.0g，復(fù)合促滲劑氮酮15g，薄荷腦30g，丙二醇50g作為潛溶劑，研磨均勻后，加入丙烯酸酯 共聚物至100%，研磨均勻后涂布在80um厚的PVC膜上，70'C干燥后成透明固體分散薄片。實(shí)施例12:以上述實(shí)施例1 5制得的,欖香烯為原料，進(jìn)行f欖香烯脂質(zhì)體噴霧劑制備稱取大豆卵磷脂37.5g，膽固醇2.5g，油酸0.3g，氮酮0.01g，維生素E 0.03g，薄荷油0.3g， y5-欖香烯8.0g加入40mL乙醇，加熱攪拌至完全溶解，將乙醇藥物溶液加入高速攪拌(3000r/min)的160mL水 中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下持續(xù)攪拌30min后，經(jīng)700bar卨壓乳勻機(jī)勻質(zhì)5次，即得到,欖香烯 脂質(zhì)體溶液。用干燥的G6垂熔玻璃濾器過(guò)濾，分裝至噴霧劑瓶中，即得yS-欖香烯脂質(zhì)體噴霧 劑。實(shí)施例13:以上述實(shí)施例1 5制得的A欖香烯為原料，進(jìn)行/ -欖香烯栓劑制備稱取硬脂酸18g和十 合成脂肪酸酯25g，在65'C水浴中加熱熔化。稱取/ -欖香烯9.5g分三次加入熔化的基質(zhì)中，不 斷攪拌使藥物均勻分散，待此混合物呈粘稠狀態(tài)時(shí)，灌入已涂有潤(rùn)滑劑的模型內(nèi)，冷卻凝固 后削去?？谏弦绯霾糠?，脫模，即得。實(shí)施例14:以上述實(shí)施例1 5制得的^欖香烯為原料，進(jìn)行》-欖香烯納米微球制備稱取/ -欖香烯5.0g 加入到濃度為7%的聚乳酸或乳酸-羥基乙酸共聚物的二氯甲烷溶液中，超聲分散制成混懸液， 然后將混懸液緩慢滴加到濃度為2.5%的聚乙一.醇水溶液中，室溫下2h使二氯甲烷揮發(fā)完全， 通過(guò)真空抽濾收集微球，蒸餾水洗滌5次，于室溫下真空干燥48h后即得f欖香烯微球半成品， 與其他溶劑復(fù)配后即可制成注射劑或植入劑。實(shí)施例15:以上述實(shí)施例1 5制得的&欖香烯為原料，進(jìn)行y -欖香烯納米脂質(zhì)體滴鼻劑制備稱取大 豆卵磷脂2.0g，膽固醇1.0g，膽酸鈉0.01g及々-欖香烯0.85g溶于40mL氯仿溶液中，65。C減壓蒸 發(fā)形成類脂膜，加入40mL的磷酸緩沖液震蕩溶解，調(diào)節(jié)pH值為6.0，加入0. lg硬脂酸胺，0. 05g 吐溫-80，得到/9-欖香烯脂質(zhì)體分散液，經(jīng)800bar高壓乳勻機(jī)勻質(zhì)7次后，，到粒徑小于100nm 的脂質(zhì)體混懸液，向其中加入0.8g磷脂酰甘油后即得到鼻腔給藥制劑。
權(quán)利要求
1、一種β-欖香烯原料藥及其制劑的制備方法，其特征在于將含有β-欖香烯天然植物的根莖葉花籽進(jìn)行揮發(fā)油的初步提取，然后經(jīng)過(guò)分子蒸餾后得到較高純度的β-欖香烯，繼而依次采用乙醇萃取法，硝酸銀絡(luò)合萃取法除去其它雜質(zhì)，最終通過(guò)減壓蒸餾或精餾后得到含量在95.0％～99.9％的β-欖香烯原料藥。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于實(shí)現(xiàn)方法包含以下歩驟a. 以含有P-欖香烯天然植物的根莖葉花籽為原料，其主要包括莪術(shù)的塊莖或塊根、香茅 草的鮮葉和一枝黃花的根、莖、葉、花和籽；b. 將以上天然植物的特定部位采用水蒸氣蒸餾，溶劑萃取，超聲提取或超臨界萃取等方法 進(jìn)行提取，得到含有^-欖香烯1.0%以上(重量百分比)的揮發(fā)油原料；c. 將b所得的原料放入分子蒸餾裝置中進(jìn)行蒸餾，控制真空度為1 50 Pa，蒸餾溫度為 30°C 100°C，物料流速為1 3mL/min，冷凝面溫度為15 25°C，刮膜轉(zhuǎn)速為300 450tpm， 循環(huán)水溫度60 70'C，除去低沸點(diǎn)萜烯類化合物和高沸點(diǎn)雜質(zhì)成分，得到含量為40.0% 70.0% (重量百分比)的y9-欖香烯；d. 將c歩驟所得原料用二倍體積量以上濃度為50% 80%的乙醇水溶液萃取二次，收集上 層油相備用；e. 將d歩驟所得油相用等體枳濃度為1.0 4.0mol/L硝酸銀的水溶液萃取三次，分液取下層 水相，繼續(xù)用等體積的正己烷萃取三次，將上層正己垸減壓濃縮，得到無(wú)色油狀液體，此歩 全程氮?dú)獗Ｗo(hù)；f. .將e歩驟所得"-欖香烯樣品為原料，進(jìn)行減壓蒸餾或精餾，控制真空度為133 1000Pa， 塔釜溫度為115。C 126。C，收集溫度為63。C 80。C的餾分，得到含量在95.0% 99.9% (重 量百分比)的A-欖香烯。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于含有》-欖香烯天然植物的根莖葉花籽原料 包括莪術(shù)的塊莖或塊根、香茅草的葉片和一枝黃花的根、莖、葉、花和籽。
