專利名稱：一種奧扎格雷脂質(zhì)體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說是涉及一種奧扎格雷脂質(zhì)體及其制備方法。
背景技術(shù)：
奧扎格雷是世界上第一個特異性血栓素(TXA2)合成酶抑制劑，其作用部位是血小板與血 管內(nèi)皮細胞。藥理研究表明，本品能強效抑制TXA2合成酶活性，從而抑制血小板聚集，同 時提高前列環(huán)素PGI2濃度，擴張血管，增加血流量，有效抑制腦血栓形成，并使已經(jīng)形成的 血栓靠血液平衡關(guān)系的打破而自行溶解，達到治療腦梗塞的作用。奧扎格雷常見形式有三種， 分別為游離羧酸形式、鈉鹽形式及鹽酸鹽形式。其中后兩者溶解性質(zhì)相近，屬于水易溶性 藥物，而游離羧酸形式則脂、水皆難溶。奧扎格雷的鹽酸鹽臨床上多用于治療支氣管哮喘及 其他類型哮喘。其鈉鹽臨床上主要用于治療急性或進展性腦梗塞及腦梗塞伴隨的運動性障礙。 預防和治療蛛網(wǎng)膜下腔出血手術(shù)后的腦血管痙攣和并發(fā)腦缺血癥狀。隨著藥理學及臨床研究 的不斷深入，發(fā)現(xiàn)其對肝腎缺血性損傷、心絞痛、冠心病、急性冠脈綜合癥、慢性肺源性心 臟病、肺功能失調(diào)與急性肺損傷、肺高血壓、脈管炎、急性壞死性胰腺炎、糖尿病性周圍神 經(jīng)病變、視網(wǎng)膜動脈栓塞，移植器官存活等都具有較好療效。奧扎格雷鈉臨床應用于治療腦 梗塞療效顯著，目前其國內(nèi)外臨床常用劑型只有注射劑，藥物動力學研究表明奧扎格雷鈉 口服給藥時存在顯著的肝臟首過效應，導致其口服給藥的藥-時曲線下面積(AUC)明顯小于靜 注給藥的AUC，同時其代謝物的AUC明顯大于靜注給藥的AUC，因此，奧扎格雷鈉及其代 謝物的藥物動力學依賴于其給藥途徑。人體靜脈滴注后，本品血藥濃度-時間曲線符合雙室模 型，血漿半衰期很短(tl/2(e"0.764h)，血藥濃度僅可測到停藥后3h，停藥24h后，幾乎全部 藥物經(jīng)尿排出體外。由于奧扎格雷鈉注射液給藥后藥物從血中。消除非常迅速，因此本品臨床 上只能采用連續(xù)靜脈滴注給藥，造成患者用藥順應性差，另外本品水溶液不穩(wěn)定，遇光易分 解，使其臨床應用進一步受到限制。公開號為CN101019994A的專利將奧扎格雷酯化為前體 藥物奧扎格雷酯，解決了奧扎格雷水溶液不穩(wěn)定的問題，并使其易于制備成多種給藥形式； 公丌號為CN1847228A及CN1872840A的兩個專利分別將奧扎格雷制備成鳥氨酸鹽和賴氨酸 鹽，從而增加其在水中的溶解度并提高穩(wěn)定性。上述三個專利共同存在形成了新的鹽或衍生 物等活性物質(zhì)的存在形式，而這些新的存在形式未見相關(guān)的藥動學及藥效學實驗資料，其安 全有效性未經(jīng)充分驗證的問題。專利CN1546021A公開了一種奧扎格雷鈉口服溶液，雖然增 加了部分適應癥，但未解決奧扎格雷鈉水溶液不穩(wěn)定及口服生物利用度低的問題。專利CN1568977A公開了一種注射用奧扎格雷鈉凍干粉針，解決了奧扎格雷鈉水溶液不穩(wěn)定的問 題，但未能延長其給藥后體內(nèi)滯留時間。專利JP2001316265A、 JP2004339172A 、 JP2005120016A、 JP2005154415A、 JP2006131624A分別采用添加不同形式的穩(wěn)定劑，制備預 混合物等手段一定程度上提高了奧扎格雷鈉水溶液的穩(wěn)定性，但仍存在給藥后血漿半衰期短, 連續(xù)靜滴給藥患者順應性差的問題。因此，如何制備一種無首過效應、給藥時問短、穩(wěn)定件 好及患者用藥的順應性高的奧扎格雷鈉制劑，使其更充分的發(fā)揮治療作用仍是目前亟待解決 的問題。脂質(zhì)體是由一個或多個被水或緩沖溶液層隔開的脂質(zhì)雙層泡囊所構(gòu)成，由于結(jié)構(gòu)上 類似生物胰，故又被稱為人工生物膜或人工細胞。脂質(zhì)體在作為藥物載體時，藥物分子既可 以被包封于水溶液層中，也可以嵌入脂質(zhì)雙分子層內(nèi)，還可以存在于界面膜處，因此理論上 其既可以包載水溶性藥物于脂質(zhì)體內(nèi)部的內(nèi)水相中，又可以包載脂溶性藥物或兼型藥物于脂 質(zhì)雙分子層中的疏水微環(huán)境中。鑒于脂質(zhì)體具有高度的生物相容性、能改變所包封藥物的藥 動參數(shù)、提高靶向性、減少毒副作用，提高藥物的生物利用度與穩(wěn)定性等諸多優(yōu)點，其在藥 物制劑領(lǐng)域閂益得到廣泛的關(guān)注和應用。為解決奧扎格雷現(xiàn)有制劑存在首過效應、穩(wěn)定性差、 體內(nèi)滯留時間短、給藥時間長、患者順應性差的問題，本發(fā)明將奧扎格雷制備成脂質(zhì)體，通 過控制適立的粒徑大小，使脂質(zhì)體逃避單核吞噬系統(tǒng)的攝取，提高體循環(huán)滯留時間，以使藥 物在血液中維持較長時間的有效濃度，并最大限度的濃集于靶部位，減少給藥時間。脂質(zhì)體 經(jīng)噴霧干燥或冷凍干燥制成固體制劑，進一步解決了奧扎格雷水溶液不穩(wěn)定的問題。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于研制和向臨床提供一種安全性高，性質(zhì)穩(wěn)定，療效顯著，臨床應用相 對簡單，并且適合工業(yè)化生產(chǎn)的奧扎格雷脂質(zhì)體。本發(fā)明采用制備脂質(zhì)體用脂質(zhì)為材料，將 奧扎格雷的水易溶性形式包載于內(nèi)水相，將其水不溶性形式插入或嵌入脂質(zhì)雙分子層中的疏 水微環(huán)境中而得，它能提高或改善藥物的包封率，具有控制藥物釋放、耙向定位釋放，延長 體內(nèi)滯留時間且穩(wěn)定性好等優(yōu)點。既能克服現(xiàn)有制劑的缺陷和不足，提供一種載藥量高、穩(wěn) 定性好的制劑，又能提高奧扎格雷的生物利用度及其治療指數(shù)。
本發(fā)明的另-目的是提供一種奧扎格雷脂質(zhì)體的制備方法，該方法均采用常規(guī)的工藝設(shè)備， 可以大規(guī)模高效率生產(chǎn)。
本發(fā)明的奧扎格雷脂質(zhì)體，各組分按重量百分比組成為
奧扎格雷 0.1 % 2%
制備脂質(zhì)體用脂質(zhì) 0.5% 50%緩沖系統(tǒng)用鹽 調(diào)節(jié)pH4.0 9.0 保護劑 1.0% 30%
注射用水 適量
本發(fā)明所述的奧扎格雷包括奧扎格雷的游離羧酸形式、鈉鹽形式及鹽酸鹽形式中的一種或一 種以卜.組合物。
本發(fā)明所述的制備脂質(zhì)體用脂質(zhì)為生理相容的可生物降解的天然或合成脂質(zhì)，包括大豆卵磷 脂、蛋黃卵磷脂、氫化卵磷脂、神經(jīng)酰胺、二硬脂酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻磷脂酰膽堿、二 棕櫚酰憐脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺、二棕櫚酰磷脂酰絲氨酸、二棕櫚酰磷脂酰甘油、 二油酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰乙醇胺、泊洛沙姆、聚乙二醇660-12-羥基硬脂酸酯和芐澤類非離子型表面活性劑，膽固醇中的一種或一種以上組合物。