4、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于 步驟b來(lái)用不同揮發(fā)油提取方法得到；S-欖香烯的含量在1.0%以上，即所有含量在1%以 上的W-欖香烯樣品均可X用該方法得到高純"-欖香烯產(chǎn)品；歩驟c中分子蒸餾條件為真空度為1 50Pa，蒸餾溫度為30°C 100°C，物料流速為l 3mL/min，冷凝面溫度為15 25°C，刮膜轉(zhuǎn)速為300 450rpm，循環(huán)水溫度60 70°C;此 歩分子蒸餾的目的是除去低沸點(diǎn)萜烯類化合物和高沸點(diǎn)雜質(zhì)成分。
5、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備力茲，其特征在于歩驟d中萃取所用乙醇的濃度為50% 80°/。，乙醇萃取所用乙醇水的體積量為油相的二倍 或二倍以上。
6、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于歩驟e中萃取所用方法為站酸銀水溶液絡(luò)合萃取和正己垸反萃取方法相結(jié)合；萃取所用硝 酸銀的濃度為L(zhǎng)0 4.0mol/L，并且全程氮?dú)獗Ｗo(hù)。
7、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于 歩驟f是在歩驟e所得樣品基礎(chǔ)上，經(jīng)過(guò)減壓蒸熘或精餾操作來(lái)純化；真空度為133 1000Pa;蒸餾塔或精熘塔塔釜的溫度范圍為115。C 126'C;收集餾分的溫度范圍為63°C 80°C。
8、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于各步驟萃取方法中均采用三次 萃取法；最終制備所得"-欖香烯的含量為95.0% 99.9%。
9、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于c歩驟的操作可以省去，d和e步驟的操作 順序可以倒置，最終在f歩驟的處理下，同樣可以得到95.0% 99.9%的/ -欖香烯產(chǎn)品。
10、 根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的制備方法，制得的原料可與藥學(xué)上可以接受的輔料制成口服 給藥常規(guī)以及緩、控釋制劑，非胃腸道給藥的常規(guī)或緩控釋、靶向制劑。
全文摘要
本發(fā)明提供一種從莪術(shù)(莪術(shù)的塊根或塊莖)、香茅草(香茅草鮮葉)、一枝黃花(一枝黃花的根莖葉花籽)等含有β-欖香烯的天然植物制備高純度β-欖香烯的方法，可提高從起始原料到高純度β-欖香烯的生產(chǎn)效率，降低生產(chǎn)成本。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比主要不同點(diǎn)在于將以上天然植物的根莖葉花籽為原料，采用不同揮發(fā)油的提取方法得到天然植物特定部位的揮發(fā)油，然后采用分子蒸餾的方法對(duì)其揮發(fā)油進(jìn)行蒸餾，除去沸點(diǎn)較高的成分和不揮發(fā)性成分；再依次通過(guò)乙醇萃取法，硝酸銀絡(luò)合萃取法去除雜質(zhì)成分，最后經(jīng)過(guò)減壓蒸餾或精餾得到含量在95.0％～99.9％的β-欖香烯，該原料藥不僅可以制成口服給藥制劑乳口服液和自乳化/自微乳化膠囊或軟膠囊劑等；而且可以做成非腸道給藥制劑乳注射液、水針劑、透皮吸收劑、肺部噴霧制劑、以及栓劑等。本發(fā)明實(shí)驗(yàn)方法設(shè)計(jì)新穎；操作步驟簡(jiǎn)潔；操作條件溫和，提高了β-欖香烯生產(chǎn)效率。
文檔編號(hào)A61P35/00GK101402543SQ200810228768
公開(kāi)日2009年4月8日 申請(qǐng)日期2008年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月14日
發(fā)明者丹 劉, 莉 周, 孫敏鴿, 李淑斌, 宏 王 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)萬(wàn)愛(ài)普利德醫(yī)藥科技有限公司