本發(fā)明所述的保護劑選自海藻糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇，山梨醇，乳糖，氯化鈉，麥芽糖， 棉籽糖，果糖，己糖，木糖醇，氨基酸和聚乙烯吡咯烷酮等中的一種或一種以上組合物。
本發(fā)明所述的緩沖系統(tǒng)包括磷酸鹽緩沖系統(tǒng)，擰檬酸鹽緩沖系統(tǒng)，碳酸鹽緩沖系統(tǒng)。 本發(fā)明所述的奧扎格雷脂質(zhì)體，其奧扎格雷的包封率為60% 100%，優(yōu)選85%以上，滿足臨 床使用的藥物包封率要求。
本發(fā)明所述的奧扎格雷脂質(zhì)體，粒徑在20 1000nm，優(yōu)選為50-250nm，且分布均勻。 本發(fā)明所述的奧扎格雷脂質(zhì)體，可通過以下方法制備
方法一(1)將制備脂質(zhì)體用脂質(zhì)和奧扎格雷混合熔融或以適當?shù)挠袡C溶劑溶解，制成脂質(zhì) 溶液；(2)將脂質(zhì)溶液與緩沖液通過薄膜分散法或熔融法或注入法或逆向蒸發(fā)法制成奧扎格 雷脂質(zhì)體；(3)將制得的脂質(zhì)體用超聲波分散或用高壓勻質(zhì)；(4)在制備好的奧扎格雷脂質(zhì)
體溶液中加入適量保護劑，通過真空冷凍干燥或噴霧干燥方法得到固體制劑。
方法二 (1)將制備脂質(zhì)體用脂質(zhì)熔融或以適當?shù)挠袡C溶劑溶解，制成脂質(zhì)溶液；(2)將奧 扎格雷鈉鹽或鹽酸鹽溶于適量緩沖液，制成奧扎格雷溶液；(3)將脂質(zhì)溶液與奧扎格雷溶液 通過pH梯度法或硫酸銨梯度法或醋酸鈣梯度法或薄膜分散法或熔融法或注入法或逆向蒸發(fā) 法制成奧扎格雷脂質(zhì)體；(4)將制得的脂質(zhì)體用超聲波分散或用高壓勻質(zhì)；(5)在制備好的 奧扎格雷脂質(zhì)體溶液中加入適量保護劑，通過真空冷凍干燥或噴霧干燥方法得到固體制劑。 本發(fā)明所述的奧扎格雷脂質(zhì)體的制備方法中，歩驟(1)中的有機溶劑為二氯甲垸、三氯甲垸、 乙醚和乙醇。本發(fā)明所述的奧扎格雷脂質(zhì)體的制備方法中，高壓乳勻壓力為100 2500bar，乳勻次數(shù)在1 次以上。超聲分散功率為100 1000W,累積超聲時間在1分鐘以上。
本發(fā)明的奧扎格雷脂質(zhì)體，經(jīng)冷凍干燥或噴霧干燥得到固體制劑，該固體制劑在使用前用生 理鹽水，葡萄糖溶液或林格溶液進行稀釋后，在100秒內(nèi)即可溶解。
本發(fā)明研制的奧扎格雷脂質(zhì)體體具有以下優(yōu)點
1. 該奧扎格雷脂質(zhì)體可注射給藥，避免了奧扎格雷口服給藥時嚴重的首過效應。
2. 將奧扎格雷與脂質(zhì)體相結(jié)合，使本發(fā)明的奧扎格雷脂質(zhì)體具有改善藥物釋放性質(zhì)，可控制 藥物釋放，延長體內(nèi)滯留時間，具有靶向性，可提高藥物的生物利用度和治療指數(shù)等優(yōu)勢。
3. 該奧扎格雷脂質(zhì)體通過冷凍干燥或噴霧干燥工藝得到固體產(chǎn)品，解決了奧扎格雷在水溶液 中不穩(wěn)定的問題，同時也克服了普通脂質(zhì)體的易于聚集、沉降、融合及滲漏等缺陷，保證了 產(chǎn)品在貯存及運輸過程中的穩(wěn)定性。
4. 該奧扎格雷脂質(zhì)體制備工藝簡單，成熟，便于工業(yè)化生產(chǎn)。
圖1是奧扎格雷脂質(zhì)體粒度測定圖
圖2是奧扎格雷脂質(zhì)體凍干制劑復溶后的粒度測定圖
圖3是奧扎格雷脂質(zhì)體噴霧干燥制劑復溶后的粒徑測定圖
圖4是TH相動態(tài)透析法測定奧扎格雷脂質(zhì)體與市售奧扎格雷注射液體外釋放曲線 圖5是反相動態(tài)透析法測定奧扎格雷脂質(zhì)體與市售奧扎格雷注射液體外釋放曲線
具體實施例方式
本發(fā)明不受下面實施例的限制。
實施例l:
取奧扎格雷5g，大豆卵磷脂30g，膽固醇30g，氯仿200mL， pH7.4磷酸鹽緩沖液加至1000mL。
將上述奧扎格雷、大豆卵磷脂、膽固醇置于圓底燒瓶中用氯仿充分溶解，置20-4(TC恒溫水浴 中減壓旋蒸，使脂質(zhì)在燒瓶底部均勻成膜。用pH7.4磷酸鹽緩沖液傾入上述燒瓶中，水合， 振蕩，再以pH7.4磷酸鹽緩沖液定容至1000mL，經(jīng)750bar高壓乳勻6次，得到脂質(zhì)體混懸 液；或在上述奧扎格雷脂質(zhì)體混懸液中加入葡萄糖200g，經(jīng)冷凍干燥即得奧扎格雷脂質(zhì)體固體粉末。 實施例2:
取奧扎格雷10g，蛋黃卵磷脂50g，膽固醇50g， pH7.4磷酸鹽緩沖液加至1000mL。
將上述奧扎格雷、蛋黃卵磷脂、膽固醇加入適量乙醇溶解，緩慢注入800mLpH7.4的磷酸鹽 緩沖液中，減壓除去殘留的乙醇，以緩沖液定容節(jié)1000mL，經(jīng)700bar高壓乳勻7次，即得 奧扎格雷脂質(zhì)體混懸液；或在上述奧扎格雷脂質(zhì)體混懸液中加入乳糖200g，經(jīng)冷凍干燥即得 奧扎格雷脂質(zhì)體固體粉末。 實施例3:
取奧扎格雷7.5g， 二棕櫚酰磷脂酰膽堿60g，泊洛沙姆F6850g，膽固醇50g， pH7.4磷酸鹽緩 沖液加至1000mL。
取奧扎格雷、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、泊洛沙姆F68、膽固醇熔融混勻至澄明，攪拌下滴入加 熱至65'C的pH7.4磷酸鹽緩沖液中，保溫，經(jīng)500w，累計5分鐘超聲分散，制得奧扎格雷 脂質(zhì)體混懸液；或?qū)⑸鲜鰥W扎格雷脂質(zhì)體混懸液中加入海藻糖100g，經(jīng)噴霧干燥即得奧扎格
雷脂質(zhì)體固體粉末。噴霧干燥條件入口溫度i6o°c，出口溫度9rc，風量ioo%，流速o.oi%,
產(chǎn)率40.8%。
實施例4:
取奧扎格雷鈉15g，神經(jīng)酰胺50g，蛋黃卵磷脂40g，膽固醇60g，泊洛沙姆F68 40g， pH7.4 磷酸鹽緩沖液加至1000mL。
將上述神經(jīng)酰胺、蛋黃卵磷脂、膽固醇、泊洛沙姆以200mL乙醚溶解并混合均勻，作為有機 相；將奧扎格雷鈉溶于適量pH7.4磷酸鹽緩沖液中，作為水相；攪拌下將水相加入有機相中， 冰水浴下超聲20分鐘，得反膠束溶液；將此反膠束溶液旋蒸除去乙醚，以pH7.4磷酸鹽緩沖 液定容至1000mL，經(jīng)1200bar高壓乳勻7次，即得奧扎格雷脂質(zhì)體混懸液；或在上述奧扎格 雷脂質(zhì)體混懸液中加入甘露醇200g，經(jīng)冷凍干燥即得奧扎格雷脂質(zhì)體固體粉末。 實施例5:
取鹽酸奧扎格雷10g，大豆卵磷脂50g,膽固醇5g，醋酸鈣22g，注射用水加至1000mL。 說明書 第4/5頁
將上述大豆卵磷脂、膽固醇以適量乙醇溶解，置于圓底燒瓶中，將燒瓶置20-4(TC恒溫水浴中 減壓旋蒸，使脂質(zhì)在燒瓶底部均勻成膜；將醋酸鈣以注射用水配制成120mmol/L的溶液，將 該溶液加入上述燒瓶中，水合，振蕩，經(jīng)400w，累計5分鐘的超聲分散，得空白脂質(zhì)體；以適量5%蔗糖水溶液室溫下透析3次，共計24小時；55。C溫水浴下向其中加入鹽酸奧扎格雷 水溶液，孵育15分鐘，冷卻至室溫即得奧扎格雷脂質(zhì)體混懸液；或在上述奧扎格雷脂質(zhì)體混 懸液中加入山梨醇200g，經(jīng)噴霧干燥即得奧扎格雷脂質(zhì)體固體粉末。噴霧干燥條件入口溫
度170。C，出口溫度10(TC，風量100%，流速0.01%,產(chǎn)率36.4%。
實施例6:
収奧扎格雷脂質(zhì)體混懸液或其冷凍干燥、噴霧干燥制劑，測定藥物含量和包封率。
藥物含量測定將奧扎格雷脂質(zhì)體混懸液或其固體粉末凍干制劑加水復溶后，精密量取奧扎
格雷脂質(zhì)體混懸液0.5mL,置于10mL容量瓶中，加甲醇-1%冰醋酸(10:90)定容至刻度，搖 勻，超聲后，3500r min-l離心3min，取上清液，進高效液相色l普儀分析，結(jié)果見表l所示。 包封率測定將用蒸餾水平衡好的Sephadex G-50裝入3mL固相萃取柱的針筒中(5.2cmX 0.9cm)，底部放一略小于其內(nèi)徑的圓形篩板，1000 min-l離心lmin，除去多余的水分，制 成SephadexG-50的微型柱。精密吸取奧扎格雷脂質(zhì)體混懸液0.5mL，緩緩加于柱頂部，1000r min-l離心lmin。由柱頂部加入l.OmL的注射用水，1000" min-l離心lmin，收集濾過液， 再于柱頂部加入相同體積注射用水，重復以上操作，合并1 9管濾過液，加注射用水稀釋并 定容至10mL，搖勻，精密吸取20UL溶液，進樣，測定峰面積，用外標一點法計算奧扎格 雷的含量，記為M1 ;另吸取0.5mL奧扎格雷脂質(zhì)體混懸液，按含量測定方法處理進樣，計 為MO;包封率(M戶(M1/MO)X 100%， Ml為脂質(zhì)體屮包封的奧扎格雷的量；MO為脂質(zhì) 體中包封的奧扎格雷的總量，結(jié)果見表1所示。
實施例編號 含呈/% 包封率/%
j 100.56±1.96 96.58±1.03
2 99.85±0.28 98.62±0.56
3 100.03±1.02 98.17±0.56
4 101.23±1.56 92.42±1.12
5 99.36±0.63 97.35±1.14
表l實施例1 5中奧扎格雷脂質(zhì)體混懸液中奧扎格雷的含:M:
實施例7:
取奧扎格雷脂質(zhì)體混懸液或其冷凍干燥、噴霧干燥制劑，測定其體外釋放曲線，并對其與奧 扎格雷注射液相同條件下的體外釋放曲線進行比較。采用正相動態(tài)透析法，以pH7.4磷酸鹽 緩沖液200mL為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速50r' min-l，溫度(37±0.5) °C 。將裝有2mL奧扎格雷脂 質(zhì)體混懸液的透析袋和裝有2mL奧扎格雷注射液的透析袋(截留分子量12000 14000)，分別浸入釋放介質(zhì)中。于0.5， 1.0， 2.0, 4.0， 8.0， 12.0， 24.0吸取釋放介質(zhì)2mL，同時補入等 量同溫釋放介質(zhì)，樣品過濾后進高效液相色譜儀分析。結(jié)果表明，在該釋放條件下，前8小 時釋放速度較快，隨后釋放速度減慢，體外釋放持續(xù)時間較注射液延長約16小時。結(jié)果如圖 4所示。
實施例8:
取奧扎格雷脂質(zhì)體混懸液或其冷凍干燥、噴霧干燥制劑，測定其體外釋放曲線，并對其與奧 扎格雷注射液相同條件下的體外釋放曲線進行比較。采用反相動態(tài)透析法，以pH7.4磷酸鹽 緩沖液200mL為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速50r min陽l，溫度(37±0.5) 。C。分別將12個大小一致， 裝有2mL釋放介質(zhì)的透析袋(截留分子量12000 14000)，浸入奧扎格雷脂質(zhì)體混懸液或奧 扎格雷注射液中。分別于0.5， 1.0， 2.0， 4.0， 8.0， 12.0， 24.0各取出一個透析袋，吸取袋內(nèi) 適量溶液，同時補入等量同溫釋放介質(zhì)，樣品過濾后進樣。結(jié)果表明，在釋放條件下，前8 小時釋放速度較快，隨后釋放速度減慢，體外釋放持續(xù)時間較注射液延長約16小時。結(jié)果如 圖5所示。
實施例9:
將奧扎格雷脂質(zhì)體混懸液或其冷凍干燥、噴霧干燥所得固體粉末用緩沖液稀釋至適當倍數(shù)， 采用激光粒度分布儀測定脂質(zhì)體的粒徑大小及分布，結(jié)果見圖1 3所示。 實施例10 安全性實驗
奧扎格雷脂質(zhì)體腹腔注射給予豚鼠8.0mg/kg，隔閂一次，共三次，給藥后第14天及第21天 分別股靜脈注射該藥16.0mg/kg，結(jié)果均未見豚鼠有過敏反應。給予1%蛋清的豚鼠在給予蛋 清后第14天及第21天分別股靜脈注射蛋清后均出現(xiàn)過敏反應，且皆于15 min內(nèi)死亡。
奧扎格雷脂質(zhì)體在體外試驗條件下，在加樣0.25 4.0小時內(nèi)對家兔紅細胞無溶血作用和紅細 胞凝集反應。放置24小時后也無溶血及紅細胞凝集現(xiàn)象。將注射用奧扎格雷脂質(zhì)體溶于0.9% 氯化鈉注射液中，制成160 g/mL的供試品溶液。給小鼠靜脈注射該溶液，劑暈為0.5 mL/ 只，觀察48小時，結(jié)果48小時內(nèi)小鼠無死亡，其異常毒性檢查符合規(guī)定。
注射用奧扎格雷脂質(zhì)體家兔耳靜脈注射給藥，劑量為3.5mg/kg，每R—次，連續(xù)三R。結(jié)果 家兔耳靜脈給藥部位肉眼觀察無明顯變化；病理切片顯微鏡檢顯示距注射部位1 cm處血管、 5 cm處血管內(nèi)皮組織及周圍組織未見異常。
上述試驗結(jié)果表明，注射用奧扎格雷脂質(zhì)體安全性良好，可用于靜脈注射給藥。
權(quán)利要求
1. 奧扎格雷脂質(zhì)體，其特征是用下述方法制成的，各組分按重量百分比組成奧扎格雷 0.1％～2％制備脂質(zhì)體用脂質(zhì) 0.5％～50％緩沖系統(tǒng)用鹽 調(diào)節(jié)pH4.0～9.0保護劑 1.0％～30％注射用水 適量。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的奧扎格雷脂質(zhì)體，其特征在于所述的保護劑選自海藻糖，蔗糖，葡 萄糖，甘露醇，山梨醇，乳糖，氯化鈉、麥芽糖，棉籽糖，果糖，己糖，木糖醇，氨基酸和聚乙烯吡咯烷酮等中的一種或一種以上組合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的奧扎格雷脂質(zhì)體，其特征在于所述的緩沖系統(tǒng)包括磷酸鹽緩沖系統(tǒng)， 檸檬酸鹽緩沖系統(tǒng)，碳酸鹽緩沖系統(tǒng)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的奧扎格雷脂質(zhì)體，其特征在于所述的制備脂質(zhì)體用脂質(zhì)為生理相容 的可生物降解的天然或合成脂質(zhì)，包括大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化卵磷脂、神經(jīng)酰胺、 二硬脂酰磷脂酰膽堿、 一肉豆蔻磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰乙醇 胺、二棕櫚酰磷脂酰絲氨酸、—棕櫚酰磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰甘 油、二油酰磷脂酰乙醇胺、泊洛沙姆、聚乙二醇660-12-羥基硬脂酸酯和芐澤類非離子型 表面活性劑，膽固醇中的一種或一種以上組合物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的奧扎格雷脂質(zhì)體，其特征在于所述的活性物質(zhì)奧扎格雷為奧扎格雷的 游離羧酸形式、鈉鹽形式及鹽酸鹽形式中的一種或一種以上組合物。
6. —種奧扎格雷脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1) 將制備脂質(zhì)體用脂質(zhì)和奧扎格雷混合熔融或以適當?shù)挠袡C溶劑溶解，制成脂質(zhì)溶液；(2) 將脂質(zhì)溶液與緩沖液通過薄膜分散法或熔融法或注入法或逆向蒸發(fā)法制成奧扎格雷脂質(zhì) 體；(3) 將制得的脂質(zhì)體用超聲波分散或用高壓勻質(zhì)；(4) 在制備好的奧扎格雷脂質(zhì)體中加入適量保護劑，通過真空冷凍干燥或噴霧干燥方法得到 固體制劑。
7. —種奧扎格雷脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于包含以下歩驟(1) 將制備脂質(zhì)體用脂質(zhì)熔融或以適當?shù)挠袡C溶劑溶解，制成脂質(zhì)溶液；(2) 將奧扎格雷溶于適量緩沖液，制成奧扎格雷溶液；(3) 將脂質(zhì)溶液與奧扎格雷溶液通過pH梯度法或硫酸銨梯度法或醋酸鈣梯度法或薄膜分散法或熔融法或注入法或逆向蒸發(fā)法制成奧扎格雷脂質(zhì)體；(4) 將制得的脂質(zhì)體用超聲波分散或用高壓勻質(zhì)；(5) 在制備好的奧扎格雷脂質(zhì)體中加入適量保護劑，通過真空冷凍干燥或噴霧干燥方法得到 固體制劑。
8. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的奧扎格雷脂質(zhì)體，其特征在于所述的粒徑在20 1000nm，優(yōu)選為 50-250nm，且分布均勻。
9. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的奧扎格雷脂質(zhì)體，其特征在于奧扎格雷的包封率為60% 100%，優(yōu) 選85%以上，滿足臨床使用的藥物包封率要求。
10. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的奧扎格雷脂質(zhì)體，其特征在于給藥方式包含但不限于靜脈輸注，腹 腔注射肌肉注射，皮下注射，霧化吸入或口服給藥。
全文摘要
本發(fā)明提供一種奧扎格雷脂質(zhì)體及其制備方法。它由活性物質(zhì)奧扎格雷、制備脂質(zhì)體用脂質(zhì)、緩沖液及支撐劑組成。本發(fā)明可以提高奧扎格雷的穩(wěn)定性，具有載藥量高，穩(wěn)定性好的特點。實驗表明，本發(fā)明制備的奧扎格雷脂質(zhì)體能延長活性物質(zhì)奧扎格雷的體內(nèi)滯留時間，避免首過效應，增強其對血小板與血管內(nèi)皮細胞的靶向性，提高療效，增加患者順應性，并且制備工藝簡單，成本低廉，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號A61K9/127GK101416943SQ20081022876
公開日2009年4月29日 申請日期2008年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月14日
發(fā)明者丹 劉, 李淑斌, 段鵬杰, 潔 鮑 申請人:沈陽萬愛普利德醫(yī)藥科技有限公司